Uitgangsvraag

Wat is de waarde van liquormarkers (amyloidβ (1 tot 42), totaal-tau, gefosforyleerd tau, 14-3-3-eiwit) in de aanvullende diagnostiek bij de ziekte van Alzheimer en in de differentiële diagnostiek bij de diverse andere oorzaken van dementie?

Aanbeveling

Liquordiagnostiek heeft geen plaats in de routinediagnostiek bij dementie (zie stroomschema).

 
Overweeg aanvullende liquordiagnostiek indien de ziekte van Alzheimer in de differentiaaldiagnose is opgenomen, met name bij jonge patiënten en indien het overig aanvullend onderzoek onvoldoende bijdraagt aan de diagnose en meer zekerheid gewenst is.
 
Bepaal bij verdenking op CJD het 14-3-3-eiwit en Totaal-tau in de liquor. 

Inleiding

De laatste jaren is veel onderzoek verricht naar de waarde van biomarkers in de liquor cerebrospinalis (verder kortheidshalve: liquor) bij de diagnose dementie. De meest onderzochte liquorbiomarkers zijn amyloïdβ (1 tot 42) (Aβ42), totaal tau (Ttau), gefosforyleerd tau (Ptau) en het 14-3-3-eiwit. Aβ42 en Ptau zijn eiwitten die als pathologisch substraat bij de ziekte van Alzheimer worden gevonden. Het 14-3-3-eiwit en Ttau zijn een afspiegeling van neuronaal celverval. Verlaagd Aβ42, verhoogd Ttau en verhoogd Ptau worden gebruikt als biomarker voor dementie en dan met name voor de ziekte van Alzheimer. Het 14-3-3-eiwit wordt vaak in liquor aangetoond van patiënten met de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD). Idealiter worden deze biomarkers onderzocht met pathologisch anatomische (PA) diagnose als goudstandaard, maar bij gebrek aan grote aantallen PA-onderzoeken wordt meestal de klinische diagnose in multidisciplinaire setting en liefst langdurige follow-up gebruikt als goudstandaard. 

Conclusies

Matig

In het onderscheiden tussen de ziekte van Alzheimer en psychiatrische of niet-neurodegeneratieve oorzaken van cognitieve dysfunctie hebben de liquorbiomarkers een sensitiviteit van 89% en specificiteit van 87% voor de combinatie van Aβ42 en Tau.

 

A2 Bloudek, 2011

 

Matig

Aβ42 in liquor heeft een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 67% in het onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.

 

A2 Bloudek 2011

 

Hoog

T(totaal)-tau in de liquor heeft een sensitiviteit van 78% en een specificiteit van 75% in het onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.

 

P(fosfor)-tau heeft een sensitiviteit van 72 tot 79% en een specificiteit van 78 tot 80%. De combinatie van Aβ42 en Tau heeft een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 67% in het onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.

 

A2 Bloudek 2011; A2 Mitchell 2009

 

Matig

T-tau in de liquor heeft een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 90% in het onderscheid tussen DLB en de ziekte van Alzheimer, voor P-tau is dit respectievelijk 74% en 83%.

 

A2 Van Harten, 2011

 

Matig

Ttau in de liquor heeft een sensitiviteit van 74% en een specificiteit van 74% in het onderscheid tussen FTD en de ziekte van Alzheimer, voor Ptau is dit respectievelijk 79% en 83%.

 

A2 Van Harten, 2011

 

Matig

Ttau in de liquor heeft een sensitiviteit van 73% en een specificiteit 86% in het onderscheid tussen VAD en de ziekte van Alzheimer, voor Ptau is dit respectievelijk 88% en 78%.

 

A2 Van Harten, 2011

 

Hoog

De diagnostische eigenschappen sensitiviteit en specificiteit van het 14-3-3 eiwit in de liquor bij de diagnose CJD zijn respectievelijk 92% en 80%. Bij directe vergelijking tussen het 14-3-3 eiwit en Ttau blijkt 14-3-3 een betere sensitiviteit en mindere specificiteit te hebben.

 

A1 Muayqil, 2012; A2 Hamlin, 2012; A2 Chohan 2010

Samenvatting literatuur

Er is één meta-analyse gevonden die zowel Aβ42, Ttau alsook Ptau onderzocht (Bloudek, Spackman, Blankenburg, & Sullivan, 2011). In deze studie werd de sensitiviteit en specificiteit gepresenteerd voor de ziekte van Alzheimer, vergeleken met gezonde controles, vergeleken met andere oorzaken van dementie inclusief MCI en vergeleken met alleen patiënten met andere oorzaken van dementie. Aβ42 had een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 67% voor het onderscheid van ziekte van Alzheimer en andere oorzaken van dementie (12 studies). Voor Ttau was dit respectievelijk 78% en 75% (19 studies) en voor Ptau 79% en 80% (20 studies). De combinatie van Aβ42 en Ttau gaf een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 67% (7 studies).

 

Een recente meta-analyse onderzocht de waarde van Ptau in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer (Mitchell, 2009). Vooral de resultaten van onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere oorzaken van dementie is in de klinische praktijk van belang. Er werden voor deze vraagstelling 18 studies geïncludeerd met 1304 patiënten met de ziekte van Alzheimer en 588 patiënten met een andere oorzaak van dementie, in het overgrote merendeel was de klinische diagnose de goudstandaard. De sensitiviteit was 72% en de specificiteit 78%.

 

Voor de sensitiviteit en specificiteit van Ttau en Ptau bij andere vormen van dementie is een recente meta-analyse beschikbaar (van Harten, 2011). Bij DLB-patiënten werden significant lagere Ttau-waardes gevonden dan bij de ziekte van Alzheimer. Dit resulteerde in een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 90% (208 DLB-patiënten vs. 473 Alzheimer­patiënten). Ook Ptau-waardes waren significant lager in DLB-patiënten vergeleken met patiënten met Alzheimer. De sensitiviteit van Ptau was 74% en de specificiteit 83% (210 DLB patiënten en 531 Alzheimerpatiënten). Bij FTD patiënten werden significant lagere Ttau- en Ptau-waardes gevonden dan bij de ziekte van Alzheimer. Dit resulteerde in sensitiviteit van Ttau van 74% en een specificiteit van 74% (464 FTD-patiënten en 1330 Alzheimerpatiënten). Voor Ptau was de sensitiviteit 79% en de specificiteit 83% (249 FTD-patiënten en 607 Alzheimerpatiënten). Bij VAD waren de Ttau- en Ptau-waardes significant lager dan bij de ziekte van Alzheimer. De sensitiviteit van Ttau was 73% en specificiteit 86% (306 VAD-patiënten en 1048 Alzheimerpatiënten). Voor Ptau was de sensitiviteit 88% en de specificiteit 78% (249 VAD-patiënten en 607 Alzheimerpatiënten).

 

Een systematische review beschrijft het beschikbare bewijs voor de waarde van 14-3-3 in de liquor bij de diagnostiek van CJD en komt tot een evidence-based richtlijn (Muayqil, 2012). Negen studies werden als kwalitatief goed beoordeeld en bevatten in totaal 1849 patiënten met verdenking CJD. De gepoolde sensitiviteit was 92% en de specificiteit 80%. De auteurs bevelen aan om bij een sterke verdenking op CJD maar een onzekere diagnose (pretest kans ongeveer 0.20-0.90) 14-3-3 te bepalen in liquor.

 

Ook Ttau is een mogelijke biomarker voor CJD. Een recente studie vergeleek de waarde van Ttau met die van het 14-3-3-eiwit in een cohort van 420 patiënten waarbij CJD werd vermoed en waarbij in 58% de diagnose inderdaad post mortem werd bevestigd (Hamlin, 2012). De AUC voor Ttau was 0.82, wat significant hoger was dan de 0.68 voor 14-3-3. Indien er een afkapwaarde voor Ttau van 1150 pg/ml werd genomen was de sensitiviteit 87% en de specificiteit 67% terwijl deze waardes 90% en 40% waren voor 14-3-3. Een andere recente studie die 245 PA-bewezen CJD-patiënten includeerde bevestigde de iets betere sensitiviteit van 14-3-3 vergeleken met Ttau, namelijk 86 versus 81% (Chohan, 2010). De specificiteit van 14-3-3 was hoger in deze studie namelijk 74% maar ook weer lager dan de specificiteit van 84% voor Ttau.

