Rol van PET/SPECT in de etiologische diagnostiek van dementie met Lewy bodies (DLB)

Beoordeeld: 17-09-2021

Uitgangsvraag

Wat is de rol van SPECT bij de diagnose dementie met Lewy bodies (DLB)?

De uitgangsvraag bevat de volgende deelvragen:

Wat is de diagnostische waarde van de dopamine transporter SPECT-scan (¹²³I-FP-CIT; ¹²³I-ioflupane) bij patiënten met symptomen die kunnen passen bij DLB?
Wat is de diagnostische waarde van ¹²³I-MIBG scintigrafie bij patiënten met symptomen die kunnen passen bij DLB?

Aanbeveling

Maak een dopamine transporter SPECT-scan (¹²³I-FP-CIT; ¹²³I-ioflupane) bij patiënten bij wie op basis van de klinische criteria geen diagnose waarschijnlijke DLB kan worden gesteld en bij wie meer diagnostische zekerheid gewenst is.

Overwegingen

DLB wordt neuropathologisch gekenmerkt door degeneratie van nigrostriatale dopaminerge neuronen, terwijl dit niet het geval is bij de ziekte van Alzheimer (AD) (Piggott, 1999). De DAT komt tot expressie in de uiteinden van dopamine producerende neuronen. In overeenstemming met de bevindingen van autopsie studies, hebben ook SPECT en PET studies nigrostriatale dopaminerge degeneratie aangetoond bij DLB, maar niet bij AD (Piggott, 1999; Shirvan, 2019; McKeith, 2007; Joling, 2019; Thomas, 2017; O’Brien, 2004). Zelfs in de prodromale fase van DLB is een DAT SPECT studie vaak al afwijkend (Iranzo, 2013; Thomas, 2019).

De grootste studie (326 deelnemers) naar de diagnostische waarde van ¹²³I-FP-CIT SPECT imaging om DLB te onderscheiden van AD, toonde een sensitiviteit van 78% en een specificiteit van 90% (McKeith, 2007). In deze cross-sectionele studie werd de klinische diagnose als gouden standaard gebruikt. Studies waarbij autopsie is gebruikt als gouden standaard toonden echter dat de sensitiviteit en specificiteit van ¹²³I-FP-CIT SPECT waarschijnlijk hoger is. Zo toonde Walker (2007) aan dat de sensitiviteit van ¹²³I-FP-CIT SPECT ongeveer 88% was en de specificiteit 100% als autopsie werd gebruikt als gouden standaard. Een meer recente, en grotere, autopsie studie berekende een sensitiviteit van 80% en een specificiteit van 92% (Thomas, 2017). De laatste jaren wordt het aannemelijker dat een subgroep van DLB patiënten, die wordt geschat op 10% van het totaal aantal DLB patiënten, aanvankelijk nog een normale ¹²³I-FP-CIT SPECT kan hebben (Thomas, 2017; Colloby ,2012; van der Zande, 2016).

¹²³I-FP-CIT (¹²³I-ioflupane, merknaam: DaTSCAN) is een geregistreerd radiofarmacon dat in-vivo bindt aan de DAT (Booij, 1997). Dit radiofarmacon is in Europa geregistreerd om DLB te onderscheiden van andere vormen van dementie, met name AD (https://www.ema.europa.eu).

Met ¹²³I-MIBG scintigrafie is het mogelijk om cardiale sympaticus degeneratie te detecteren. ¹²³I-MIBG wordt opgenomen in postganglionaire, presynaptische, zenuwuiteinden van adrenerge neuronen. Autopsie en ¹²³I-MIBG studies hebben degeneratie van cardiale innervatie aangetoond bij DLB, maar niet bij AD (Toru, 2010; Takahashi, 2015; Komatsu, 2018; Shimizu, 2016).

