CF Portale hypertensie

Laatst beoordeeld: 01-01-2007

Uitgangsvraag

Waaruit dient de diagnostiek en behandeling van portale hypertensie bij een patiënt met CF te bestaan?

Aanbeveling

Bij cirrose en/of aanwijzingen van portale hypertensie als ascites, splenomegalie of trombocytopenie zij men bedacht op het voorkomen van oesofagusvarices.

 

Het routinematig verrichten van gastroscopie bij grote oesofagusvarices (of kleine oesofagusvarices met red spots of bij Child Pugh C cirrose) is niet geïndiceerd, daar het 

beleid daardoor niet verandert: Het kan echter overwogen worden om bij aanwezigheid van grote varices profylactische behandeling te starten met een niet-selectieve beta-blokker of bij contraindicaties daartegen met bandligatie.

 

Primaire profylaxe ten aanzien van het ontstaan van varicesbloedingen bij CF is niet geïndiceerd, indien geen varices aanwezig zijn. Ook bij kleine oesofagusvarices zonder cherry red spots en bij Child Pugh klasse A is geen profylaxe geïndiceerd.

Overwegingen

Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd. 

Conclusies

Niveau 2

Splenomegalie, hypersplenisme en ascites kunnen uitingen zijn van portale

hypertensie. Echografie kan bij het vaststellen daarvan behulpzaam zijn.

Een afwijkende portale flow is voorspellend voor ontwikkelen van varices.

Gastroscopie is de methode voor de diagnose van varices en congestieve

gastropathie.

 

B Williams 2002; Patriquin 19999; Williams 1995; Valetta 1993

D Baveno consensus 2006

 

Niveau 4

De De therapie van portaal hypertensieve bloeding bestaat uit de combinatie van

vaso-actieve medicatie, endoscopische therapie en antibiotica (bv. iv

cefalosporine gevolgd door oraal chinolone). Overtransfusie, ondervulling en

nefrotoxische medicatie moeten worden vermeden. Lactulose kan worden

gegeven bij hepatische encefalopathie. Bij maagvarices is er een trend tot betere

hemostase na injectie van weefsellijm. Endoscopie moet binnen 12 uur na

opname plaatsvinden. Vaso-actieve medicatie moet worden gestart voor

endoscopie en tot 5 dagen na de bloeding voortgezet.

 

D Baveno consensus 2006

 

Niveau 4

Bij falen van behandeling van een bloeding of van secundaire profylaxe is

plaatsen van een ballon als tijdelijke noodmaatregel mogelijk. Dit moet binnen 24

uur gevolgd worden door definitieve therapie met –gecoate- TIPS als eerste

optie. Een mesocavale H-shunt of distale splenorenale shunt is een andere optie

bij behouden leverfunctie. Bij leverfalen (Child-Pugh klasse B/C) is

levertransplantatie aangewezen met goede uitkomst. TIPS kan als brug naar

transplantatie dienen.

 