 

In de NICE-richtlijn wordt liquoronderzoek alleen aanbevolen voor diagnostiek bij CJD of andere vormen van snel progressieve dementie. De specificiteit wordt te laag bevonden om aan te bevelen bij de ziekte van Alzheimer. Er dient wel vermeld te worden dat deze conclusie gebaseerd is op een niet-systematische review uit 2005 (Andreasen, 2005). 

Zoeken en selecteren

Er is gezocht naar systematische reviews en vergelijkend onderzoek van 1 januari 2000 tot juni 2012 in de database Medline (OVID) en Embase. Dit leverde in totaal 293 artikelen op.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 40 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vier studies definitief geselecteerd.

en zijn opgenomen in de literatuuranalyse.

 

Uitkomstmaten

  • diagnostische waarde (sensitiviteit, specificiteit);
  • kosten(effectiviteit).

Referenties

  1. Andreasen N, Blennow K. CSF biomarkers for mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease. Clin Neurol Neurosurg 2005;107(3):165-173.
  2. Bloudek LM, Spackman DE, Blankenburg M, et al. Review and meta-analysis of biomarkers and diagnostic imaging in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2011;26(4):627-645.
  3. Bouwman FH, Schoonenboom NS, Verwey NA, et al. CSF biomarker levels in early and late onset Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2009;30(12):1895-1901.
  4. Chohan G, Pennington C, Mackenzie JM, et al. The role of cerebrospinal fluid 14-3-3 and other proteins in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in the UK: a 10-year review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(11):1243-1248.
  5. Hamlin C, Puoti G, Berri S, et al. A comparison of tau and 14-3-3 protein in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2012;79(6):547-552.
  6. Mattsson N, Rosen E, Hansson O, et al. Age and diagnostic performance of Alzheimer disease CSF biomarkers. Neurology 2012;78(7):468-476.
  7. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):263-269.
  8. Mitchell AJ. CSF phosphorylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a meta-analysis of 51 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(9):966-975.
  9. Muayqil T, Gronseth G, Camicioli R. Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012;79(14):1499-1506.
  10. Richard E, Schmand B, Eikelenboom P, et al. The Alzheimer myth and biomarker research in dementia. J Alzheimers Dis 2012;31(S3):S203-209.
  11. Savva GM, Wharton SB, Ince PG, et al.. Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med 2009;360(22):2302-2309.
  12. Van Harten AC, Kester MI, Visser PJ, et al. Tau and p-tau as CSF biomarkers in dementia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2011;49(3):353-366.
  13. Verwey NA, van der Flier WM, Blennow K, et al. A worldwide multicentre comparison of assays for cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer's disease. Ann Clin Biochem 2009;46(3):235-240.
  14. Zetterberg H, Tullhog K, Hansson O, et al. Low incidence of post-lumbar puncture headache in 1,089 consecutive memory clinic patients. Eur Neurol 2010;63(6):326-330.

Evidence tabellen

Author, year

Design

Inclusion criteria

Quality

Results

Mitchel, 2009

Design:

meta-analysis was performed of 19 robust studies that compared AD with healthy individuals (n=2300)

 

Aim: evaluate the accuracy and clinical utility of phosphorylated tau (p-tau) for the diagnosis and prognosis of Alzheimer’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI).

 

467 studies of interest from over 3000

possible ‘‘hits’’. A total of

350 articles did not contain data of CSF p-tau in AD or MCI. Fifty-seven articles were reviewed using the 25 item STARD criteria.

 

Overall, 51 analyses (comprising 4597 individuals who had received CSF testing) were considered of sufficient quality to enter the meta analysis.

  • 19 analyses of p-tau in AD versus healthy subjects
  • 18 analyses of AD versus other dementias
  • 8 studies of p-tau in MCI versus healthy subjects
  • 6 studies of p-tau in those with stable MCI versus those with progressive MCI in which subjects progressed to dementia, which had a median follow-up period of 24 months.

 

The criterion reference for a diagnosis of AD was NINCDS for probable AD, and for MCI, typically criteria from the Mayo Clinic or MCI with prospective validation over at least 1 year in the case of progressive versus non-progressive illness.

 

 

 

 

 

 

Search:

Medline 1966–February 2009, PsycINFO 1887–February 2009, ASSIA 1987– February 2009 and Embase 1980–February 2009.

 

keywords (MeSH terms) ‘‘cerebrospinal or CSF or lumbar puncture or spinal puncture’’ and ‘‘Alzheimer* or dementia or mild cognitive or MCI’’ and ‘‘tau or phospho-tau or p-tau or phosphorylated tau’’

 

 

Selection:

Appraissal based on STARD criteria, and review guidelines for diagnostic tests from Evidence Based Medicine used.

 

Studies of less than 50 subjects were considered as ‘‘small’’, those with 50–99 as adequate and those with 100 or more as large.

 

 

Quality assessment of individual studies:

Not performed

A systematic search, critical appraisal and meta analysis were conducted of the value of p-tau in (a) the diagnosis of AD and (b) diagnosis and prognosis of MCI.

 

AD vs. healthy subjects or neurological controls

  • 19 studies, 2300 individuals of whom 1329 were diagnosed with probable AD (prevalence:57.8%);
  • Overall pooled weighted sensitivity: 77.6% (95% BI 70.6% to 83.9%). Specificity 87.9% (95% BI 84.3% to 91.1%), and PPV 90.3%; NPV 73.0%;
  • The positive utility index was 0.70 (good) and negative utility index 0.64 (good)

 

AD vs. other types of dementia

  • 18 studies, 1892 individuals of whom 1304 had AD

(prevalence 68.9%);

  • overall pooled weighted sensitivity: 71.6% (95% CI 63.1% to 79.5%); Specificity 77.8% (95% CI 72.3% to 82.7%), PPV of 86.0% and an NPV of 58.0%;
  • The positive utility index was 0.62 (satisfactory) and negative utility index 0.45 (poor).

 

Mild cognitive impairment versus healthy controls

  • 8 studies, involving 447 individuals (of whom 247 had MCI, a prevalence of 55.3%);
  • overall pooled weighted sensitivity 79.6% (95% CI 64.2% to 91.5%). Overall specificity 83.9% (95% CI 73.1% to 92.4%);
  • The positive utility index was 0.62 (satisfactory) and negative utility index 0.58 (satisfactory).

 

Mild cognitive impairment progressive versus mild cognitive impairment stable

  • 6 studies, a sample size of 388 of whom 163 had a progressive form of MCI that converted to dementia and 225 had stable (non-progressive) MCI
  • Overall pooled weighted sensitivity 81.1% (95% CI 69.2% to 90.7%). Overall specificity 65.3% (95% CI 49.6% to 79.5%);
  • The positive utility index was 0.51 (satisfactory) and negative utility index 0.54 (satisfactory).

 

No adequate data were found to examine the diagnosis of AD compared with MCI

Harten, van (2011)

Design:

Meta-analysis to obtain pooled estimates of the diagnostic accuracy of (p)-tau for the diagnosis of DLB, FTLD, VaD and CJD relative to healthy controls and AD.

 

Above described possible comparing only made when at least four studies were available.