Een recent systematisch review gaf aan dat zowel ¹²³I-FP-CIT SPECT als ¹²³I-MIBG scintigrafie een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft om DLB te diagnosticeren (Nihashi, 2020). Zo toonde Komatsu en collega’s aan dat ¹²³I-MIBG scintigrafie een sensitiviteit van 77% en een specificiteit heeft van 97% (als late opnames worden gebruikt met een hart/mediastinum ratio van 2.2) om DLB te detecteren. Een probleem voor de klinische toepasbaarheid van deze techniek is dat patiënten met slecht gereguleerde diabetes, cardiale ziekten, en met medicatie die de MIBG opname kan beïnvloeden (zoals tricyclische antidepressiva en insuline), werden uitgesloten (Yoshita, 2015). Ook in andere MIBG studies werden deze patiënten geëxcludeerd (Kobayashi, 2016), hetgeen de toepasbaarheid in de routinezorg beperkt (Skowronek, 2019).

Een aantal studies heeft de diagnostische waarde bij DLB van ¹²³I-MIBG scintigrafie direct vergeleken met ¹²³I-FP-CIT SPECT. In deze studies bleek dat de sensitiviteit/specificiteit van DAT SPECT gelijk of beter was dan dat van ¹²³I-MIBG scintigrafie (Komatsu, 2018; Kobayashi, 2016).

Het NICE rapport adviseert, indien een ¹²³I-FP-CIT SPECT niet beschikbaar is, ¹²³I-MIBG scintigrafie uit te voeren. In Nederland is zeer veel ervaring met het gebruik van ¹²³I-FP-CIT SPECT (met name in diagnostiek van de ziekte van Parkinson) en is de beschikbaarheid groot (wordt toegepast in meer dan 20 ziekenhuizen). Bovendien is de bewijsvoering voor een diagnostische rol voor ¹²³I-FP-CIT scintigrafie omvangrijker dan voor ¹²³I-MIBG scintigrafie, terwijl de kostprijs van het radiofarmacon vergelijkbaar is. Tenslotte is ¹²³I-FP-CIT voor de indicatie DLB geregistreerd in Nederland, maar dit is niet het geval voor ¹²³I-MIBG, en zijn er vele klinische condities (bijvoorbeeld cardiale ziekten en diabetes) alsook frequent gebruikte medicatie (zoals insuline en tricyclische anti-depressiva) van invloed op de ¹²³I-MIBG opname in het hart, terwijl deze medicatie vaak gebruikt wordt bij oudere patiënten. De commissie adviseert daarom om ¹²³I-FP-CIT SPECT imaging in plaats van ¹²³I-MIBG scintigrafie in te zetten voor DLB diagnostiek.

Onderbouwing

Samenvatting literatuur

In 2017 is het vierde consensus rapport van het internationale DLB consortium gepubliceerd (McKeith, 2017). Het consortium geeft onder andere aanbevelingen over de diagnostiek bij DLB. Verlaagde DAT-binding in het striatum, zoals vastgesteld met SPECT of PET onderzoek, wordt in deze aanbeveling beschouwd als een “indicatieve biomarker”. Hetzelfde geldt voor verlaagde cardiale ¹²³I-MIBG opname. De diagnose “waarschijnlijk DLB (probable DLB)” kan gesteld worden indien één klinisch kernsymptoom aanwezig is samen met tenminste één positieve indicatieve biomarker of wanneer twee klinische kernsymptomen aanwezig zijn; zie de DLB criteria. Ook is het zo dat de diagnose “mogelijk DLB (possible DLB)” gesteld mag worden indien tenminste 1 positieve indicatieve biomarker aanwezig is zonder dat er klinische kernsymptomen aanwezig zijn. Bovendien beveelt ook het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in haar rapport (2018) aan om indien de diagnose DLB onzeker is, maar wel verdacht voor DLB, ¹²³I-FP-CIT SPECT te verrichten, en als dit niet beschikbaar is om ¹²³I-MIBG scintigrafie te verrichten.

