CF Ursodeoxycholzuur leverziekte

Laatst beoordeeld: 01-01-2007

Uitgangsvraag

Wat is de indicatie voor en effectiviteit van behandeling met ursodeoxycholzuur bij bij patiënten met CF-gerelateerde leverziekte?

Aanbeveling

Het gebruik van UDCA bij CF gerelateerde leverziekte kan overwogen worden op grond van de huidig beschikbare literatuurdata indien men afgaat op verbetering van leverbiochemie en de geringe frequentie en ernst van bijwerkingen van UDCA. Echter, het onthouden van UDCA therapie aan CF patienten is ook verdedigbaar, aangezien huidige data aangeven dat UDCA de levertransplantatievrije overleving en leverhistologie niet significant verbetert.

Overwegingen

Voor een definitieve beoordeling van de effecten van ursodeoxycholzuur op genoemde parameters bij aan CF gerelateerde leverziekte zijn relatief weinig patiënten beschikbaar binnen een gecontroleerde RCT met parallel design en lange follow-up.

Inleiding

CF-gerelateerde leverziekte (CF-related Liver Disease, CFLD) is relatief zeldzaam bij jonge kinderen met CF (incidentieratio= 1.8% per 100 patiëntjaren), mn bij jongetjes met meconiumileus of ernstige mutaties. Het ontwikkelt zich met name in de eerste 10 levensjaren (Lamireau 2004, Colombo 2002). Het precieze mechanisme waardoor CF- gerelateerde leverziekte ontstaat is onduidelijk. Er wordt wel gedacht aan CF-geassocieerd indikken van de gal met ontstaan van pluggen in de galwegen, leidend tot cholestase en destructie van galgangen. Uiteindelijk ontstaat in elk geval het beeld van secundaire scleroserende cholangitis en biliaire cirrose. Tegen deze theorie pleit echter het relatief gunstige spontane beloop van de CF-gerelateerde leverziekte in vergelijking met (andere) leverziekten waarbij de galafvloed beperkt is, zoals primaire biliaire cirrose. Het beloop van CF-gerelateerde leverziekte kenmerkt zich namelijk door het ontwikkelen van een niet of nauwelijks progressieve, gecompenseerde cirrose en portale hypertensie met secundaire gevolgen. Andere biliaire leverziekten kennen vaak een progressiever beloop met toenemend falen van de galvorming, en het ontwikkelen van hyperbilirubinemie en icterus.

Er is wel gezocht naar een behandeling die de galsecretie en -flow verbetert en die de galsamenstelling gunstig beïnvloedt.

Ursodeoxycholzuur (UDCA) is een van nature bij de mens in lage concentratie voorkomend hydrofiel galzout. Door inname van extra UDCA kan de in de enterohepatische kringloop aanwezige concentratie UDCA tot wel 40% oplopen. Aan UDCA worden verschillende effecten toegeschreven zoals cytoprotectie, cholerese, anti-apoptose, en immunomodulatie. Onderzoek suggereert vooral de eerste drie werkingsmechanismen van UDCA: (1) bescherming van cholangiocyten tegen de cytotoxiciteit van hydrofobe galzouten, via verandering van de samenstelling van fosfolipide-rijke mixed micellen, reductie van galzout cytotoxiciteit en, mogelijk via afname van de concentratie van hydrofobe galzouten in cholangiocyten; (2) stimulatie van of hepatobiliare secretie, waarschijnlijk via Ca(2+)- en protein kinase C-alfa-afhankelijke mechanismen en/of activatie van p38(MAPK) en extracellulaire door signalen gereguleerde kinases (Erk) leidend tot insertie van transporter moleculen (bijv., galzoutexportpomp BSEP, en conjugaatexportpomp MRP2) in de canaliculaire membraan van de hepatocyt, en mogelijk ook activatie van de in de membraan ingevoegde carriers; (3) protectie van hepatocyten tegen door galzouten geïnduceerde apoptose, o.a. via remming van de mitochondriale membraan permeabiliteits transitie (MMPT), and mogelijk, stimulatie van een survival pathway. In primare biliaire cirrose (PBC) verbetert UDCA (13-15 mg/kg/d) serum lever enzymen, vertraagt mogelijk progressie naar ernstige fibrose en cirrose, en verlengt mogelijk de levertransplantatie-vrije overleving. In primare scleroserende cholangitis (PSC) verbetert UDCA (13-20 mg/kg/d) serum leverenzymen en surrogaat markers voor prognose, maar het effect op de prognose moet verder onderzocht worden. Een recente grote studie toonde geen effect van UDCA op de tijd tot levertransplantatie bij PSC. Nu lopen er studies met hogere doseringen (olsson 2005). Anticholestatische effecten van UDCA zijn ook gerapporteerd voor intrahepatische cholestase in de zwangerschap, progressieve familiale intrahepatische cholestase, en chronische graft-versus-host ziekte (Paumgartner 2002).