 

DLB

  • Relative to controls (tau): 16 studies, including 259 patients with DLB and 940 controls
  • Relative to controls (p-tau): 7 studies, including 126 patients with DLB and 311 controls
  • Relative to AD (tau): 19 studies, including 311 patients with DLB and 1261 AD patients
  • Relative to AD (p-tau): 9 studies, including 165 patients with DLB and 440 controls

 

FTLD

  • Relative to controls (tau): 21 studies, including 451 patients with FTLD and 786 controls
  • Relative to controls (p-tau): 7 studies, including 126 patients with FTLD and 311 controls
  • Relative to AD (tau): 22 studies, including 464 patients with FTLD and 1330 AD patients
  • Relative to controls (p-tau): 7 studies, including 126 patients with FTLD and 311 AD patients

 

VaD

  • Relative to controls (tau): 11 studies, including 249 VaD patients and 265 controls
  • Relative to controls (p-tau): 5 studies, number of patients unknown
  • Relative to AD (tau): 23 studies, including 503 patients with VaD and 1312 AD patients
  • Relative to controls (p-tau): analysed in 165 patients with VaD and 333 AD patients

 

CJD

  • Relative to AD (tau): 7 studies, including 250 patients with FTLD and 588 AD patients
  • P-tau alone was not sufficiently investigated as a single biomarker for evaluation in meta analyses;

Search:

Pubmed search (until July 2010) using searchterms: tau (proteins), p-tau, dementia, and diagnos*, sensitivity, specificity, cerebrospinal fluid (CSF) and several terms for specific forms of dementia. Only English literature used, including checking ref lists.

 

Selection:

Studies only included with >3 patients with a given diagnosis.

 

Quality assessment of individual studies:

Not performed

General conclusion

Clinical value of CSF concentrations of tau and p-tau in the differential diagnosis of dementia other than AD is limited.

 

DLB Relative to controls

  • Tau values higher in DLB patients. Cohen’s Delta 0.71(0.36; 1.06, p<0.001)
  • P-tau values higher in DLB patients. Cohen’s Delta 0.43(0.12; 0.74, p<0.01)
  • Insufficient data to calculate sensitivity and specificity

 

DLB Relative to AD

  • Tau values lower in DLB patients. Cohen’s Delta -1.03 (-1.3; -0.76, p<0.001)
  • Tau sensitivity 73% (62%-84%), specificity 90% (85%-95%), based on 208 DLB patients and 473 AD patients
  • P-tau values lower in DLB patients. Cohen’s Delta -1.07(-1.36;- 0.77, p<0.001);
  • Sensitivity 74% (68%-80%), specificity 83% (76%-89%), based on 210 DLB patients and 531 AD patients

 

FTLD Relative to controls

  • Tau values higher in FTLD patients. Cohen’s Delta -0.66 (0.33; 1.00, p<0.001)
  • Tau sensitivity 58% (36%-79%), specificity 80% (70%-90%), based on 185 FTLD patients and 318 controls patients
  • P-tau values not different in FTLD patients. Cohen’s Delta 0.31 (-0.16; 0.78, p=0.19);
  • Insufficient data to calculate sensitivity and specificity

 

FTLD Relative to AD

  • Tau values lower in FTLD patients. Cohen’s Delta –0.87 (-1.08; -0.67, p<0.001)
  • Tau sensitivity 74% (66%-82%), specificity 74% (66%-81%)
  • P-tau values lower in FTLD patients. Cohen’s Delta -0.82 (-1.15; -0.48, p<0.001);
  • Sensitivity 79% (67%-90%), specificity 83% (76%-90%), based on 249 FTLD patients and 607 AD patients

 

VaD relative to controls

  • Tau values higher in VaD patients. Cohen’s Delta 0.54 (0.16; 0.92, p<0.01)
  • P-tau values did not differ in VaD patients. Cohen’s Delta -0.21(-0.97; 0.56, p=0.59)
  • Insufficient data to calculate sensitivity and specificity

 

VaD relative to AD

  • Tau values lower in VaD patients. Cohen’s Delta –0.90 (-1.22; -0.58, p<0.001)
  • Tau sensitivity 73% (60%-86%), specificity 86% (80%-90%), based on 306 VaD patients and 1048 AD patients
  • P-tau values lower in FTLD patients. Cohen’s Delta -1.37 (-2.03; -0.70, p<0.001);
  • Sensitivity 88% (72%-92%), specificity 78% (68%-88%), based on 249 DLB patients and 607 AD patients

 

CJD relative to AD

  • Tau values higher in CJD patients. Cohen’s Delta 1.33 (0.70; 1.97, p<0.001)
  • Tau sensitivity 91% (86%-96%), specificity 98% (97%-100%), based on 110 CJD patients and 175 AD patients
  • Two studies combined tau and p-tau, resulting in a sensitivity 91%-100% and 97%-100%

Muayqil, 2012

Systematic review and meta-analysis on the diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic CJD.

 

 

9 were deemed Class II and used for a pooled estimate of sensitivity and specificity. Class III (n=15) and Class IV (N=14) studies were not discussed.

 

The number of patients, study design, data collection methods, patient population, diagnostic reference standard, and type of 14-3-3 assay used were collected.

 

The analysis was conducted on the basis of samples of 1,849 patients. For primary calculation of sensitivity and specificity patients meeting definite and probable criteria as sCJD present, whereas possible and confirmed negative sCJD were categorized as sCJD absent.

 

 

Search:

The PubMed/Medline, Cochrane Library, and EMBASE databases were searched using the terms 14-3-3 protein, CSF analysis, Creutzfeldt-Jakob disease, prion disease, dementia, and rapidly progressive dementia. In addition, the reference lists of the articles identified were hand searched.

 

Literature searched between 1995 and January 1, 2011

 

Selection:

Search strategy identified 11,165 articles, 80 studies reviewed full-text. 38 met inclusion criteria.

 

Quality assessment of individual studies:

Not performed

Results

For patients with suspected CJD, CSF 14-3-3 assays are probably moderately accurate in diagnosing CJD. The pooled sensitivity estimate was 91.9% (95% CI 89.8 –93.6), and the pooled specificity estimate was 80.4% (95% CI 77.4 – 83.0). These values correspond to a positive likelihood ratio of 4.7 and a negative likelihood ratio of 0.10 (moderate diagnostic accuracy).

 

Sensitivity analysis

A sensitivity analysis was performed to determine the dependence of the sensitivities and specificities on the varying diagnostic criteria for CJD. The analysis demonstrated that, despite the varying case definitions, the sensitivity remained relatively stable whereas the specificity decreased. Thus, the estimate of the sensitivity of CSF 14-3-3 assays derived from this review is more reliable than the specificity.

Bloudek, 2011

Systematic review and meta-analysis to estimate the SN and SP of AD diagnostic strategies clinical guidelines, MRI, CT, SPECT, FDG-PET, and CFS analysis of Ttau, Ptau, and Aβ1−42.

 

Clinical guidelines

8 studies, primarily the NINCDS-ADRDA guidelines.

 

MRI

26 studies

 

CT

6 studies

 

FDG-PET

27 studies

 

SPECT

19 studies

 

CSF biomarker Aβ1−42

20 studies

 

CSF Ttau

30 studies

 

CSF Ptau

24 studies

In addition 6 studies evaluated Ptau for differentiating AD from MCI

 

Combination of CSF biomarker Aβ1−42

and tau

12 studies

 

 

Search:

Medline search on English literature published between 1990 and March 2010 using MeSH terms “Alzheimer Disease/diagnosis” [Mesh] AND “Sensitivity and Specificity” [Mesh] AND (imaging OR biomarkers) and (“Dementia/diagnosis” [Mesh] AND “Biological Markers/cerebrospinal fluid” [Mesh]) OR “Dementia/diagnosis” [Mesh]) AND “Alzheimer Disease/radionuclide imaging” [Mesh].

 

Selection

1840 unique studies, of which 97 were relevant and contributed data to the final analysis.