Zoeken en selecteren

Omdat dopamine transporter (DAT) SPECT imaging (in de Nederlandse praktijk gaat het om ¹²³I-FP-CIT SPECT imaging) en ¹²³I-MIBG scintigrafie al aanbevolen worden om toe te passen als diagnosticum bij DLB (McKeith, 2017), is er geen systematisch literatuuronderzoek verricht naar de diagnostische waarde van beide technieken. Uitgegaan wordt van het consensus rapport van het internationale DLB consortium (McKeith, 2017) en de richtlijn van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) uit 2018.

Referenties

Booij, J., Andringa, G., Rijks, L. J., Vermeulen, R. J., De Bruin, K., Boer, G. J., ... & Van Royen, E. A. (1997). (123I) FP‐CIT binds to the dopamine transporter as assessed by biodistribution studies in rats and SPECT studies in MPTP‐lesioned monkeys. Synapse, 27(3), 183-190.
Colloby, S. J., McParland, S., O’Brien, J. T., & Attems, J. (2012). Neuropathological correlates of dopaminergic imaging in Alzheimer’s disease and Lewy body dementias. Brain, 135(9), 2798-2808.
Iranzo, A., Tolosa, E., Gelpi, E., Molinuevo, J. L., Valldeoriola, F., Serradell, M., ... & LLadó, A. (2013). Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. The Lancet Neurology, 12(5), 443-453.
Joling, M., Vriend, C., Raijmakers, P. G., van der Zande, J. J., Lemstra, A. W., Berendse, H. W., ... & van den Heuvel, O. A. (2019). Striatal DAT and extrastriatal SERT binding in early-stage Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, compared with healthy controls: An 123I-FP-CIT SPECT study. NeuroImage: Clinical, 22, 101755.
Kobayashi, S., Makino, K., Hatakeyama, S., Ishii, T., Tateno, M., Iwamoto, T., ... & Murayama, T. (2017). The usefulness of combined brain perfusion single‐photon emission computed tomography, Dopamine‐transporter single‐photon emission computed tomography, and 123I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Psychogeriatrics, 17(4), 247-255.
Komatsu, J., Samuraki, M., Nakajima, K., Arai, H., Arai, H., Arai, T., ... & Iseki, E. (2018). 123I-MIBG myocardial scintigraphy for the diagnosis of DLB: a multicentre 3-year follow-up study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 89(11), 1167-1173.
McKeith, I. G., Boeve, B. F., Dickson, D. W., Halliday, G., Taylor, J. P., Weintraub, D., ... & Bayston, A. (2017). Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology, 89(1), 88-100.
McKeith, I., O'Brien, J., Walker, Z., Tatsch, K., Booij, J., Darcourt, J., ... & Holmes, C. (2007). Sensitivity and specificity of dopamine transporter imaging with 123I-FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies: a phase III, multicentre study. The Lancet Neurology, 6(4), 305-313.
National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers. NICE guideline (NG97) Published date: June 2018
Nihashi, T., Ito, K., & Terasawa, T. (2020). Diagnostic accuracy of DAT-SPECT and MIBG scintigraphy for dementia with Lewy bodies: an updated systematic review and Bayesian latent class model meta-analysis. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 47(8), 1984-1997.
O'Brien, J. T., Colloby, S., Fenwick, J., Williams, E. D., Firbank, M., Burn, D., ... & McKeith, I. G. (2004). Dopamine transporter loss visualized with FP-CIT SPECT in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies. Archives of neurology, 61(6), 919-925.
Piggott, M. A., Marshall, E. F., Thomas, N., Lloyd, S., Court, J. A., Jaros, E., ... & Ballard, C. (1999). Striatal dopaminergic markers in dementia with Lewy bodies, Alzheimer's and Parkinson's diseases: rostrocaudal distribution. Brain, 122(8), 1449-1468.
Shimizu, S., Hirao, K., Kanetaka, H., Namioka, N., Hatanaka, H., Hirose, D., ... & Hanyu, H. (2016). Utility of the combination of DAT SPECT and MIBG myocardial scintigraphy in differentiating dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 43(1), 184-192.
Shirvan, J., Clement, N., Ye, R., Katz, S., Schultz, A., Johnson, K. A., ... & Gomperts, S. N. (2019). Neuropathologic correlates of amyloid and dopamine transporter imaging in Lewy body disease. Neurology, 93(5), e476-e484.
Skowronek, C., Zange, L., & Lipp, A. (2019). Cardiac 123I-MIBG scintigraphy in neurodegenerative Parkinson syndromes: performance and pitfalls in clinical practise. Frontiers in neurology, 10, 152.
Takahashi, M., Ikemura, M., Oka, T., Uchihara, T., Wakabayashi, K., Kakita, A., ... & Orimo, S. (2015). Quantitative correlation between cardiac MIBG uptake and remaining axons in the cardiac sympathetic nerve in Lewy body disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 86(9), 939-944.
Thomas, A. J., Attems, J., Colloby, S. J., O'Brien, J. T., McKeith, I., Walker, R., ... & Walker, Z. (2017). Autopsy validation of 123I-FP-CIT dopaminergic neuroimaging for the diagnosis of DLB. Neurology, 88(3), 276-283.
Toru, S., Uchihara, T., Takahashi, M., Ichihara, K., Endo, T., Kurata, M., ... & Kobayashi, T. (2010). Depletion or preservation of cardiac sympathetic nerve–an autopsy-verified contrast in two cases of Alzheimer’s disease with or without Lewy bodies. European neurology, 64(3), 129-133.
Van der Zande, J. J., Booij, J., Scheltens, P., Raijmakers, P. G. H. M., & Lemstra, A. W. (2016). (123) FP-CIT SPECT scans initially rated as normal became abnormal over time in patients with probable dementia with Lewy bodies. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 43(6), 1060-1066.
Walker, Z., Jaros, E., Walker, R. W., Lee, L., Costa, D. C., Livingston, G., ... & Katona, C. L. (2007). Dementia with Lewy bodies: a comparison of clinical diagnosis, FP-CIT single photon emission computed tomography imaging and autopsy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 78(11), 1176-1181.
Yoshita, M., Arai, H., Arai, H., Arai, T., Asada, T., Fujishiro, H., ... & Kosaka, K. (2015). Diagnostic accuracy of 123I-meta-iodobenzylguanidine myocardial scintigraphy in dementia with Lewy bodies: a multicenter study. PloS one, 10(3).

