CF Meest geschikte neonatale screening

Laatst beoordeeld: 01-01-2007

Uitgangsvraag

Welke neonatale screeningsmethode is het meest geschikt om de diagnose CF te stellen c.q. uit te sluiten?

Aanbeveling

Het IRT-PAP protocol is het meest geschikt voor neonatale screening voor CF.

Afhankelijk van de ervaring opgedaan met de IRT-PAP test kan in een later stadium overwogen worden om over te gaan op een IRT-DNA-protocol. Voorwaarde hiervoor is dat het multimutatiepanel aangepast wordt aan de etnisch en raciaal verschillende

bevolkingsgroepen in Nederland, en dat deskundige genetische counseling kan worden aangeboden aan ouders van CF dragers (1 mutatie).

 

Bij pasgeborenen met 2 mutaties (behorend tot het 25 mutatieconsensus CF-screenpanel) kan direct de diagnose CF worden gesteld.

 

Pasgeborenen met een verhoogd IRT maar 0 mutaties kunnen als screennegatief worden beschouwd en behoeven niet verder onderzocht te worden door middel van een tweede IRT en/of zweettest. Hierbij wordt het risico geaccepteerd van een foutnegatieve diagnose in deze groep (in Nederland gemiddeld 1 patiënt per jaar), maar wordt bij circa 100 ouderparen onnodige emotionele stress over een potentiële CF diagnose voorkomen.

Overwegingen

De zweettest kan worden uitgevoerd volgens 2 principes: metingen van de

chlorideconcentratie in het zweet volgens de klassieke Gibson en Cooke techniek, waarbij een waarde > 60 mM als CF, en tussen 30-60 mM als borderline CF wordt beschouwd, en real-time metingen van de conductiviteit met de Nanoduct-techniek, die recent geschikt gemaakt is voor pasgeborenen met een zeer lage zweetproductie (Barben 2005). Hoewel een recente vergelijking tussen deze methodes in ~300 CF-patiënten een grote overeenstemming in CF diagnose laat zien (Lezana 2003), zijn aanvullende studies onder pasgeborenen nodig voordat conductiviteitsmetingen in NBS verantwoord kunnen worden ingevoerd.

 

CFTR-mutatie testen worden in veel ’NBS-programma’s uitgevoerd volgens standaarden en richtlijnen van de CF-werkgroep binnen het Amerikaanse ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (Richards 2002). Deze richtlijnen worden voortdurend aangepast aan de laatste technologische ontwikkelingen op het gebied van DNA-mutatiescreening. Aanbevolen wordt het gebruik van een 25 mutatie consensus CF-screenpanel waarin alleen mutaties geassocieerd met klinisch ernstige manifestaties van CF zijn opgenomen (Richards 2002).

 

Bij het selecteren van de optimale NBS techniek is ook het kosten aspect van belang. Recente analyses wijzen er op dat de invoering van NBS voor CF een kosten-besparend effect heeft in vergelijking met klinische diagnose (Richards 2002, Rosenberg 2005, Van den Akker-van Marle 2006, Sims 2007). Berekening van de jaarlijkse kosten per nieuw- gediagnosticeerde CF-patiënt door NBS in Wisconsin wijst op een halvering ten opzichte van de klinische diagnose (CD), voornamelijk als gevolg van een aanzienlijke daling van het aantal, relatief dure, zweettesten (Rosenberg 2005). Toepassing van een CF- multimutatietest verhoogt de kosten met ca. 50% in vergelijking met een AF508 mutatie test (Lee 2003). Een recente analyse van het Schotse NBS programma (IRT-DNA; multimutatiepanel) laat zien dat de kostenbesparing op medicijnen in de eerste 9 jaar van dit programma door een minder intensieve behandeling van NBS CF-patiënten de kosten van het NBS programma benadert (Sims 2007). De kosten van een IRT-DNA-protocol (Rock 2005) blijken vergelijkbaar met die van een IRT-PAP protocol (Sarles 2005).