 

Quality assessment of individual studies:

Not performed

Results of studies differentiating AD from non-demented

Clinical guidelines: None

MRI: SN 83% (77%–87%), SP 89% (85%–91%)

CT: None

FDG-PET: SN 90% (84%–94%), SP 89% (81%–94%)

SPECT: SN 80% (71%–87%), SP 85% (79%–90%)

CSF biomarker Aβ1−42: SN 80% (73%–85%), SP 82% (74%–88%)

CSF T-Tau: SN 82% (76%–87%), SP 90% (86%–93%)

CSF P-Tau: SN 80% (70%–87%), SP 83% (75%–88%)

Combination of CSF biomarker Aβ1−42 and Ttau

SN 89% (84%–92%), SP 87% (83%–90%)

 

Results of studies differentiating AD from non-AD demented (including MCI)

Clinical guidelines: SN 82% (74%–88%), SP 68% (59%–76%)

MRI: SN 84% (79%–88%), SP 74% (59%–85%)

CT: None

FDG-PET: SN 92% (84%–96%), SP 78% (69%–85%)

SPECT: SN 79% (65%–88%), SP 81% (72%–87%)

CSF biomarker Aβ1−42: SN 73% (68%–77%), SP 72% (65%–78%)

CSF T-Tau: SN 77% (72%–82%), SP 74% (67%–80%)

CSF P-Tau: SN 78% (72%–83%), SP 77% (70%–83%)

Combination of CSF biomarker Aβ1−42and Ttau:

SN 84% (76%–90%), SP 71% (59%–81%)

 

Results of studies differentiating AD from other dementias, (excluding MCI)

Clinical guidelines: SN 82% (74%–88%), SP 68% (59%–76%)

MRI: SN 84% (79%–88%), SP 76% (55%–89%)

CT: No studies with CT included

FDG-PET: SN 93% (85%–97%), SP 70% (64%–76%)

SPECT: SN 79% (65%–88%), SP 81% (72%–87%)

CSF biomarker Aβ1−42: SN 73% (67%–78%), SP 67% (62%–72%)

CSF T-Tau: SN 78% (72%–83%), SP 75% (68%–81%)

CSF P-Tau: SN 79% (72%–84%), SP 80% (71%–86%)

Combination of CSF biomarker Aβ1−42 and Ttau:

SN 86% (79%–91%), SP 67% (53%–79%)

 

Combined results

Clinical guidelines

SN 79% (95% CI 69% to 87%), SP 73% (95%CI 63% to 81%)

MRI: SN 83% (95%CI 79% to 87%), SP 85% (95%CI 80% to 89%)

AUROC highest among non demented controls (0.93 compared to 0.86 and 0.90 for dementia including and excluding MCI, respectively)

CT: SN 80% (95%CI 68% to 88%), SP 87% (95%CI 78% to 93%)

FDG-PET: SN 91%(95%CI 86% to 94%), SP 86% (95%CI 79% to 91%)

SPECT: SN 79% (95% CI 72% to 85%), SP 84% (95% CI 78% to 88%)

CSF biomarker Aβ1−42:

SN 76% (95%CI 72% to 80%), SP 77% (95%CI 72% to 82%)

CSF T-Tau: SN 79% (95%CI 75% to 83%), SP 85% (95%CI 81% to 89%)

CSF P-Tau: SN 78% (95% CI 73% to 83%), SP 81% (95% CI 76% to 85%)

Differentiating AD from MCI:

SN 73% (95%CI 54% to 86%), SP 69% (95%CI 53% to 82%)

AUROC 0.77, I2 = 95 95% CI 91 to 99

Combination of CSF biomarker Aβ1−42 and Ttau:

SN 80% (95%CI 72% to 85%), SP 76% (95%CI 57% to 88%)

Overwegingen

Uit de diverse meta-analyses en reviews lijkt het bepalen van liquormarkers een redelijke diagnostische waarde te hebben indien de ziekte van Alzheimer wordt overwogen. Met name bij onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en niet-neurodegeneratieve of psychiatrische aandoeningen kunnen liquormarkers een belangrijke bijdrage hebben. Voor het uitsluiten van andere vormen van dementie kan liquoronderzoek ondersteunen, maar er zijn geen specifieke liquormarkers beschikbaar voor aantonen van DLB, FTD of VAD. Een kanttekening bij deze resultaten is het feit dat het merendeel van de in de meta analyses geïncludeerde studies uitgevoerd zijn in gespecialiseerde centra. Of deze resultaten direct te vertalen zijn naar de algemene praktijk is dan ook de vraag. Daarnaast blijkt uit onderzoek dat ook bij personen zonder dementie de aanwezigheid van een verhoogd Ttau en Aβ42kan voorkomen bij een hogere leeftijd. Het is dus aannemelijk dat de diagnostische opbrengst van liquordiagnostiek afneemt bij hogere leeftijd (Bouwman, 2009; Mattsson, 2012; Savva, 2009). Richard et al. lieten in dit kader zien dat de liquor-biomarker Aβ42alleen een significante voorspeller was bij patiënten jonger dan 75 jaar, maar niet meer in de patiëntengroep ouder dan 75 jaar (Richard, 2012).

 

Wat betreft de patiëntbelasting zijn er geen belangrijke complicaties beschreven van een lumbaalpunctie. Wel kan de procedure pijnlijk zijn en is er een geringe kans van ongeveer 2% op postpunctionele hoofdpijn (Zetterberg, 2010). Liquorpunctie is mogelijk in elk ziekenhuis en vergt geen speciale faciliteiten. Het is van belang polypropyleen buizen te gebruiken vanwege lagere concentraties van Aβ42, tau en Ptau bij de meest frequent gebruikte polystyrene buizen.

Bepaling van de liquormarkers gebeurt in referentiecentra (VU Amsterdam, Radboudumc Nijmegen) in verband met forse variabiliteit van de bepalingen tussen laboratoria onderling (Verwey, 2009). De kosten van bepaling van de liquormarkers zijn beperkt. Voor de diagnose CJD is het 14-3-3 eiwit opgenomen in de klinische criteria. Naast bepalen van 14-3-3 en Ttau is het van belang bij snel progressieve dementie liquor bepalingen te verrichten in het kader van de differentiaal diagnose, bijvoorbeeld gericht op de aanwezigheid van infectieuze aandoeningen of limbische encephalitis. Voor AD kunnen liquormarkers in de nieuwe klinische criteria waarde hebben om de zekerheid van de klinische diagnose te vergroten. Binnen deze criteria wordt routinebepaling van liquormarkers niet aanbevolen (McKhann, 2011). Voor de andere vormen van dementie heeft liquor tot nu toe binnen de klinische criteria alleen waarde voor uitsluiten van andere diagnoses. 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-10-2014

Laatst geautoriseerd : 01-10-2014

De richtlijnwerkgroep heeft als doel de richtlijn periodiek (digitaal) van updates te voorzien.

 

De NVKG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

In samenwerking met

Alzheimer Nederland

Mezzo, Landelijke vereniging voor Mantelzorgers en Vrijwilligerszorg

 

Aanleiding

Dementie is een veelvoorkomende aandoening. Naar schatting wordt jaarlijks in Nederland bij 20.000 mensen de diagnose dementie gesteld. De kans op dementie neemt sterk toe met de leeftijd: de kans dat men dement wordt is vanaf het 85e levensjaar ongeveer één op vier en loopt daarna nog verder op. Uiteindelijk krijgt één op de vijf mensen een vorm van dementie, waarvan de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie, al dan niet in combinatie, de meest voorkomende zijn.

 

Gezien de tijd die verlopen is sinds het verzamelen van het wetenschappelijke bewijs voor de inhoud van de richtlijn uit 2005 (referenties lopend tot 2004), is het noodzakelijk de richtlijn van een update te voorzien: de nieuwe richtlijn dient voor het veld aan te geven wat de laatste stand van zaken is op gebied van classificatie van dementie, diagnostiek en behandeling. Daarmee is sprake van een actuele kwaliteitsstandaard waartegen de kwaliteit van het medisch specialistisch handelen kan worden afgemeten en de variatie daarin kan worden verminderd. De plaatsbepaling van nieuwe medisch diagnostische technieken wordt hiermee wetenschappelijk onderbouwd en het medisch handelen uniformer, hetgeen ook voor de bepaling van vergoedingen van groot belang is. In de vorige richtlijn stond nog niets over de plaatsbepaling van psychosociale interventies, terwijl het belang toegenomen is. Deze omissie is met deze update van de richtlijn rechtgezet.