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-09-2021

Laatst geautoriseerd : 27-01-2021

Geplande herbeoordeling : 01-10-2026

Tijdens het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden. In een aantal gevallen zijn er aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de modules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herziening te initiëren. Indien noodzakelijk wordt een nieuwe werkgroep geformeerd voor het herzien van de modules.

De Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie is regiehouder van de richtlijn Dementie en eerstverantwoordelijke voor het beoordelen van de actualiteit van de modules. De andere deelnemende wetenschappelijke verenigingen delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
PET/SPECT in de etiologische diagnostiek	NVKG, NVNG	2020	2025	5 jaar	NVKG, NVNG	Nieuwe diagnostische criteria

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De volgende partijen hebben goedkeuring verleend/aangegeven geen bezwaar te hebben:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Alzheimer Nederland
Patientenfederatie Nederland
Pharos

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn vormt een handzame leidraad voor de dagelijkse praktijk van professionals in de dementiezorg (respectievelijk huisarts/specialist ouderengeneeskunde, geheugenpolikliniek ziekenhuis/GGZ en Alzheimer centra in academische ziekenhuizen en professionals zoals casemanager en praktijkverpleegkundige). De richtlijn vormt een aanvulling op de NHG-standaard dementie. Goede toepassing vraagt naast voldoende specifieke (na- en bij)scholing op dit gebied ook voldoende ervaring in diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met geheugenklachten en dementie van voldoende diverse etiologie. De richtlijn beoogt voor deze zorgverleners een kwaliteitsstandaard vast te stellen voor goede diagnostiek, begeleiding en behandeling en zo de variatie in de kwaliteit van zorg te verminderen. Die variatie zou ook minder moeten worden wat betreft de duur van het traject vanaf de vraag van de patiënt of diens naaste om duidelijkheid (“Wat is er aan de hand?), tot het moment waarop een diagnose gesteld wordt, omdat dit traject in een aanzienlijk aantal gevallen nog te veel vertraging kent.