 

Om invoering van neonatale screening (NBS) voor CF in Nederland te bespoedigen verdient een technisch ongecompliceerd screeningsprotocol, dat etnische discriminatie en het probleem van dragerschapskennis uitsluit en een relatief gering aantal zweettesten vereist, voorlopig de voorkeur. Het IRT-PAP protocol biedt deze voordelen en vertoont tevens een relatief hoge sensitiviteit en specificiteit (weinig of geen fout-negatieve uitslagen). Bij een IRT-cut-off > 1% zouden in Nederland op een totaal van ~40 pasgeborenen met CF jaarlijks slechts 0-1 patiënt gemist worden. Ook pancreas-sufficiënte patiënten worden gedetecteerd. Pasgeborenen met verhoogd IRT en PAP dienen te worden doorverwezen voor een klassieke zweettest (Gibson en Cooke techniek) en multimutatieanalyse in een klinisch genetisch laboratorium verbonden aan een CF centrum.

Inleiding

Sinds de jaren 60 van de vorige eeuw is het mogelijk neonatale screening (NBS) op CF uit te voeren, eerst door meting van het albumine niveau in meconium, daarna door het testen van immunoreactief trypsinogeen (IRT, vanaf 1981) of van het pancreatitis-geassocieerde proteïne (PAP; vanaf 1999) in gedroogde bloed spots. De ontdekking van het CFTR-gen in 1989 en de analyse van zijn meest voorkomende mutaties (in het bijzonder AF508) droeg belangrijk bij aan de sensitiviteit en specificiteit van de NBS-test. Bij de optimalisering van het NBS-protocol wordt gestreefd naar een goede balans tussen een hoge sensitiviteit (minimaal aantal fotonegatieven) en de financiële en sociale kosten van de daaraan inherente verlaging van de specificiteit (groter aantal foutpositieven).

 

Betrouwbaarheid van de diagnostiek van CF, uitgevoerd op bij de hielprik verkregen bloedmonsters, is een voorwaarde voor de definitieve invoering van neonatale CF-screening in Nederland. De sensitiviteit en specificiteit van de in neonatale CF-screening programma’s gebruikte tests is geëvalueerd in diverse recente publicaties, waarbij echter gegevens voor Nederland ontbreken. Foutpositieve uitslagen leiden tot angst bij de ouders en onnodige behandeling, en fotonegatieven uitslagen vertragen de diagnose en stellen ouders ten onrechte gerust. Ook is informatie naar de ouders over de bij DNA-onderzoek gevonden CF- carrierstatus van een pasgeborene soms ongewenst ("recht op niet-weten”) op psychosociale gronden (vrees voor stigmatisering, verstoring moeder-kindbinding) of bij twijfel aan het vaderschap. Anderzijds kan deze informatie leiden tot mutatiescreening van beide ouders en, indien bij beiden een mutatie wordt gevonden, tot prenatale diagnose bij volgende zwangerschappen. Een verantwoorde keuze tussen de diverse screeningsalgoritmen is dus nodig om de risico’s te minimaliseren en de voordelen te benutten.

Conclusies

Niveau 2

De IRT bepaling is een betrouwbare en economische eerste stap in elk screeningsprotocol en dient niet vervangen te worden door een DNA-test, die bovendien zonder IRT-voorscreening een te groot aantal CF dragers zou opleveren voor de zweettest.

 

B         Comeau 2004; Munck 2005; Brouard 2005; Rock 2005; Sontag 2005;

Sarles 2005; Massie 2006; Grosse 2004

 

Niveau 2

Het IRT-PAP protocol heeft een hoge sensitiviteit, is technisch ongecompliceerd (2 functionele tests op hetzelfde bloedmonster, waaronder circa 8.000 PAP Elisa’s; geen DNA-analyse), beperkt het aantal zweettests tot circa 300 per jaar, en is economisch verantwoord. Omdat geen dragers worden gedetecteerd, ontbreekt de noodzaak voor genetische counseling, met daaraan verbonden voor- en nadelen (zie tekst).