Sinds de vorige richtlijn is er veel vooruitgang geboekt op het gebied van diagnostische technieken, zijn de classificatiecriteria voor dementie en de onderliggende ziektebeelden gewijzigd en is de toepassing van acetylcholinesteraseremmers geëvolueerd. Verder zijn regelingen door de overheid aangepast, met name op het gebied van rijgeschiktheid, en is aanvullend onderzoek gedaan op het gebied van zorgdiagnostiek, psychosociale interventies en wilsbekwaamheid. Dit alles is meegenomen in deze richtlijnherziening.

 

Voor de patiënt is het van groot belang dat de beroepsgroepen samen vaststellen wat voor hen de wetenschappelijke basis is voor hun medisch handelen en welke kwaliteit van zorg de patiënt mag verwachten.

Maatschappelijk is het van groot belang dat de medische professionals, die de snel in omvang toenemende zorg voor patiënten met dementie voor hun rekening nemen, zich goed kunnen verantwoorden voor de inhoud van de zorg die zij bieden. De update van de richtlijn zal verder belangrijk zijn voor realisatie van effectieve en doelmatige zorg. Tevens zal de update van de richtlijn richting geven aan de invulling van De Zorgstandaard Dementie, met name voor wat betreft het deel van de zorg dat geboden wordt door psychiaters, neurologen, klinische geriaters, internisten ouderengeneeskunde en specialisten ouderengeneeskunde.

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn vormt een handzame leidraad voor de dagelijkse praktijk van zowel eerste- als tweede- en derdelijns medisch professionals in de dementiezorg (resp. huisarts/specialist ouderengeneeskunde, geheugenpolikliniek ziekenhuis/GGZ en Alzheimer centra in academische ziekenhuizen en professionals zoals casemanager en praktijkverpleegkundige). De richtlijn vormt een aanvulling op de NHG standaard dementie. Goede toepassing vraagt naast voldoende specifieke (na- en bij)scholing op dit gebied ook voldoende ervaring in diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met geheugenklachten en dementie van voldoende diverse etiologie. De richtlijn beoogt voor deze artsen een kwaliteitsstandaard vast te stellen voor goede diagnostiek, begeleiding en behandeling en zo de variatie in de kwaliteit van zorg te verminderen. Die variatie zou ook minder moeten worden wat betreft de duur van het traject vanaf de vraag van de patiënt of diens naaste om duidelijkheid (“Wat is er aan de hand?”), tot het moment waarop een diagnose gesteld wordt, omdat dit traject in een aanzienlijk aantal gevallen nog te veel vertraging kent.

  

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de medische beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met dementie.

 

Afbakening

De richtlijn richt zich op het handelen bij de meest voorkomende vormen van dementie. Dit zijn de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, frontotemporale dementie, dementie van gemengde etiologie, dementie met Lewy bodies en dementie bij de ziekte van Parkinson. Alcohol gerelateerde dementie en zeer zeldzame vormen van dementie zoals AIDS-dementie, dementie bij Huntington, bij infectieziekten en bij neoplasmata etc., vallen buiten dit bestek. De dementie bij jong volwassenen (jonger dan 65 jaar) heeft een specifieke context, waarmee goed rekening moet worden gehouden bij uitvoering van (zorg)diagnostiek, behandeling en begeleiding. Er is echter geen aparte werkwijze te schetsen waar het gaat om de in deze richtlijn behandelde achtergrondvragen. Daarom wordt deze groep verder niet als aparte groep omschreven bij de conclusies en aanbevelingen. Hetzelfde geldt voor de groep ouderen met een dementie en de specifieke context van veel bijkomende ziektelast en het vaak gemengd voorkomen van meerdere neurodegeneratieve beelden. Hier moet bij diagnostiek, classificatie en behandeling goed rekening mee worden gehouden, zonder dat er zoveel bewijs beschikbaar is gebleken, dat een ander antwoord op de achtergrondvragen en dus de globale richtlijntekst te geven is.

 

Naar ernst van cognitieve stoornissen wordt de richtlijn afgebakend aan het begin en het einde van het ziektebeloop. Diagnostiek, behandeling en begeleiding van lichte cognitieve stoornissen (‘Mild cognitive impairment’ of Minor Neurocognitive Disorder volgens de DSM-5) en eindstadia van dementie omvatten een apart kennisdomein, dat vanwege de omvang hier niet wordt meegenomen. In zijn algemeenheid wordt ook hier een werkwijze aanbevolen die patiënt gericht is en gebaseerd wordt op bewijs van diagnostische of therapeutische meerwaarde. Dat zijn ook de uitgangspunten van de aanbevelingen die in deze richtlijn worden gedaan.

In deze richtlijn wordt geen aandacht besteed aan dementie als relevante bijkomende ziekte bij kwetsbare ouderen of patiënten met andere chronische ziekten, wanneer het om diagnostiek en beïnvloeding van de behandeling van die andere ziekten gaat door dementie. Hiervoor zal een addendum bij deze richtlijn worden geschreven  (opdracht gegeven aan NVKG).

Wel wordt een overzicht geboden van een aantal relevante regelingen en procedures, bijvoorbeeld ten aanzien van rijgeschiktheid, wilsbekwaamheid en beslissingen rond het levenseinde. Omdat een aantal zaken op dit gebied onderwerp zijn van maatschappelijke discussie, heeft de werkgroep bewust afgezien van aanbevelingen op specifieke gebieden (bijvoorbeeld over euthanasie en hulp bij zelfdoding bij gevorderde dementie).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met dementie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.G.M. Olde Rikkert, klinisch geriater, Radboud Alzheimer Centrum, UMC St Radboud, Nijmegen
  • Dr. E. van Exel, psychiater, GGZ in Geest, Amsterdam
  • Dr. W. Knol, klinisch geriater en klinisch farmacoloog, UMC Utrecht
  • Dr. A.W. Lemstra, neuroloog, VUmc Alzheimercentrum, Amsterdam
  • Drs. J.H.C.M. Meerveld, Alzheimer Nederland
  • Dr. C.M.A.A. Roks, neuroloog, St Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
  • Prof. dr. F.R.J. Verhey, psychiater, Alzheimer Centrum Limburg, Maastricht UMC

 

Klankbordgroep

  • Dr. B.N.M. van Berckel, Nucleair Geneeskundige, VUmc, Amsterdam
  • Prof. dr. M.A. Blankenstein, klinisch chemicus, VUmc, Amsterdam
  • Prof. dr. J. Booij, nucleair geneeskundige, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. P. Hofman, radioloog, MUMC, Maastricht
  • Drs. M. Hooimeijer, Mezzo Landelijke vereniging voor Mantelzorgers en Vrijwilligerszorg (tot juli 2012)
  • Drs. L. Kleemans, specialist ouderengeneeskunde/beleidsarts, Geriant, Heerhugowaard
  • Drs. S.L.E. Lambooij, internist ouderengeneeskunde, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven
  • Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT
  • Dr. E.P. Moll van Charante, huisarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. M. Perry, huisarts, Arnhem
  • Prof. dr. W.H.M. Ponds, klinisch neuropsycholoog, Universiteit Maastricht
  • Prof. dr. A.M. Pot, ouderenpsycholoog, VUmc Amsterdam
  • Dr. E.C.W. van Straaten, neuroloog, VUmc, Amsterdam
  • R. Verheggen, Mezzo Landelijke vereniging voor Mantelzorgers en Vrijwilligerszorg (vanaf november 2012)
  • P.J. Verkade Msc, verpleegkundig specialist/casemanager, Geriant, Heerhugowaard
  • Dr. R.B. Wetzels, specialist ouderengeneeskunde/onderzoeker, UMC St Radboud, Nijmegen

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • P.H. Broos MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

N.B. De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u hieronder.