Specifiek voor deze richtlijn is dat de doelgroep cognitieve beperkingen heeft en dat laaggeletterdheid en migratie-achtergrond vaak voorkomt omdat dit risicofactoren zijn voor het optreden van dementie. Daarom dient men specifiek bij deze populatie extra rekening te houden met laaggeletterdheid, migratie in het verleden en cognitieve stoornissen bij de uitvoering ervan.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de medische beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met dementie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met dementie.

Werkgroep

Prof. dr. M.G.M. Olde Rikkert, klinisch geriater, Radboud Alzheimer Centrum, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NVKG (voorzitter)
Dr. B.N.M. van Berckel, nucleair geneeskundige, VUmc, Amsterdam, NVNG
Prof. dr. J. Booij, nucleair geneeskundige, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NVNG
Dr. J.H.J.M. de Bresser, radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVvR
Dr. H.E.A. Dado-van Beek, klinisch geriater Vincent van Gogh voor Geestelijke Gezondheidszorg, Venray (AIOS tot januari 2020)
Dr. A.J.M. Dieleman-Bij de Vaate, huisarts, NHG
Dr. H.L. Koek, klinisch geriater, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVKG
Drs. S.L.E. Lambooij, internist ouderengeneeskunde, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven, NIV
Dr. A.W. Lemstra, neuroloog, VUmc Alzheimercentrum, Amsterdam, NVN
E. de Lijster, klinisch geriater Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam (AIOS tot januari 2020), NVKG
Prof. Dr. R.C. van der Mast, psychiater, Leids Universitair Medisch Centrum, NVvP
Dr. E.P. Moll van Charante, huisarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NHG
Dr. M. Perry, huisarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NHG
Dr. E. Richard, neuroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NVN
Prof. dr. F.R.J. Verhey, psychiater, Alzheimer Centrum Limburg, Maastricht Universitair Medisch Centrum, NVvP

Klankbordgroep

J. Lambregts-Rusche, namens Alzheimer Nederland
G.B.J. (Gerben) Jansen BAC, Casemanager Dementie, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
B. Ouwendijk, namens Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Dr. J.R. van den Broeke, namens Pharos

Met ondersteuning van

Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. J. Prins, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot juli 2019)
Dr. G. Peeters, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot november 2019)