B         Sarles 2005; Grosse 2004

 

Niveau 2

Een IRT-IRT of een IRT-DNA-IRT protocol leidt tot de noodzaak van een tweede bloedprik na 2 weken bij een groot aantal patiënten (~19.000 per jaar in Nederland) en tot psychische belasting voor de ouders in de wachtperiode voor de testuitslag. De IRT-DNA-IRT is aanzienlijk kostbaarder dan de IRT- IRT.

 

B         Sontag 2005; Munck 2005; Brouard 2005

 

Niveau 2

De relatief lage positieve voorspellende waarde (PPV) van DNA-analyse als gevolg van het grote aantal dragers (1 CF-mutatie) maakt het uitvoeren van een zweettest na een positieve screeningsuitslag noodzakelijk.

B         Comeau 2004; Munck 2005; Brouard 2005; Rock 2005; Massie 2006;

Grosse 2004

 

Niveau 3

De sensitiviteit van de recent bij NBS toegepaste IRT-DNA en IRT-PAP screeningstests (94-99%; 0-2 CF-patiënten per jaar in Nederland gemist op een totaal van ~40) is aanvaardbaar, zeker in vergelijking met NBS tests voor andere erfelijke aandoeningen.

C         Grosse 2004

 

Niveau 4

De DNA-test met een panel van 36 in Nederland veel voorkomende mutaties zal bij een derde van de CF-patiënten binnen de Turkse bevolkingsgroep geen mutaties opleveren, en voor de helft slechts 1.

 

D         Gezondheidsraad 2005

 

 

 

 

 

Samenvatting literatuur

De in huidige neonatale CF-screeningsprogramma’s gebruikte diagnostische algoritmen hanteren meestal een twee-staps methode: bepaling van immunoreactief trypsinogeen (IRT) gevolgd door DNA-mutatieonderzoek in IRT-positieve bloedmonsters (IRT-DNA). Een positieve IRT wordt vastgesteld op basis van een absolute cut-off waarde of de top 0.6-5% waarden (Pollitt 1997, Narzi 2002, Comeau 2004, Munck 2005, Brouard 2005, Rock 2005, Sontag 2005, Sarles 2005, Massie 2006). De sensitiviteit wordt verhoogd door pasgeborenen met 1 of 2 mutaties, of zonder gedetecteerde mutaties maar met zeer hoge IRT (top 0.1 of 0.2%) door te verwijzen naar een CF-centrum voor een zweettest. Variaties op dit protocol bestaan uit vervanging van de genotypering door een PAP test in het eerste bloedmonster (IRT-PAP; 8) of door een tweede IRT-test op een na 3-4 weken afgenomen bloedmonster (IRT-IRT; 4), en de uitvoering van een tweede IRT test in een nieuw bloedmonster bij patiënten met 1 mutatie of geen mutatie (IRT-DNA-IRT; 7), in alle gevallen gevolgd door een zweettest na een positieve screeningsuitslag. In het IRT-IRT en IRT/PAP protocol wordt het probleem van CF-dragerschap kennis bij de ouders vermeden. Hier tegenover staat dat de ouders van dragers de mogelijkheid van genetische counseling wordt onthouden. Een groot nadeel van het IRT-IRT protocol, en (in mindere mate) van het IRT- DNA-IRT protocol is de noodzaak om een tweede bloedmonster te verkrijgen van een groot aantal pasgeborenen met een verhoogd eerste IRT, waarvan slechts een zeer klein percentage (1-5%) CF heeft. De onzekerheid over de uitslag betekent een zware psychische belasting voor de ouders. Dit probleem wordt bij de NBS in Colorado (USA) vermeden door de afname van een tweede bloedmonster na 14 dagen voor alle pasgeborenen wettelijk verplicht te stellen (Sontag 2005).

 

De ratio foutpositief/correctpositief in de IRT-test is zeer hoog (~30:1) maar gaat omlaag naar 5:1 resp. 8:1 bij een tweede IRT/ PAP test (Grosse 2004). In IRT/DNA-algoritmen varieert deze ratio tussen 4:1 en 25:1 in de diverse programma’s, afhankelijk van de prevalentie van CF dragerschap in de onderzochte populatie en van het gebruikte DNA-mutatie panel: alleen screening van de AF508 mutatie (Pollitt 1999, Massie 2006) of gebruik van een multipele CFTR-mutatie kit (Narzi 2002, Comeau 2004, Munck 2005, Bnrouard 2005, Rock 2005). Deze relatief lage positieve voorspellende waarde maakt het uitvoeren van een zweettest na een positieve screeningsuitslag noodzakelijk.