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Olde Rikkert

Klinisch geriater, hoofd afdeling Geriatrie UMC St Radboud en Hoofd Radboud Alzheimer Centrum

Lid cie. van Deskundigen Kwaliteitszorg VWS (onbetaald)

 Lid EDCON Europese Dementie Consensus consorium (onbetaald)       Lid cie. Wetenschap en Onderwijs NVKG (onbetaald)

 Lid Evaluatie Commissie NPO (onbetaald)

 

 

Voorzitter ISF Alzheimer Nederland (International Scientific Board)

Numico studie naar effecten Souvenaid bij dementie. Namisol studie naar THC bij dementie. CTMM studie naar efficiente biomarkers. Devon onderzoek naar foutloos leren bij MCI

 

 

van Exel

Psychiater (0,5fte)

Onderzoeker (0,5fte)

 

 

 

 

Zie Belangenverstrengeling voor opsomming

 

 

Knol

Klinisch geriater/farmacoloog UMC Utrecht

 

 

 

 

 

 

 

Lemstra

Neuroloog

 

 

 

 

 

Expertise en ontwikkelaar van e-health toepassingen voor patiënten met dementie

 

Roks

Neuroloof St Elisabeth ziekenhuis (1fte) SCEN arts

 

2009-2010 lid wetenschappelijke adviesraad Novartis

 

 

Deelname Lipididiex trial. Trial vanuit Nutricia naar voedingssupplementen bij MCI

 

 

Verheij

Hoogleraar Ouderen en Neuropsychiatrie

 

 

 

 

Lid adviesraad Nutricia/Danone Deelnemer onderzoek Souvenaid

 

 

Meerveld

Hoofd belangenbehartiging en zorgvernieuwing Alzheimer Nederland

Lid begeleidingscie. Monitor woonvormen Dementie (onbetaald)   Lid projectgroep NPO-evaluatie casemanagement Nivel/Trimbos (onbetaald)

 Lid adviescie. Opleiding casemanagement Gerion, VU (onbetaald)

 Docent opleiding Casemanagement Gerion, VU en opleiding Hogeschool Rotterdam (betaald) Lid benoemingscie. Platform integrale dementiezorg (onbetaald) Projectleider Alzheimer Nederland ontwikkeling Zorgstandaard Dementie (betaald)

Partner werkzaam bij Nivel

Partner werkzaam bij Nivel

Belangenbehartiger bij Alzheimer Nederland

 

 

 

van Berckel

Nucleair Geneeskundige (0,8 VUMC, 0,2fte UMCU)

 

 

 

NVT, ben wel binnen de NVNG de meest gekwalificeerde

zie voor lijst blz van de verklaring

Geen conflicten, maar ben wel een van de weinige deskundigen op het gebied van FDG en amyloid imaging bij geheugenkliniek patiënten, daar geef ik cursussen over (tot nu toe gratis, maar gaat wel voor betaald worden in de toekomst)

 

Blankenstein

 

 

 

 

 

 

 

 

Booij

staflid Nucleaire geneeskunde AMX

Consultant GE Healthcare (betaald en onkostenvergoediing)               Consultant Bayer Schering Healthcare (onkostenvergoeding)

 

 

 

Onderzoeksgeld ontvangen van GE Healtcare

 

 

Hofman

Radioloog MUMC

Medische expertise (betaald)

 

 

 

 

 

 

Hooijmeijer

sr. Beleidsmedewerker MEZZO

 

 

 

 

 

 

Lid begeleidingsgroep evaluate casemanagement dementie. Lid platform integrale dementiezorg (ten behoeve van implementatie Zorgstandaard Dementie).

Kleemans

Specialist Ouderengeneeskunde, Sociaalgeriatrisch Beleidsarts Geriant (team Geriant en DOC team)

 

 

 

 

 

 

 

Lambooij

Internist Ouderengeneeskunde, Maxima Medisch Centrum

Cie. lid sectie Ouderengeneeskunde NIV (onbetaald)                            Cie. lid Programmaraad Dementie regio Eindhoven (onbetaald)

 

 

 

 

 

 

Lenderink

 

 

 

 

 

 

 

 

Moll van Charante

staflid/senior onderzoeker afd. Huisartsengeneeskunde AMC (0,8fte)      Huisarts (0,2fte)

Lid cie. Gezondheidsraad (Achtervang basis SEH) onbetaald (vacatiegelden)         Lid werkgroep Herziening NHG standaard Dementie (onbetaald, vacatiegelden)                     NHG Kaderopleiding Huisarts-onderzoeker (onbetaald)

 

 

Onafhankelijk werkgroeplid herziening standaard Dementie

Onderzoek gefinancierd door VWS, ZONMw en Innovatiefonds zorgverzekeraars (voor zover mij bekend hebben deze financiers geen rechststreekse belangen bij de uitkomsten van het onderzoek)

 

 

Perry

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponds

Hoogleraar Medische Psychologie, Klinisch Neuropsycholoog, Afdelingshoofd Psychiologie MUMC

 

 

 

 

 

 

 

Pot

 

 

 

 

 

 

 

 

van Straaten

Klinisch Neurofysioloog 0,8fte, waarvan 0,5fte gedetacheerd aan de Danone Research

Examencommissie NVKNF (onbetaald)

 

 

 

Betrokken (onbetaald) bij de analyse van EEG en MEG onderzoeken van een klinische multicenter trial (Souvenir II) die uitgevoerd en betaald wordt door Danone naar de werking van een zuiveldrank met synaptische nutrienten. Wellicht wordt de samenwerking uitgebreid naar andere ziektebeelden en zal ik betrokken worden in de dissiminatie van de resultaten en onderwijs over de analyse methoden.                           Per 1 augustus 2012 als gedetacheerde vanuit VUMC (o,5 fte) betrokken bij de analyse van EEG en MEG onderzoeken van een klinische multicenter trial (Souvenir II) die uitgevoerd en betaald wordt door Danone naar de werking van een zuiveldrank met synaptische nutrienten (Souvenaid) bij de ziekte van Alzheimer. Mogelijk in de toekomst ook bij de analyse van KNF onderzoek naar de werking van Souvenaid bij andere neurologische aandoeningen.

Alhoewel de kans op valorisatie naar mijn idee klein is, zal ik hier toch noemen: betrokken bij ontwikkelen van nieuwe methoden om EEG en MEG met netwerkanalayse te onderzoeken.

 

Verheggen

Programmamanager Mezzo

             

Verkade

Manager DOC team NKN Geriant Heerhugowaard (36 uur)

Voorzitter kerngroep V&VN Netwerk casemanagers dementie (onbetaald)

 

 

Voorzitter kerngroep V&VN Netwerk casemanagers dementie

Lid adviescie. Evaluatieonderzoek casemanagement dementie NIVEL/Trimbos                   Consortiumlid onderzoek 'Shared decisionmaking in zorgnetwerken van ouderen met dementie'                Lectoraat innoveren in de ouderenzorg Windesheim Zwolle. Lid van onderzoeksgroep 'E-health interventie Plezierige activiteiten bij dementie' NIVEL

 

 

Wetzels

Specialist Ouderengeneeskunde SZR-Tiel (0,7fte), Senior-onderzoeker (0,15fte), Docent (0,2fte)

Sporadisch presentatie in het gebruik van meetschalen voor het in kaart brengen van probleemgedrag bij dementie. In opdracht van firma Lundbeck BV Amsterdam.

