Uitgangsvraag

Leidt neonatale screening op CF tot vermindering van de ziektelast en verhoging van

de levensverwachting? 

Aanbeveling

Invoering van neonatale screening voor CF is ook in Nederland dringend gewenst, gezien het bewezen preventieve effect op ondervoeding en vitamine tekort en de in een groot aantal observationele studies aangetoonde betere prognose voor CF-longziekte.

 

Neonatale screening voor cystic fibrosis dient op een zo kort mogelijke termijn te worden ingevoerd. Implementatie van neonatale screening vereist:

  • een effectieve beheersing van infectie controle (segregatie van patiënten);
  • een screeningsalgoritme met hoge specificiteit en sensitiviteit;
  • een in gecertificeerde laboratoria uitgevoerde, gestandaardiseerde IRT, DNA en zweettest; en
  • een netwerk van gespecialiseerde CF-behandelcentra dat borg staat voor een optimale en geprotocolleerde behandeling van de nieuw gediagnostiseerde patiënt.

Inleiding

Sinds de jaren 60 van de vorige eeuw is het mogelijk neonatale screening (NBS) op CF uit te voeren, eerst door meting van het albumine niveau in meconium, daarna door het testen van immunoreactief trypsinogeen (IRT; vanaf 1981) of van het pancreatitis-geassocieerde proteïne (PAP; vanaf 1999) in gedroogde bloed spots. De ontdekking van het CFTR gen in 1989 en de analyse van zijn meest voorkomende mutaties (in het bijzonder AF508) droeg belangrijk bij aan de sensitiviteit en specificiteit van de NBS test. In veel Europese landen en in de USA bestaan nu nationale en regionale NBS programma’s, gebaseerd op de aanname dat vroegtijdige detectie en behandeling van CF vóór het optreden van klinische symptomen een belangrijke verbetering geven van de prognose.

Dat presymptomatische interventie bij CF zinvol kan zijn, blijkt uit de al direct na de geboorte inzettende groeivertraging door malabsorptie van voedingsstoffen en vitamines, en de al vroeg optredende chronische ontsteking en infectie van de longen. Met moderne medicatie zoals de suppletie van pancreasenzymen, antibiotica en corticosteroïden, kunnen deze complicaties in een vroeg stadium bestreden en wellicht voorkomen worden.

Het leveren van een wetenschappelijk bewijs voor een betere prognose bij NBS door het vergelijken van gescreende en niet-gescreende CF populaties is echter geen sinecure gebleken wegens de complexiteit en interpretatieproblemen van niet-gerandomiseerde studies, en door de hoge kosten en de noodzakelijke langdurige follow-up van RCT’s met voldoende statistische power, waarmee lange-termijneffecten op groei, voedingstoestand, longziekte en overleving kunnen worden geëvalueerd.

Conclusies

Niveau 1

Neonatale screening (NBS) voor CF heeft een langdurig gunstig effect op de voedingstoestand van CF-patiënten dat tot uiting komt in een verbeterde groei, lengte en gewicht.

 

A2       Mérelle 2001 (2), Farrell 2001; 2005

B        Mérelle 2001 (1); Wang 2002; Siret 2003; Sims 2005 (1); Sims 2007

 

 

Niveau 1

NBS heeft een positief effect op de lange termijn overleving van CF-patiënten.

 

A1 Grosse 2006 B Lai 2005

 

 

Niveau 2

Het is aannemelijk dat NBS een langdurig gunstig effect heeft op de longfunctie van CF-patiënten.

 

B        Mérelle 2001 (1); Lai 2003; Siret 2003; Accurso 2005; Sims 2005 (1); Sims 2005 (2); Sims 2007

 

Niveau 2

Het is aannemelijk dat NBS vitamine deficiënties kan voorkomen die potentieel een schadelijk effect hebben op de ontwikkeling van de hersenen en de cognitieve functies.

 

A2       Mérelle 2001 (2)

C         Farrell 2001; 2005; Koscik 2005 (1); Koscik 2005 (2)

 

Niveau 2

Het is aannemelijk dat NBS de kans op chronische infectie van de CF long met (mucoïde) Pseudomonas aeruginosa bacteriën vermindert.

 

B         Accurso 2005; Sims 2005 (1); Sims 2005 (2); Sims 2007

 

Niveau 2

Het is aannemelijk dat NBS het aantal ziekenhuisopnames en/of de intensiviteit van de behandeling van CF-patiënten vermindert.