D Baveno consenus 2006

Samenvatting literatuur

Portale hypertensie (PHTN) is verantwoordelijk voor de meer ernstige complicaties van levercirrose als bloeding uit oesofagus of maag, ascites, spontane bacteriële peritonitis, hepatorenaal syndroom en hepatische encefalopathie. 16-60% van de patiënten met cirrose ontwikkelt oesofagus- of maagvarices. De prevalentie van varices bij gecompenseerde cirrose is 16-30%, bij gedecompenseerde cirrose 60-80%. 25-30% van patiënten met cirrose krijgt een varixbloeding die in 1/3 gevallen fataal kan zijn, 70% heeft meer dan één bloeding, de kans op éénjaarsmortaliteit is verhoogd na een varicesbloeding. De mortaliteit wordt ook beïnvloed door de leeftijd, leverfunctie (Child-Pugh score), nierfunctie en aan- of afwezigheid van hepatocellulair carcinoom. Bij een hoge tractus digestivusbloeding bij cirrose is de kans dat oesofagusvarices de bron zijn 70%, maagvarices in 20%, portaal hypertensieve gastropathie 5%, een andere bron (bijv ulcera) 5%. Bij Child A cirrose zonder varices ontstaan in 5-10% na 1-2 jaar varices, in 15-20% in 5 jaar. Bij Child C cirrose zonder varices zijn er in 25% na 2 jaar en in 50% na 5 jaar wel varices. De groei van kleine naar grote varices vindt plaats in 12% per jaar (range 8-31% met Child-Pugh klasse als predictor). Meestal is de verminderde flow door de cirrotische lever (door bindweefsel en vasoactieve stoffen) de oorzaak van de verhoogde druk in de poortader van de lever. Soms is een poortadertrombose (prehepatische PHTN) of een levervenetrombose (Budd-Chiari syndroom, posthepatische PHTN) de oorzaak. Een linkszijdige portale hypertensie kan ontstaan bij een sterk verhoogde flow door een vergrote milt; dit is bij CF meestal niet de oorzaak. Als het drukverval over de lever (hepato-venous pressure gradient, HVPG) boven de 5 mm Hg is spreken we van PHTN, deze is klinisch relevant als de HVPG > 12 mm Hg is, daar onder 12 mm Hg in het algemeen geen bloeding optreedt. De HVPG kan met levervenecatheterisatie vanuit transjugulair of vanuit de lies gemeten worden. Bij een reductie van de HVPG < 12 mm Hg treden vrijwel geen bloedingen uit oesofagusvarices op, als de druk >20% gereduceerd wordt is de kans op zo’n bloeding sterk afgenomen. Dan is ook de kans op bovengenoemde complicaties lager met verbeterde overlevingskans in de eerste 8 jaar. Portale hypertensie is een van de belangrijkste problemen bij CF leverziekte (Bloom 2002, Colombo 1994, 1998, 2002, 2005, Corbett 2004, Diwakar 2001, Feigelson 1993, Flora 1998, Genyk 2001, Lamireau 2004, Lindblad 1999, Ling 1999, Milkiewicz 2002, Modolell 2001, Molmenti 2001, 2003, Noble-Jamieson 1994, Patriquin 1999, Pfister 2002, Shapira 1999, Sokol 1999, Tombazzi 2001, Williams 1995, 2002). Daar veel bekend is betreffende het beste beleid bij portale hypertensie door cirrose in het algemeen en weinig over het beste beleid bij cirrose door CF, volgt eerst een korte samenvatting van de meest recente consensus (Malden 2006). Daarna volgen publicaties specifiek voor CF, waarna we pogen te komen tot aanbevelingen voor portale hypertensie bij CF.

 

Diagnostiek van portale hypertensie

Deze kan plaatsvinden door levervenecatheterisatie, (oesofago)gastroscopie, echografie (al dan niet met Doppler) en klinische en laboratorium parameters. Levervenecatheterisatie is de gouden standaard, maar is invasief en daardoor minder geschikt voor herhaald gebruik. De HVPG is voorspellend voor de kans op bloeding. Dat geldt ook voor de varixdruk, die met een instrument op een gastroscoop gemonteerd kan worden gemeten. Gastroscopie is ook enigszins invasief, maar heeft het voordeel dat hierbij diagnostiek van de plaats van (potentiële) bloeding en therapie / profylaxe gecombineerd kunnen worden. De grootte van de varices, aanwezigheid van ‘cherry red spots’ en ‘red whale marks’ alsmede de Child-Pugh klasse (NIEC-score) zijn voorspellend voor de kans op bloeding; bij kleine laag-risico varices is dit 7%/jaar, bij grote hoog-risico varices 75%/jaar. Ook de alcoholische etiologie van cirrose, aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom, bacteriële infectie, gebruik van alcohol, NSAID’s en geen zuurremming verhogen het bloedingsrisico. Echografie is geschikt voor het aantonen van ascites en als hulpmiddel bij diagnostische ascitespunctie, en in beperkte mate voor het aantonen van cirrose (zie module Diagnostiek leverziekte). Echografische indices als ‘portal vein (PV) congestive index’ (PV area/PVflow) zijn in sommige onderzoeken, naast varixgrootte, cherry red spots en bilirubine voorspellend voor de kans op bloeding. De combinatie van PV diameter, prothrombinetijd en aantal trombocyten/l correleren met de kans op aanwezigheid van varices. Gastroscopie is momenteel de beste methode voor het vaststellen van de aan- of afwezigheid van varices. Leverdysfunctie of verslechteren van leverfunctie is de meest beschreven voorspeller van toename van varices. Bij afwezigheid wordt gastroscopie iedere 2-3 jaar herhaald, bij aanwezigheid van kleine varices iedere 1-2 jaar. Bij grote varices wordt profylactische behandeling gestart (zie verder).