N.B. De werkgroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de modules en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft commentaar op de conceptmodules gegeven.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Olde Rikkert	Klinisch geriater Hoogleraar Afdelingshoofd Geriatrie, RadboudUMC Nijmegen (1,0 fte)"	Columns bij periodiek Zilver 4/jaar (betaald) Penvoerder Netwerk 100 voor zorg en welzijn van kwetsbare ouderen (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Alzheimer Centrum (onbetaald) Lid Netherlands Platform Complexity Science (onbetaald)	Memorabel project richting Dashboard voor Dementiezorg, waarbij Medwork BV partner is.	Geen
Booij	Nucleair Geneeskundige in het Amsterdam UMC, locatie AMC; Hoogleraar experimentele nucleaire geneeskunde, ihb onderzoek naar neuropsychiatrische aandoeningen Vanaf zomer 2017: 1 dag/week gedetacheerd in het Radboud UMC	Consultant bij GE Healtcare voor de beoordeling van 123I-FP-CIT SPECT scans (vergoeding gaat naar het ziekenhuis)	1 patent: gebruik van 123I-FP-CIT SPECT om serotonine transporters af te beelden. Research grants van GE Healthcare ontvangen (betaald aan het AMC) Blinded reader geweest voor registratiestudies van PET amyloid tracers (GE Healthcare en Piramal), en post-registratietrials voor 123I-FP-CIT SPECT. Hiervoor zijn contracten getekend met het AMC, en vergoedingen zijn overgemaakt aan het AMC	Geen
De Bresser	Neuroradioloog LUMC Hoofd neuroradiologie/hoofd-halsradiologie Wetenschappelijk onderzoek	Geen	Onderzoek wordt mede gesponsord door Alzheimer Nederland. Deze financier heeft geen belang bij bepaalde uitkomsten van de richtlijn.	Geen
Dado-van Beek	AIOS klinische geriatrie Rijnstate ziekenhuis Vanaf jan ’20: klinisch geriater Vincent van Gogh Instituut, Venray	Geen	Geen	Geen
Koek	Klinisch geriater, klinisch epidemioloog UMC Utrecht, afdeling geriatrie	Bestuurslid Nederlands Geheugenpoli Netwerk (onbetaald) Lid Special Interest Group Dementie (NVKG, onbetaald)	Principal Investigator van aantal RCTs met experimentele medicatie bij dementie (Daybreak trial van Lilly, Early trial van Janssen, AWARE trial van Abbvie)	Geen
Richard	Neuroloog, Radboudumc, 1,0 fte	permanent lid van de 'scientific advisory group neurology' van de European Medicines Agency (EMA); onbetaald gastvrijheidsaanstelling afdeling neurologie Amsterdam Universitair Medische Centra, lokatie AMC; klinisch wetenschappelijk onderzoek; onbetaald	Geen. Uitsluitend wetenschappelijk onderzoek dat gefinancierd wordt door publieke instellingen, zoals ZonMW en de Europese Unie (H2020, IMI, JPND)	Geen
Lemstra	Neuroloog, AUMC locatie de Boelelaan	Geen	onderzoek wordt gesponsord door respectievelijk -ZonMW -Alzheimer Nederland -Stichting Dioraphte Deze financiers hebben geen belang bij bepaalde uitkomsten van de richtlijn	Geen
Lambooij	Internist ouderengeneeskunde, Maxima Medisch Centrum Eindhoven/ Veldhoven	Lid Kerngroep Ouderengeneeskunde NlV, voorzitter commissie beroepsbelangen en commissielid commissie PR (onbetaald) 2020 werkgroep richtlijn "Toegang Geriatrische Revalidatie Zorgzonder voorafgaande opname in het ziekenhuis" Verenso (onbetaald)	Geen	Geen
De Lijster	AIOS klinische geriatrie Amphia Ziekenhuis Breda Vanaf jan ’20: klinisch geriater Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam	Geen	Geen	Geen
Van Berckel	Nucleair Geneeskundige Hoogleraar Moleculaire Beeldvorming van de Hersenen.	Trainer voor GE en Piramal, betaald via werkgever.	Geen	Geen
Dieleman-Bij de Vaate	Nederlands Huisartsen Genootschap, wetenschappelijk medewerker (2 dagen per week) Waarnemend huisarts, huisartsenpraktijk Aletta, Utrecht (1-2 dagen per week)	Geen	Geen	Geen
Verhey	Hoogleraar Ouderenpsychiatrie MUMC Maastricht (FTE 1,0)	Geen	Geen	Geen