 

B         Siret 2003; Accurso 2005; Sims 2005 (2); Sims 2007

Samenvatting literatuur

Veelbelovende resultaten van de eerste NBS-trials in Australië, Colorado en Nederland (Merelle 2001 (1)) leidden in 1985 tot de start van grootschalige RCT’s in Wisconsin (Merelle 2001(2), Farell 2001, Farell 2005, Koszik 2005 (1), Koszik 2005 (2), Lai 2004, Farell 2003, HuiChuan 2005) en in de UK (Doull 2001). Terwijl de UK-studie wegens onvoldoende methodologische kwaliteit en rapportage niet systematisch geanalyseerd kon worden (Merelle 2001 (2)), is de Wisconsin NBS trial (WCT) het onderwerp van een Cochrane review (Merelle 2001 (2)) en van tientallen wetenschappelijke publicaties waaronder een serie recente artikelen (september 2005) in een Supplement van de J. Pediatrics (Farell 2001, Farelle 2005, Koszik 2005 (1), Koszik 2005 (2), Huiochuan 2005, Accurso 2005, Wang 2002, Sims 2005 (1)). In het WCT-protocol werd de IRT (en vanaf 1991 de IRT/DNA-test) uitgevoerd op alle pasgeborenen in Wisconsin in de periode 1985-1994, maar werd de uitslag bij 50% van de neonaten (de controlegroep) pas na 4 jaar vrijgegeven (Farell 2001). Op dit tijdstip werden de nog niet klinisch gediagnosticeerde CF-patiënten in deze groep op identieke wijze gedetecteerd, behandeld en longitudinaal geëvalueerd als in de NBS-groep. Hierdoor werd een "ascertainment bias” uitgesloten. Ondanks de perfecte randomisering werd de studie gehinderd door 3 factoren, die in het nadeel werken van de NBS-groep: (1) in de klinische diagnose (CD) groep bleken zich (bij toeval) minder AF508 en meer "milde” mutaties te bevinden dan in de NBS-groep; (2) het aantal pancreassufficiënte (PS) patiënten in de CD-groep (21%) bleek veel hoger dan in de NBS-groep (8%); (3) kruis-infectie met Pseudonomas aeruginosa in één van de centra leidde tot een hoger percentage Pseudonomas aeruginosa infectie in de NBS groep. Afzonderlijke analyse van de pancreasinsufficiënte (PI) subgroep kon alleen de eerste factor elimineren. In latere analyses werd ook de "lead-time bias”, veroorzaakt door een hogere kans op asymptomatische patiënten met een milde vorm van CF in de NBS-groep vóór de unblinding, geëlimineerd door gegevens uit de leeftijdsgroep 0-4 jaar buiten de analyse te houden.

Naast deze RCT zijn er recent een aantal grote maar niet-gerandomiseerde observationele studies verschenen, waarbij de voedingsstatus, longfunctie, intensiteit van behandeling en mortaliteit in een NBS groep en een CD groep retrospectief werden vergeleken door analyse van een nationale CF database (bijv. de UKCFD of de CFF National Patient Registry USA) (Lai 2004, HuiChuan 2005, Accurso 2005, Wang 2002, Sims 2005 (1), Sims 2005 (2), Sims 2007) of op basis van de gegevens van CF-patiënten uit 2 aangrenzende Franse provincies met en zonder NBS (Siret 2003). Door het ontbreken van randomisatie is selectiebias hierbij niet uit te sluiten. In sommige studies (Doull 2001, Siret 2003), maar niet in andere (Farell 2001), kan ook een positief effect van een te verwachten intensievere behandeling van de NBS groep in een CF expertise centrum, in vergelijking met gedecentraliseerde zorg voor een deel van de CD patiënten, de interpretatie van de data bemoeilijken.

Effecten van NBS zijn hieronder samengevat.

 

Voedingstoestand

In de enige RCT (de WCT) en in 4 van de 5 cross-sectionele studies werd een statistisch significant positief effect van NBS gevonden op de lengte-voor-leeftijd en (minder significant) op het gewicht-voor-leeftijd. In de meest recente UK-studie (Wang 2002) geldt dit ook voor een homogene groep van AF508 homozygoten die met moderne medicijnen behandeld zijn. Dit gunstige effect is in alle studies aangetoond op het tijdstip van diagnose, maar blijft waarneembaar in lange-termijnstudies (Accurso 2005) tot in de hoogste leeftijdscategorie (11-20 jaar), en verdwijnt dus niet door een verbeterde behandelingsmethode. In de WCT bleken op het tijdstip van diagnose ook andere symptomen van ondervoeding in CF, zoals vitamine E deficiëntie, gereduceerde hoofdomtrek, en vertraagde cognitieve ontwikkeling (CSI) in de NBS-groep minder ernstig dan in de CD groep (Koszik 2005 (1)). Later onderzoek in een subgroep van PI patiënten liet zien dat het verschil in hoofdomtrek wel, maar in cognitieve scores (CHQ en QOL tests) niet persisteerde in 7-17 jarigen (Koszik 2005 (2)). Longitudinaal onderzoek in een grotere groep CF-patiënten met betere statistische power moet uitmaken of dit potentieel ernstige gevolg van ondervoeding en vitamine E deficiëntie in de CD groep tijdelijk of blijvend is.