 

Therapie bij acute portaal hypertensieve bloeding

Bij een acute portaal hypertensieve bloeding bestaat de therapie in eerste instantie uit drie delen: toedienen van een vasoactieve stof, endoscopische therapie en antibiotica. De vasoactieve stof is terlipressine, somatostatine of octreotide. Vaso-actieve medicatie en endoscopische therapie zijn even effectief bij het stoppen van een bloeding. De combinatie van vaso-actieve stof en endoscopische therapie is effectiever bij het voorkomen van een tweede bloeding dan een van beide alleen. Van de vaso-actieve stoffen is alleen van terlipressine aangetoond dat de mortaliteit bij een bloeding vermindert. Het endoscopisch ligeren van oesofagusvarices verlaagt de kans op een tweede bloeding, net als sclerotherapie. Ligatie gaat met minder complicaties gepaard en leidt in kortere tijd tot varices-eradicatie dan sclerotherapie. Bij hematemesis of een hemodynamisch instabiele patiënt verlaagt intubatie voor endoscopie de kans op aspiratie en pulmonale complicaties. Voor fundusvarices is sclerotherapie met weefsellijm veelal effectief voor het behandelen van de acute bloeding, al moet daarna vaak meer definitieve therapie als TIPS (zie onder) volgen. Het gebruik van systemische antibiotica (bijvoorbeeld combinatie van cefuroxim en metronidazol iv, gevolgd door oraal norfloxacin) vermindert de kans op bacteriële infecties en verlaagt de mortaliteit bij varicesbloedingen. Als een bloeding niet tot staan komt kan het gebruik van een Sengstaken-, Linton-, of Zimmonballon nodig zijn, binnen 24 uur gevolgd door meer definitieve therapie. Overtransfusie moet vermeden worden. Voor therapie- resistentie of recidiverende bloedingen is een TIPS (transjugulaire intrahepatische porto- systemische shunt) vaak een goede oplossing. De kans op een tweede bloeding wordt door een TIPS sterk gereduceerd. Wel bestaat er iets meer kans op hepatische encefalopathie na een TIPS. Een gecoverde TIPS heeft een goede ‘primary patency’, met weinig stenosen en occlusies van de TIPS. Bij ernstig leverfalen is het aanleggen van een TIPS soms riskant en moet snelle levertransplantatie overwogen worden (zie module ‘Levertransplantatie leverziekte’). Mogelijk heeft het geven van albumine iv of terlipressine een gunstig effect op het handhaven van nierfunctie na een bloeding, maar dit is nog onbewezen. Wellicht verlaagt snel hervatten van (sonde)voeding 24 uur na een bloeding de kans op infecties, maar ook dit is niet bewezen. Toedienen van lactulose verlaagt de kans op hepatische encefalopathie na een bloeding.