Als UDCA een gunstig effect zou hebben bij het voorkomen van progressie van aan CF gerelateerde leverziekte is het waarschijnlijk belangrijk UDCA in een vroeg stadium van de ziekte te geven. Helaas wordt leverziekte bij CF vaak pas in een laat stadium ontdekt.

Conclusies

Niveau 1

Ursodeoxycholzuur verbetert bij aan CF-gerelateerde leverziekte de serumwaarden van minimaal enige leverenzymen; de histologie vertoont hoogstens een "trend” tot verbetering.

 

A1       Cheng 2000

 

Niveau 1

Er is geen bewijs dat ursodeoxycholzuur invloed heeft op de levertransplantatievrije overleving.

 

A1       Cheng 2000

 

 

Er zijn geen bewijs dat ursodeoxycholzuur de voedingstoestand gunstig beïnvloedt.

Niveau 1

A1       Cheng 2000;

A2 LePage 1997; Merli 1994

 

 

Niveau 1

Er zijn geen aanwijzigingen dat UDCA therapie de leverziekte verergert of dat er een hoge incidentie of ernst is van bijwerkingen.

 

A1       Cheng 2000

 

 

 

Samenvatting literatuur

Er is een systematische Cochrane-review over het gebruik van UDCA voor aan CF gerelateerde leverziekte voorhanden (Cheng 2000). Tien trials werden potentieel relevant geacht. Twee werden geëxcludeerd omdat deze geen placebo-arm hadden. Deze laatste twee trials van Colombo (1992) en van de Meeberg (1997) zagen dat het effect op de serum leverenzymen van 20 mg/kg/dag UDCA groter was dan van 10 mg/kg/dag (Colombo 1992; Van de Meeberg 1997). Dit was samen met verbetering van histologie ook in ongecontroleerde cohortstudies gezien. Eén van de 10 trials was geen randomized controlled trial (RCT) met parallel design maar een cross-over trial (Narckewitz 1994), en in een andere trial (Bittner 1989) was de follow-up slechts 6 weken (Narkewic 1998; Bittner 1991). Drie studies wachtten op (nadere) analyse (Kapustino 2000, Lepage 1997, Spray 2000) en konden daarom niet geïncludeerd worden in de meta-analyse. Uiteindelijk werden slechts 3 trials geheel of gedeeltelijk in de meta-analyse betrokken met in totaal 118 deelnemers (Colombo 1996, Merli 1994, O’Brien 1992). De leeftijd van de deelnemers varieert van 4 tot 32 jaar. De dosis UDCA was 10-20 mg/kg/dag. De meta-analyse gebeurde zo veel mogelijk met de ruwe data zoals o.a. door Merli (1994) op verzoek aangeleverd. Effecten:

  • Normalisatie van enig leverenzym: Oddsratio (OR) 0.09 (95% confidentie-interval 0.01­1.24).
  • Normalisatie van alle leverenzymen: dit gebeurde bij niemand in de 2 trials waar dit geanalyseerd kon worden.
  • Effect op de levergrootte: niet gerapporteerd.
  • Effect van UDCA op noodzaak van levertransplantatie (LT) of op overlijden of op optreden van aan portale hypertensie (PHTN) verbonden complicaties. Dit kon niet geanalyseerd worden op grond van deze gegevens. Er vond geen sterfte plaats in de 2 studies die 6 maanden duurden.
  • Invloed op de voedingstoestand: gedurende de duur van de studie geen belangrijke invloed van UDCA op het gewicht gezien.
  • Geen evidente veranderingen in biliaire excretie door UDCA waargenomen behalve in 1 studie.

Referenties

  1. Bittner P, Posselt HG, Sailer T, Ott H, Magdorf K, Wahn U. The effect of treatment with ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis and hepatopathy: results of a placebo-controlled study. In: Paumgartner G, Stiehl A, Gerok W, editors. Biole acids as therapeutic agents: From basic science to clinical practice. Lancaster: Kluwer Academic Publishers, 1991: 345-348.
  2. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000222.
  3. Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, Morabito A, Costantini D, Padoan R et al. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology 2002; 36(6):1374-1382.
  4. Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis. Hepatology 1996; 23(6):1484-1490.
  5. Colombo C, Crosignani A, Assaisso M, Battezzati PM, Podda M, Giunta A et al. Ursodeoxycholic acid therapy in cystic fibrosis-associated liver disease: a dose-response study. Hepatology 1992; 16(4):924-930.
  6. Kapustina TJ, Kashirskaia NJ, Kapranov NI, Neudakhin EV. Effect of ursodeoxycholic acid on lipid metabolism in patients with cystic fibrosis. Proceedings of the XIIIth International Cystic Fibrosis Congres , 132. 1-1-2000. Ref Type: Abstract
  7. Lamireau T, Monnereau S, Martin S, Marcotte JE, Winnock M, Alvarez F. Epidemiology of liver disease in cystic fibrosis: a longitudinal study. J Hepatol 2004; 41(6):920-925.
  8. LePage G, Paradis K, Lacaille F, Senechal L, Ronco N, Champagne J et al. Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of essential fatty acids and retinol in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1997; 130(1):52-58.
  9. Merli M, Bertasi S, Servi R, Diamanti S, Martino F, De Santis A et al. Effect of a medium dose of ursodeoxycholic acid with or without taurine supplementation on the nutritional status of patients with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled, crossover trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19(2):198-203.
  10. Narkewicz MR, Smith D, Gregory C, Lear JL, Osberg I, Sokol RJ. Effect of ursodeoxycholic acid therapy on hepatic function in children with intrahepatic cholestatic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26(1):49-55.
  11. O'Brien S, FitzGerald MX, Hegarty JE. A controlled trial of ursodeoxycholic acid treatment in cystic fibrosis-related liver disease. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 1992[4], 857-863.
  12. O'Brien S, Keogan M, Casey M, Duffy G, McErlean D, FitzGerald MX et al. Biliary complications of cystic fibrosis. Gut 1992; 33(3):387-391.
  13. Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, Lindgren S, Hultcrantz R, Folvik G et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005; 129(5):1464-1472.
  14. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36(3):525-531.
  15. Spray C, Sinha B, Venkataraman M, Davies P, Ramani P, Weller P. The role of ursodeoxycholic acid on histological changes in children with cystic fibrosis-liver disease - a prospective study. Proceedings of the XIIIth International Cystic Fibrosis Congres , 132. 2000. Ref Type: Abstract
  16. van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaasappel M, Heijerman HG, Bijleveld CM, Vanberge- Henegouwen GP. Low-dose versus high-dose ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1-year follow-up. Scand J Gastroenterol 1997; 32(4):369-373.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.