 

Longfunctie

Indicatoren voor ontsteking en functieverlies van de CF long zoals de X-ray score en de FEV1/FVC wijzen in 5 van de 5 observationele studies (maar niet in de enige RCT, mogelijk wegens kruis-contaminatie met P. aeruginosa) op een significante verbetering van de longfunctie in de NBS groep. In de Franse en Engelse studie (Sims 2005 (1), Siret 2003) is alleen de X-ray score beter in de NBS-groep, maar voor het handhaven van een gelijke

FEV1 is in de CD-groep een agressievere behandeling nodig dan in de NBS-groep (Sims 2005 (2), Sims 2007). In de andere studies is dit onderscheid tussen intensieve en minder intensieve behandeling niet gemaakt; en een mogelijke invloed daarvan op de status van de longfunctie dus niet bekend.

 

Pseudomonas infectie

Verschillen in P. aeruginosa kolonisatie van de CF long tussen de NBS- en CD-groep waren na 16 jaar niet meer significant in de WCT-studie maar wel aanwezig in de cross-sectionele studies van Lai (2004), Accurso (2005), en Sims (2005 (1). In de andere studies werd deze parameter niet gemeten. In de Accurso-studie was er ook een veel lager percentage patiënten met mucoïde P. aeruginosa in de NBS-groep (in alle leeftijdsgroepen tot 20 jaar), en in de recente UK studie was het aantal chronisch geïnfecteerde AF508 homozygote patiënten zelfs na 9 jaar nog 50% lager dan in de CD-groep.

 

Overleving

Het overlijdensrisico is in de WCT-studie niet vastgesteld en in 2 retrospectieve studies (Accurso 2005) niet veranderd door screening. In 2 andere observationele studies (Merelle 2001 (1), Lai 2004) en in de UK RCT (Doull 2001) is de sterftekans het laagst in de NBS- groep. Een recente systematische review van Grosse (2006) liet een verbetering zien van de overleving.

 

Ziekenhuisopname/verpleegduur

Dit aspect is slechts in een klein aantal recente studies geëvalueerd. In de cross-sectionele Accurso studie (2005) bleek het percentage CF-patiënten met complicaties en tenminste 1 ziekenhuisopname per jaar in de NBS groep driemaal lager te zijn dan in de CD-groep, in de Franse studie (Siret 2003) was het verschil een factor twee, en in de Engelse studie (Sims 2005 (2), Sims 2007) was er geen verschil in de frequentie van ziekenhuisbezoek (maar wel in de intensiteit van de behandeling). Het effect van NBS op de ziekenhuisopname blijkt dus per land of regio te verschillen, waarschijnlijk afhankelijk van het behandelprotocol.