 

Primaire en secundaire profylaxe van hypertensieve bloeding

Voorspellers voor therapiefalen binnen 5 dagen na een varices-bloeding zijn de Child-Pugh klasse, portae-trombose, hoogte van AST en aantal units transfusie. Voorspellers voor therapiefalen binnen 6 weken zijn albumine, encefalopathie, bilirubine, hoeveelheid transfusie en hepatocellulair carcinoom. Zowel beta-blokkers (propranolol) als endoscopische behandeling van varices verlagen de kans op hernieuwde bloeding na een eerste bloeding uit varices (secundaire profylaxe). Ook verlagen ze de kans op een eerste bloeding bij behandeling voor grote varices (primaire profylaxe). Daar ze even effectief maar goedkoper en meestal minder belastend zijn wordt meestal gekozen voor beta-blokkers. Combinatie van een beta-blokker met isosorbide-5-mononitraat (ISMN) is effectiever (met wel meer bijwekingen) in profylaxe van bloedingen en verlagen van portale hypertensie dan een bètablokker alleen, maar monotherapie met ISMN heeft een negatief effect met verhoogde vijfjaarsmortaliteit bij een leeftijd boven de 50 jaar en wordt ontraden. Bij (bijvoorbeeld pulmonale!) contra-indicaties kan primair voor endoscopische ligatie gekozen worden. Er zijn aanwijzingen dat spironolacton, ook bij cirrose zonder ascites, de varixdruk, en daarmee de kans op bloeding, kan verlagen. Ook andere medicatie is voor dit doel in onderzoek.

 

Ascites bij cirrose

Deze treedt in het kader van cirrose met name op bij verslechterende leverfunctie. Optreden van ascites moet dan ook direct tot de overweging van levertransplantatie leiden. Behandeling is met een combinatie van zoutbeperking, furosemide (20-160 mg) en spironolacton (50-400 mg). Als ascites therapie-resistent is kan herhaalde paracentese met albumine-infusie of een TIPS een (tijdelijke) oplossing zijn.

 

Hepatorenaal syndroom bij cirrose

We onderscheiden type 1 (veelal snel ontstaan bijv. bij een infectie) en type 2 (meestal langzaam ontstaan met refractaire ascites). Bij type 1 is de prognose zeer slecht en moet snelle levertransplantatie overwogen worden. Met de combinatie van terlipressine en albumine (of -minder onderbouwd- met de combinatie midodrine en octreotide) kan vaak de diurese en nierfunctie (tijdelijk) verbeterd worden. Zo niet, dan wordt tijdelijke continue veno- veneuze hemofiltratie (CVVH) overwogen.

 

Portale hypertensie bij CF

De publicaties over portale hypertensie bij CF zijn beperkt (Berger 1994, Bismuth 1980, Efrati 2003, Debray 1999, Fleet 2000, Louis 1993, Schroder 1985, Shun 1997, Valletta 1993, Van Beers 1993, Van Vroonhoven 1979). Leverziekte (prevalentie 25% bij CF) is de tweede doodsoorzaak bij cystische fibrose. Portale hypertensie doet zich in 8% van de CF-patiënten voor. Behalve door ascites of gastrointestinale bloeding kan portale hypertensie zich, net als bij andere oorzaken van cirrose, uiten als splenomegalie of hypersplenisme. Echo-doppler parameters vertonen teveel overlap tussen normaal en abnormaal om zinvol te zijn in het vervolgen van portale hypertensie; daarvoor is endoscopie nodig.

De prevalentie van oesofagusvarices bij CF-geassocieerde leverziekte is rond 85%, de kans op bloeding daaruit rond 50% binnen 10 jaar na diagnose. Sclerotherapie kan een hernieuwde bloeding uit varices soms wel maar vaker niet voorkomen. Dit geldt mogelijk ook voor endoscopische ligatie, al zijn daarover weinig gegevens gepubliceerd. Een centrum bericht over het succes van partiële splenectomie om het bloedingsrisico te verlagen; dit heeft geen navolging gevonden. Een TIPS of chirurgische shunt voorkomt verdere bloeding meestal wel bij refractaire of recidiverende bloedingen. Er zijn meer cases gepubliceerd over chirurgische shunt, maar ook diverse betreffende jarenlang bloedingsvrij blijven na TIPS. Als een chirurgische shunt gekozen wordt, verdient een distale splenorenale (Warren) shunt of kleine diameter mesocavale H-shunt (volgens Sarfeh) waarschijnlijk de voorkeur, mede omdat deze een latere levertransplantatie minder bemoeilijken. Net als bij cirrose in het algemeen heeft ook hier waarschijnlijk een gecoverde TIPS de voorkeur wegens een minder invasief karakter (geen operatie) van de ingreep met daardoor minder kans op complicaties. Bij leverfalen kan na stoppen van de bloeding levertransplantatie op termijn nodig zijn.