Patiënten met meconiumileus worden meestal kort na de geboorte op klinische gronden al als CF gediagnosticeerd en vertonen vaak een afwijkende, foutnegatieve IRT waardoor zij bij neonatale screening gemist worden. Als deze patiënten buiten beschouwing worden gelaten is de ratio foutnegatief/correctpositief relatief laag: in het Massachusetts neonatale CF screeningsprogramma (IRT/27 mutaties/zweettest) was dit voor een 4-jaars cohort van ~323.000 kinderen slechts 1/112, dus minder dan 1% (Comeau 2004). Bij de in 2002-2003 in Frankrijk uitgevoerde landelijke screening van ~1.143.000 pasgeborenen (IRT/20 mutaties/eventueel herhaling IRT op dag 21/zweettest) was de ratio echter 7/249, dus bijna 3% (Munck 2005, Brouard 2005). Bij de IRT-PAP werd geen enkele CF-patiënt gemist, als borderline vormen van CF buiten beschouwing worden gelaten (Sarles 2005). Bij andere NBS programma’s varieert de ratio tussen 3 en 6% (Rock 2005, Sontag 2005, Massie 2006). De sensitiviteit van DNA-screening alleen is echter veel lager dan 99% omdat niet op alle bekende CF-mutaties (>1000) mutatieanalyse kan worden gedaan. Zo zal naar verwachting met een DNA-panel van 36 in Nederland veel voorkomende mutaties bij een derde van de CF-patiënten binnen de Turkse bevolkingsgroep geen mutatie worden gevonden, en bij de helft slechts één (Gezondheidsraad 2005). Voor deze groep dient het mutatiepanel dus aangepast te worden, of is de IRT/PAP test een beter alternatief.

 

In de evidencetabel worden de uitslagen van 6 van de meest recente neonatale screeningsprogramma’s naar de Nederlandse situatie van ~200.000 pasgeborenen per jaar vertaald. Hierbij is het meest recente Nederlandse prevalentiecijfer van 1: 4.750 geboortes (was: 1: 3.600) gehanteerd (Slieker 2005). Een overzicht van deze extrapolaties is ook afzonderlijk in Tabel 2 weergegeven.

 

Protocol

IRT-DNA

IRT-DNA-IRT

IRT-DNA

IRT-IRT

IRT-DNA

IRT-PAP

Locatie

Massachuset

ts1

Frankrijk2

Wisconsin

1

Colorado'

Victoria,

Australië3

Frankrijk2

Auteur

Comeau

2004

Munck/Broua rd 2005

Rock

2005

Sontag

2005

Massac

2006

Sarles 2005

IRT cut-off

5%

0,68%

4%

>100-120

ng/ml

1%

>50 ng/ml (IRT)+ >1.8 ng/ml (PAP) en >100 ng/ml (IRT) + >1.0 ng/ml (PAP)

CF

42

37

37

41

43

38

Foutnegatief

1

2

0-1

1-2

2

0

Sensitiviteit

99%

97%

94%

96%

95%

94%      (100% zonder

“borderline” CF)

Zweette sts

500

220

390

259

132

289 (na herhaalde IRT op 1e monster4)

- positief (CF)

9

13

37

40

16

38

- negatief (geen CF)

591

207

353

219

116

251

2e IRT

-

1.080

-

19.000

-

-

PAP5

-

-

-

-

-

8.000

Mutatie panel (aantal

verschillende

mutaties)

27

20

1 (AF508); 25          bij

IRT>4%

 

1 (AF508)

 