Referenties

  1. Accurso FJ, Sontag MK, Wagener JS. Complications associated with symptomatic diagnosis in infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S37-41.
  2. Doull IJ, Ryley HC, Weller P, Goodchild MC. Cystic fibrosis-related deaths in infancy and the effect of newborn screening. Pediatr Pulmonol 2001;31 (5):363-6.
  3. Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng L, Lai HC, et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics 2001;107(1 ):1- 13.
  4. Farrell PM, Lai HJ, Li Z, Kosorok MR, Laxova A, Green CG, et al. Evidence on improved outcomes with early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening: enough is enough! J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S30-6.
  5. Farrell PM, Li Z, Kosorok MR, Laxova A, Green CG, Collins J, et al. Bronchopulmonary disease in children with cystic fibrosis after early or delayed diagnosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(9):1100-8.
  6. Grosse SD, Rosenfeld M, Devine OJ, Lai HJ, Farrell PM. Potential impact of newborn screening for cystic fibrosis on child survival: a systematic review and analysis. J Pediatr 2006; 149: 362-6
  7. HuiChuan J, Lai HJ, Cheng Y, Farrell PM. The survival advantage of patients with cystic fibrosis diagnosed through neonatal screening: evidence from the United States Cystic Fibrosis Foundation registry data. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S57-63.
  8. Koscik RL, Lai HJ, Laxova A, Zaremba KM, Kosorok MR, Douglas JA, et al. Preventing early, prolonged vitamin E deficiency: an opportunity for better cognitive outcomes via early diagnosis through neonatal screening. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S51-6.
  9. Koscik RL, Douglas JA, Zaremba K, Rock MJ, Splaingard ML, Laxova A, et al. Quality of life of children with cystic fibrosis. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S64-8.
  10. Lai HJ, Cheng Y, Cho H, Kosorok MR, Farrell PM. Association between initial disease presentation, lung disease outcomes, and survival in patients with cystic fibrosis. Am J Epidemiol 2004;159(6):537-46.
  11. Mérelle ME, Schouten JP, Gerritsen J, Dankert-Roelse JE. Influence of neonatal screening and centralized treatment on long-term clinical outcome and survival of CF patients. Eur Respir J 2001;18(2):306-15.
  12. Mérelle2 ME, Nagelkerke AF, Lees CM, Dezateux C. Newborn screening for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3, Art. No.:CD001402. DOI: 10.1002/14651858. CD001402
  13. Mischler EH, Wilfond BS, Fost N, Laxova A, Reiser C, Sauer CM, et al. Cystic fibrosis newborn screening: impact on reproductive behavior and implications for genetic counseling. Pediatrics 1998;102(1 Pt 1):44-52.
  14. Ross LF, Moon MR. Ethical issues in genetic testing of children. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154(9):873-9.
  15. Scotet V, Audrézet M-P, Roussey M, Rault G, Blayau M, de Braekeleer M, et al. Impact of public health strategies on the birth prevalence of cystic fibrosis in Brittany, France. Hum Genet 2003; 113: 280-285.
  16. Sims EJ, McCormick J, Mehta G, Mehta A. Neonatal screening for cystic fibrosis is beneficial even in the context of modern treatment. J Pediatr 2005;147(3 Suppl):S42-6.
  17. Sims EJ, McCormick J, Mehta G, Mehta A; UK CF Database Steering Committee. Newborn screening for cystic fibrosis is associated with reduced treatment intensity. J Pediatr. 2005 Sep;147(3):306-11
  18. Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, Connett G, Mehta A. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics 2007; 119: 19-28
  19. Siret D, Bretaudeau G, Branger B, Dabadie A, Dagorne M, David V, et al. Comparing the clinical evolution of cystic fibrosis screened neonatally to that of cystic fibrosis diagnosed from clinical symptoms: a 10-year retrospective study in a French region (Brittany). Pediatr Pulmonol 2003;35(5):342-9.
  20. Wang SS, O'Leary LA, Fitzsimmons SC, Khoury MJ. The impact of early cystic fibrosis diagnosis on pulmonary function in children. J Pediatr 2002;141(6):804-10.
  21. Wilfond BS, Fost N. The cystic fibrosis gene: medical and social implications for heterozygote detection. Jama 1990;263(20):2777-83.

Overwegingen

Afgezien van de impact van NBS voor CF op het klinisch verloop van de ziekte, biedt een vroege diagnose door NBS voor ouders en kind het voordeel dat een vaak langdurig en belastend traject van incorrecte of onvolledige diagnose en behandeling voorafgaande aan de definitieve klinische diagnose van CF wordt voorkomen. Daarnaast geeft de vroegtijdige genetische informatie de ouders de mogelijkheid tot een geïnformeerde reproductieve keuze, zoals het vermijden van volgende zwangerschappen of de toepassing van prenatale diagnose (Misschler 1998). Zo daalde de prevalentie van CF onder pasgeborenen in Bretagne, Frankrijk met 16% na de invoering van NBS (Scotet 2003).

Anderzijds heeft de ontwikkeling van nieuwe farmacologische en gentherapeutische behandelingsmethoden van CF, gericht op herstel van de CFTR-functie, in combinatie met neonatale screening, de potentie om irreversibele schade aan de CF-long door ontsteking en infecties te voorkomen en symptomatische behandelingsmethoden te vervangen.

Naast deze voordelen kent NBS ook een aantal bezwaren. Er bestaat mogelijk een verhoogd risico op kruis-contaminatie van CF-patiënten met P. aeruginosa, dat echter door segregatie of vroegtijdige detectie en eradicatie in de kliniek kan worden vermeden. Ook is er een psychosociaal risico inherent aan de detectie van CF-dragerschap (detectie van 1 mutatie in combinatie met een normale zweettest uitslag) (Ross 2000, Misschler 1998, Scotet 2003). Een onjuist begrip van de ouders over de consequenties van de CF-carrier status kan leiden tot stigmatisering van de pasgeborene en verlies van moeder-kindbinding. Een goede voorlichting door de genetische counselor in combinatie met duidelijke schriftelijke informatie over het screeningsproces is nodig om dit risico te minimaliseren. Aan het recht van de

ouders om niet geïnformeerd te willen worden over de uitslag van de DNA-test, kan tegemoet gekomen worden door aanpassing van het screeningsprotocol (zie Module ‘Meest geschikte neonatale screening’). Vanzelfsprekend is tenslotte van het grootste belang dat de screeningstest een zo laag mogelijk aantal foutpositieve en foutnegatieve uitslagen geeft. Een optimaal ontwerp van het screeningsalgoritme is dus van cruciaal belang voor het slagen van een CF neonataal screeningsprogramma.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie samenstelling van de werkgroep (blz. 8). De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.