 

Conclusies voor het beleid bij portale hypertensie door CF

Tot het tegendeel bewezen is geldt de consensus voor portale hypertensie zoals vastgelegd in de Baveno-IV citeria ook bij portale hypertensie door cystische fibrose.

Referenties

  1. Baveno IV consensus: Portal Hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno international consensus workshop. Ed: R de Franchis. Blackwell Publishing, Oxford 2006.
  2. Colombo C, Costantini D, Rocchi A, Romano G, Rossi G, Bianchi ML et al. Effects of liver transplantation on the nutritional status of patients with cystic fibrosis. Transpl Int 2005; 18(2):246-255.
  3. Corbett K, Kelleher S, Rowland M, Daly L, Drumm B, Canny G et al. Cystic fibrosis-associated liver disease: a population-based study. J Pediatr 2004; 145(3):327-332.
  4. Lamireau T, Monnereau S, Martin S, Marcotte JE, Winnock M, Alvarez F. Epidemiology of liver disease in cystic fibrosis: a longitudinal study. J Hepatol 2004; 41(6):920-925.
  5. Molmenti EP, Squires RH, Nagata D, Roden JS, Molmenti H, Fasola CG et al. Liver transplantation for cholestasis associated with cystic fibrosis in the pediatric population. Pediatr Transplant 2003; 7(2):93-97.
  6. Bloom AI, Verstandig A. SCVIR 2002 Film Panel case 2: TIPS for bleeding varices in cystic fibrosis and liver cirrhosis. J Vasc Interv Radiol 2002; 13(5):533-536.
  7. Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, Morabito A, Costantini D, Padoan R et al. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology 2002; 36(6):1374-1382.
  8. Milkiewicz P, Skiba G, Kelly D, Weller P, Bonser R, Gur U et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17(2):208- 213.
  9. Pfister E, Strassburg A, Nashan B, Becker T, Ballmann M, Arning A et al. Liver transplantation for liver cirrhosis in cystic fibrosis. Transplant Proc 2002; 34(6):2281-2282.
  10. Williams SM, Goodman R, Thomson A, McHugh K, Lindsell DR. Ultrasound evaluation of liver disease in cystic fibrosis as part of an annual assessment clinic: a 9-year review. Clin Radiol 2002; 57(5):365-370.
  11. Diwakar V, Pearson L, Beath S. Liver disease in children with cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2001; 2(4):340-349.
  12. Genyk YS, Quiros JA, Jabbour N, Selby RR, Thomas DW. Liver transplantation in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2001; 7(6):441-447.
  13. Modolell I, Alvarez A, Guarner L, De Gracia J, Malagelada JR. Gastrointestinal, liver, and pancreatic involvement in adult patients with cystic fibrosis. Pancreas 2001; 22(4):395-399.
  14. Molmenti E, Nagata D, Roden J, Squires R, Molmenti H, Casey D et al. Pediatric liver transplantation for cystic fibrosis. Transplant Proc 2001; 33(1-2):1738.
  15. Tombazzi CR, Riely CA. Liver disease in cystic fibrosis. Rev Med Chil 2001; 129(9):1071-1078.
  16. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999; 30(5):1151-1158.
  17. Ling SC, Wilkinson JD, Hollman AS, McColl J, Evans TJ, Paton JY. The evolution of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1999; 81(2):129-132.
  18. Patriquin H, Lenaerts C, Smith L, Perreault G, Grignon A, Filiatrault D et al. Liver disease in children with cystic fibrosis: US-biochemical comparison in 195 patients. Radiology 1999; 211(1):229-232.
  19. Shapira R, Hadzic N, Francavilla R, Koukulis G, Price JF, Mieli-Vergani G. Retrospective review of cystic fibrosis presenting as infantile liver disease. Arch Dis Child 1999; 81(2):125-128.
  20. Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation Hepatobiliary Disease Consensus Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28 Suppl 1:S1-13.