 

 

 

 

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door drie focusgroep bijeenkomsten met patiënten met dementie en mantelzorgers. Basis hiervoor vormden de resultaten uit de dementiemonitor en een onderzoek naar casemanagement. Daarnaast maakte een vertegenwoordiger van Alzheimer Nederland onderdeel uit van de kerngroep. MEZZO participeerde in de klankbordgroep. Verslagen van de focusgroep bijeenkomsten zijn besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Zowel in het algemene stuk dat een inleiding vormt op diagnostiek als in de inleiding op behandeling zijn de meest relevante items voor patiënten en mantelzorgers opgenomen als reminders voor behandelaars. Het is niet mogelijk en ook niet de bedoeling om alle vragen van de patiënten en mantelzorgers in deze richtlijn te beantwoorden. Op de meeste van deze vragen (zoals de praktische vraag in welk tijdsbestek de diagnostiek van dementie het beste kan plaatsvinden, één dag of juist in meerdere contacten), is immers geen antwoord op grond van wetenschappelijk bewijs mogelijk. Het is wel relevant dat deze vragen worden meegenomen bij het inrichten van lokaal en regionaal beleid. Waar relevant zijn de vragen/aandachtspunten dan ook in de desbetreffende onderdelen van de richtlijn opgenomen. Het verslag van de focusgroepen is hieronder te vinden. De conceptrichtlijn is besproken met medewerkers van Alzheimer Nederland en vergeleken met de wensen en behoeften van de achterban van patiëntvertegenwoordigers. Om de vorm van de richtlijn volgens de handleiding 2.0 vast te houden kunnen wij in deze richtlijn geen aanbevelingen doen die alleen gevoed zijn door expert opinies en patiënt voorkeuren. Waar mogelijk hebben we deze adviezen wel opgenomen in de overwegingen. In algemene zin zullen we het Kennisinstituut van Medisch Specialisten adviseren om het gesprek aan te gaan met patiëntenverenigingen en wetenschappelijke verenigingen om de ruimte te verkennen voor (een prominentere plaats van) aanbevelingen alleen op grond van expert opinie en/of patiënt voorkeuren.

 

Verslagen focusgroepen

 

Inleiding

Er hebben, in samenwerking met Alzheimer Nederland, twee focusgroepbijeenkomsten plaatsgevonden. De eerste bijeenkomst vond plaats op 22 juni 2012 in Bunnik en was met patiënten met dementie en mantelzorgers. De tweede bijeenkomst was op 3 juli 2012 in Amsterdam met mantelzorgers. Hieronder staan de samenvattingen van de focusgroepen, gerangschikt per onderwerp.

 

Diagnose

1e focusgroep:

snelheid in het handelen van de arts (doorverwijzen, serieus nemen van klachten), sociale vaardigheden, luisteren naar de adviezen van de mantelzorger, bij jongere mensen extra alert zijn (het spoor van burnout, depressie kan misleidend zijn), diagnose in één dag.

 

2e focusgroep:

Het stellen van een diagnose is vaak een langdurig proces. Er is ook aandacht nodig voor de follow-up indien niet de diagnose dementie wordt gesteld. De mantelzorgers geven aan dat bejegening van de patiënten en mantelzorgers beter kan. Diagnostiek op één dag kan goed, mits de patiënt en mantelzorger goed worden voorbereid van tevoren (inlichten wat er gaat gebeuren). Bij sommige (hoogopgeleide) patiënten is dit zelfs beter, omdat het lastig is om een ‘façade’ een dag vol te houden. Zorg er wel voor dat de uitslag van diagnostische testen niet telefonisch wordt gegeven, maar mondeling in aanwezigheid van een mantelzorger.

 

Diagnostisch onderzoek

1e focusgroep:

per patiënt kunnen aangeven wat voor patiënt haalbaar is: of tests hele dag of in stukjes, net wat men aankan. Tests uitvoeren als onderdeel van een gesprek, dit maakt het minder confronterend. Testvragen op de persoon toespitsen(intelligentie/ontwikkeling/fase van dementie), testen zijn namelijk erg confronterend voor patiënten zeker als hun eigenwaarde door de ziekte al in het geding is.

 

Begeleiding en behandeling

1e focusgroep:

Behandeling: arts moet overleg plegen met patiënt en mantelzorger voordat medicijnbeleid wordt gewijzigd. Mantelzorger zou hierin geraadpleegd worden.

Wijzigen van medicatie/stoppen van consulten geven veel onzekerheid, daarom moet arts dit goed doorspreken. Arts moet bijdrage leveren aan eigenwaarde van de persoon met dementie door hem/haar aan te spreken, uitleg te geven over de inhoud van het consult. Separaat gesprek met mantelzorger is noodzakelijk (in verband met loyaliteit aan partner). Specialisten moeten meer met elkaar overleggen, doorgaan op elkaars beleid, want nu gaat het ten koste van de patiënt.

Andere behandeling: dagbehandeling is zowel voor patiënt als mantelzorger goed. Er moet beter ingespeeld worden op de situatie als patiënten niet naar dagbehandeling willen, goede begeleiding, maar ook dagbehandeling meer op maat maken.

 

2e focusgroep:

In de behandeling en begeleiding van mensen met dementie en mantelzorgers is de benadering door artsen en andere zorgverleners erg belangrijk en men verwacht aandacht, duidelijkheid en empathie ‘want het verdriet is zo groot’. Men is erg te spreken over de begeleiding van de casemanager en ziet veel in niet-medicamenteuze behandelingen zoals aangeboden op de dagopvang en beweging. De ervaringen met medicatie zijn wisselend. Ervaringen met niet-medicamenteuze behandelingen (zoals bewegen en muziektherapie) zijn positief. Neem ook de belasting van de mantelzorgers als uitkomstmaat mee.

 

Organisatie van zorg

1e focusgroep:

het aanbieden van dagbehandeling is erg belangrijk voor patiënt en mantelzorger, maar ook de toegeleiding ernaartoe (weerstand) en beoordelen of het programma passend is bij de persoon.

Een verzorger/vrijwilliger aan huis is een ideale oplossing maar lukt niet altijd vanwege weerstand van de patiënt.

Tijdelijke logeerplekken zijn erg belangrijk om het vol te kunnen houden en bij ziekte van mantelzorger.

Patiënten/mantelzorgers vinden structurele belangstelling van de arts een voorwaarde voor goede zorg en als steun in de rug. Maar ook dat de arts bij een consult voor een ander probleem dan de dementie toch naar de situatie hierover vraagt. Als persoon is dit wenselijk maar ook vanuit zijn professionele attitude bij deze progressieve ziekte.

 

Beslissingen over het levenseinde/ Wilsverklaring /rijgeschiktheid

1e focusgroep:

Met betrekking tot beslissingen over het levenseinde: bespreken van wensen ten aanzien van het levenseinde op het moment dat het behandelplan (net na diagnose) wordt besproken, rekening houdend met de tegenstrijdige gevoelens die hierover bestaan (rouwproces, ontkenning van de ziekte, strijd om te overleven). Naast het tijdpad van het gesprek (zie behandeling) dus ook het tijdpad van het proces van de ziekte aan de orde stellen.

Het is noodzakelijk dat het diagnosegesprek en behandelgesprek gescheiden worden omdat het twee ingrijpende gesprekken zijn.

Met betrekking tot rijgeschiktheid: wees duidelijk als arts, neem een beslissing en deel dit duidelijk mede. En luister naar de ervaringen van de partner. Adviseer iemand een rijles te nemen ter controle.

 

2e focusgroep:

Bespreek een wilsverklaring in een vroeg stadium en betrek hier de mantelzorgers bij. Let erop dat een wilsverklaring ook kan veranderen. Geef praktische tips zodat bepaalde zaken nog geregeld kunnen worden, omdat de patiënt nog wilsbekwaam is.

 

Overige

1e focusgroep:

Opname in Ziekenhuis. Altijd navraag doen bij dementie door artsen in ziekenhuis en behandeling hierop afstemmen.[1]

 


[1] Zie ook: klantpreferenties dementie geheugenpolikliniek en opname ziekenhuis (Zichtbare Zorg 2010).

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor een beperkt aantal aanbevelingen, namelijk die waarvan de maatschappelijke impact door de kerngroep als groot werd ingeschat, is een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in de een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). Module ‘Budgetimpactanalyse’ bevat een korte samenvatting van de BIA. De volledige rapportage is opgenomen in bijlage ‘Rapportage budget impact analyse’.