Van der Mast	Em. hoogleraar Ouderenpsychiatrie en supervisor psychotherapie, Deeltijdaanstelling afdeling Psychiatrie Leids Universitair Medisch Centrum Als ZZP-er werkzaam in eigen psychotherapie-praktijk.	Bestuurslid NTVG: onbetaald. Voorzitter afdeling Ouderenpsychiatrie NVvP: onbetaald. Voorzitter visitatiecommissie Psychiatrie en lid Plenaire Commissie Instellingsvisitaties (PCI) van de RGS: vacatiegeld per visitatie, variërend van 300-1000 euro per visitatie. Voorzitter van de Commissie Rijgeschiktheid Gezondheidsraad en als zodanig lid Presidium Gezondheidsraad: vacatiegeld 200 euro per vergadering (4-5 x per jaar). Lid Raad van Toezicht van psychotherapeutisch Centrum De Viersprong te Halsteren: betaald. Redactie Handboek Ouderenpsychiatrie 2018: jaarlijkse afrekening. Mogelijk in de loop van 2019 toetreding als lid van de Stichting tot Steun VCVGZ die tot doel heeft het bevorderen van de geestelijke gezondheidszorg door onder meer het initieren en activeren van nieuwe ontwikkelingen in de geestelijks gezondheidszorg. Hier staat een financiële tegemoetkoming tegenover.	Geen	Geen
Perry	Huisarts te Velp (0.5 fte) Senior-onderzoeker afdelingen Geriatrie en Eerstelijnsgeneeskunde, Radboudumc Nijmegen, Radboud Alzheimer Centrum (0.5 fte)	Lid herzieningscommissie NHG-standaard Dementie (onkostenvergoeding) Expertfunctie website https://www.dementie.nl/ van Alzheimer Nederland (vrijwillig)	DementieNet: implementatie van netwerkzorg voor mensen met dementie en hun mantelzorgers in de eerstelijn. (Memorabel, ZonMw) S-DeciDeD: Tijdige diagnostiek bij geheugenproblemen in de eerstelijn met behulp van gezamenlijke besluitvorming. (Memorabel, ZonMw) Crisisreductie in de dementiezorg (Memorabel, ZonMw) SHARED: Social health and dementia (Joint Programme of Degenerative Diseases)	Geen
Moll van Charante	Senior huisarts-onderzoeker afdeling Huisartsgeneeskunde AMC (0,5 fte) en afdeling Sociale Geneeskunde AMC (0,5 fte)	Werkgroeplid NHG-standaard Dementie (vacatievergoeding) en werkgroeplid Zorgstandaard Dementie (vacatievergoeding)	Geen	Geen
Klankbordgroep lid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Jansen	Dementie verpleegkundige/ Casemanager Dementie (betaald) Eigenaar Augusta D - Dementiespecialist (betaald) Voorzitter vakgroep Dementieverpleegkundige en bestuurslid V&VN MG (onbetaald)	Raad van Commissarissen Zeeuws Woongenoet (betaald) Adviseur Dementiezorg voor Elkaar (betaald)	Ambassadeur V&VN afdeling MG	Geen
Ouwendijk	Beleidsadviseur	Geen	Geen	Geen
Van den Broeke	Coördinator programma Ouderen bij Pharos, expertisecentrum gezondheidsverschillen	boardmember ENIEC, Europees netwerk interculturele ouderenzorg	voor Dementiezorg voor Elkaar betrokken bij de herziening van de Zorgstandaard Dementie. Deelname aan een onderzoek voor ZonMW met de NvH, NOOM en Mantelzorg NL binnen de call Memorabel. Vanuit Pharos betrokken bij de ontwikkeling van instrumenten als 'zorgen doe je samen - gesprekstijd', narrow casting voor in de wachtkamer en www.casussen-in-achterstandswijk.nl zie ook https://www.pharos.nl/	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door participatie van Alzheimer Nederland en Pharos aan de invitational conference en in de klankbordgroep. Voorafgaand aan de commentaarronde zijn de conceptmodules aan deze partijen voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met dementie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Alzheimer Nederland, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlands Instituut van Psychologen, Zorginstituut Nederland, Integraal Kankercentrum Nederland en Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Waar mogelijk gezien de verschillende timing van zorgstandaard en richtlijn-update is met de zorgstandaard rekening gehouden. Beide hebben evenwel een eigenstandige methodologie, waarbij deze richtlijn de werkwijze van evidence based richtlijnontwikkeling volgt.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Om internationale samenwerking op het gebied van richtlijnontwikkeling te faciliteren wordt de literatuuranalyse in het Engels beschreven. Overwegingen en aanbevelingen zijn veel meer lokaal bepaald en zijn daarom in het Nederlands geformuleerd.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Dementie