  21. Colombo C, Battezzati PM, Strazzabosco M, Podda M. Liver and biliary problems in cystic fibrosis. Semin Liver Dis 1998; 18(3):227-235.
  22. Flora KD, Benner KG. Liver disease in cystic fibrosis. Clin Liver Dis 1998; 2(1):51-61.
  23. Williams SG, Evanson JE, Barrett N, Hodson ME, Boultbee JE, Westaby D. An ultrasound scoring system for the diagnosis of liver disease in cystic fibrosis. J Hepatol 1995; 22(5):513- 521.
  24. Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M, Seia M, Genoni S, Giunta A et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994; 124(3):393- 399.
  25. Noble-Jamieson G, Valente J, Barnes ND, Friend PJ, Jamieson NV, Rasmussen A et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1994; 71(4):349-352.
  26. Feigelson J, Anagnostopoulos C, Poquet M, Pecau Y, Munck A, Navarro J. Liver cirrhosis in cystic fibrosis--therapeutic implications and long term follow up. Arch Dis Child 1993; 68(5):653- 657.
  27. Malden MA. Portal Hypertension. Proceedings of the fourth international consensus workshop on methodology of diagnosis and treatment. Oxford, Carlton: Blackwell Publishing, 2006.
  28. Efrati O, Barak A, Modan-Moses D, Augarten A, Vilozni D, Katznelson D et al. Liver cirrhosis and portal hypertension in cystic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15(10):1073-1078.
  29. Fleet M, Stanley AJ, Forrest EH, Hayes PC, Redhead DN. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt placement in a patient with cystic fibrosis complicated by portal hypertension. Clin Radiol 2000; 55(3):236-237.
  30. Debray D, Lykavieris P, Gauthier F, Dousset B, Sardet A, Munck A et al. Outcome of cystic fibrosis-associated liver cirrhosis: management of portal hypertension. J Hepatol 1999; 31(1):77- 83.
  31. Shun A, Delaney DP, Martin HC, Henry GM, Stephen M. Portosystemic shunting for paediatric portal hypertension. J Pediatr Surg 1997; 32(3):489-493.
  32. Berger KJ, Schreiber RA, Tchervenkov J, Kopelman H, Brassard R, Stein L. Decompression of portal hypertension in a child with cystic fibrosis after transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19(3):322-325.
  33. Louis D, Chazalette JP. Cystic fibrosis and portal hypertension interest of partial splenectomy. Eur J Pediatr Surg 1993; 3(1):22-24.
  34. Valletta EA, Loreti S, Cipolli M, Cazzola G, Zanolla L. Portal hypertension and esophageal varices in cystic fibrosis. Unreliability of echo-Doppler flowmetry. Scand J Gastroenterol 1993; 28(12):1042-1046.
  35. Van Beers B, Trigaux JP, Claus D. Portal hypertension in a case of cystic fibrosis. J Belge Radiol 1993; 76(1):39.
  36. Schroder R, Lentze MJ, Kraemer R. Surgical treatment of portal hypertension in patients with cystic fibrosis. Schweiz Med Wochenschr 1985; 115(24):828-831.
  37. Bismuth H, Franco D, Alagille D. Portal diversion for portal hypertension in children. The first ninety patients. Ann Surg 1980; 192(1):18-24.
  38. van Vroonhoven TJ, Molenaar JC. Distal splenorenal shunt for decompression of portal hypertension in children with cystic fibrosis. Surg Gynecol Obstet 1979; 149(4):559-560.
  39. Schuster SR, Shwachman H, Toyama WM, Rubino A, Taik-Khaw K. The management of portal hypertension in cystic fibrosis. J Pediatr Surg 1977; 12(2):201-206.
  40. Tyson KR, Schuster SR, Shwachman H. Portal hypertension in cystic fibrosis. J Pediatr Surg 1968; 3(2):271-277.
  41. Portal Hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno international consensus workshop. Ed: R de Franchis. Blackwell Publishing, Oxford 2006.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.