 

De richtlijn wordt opgenomen in de richtlijnendatabase waarmee hij beschikbaar is voor alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de Kwaliteitskoepel en websites van betrokken wetenschappelijke verenigingen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn in een invitational conference knelpunten besproken waarbij, naast de partijen in de werkgroep, aanwezig waren de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), Nefarma, Nederlandse Vereniging voor een Vrijwillig Levenseinde (NVVE) en zorgverzekeraar VGZ. Een verslag hiervan staat online, maar deze staat echter niet in het menu van de aanverwanten. Onderaan deze sectie staat een kopie van het verslag.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de kerngroep en tijdens de werkgroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al, 2004).

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijs voor alle conclusies weergegeven als hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar zeer laag.

 

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

Zoals voorgesteld in Richtlijnen 2.0 zijn de aanbevelingen uit deze richtlijnen ook genormeerd. Bij deze normering zijn de volgende uitgangspunten gebruikt:

  • veiligheidsnorm: het niet volgen van deze aanbeveling leidt mogelijk tot een veiligheidsrisico;
  • minimumnorm: beschrijving van minimale eisen, als er ook een betere (optimum)variant mogelijk is. Een minimumnorm wordt dus enkel gesteld in aanwezigheid van een optimumnorm/streefnorm;
  • streefnorm: beschrijft het gewenste niveau van zorg bij volledige implementatie van de richtlijn. Omdat deze norm vaak (nog) niet overal is gerealiseerd wordt een streefnorm aangeduid met een implementatietermijn.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd gekeken naar de indicatoren die al voorhanden zijn in het veld op het gebied van dementie. Er werd op basis van consensus een bijlage geschreven over implementatie en gebruik van indicatoren (bijlage 6). Vanwege het grote aantal indicatoren op het gebied van dementie werd bewust afgezien van ontwikkeling van nieuwe indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

 

Verslag invitational conference

Datum:                donderdag 6 oktober 2011

Tijd:                     18.30-21.00 uur

Locatie:                Catharina Ziekenhuis te Eindhoven

 

Aanwezig: Alzheimer Nederland, KNMP, Nederlands Kenniscentrum Ouderenpsychiatrie (TRIMBOS), Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nefarma, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor een Vrijwillig Levenseinde, VGZ, Verenso.

 

Korte schets van het richtlijnproces

Eind september is er een subsidieaanvraag ingediend bij de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) voor een update van de Richtlijn Dementie. Deze is ingediend door drie wetenschappelijke verenigingen; Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) en de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Rond half november krijgen we hier uitsluitsel over, waarna de werkgroep zal starten. Het ontwikkelen van de richtlijn zal ongeveer twee jaar in beslag nemen en wordt hierbij ondersteund door de Orde van Medisch Specialisten (OMS). Het doel van deze invitational conference is om te kijken waar de knelpunten in het veld liggen en of er nog witte vlekken bestaan ten opzichte van de voorgestelde opzet (zie ook voorbereidende stuk). Tijdens de invitational conference hebben de leden van de kerngroep een korte presentatie gehouden over de vier hoofdonderwerpen waarop een korte discussie volgde waarbij de deelnemers aanvullingen konden geven. Hieronder een korte weergave van de aangedragen punten.

 

Aanvullende criteria

    • aandacht voor scheiding research en klinische criteria, diagnostiek 80+, 85+ met comorbiditeit, frail elderly, zorgdiagnostiek versus ziektediagnostiek, alcoholdementie meenemen.
    • dient de richtlijn ook een uitspraak doen over preventie van dementie? Door toenemende aantal (jonge) mensen met obesitas, zal het aantal patiënten met dementie in de toekomst waarschijnlijk ook toenemen. De richtlijn kan een uitspraak doen over het belang van preventie (leefstijl, sporten, gezonde voeding, ophogen pensioenleeftijd, etc.).
    • naast de farmaceutische industrie is het wellicht ook handig om technologische bedrijven (bijvoorbeeld ASML) bij de richtlijn te betrekken.
    • twijfel of MCI in de richtlijn moet worden meegenomen. MCI is geen diagnose, maar waardering van een symptoom.
    • hoe vroeg wil je Alzheimer/dementie vaststellen en wanneer wil je dit meedelen aan de patiënt?
    • is een etiologische diagnose wel altijd nodig? Moeten we hier niet juist een stap terugdoen?
    • nosologische diagnose: zin tussen onderscheid jong en oud dementerende. Wel informeren over verloop; zeker op jonge leeftijd.
    • moet je wel onderscheiden op leeftijd of juist op toestand (hoe lang heeft iemand nog)?

 

Aanvullend onderzoek

    • centrale vraag is: ‘wat doe je wanneer waar bij welke patiënt?’ Er is veel vooruitgang geboekt binnen de diagnostiek, maar een biomarker vaststellen heeft alleen toegevoegde waarde als je hier iets meer kan zoals bijvoorbeeld de zorgbehoefte in de toekomst vast te stellen. Hoe ga je om met afwijkende waarden bij een patiënt die nog niet klinisch dement is? Hier dient de richtlijn ook iets over te zeggen. In het buitenland speelt de discussie over injury markers al;
    • PET: niet overal beschikbaar (of niet iedereen kan een PET-scan goed uitvoeren) à verwijs naar een instituut met veel ervaring, kostbaar. In de Verenigde Staten wordt FDG-PET wel vergoed;
    • diagnostiek kan ook ingezet worden als monitor van de progressie van de ziekte;
    • screeningstesten: allochtonen/hoog niveau;
    • er dient bij de anamnese ook gekeken te worden naar medicatie die dementie-achtige verschijnselen kunnen veroorzaken. Hier zouden de apothekers een rol in kunnen spelen;
    • lichamelijk/psychologisch onderzoek is vaak een ondergeschoven kindje. Aandacht hiervoor in de richtlijn is wenselijk. In de praktijk gebeurt er veel bed-sideonderzoek. Ook graag aandacht hiervoor;
    • kijk bij diagnostiek niet alleen naar de klinische uitkomstwaarden, maar ook naar andere overwegingen. Een CT kan bijvoorbeeld veel sneller worden gedaan dan een MRI, waarvoor een oudere patiënt veel langer voor stil moet liggen;
    • bespreek bij de diagnose ook de rijgeschiktheid;
    • shared-decision-making: wanneer starten met de diagnostiek. Geef patiënten hier ook een stem in.

 

Behandeling

    • neem bij psychosociale interventies ook de vergevorderde fase van dementie mee;
    • einde van leven beleid àpalliatieve zorg dementie (zie ook white paper van EU en richtlijn van psychologen). Bespreek ook de wilsverklaring. KNMG heeft ook handreiking gemaakt over het bespreekbaar maken van Tijdig praten over het overlijden;
    • duidelijke criteria zijn wenselijk voor wanneer je begint met een behandeling, maar ook wanneer je ermee eindigt;
    • besteed ook aandacht aan interventies thuiswonende patiënten (incl. mantelzorgers).

 

Overige

    • Alzheimer Nederland heeft een korte presentatie gehouden over de Zorgstandaard Dementie. Deze zal in het voorjaar van 2012 gereed zijn. Belangrijk om goed af te stemmen tussen de Richtlijn Dementie en de zorgstandaard, zodat ze bij elkaar aansluiten. In de zorgstandaard zijn blokken opgenomen waar de richtlijn invullen aan zal geven. Verder wordt als opmerkingen gegeven dat de indicatoren in de zorgstandaard lastig werkbaar zijn in de praktijk. Door Alzheimer Nederland wordt aangegeven dat bij veel mensen de diagnose nog niet is vastgesteld. Zou je deze groep actief op moeten sporen? Alleen als je de kwaliteit van leven kan verbeteren door eerder te starten met de behandeling. Opgemerkt wordt nog dat een hulpvraag ook uit omgeving van patiënt kan komen;
    • de NHG-standaard Dementie is nog in ontwikkeling. Hier zal ook te zijner tijd mee worden afgestemd, zodat de richtlijnen naadloos op elkaar aansluiten.

 

Dit verslag zal worden aanboden aan alle uitgenodigde partijen. Ook de (concept)richtlijn zal later in het proces voor commentaar worden aangeboden aan deze partijen.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.