Mutatieanalyse

7.560

1.200

6.300

-

1.755

-

CF dragers

426

527

354

-

117

-

Referenties

  1. Barben J, Amman RA, Metlagel A, Schoeni MH, Swiss Paediatric Respiratory Research Group. Conductivity determined by a new sweat analyzer compared with chloride concentrations for the diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr. 2005; 146: 183-188.
  2. Brouard J, Laurans M, Arion A, et al. Le dépistage néonatal de la mucoviscidose: pour quels bénéfices? Arch Pediatr 2005; 12: 643-645.
  3. Comeau AM, Parad RB, Dorkin HL, et al. Population-based newborn screening for genetic disorders when multiple mutation DNA testing is Incorporated: a cystic fibrosis newborn screening model demonstrating increased sensitivity but more carrier detections. Pediatrics 2004;113:1573-1581.
  4. Gezondheidsraad. Neonatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/11.
  5. Grosse SD, Boyle CA, Botkin JR et al. Newborn screening for cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and recommendations for state newborn screening programs. MMWR Recomm Rep 2004; 53 (RR-13): 1-36.
  6. Lee DS, Rosenberg MA, Peterson A, Makholm L, Hoffman G, Laessig RH, Farrell PM. Analysis of the costs of diagnosing cystic fibrosis with a newborn screening program. J Pediatr. 2003;142:617-623.
  7. Lezana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J, Aldana RS, Furuya ME. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J Cyst Fibros. 2003; 2:1-7.
  8. Massie J, Curnow L, Tzanakos N, Francis I, Robertson CF. Markedly elevated immunoreactive trypsinogen levels in the absence of cystic fibrosis gene mutations is not an indication for further testing. Arch Dis Child 2006; 91: 222-225.
  9. Munck A, Sahler C, Briard M et al. Mucoviscidose: organisation du dépistage néonatal francais, premier résultats enregistrés. Arch Pediatr 2005; 12: 646-649.
  10. Narzi L, Lucarelli M, Lelli A, et al. Comparison of two different protocols of neonatal screening for cystic fibrosis. Clin Genet 2002; 62: 245-249.
  11. Pollitt RJ, Dalton A, Evans S, Hughes HN, Curtis D. Neonatal screening for cystic fibrosis in the Trent region (UK): two-stage immunoreactive trypsin screening compared with a three-stage protocol with DNA analysis as an intermediate step. J Med Screen 1997;4:23-8.
  12. Richards CS, Bradley LA, Amos J et al. Standards and guidelines for CFTR mutation testing. Genet Med 2002; 4: 379-391.
  13. Rock MJ, Hoffman G, Laessig RH, Kopish GJ, Litsheim TJ, Farrell PM. Newborn screening for cystic fibrosis in Wisconsin: nine years' experience with routine trypsinogen/DNA testing. J Pediatr 2005; 147: S73-S77.
  14. Rosenberg MA, Farrell PM. Assessing the cost of cystic fibrosis diagnosis and treatment. J Pediatr 2005; 147: S101-S105.
  15. Sarles J, Berthezene P, Le Louarn C, Somma C, Perini JM, Catheline M, et al. Combining immunoreactive trypsinogen and pancreatitis-associated protein assays, a method of newborn screening for cystic fibrosis that avoids DNA analysis. J Pediatr 2005;147:302-305.
  16. Sims EJ, Mugford M, Clark A, Aitken D, McCormick J, Mehta G, Mehta A. Economic implications of newborn screening for cystic fibrosis: a cost of illness retrospective cohort study. Lancet 2007; 369: 1187-95
  17. Slieker MG, Uiterwaal CSPM, Sinaasappel M, Heijerman HGM, van der Laag J, van der Ent CK. Birth prevalence and survival in cystic fibrosis. A national cohort study in the Netherlands. Chest 2005; 128: 2309-2315.
  18. Sontag MK, Hammond KB, Zielenski J, Wagener JS, Accurso FJ. Two-tiered immunoreactive trypsinogen-based newborn screening for cystic fibrosis in Colorado: screening efficacy and diagnostic outcomes. J Pediatr 2005; 147: S83-S88.
  19. Van den Akker-van Marle ME, Dankert HM, Verkerk PH, Dankert-Roelse JE. Cost-effectiveness of 4 neonatal screening strategies for cystic fibrosis. Pediatrics 2006; 118: 896-905

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.