CF Diagnostische methode

Laatst beoordeeld: 01-01-2007

Uitgangsvraag

Wat is de meest geschikte diagnostische methode bij een patiënt met klinische verdenking van CF?

Aanbeveling

Bij klinische verdenking van CF volgt de werkgroep de Europese diagnose-algoritmen van de Diagnostic Working Group (De Boeck 2006).

 

Figuur 1: Algoritmen voor de diagnose van CF bij klinische verdenking (Consensus, European CF Diagnostic Working Group; De Boeck 2006)

A. Algoritme beginnend met de zweettest

Algoritme beginnend met de zweettest

 

Bij klinische verdenking van CF bij een pasgeborene en bij volwassenen dient als eerste een DNA-test te worden uitgevoerd met behulp van een op de Nederlandse bevolking afgestemd CF-mutatiepanel.

 

B. Algoritme beginnend met de DNA-test

 

Algoritme beginnend met de DNA-test

B. Algoritme beginnend met de DNA-test

 

Overwegingen

DNA-mutatiepanel

De grote heterogeniteit van CF-mutaties betekent, dat er bij klinische verdenking, zeker tezamen met een borderline zweettest en slechts 1 of geen vastgestelde mutatie, nagegaan moet worden welke vervolgdiagnostiek nodig is. Bekendheid met het gebruikte mutatiepanel en gegevens over de etnische afkomst van de patiënt zijn van belang.

Het Amerikaanse ACOG panel is voor Nederland minder relevant, omdat in de USA een andere mix van Kaukasische CF-mutaties voorkomt. Dat beperkt tevens de waarde van berekeningen over detectiekansen met dat panel, toegepast op Nederland. Veel aandacht krijgt momenteel de uitbreiding van het NL-CF-mutatiepanel met mutaties uit de grote en heterogene Turkse bevolking, en waar mogelijk uit andere voor Nederland relevante etnische groepen. Bij een complete mutatiescanning behoort ook de identificatie van relatief grote deleties van het CFTR-gen (MLPA onderzoek).

 

Functionele testen van het CFTR-chloridekanaal

Indien noch de kwantitatieve zweettest noch uitgebreide CTFR mutatieanalyse CF hebben kunnen bevestigen ondanks een sterk klinisch vermoeden kan aanvullend onderzoek geschieden zoals nasal potential difference (NPD) of intestinal current measurements (ICM) in daartoe gespecialiseerde academische centra. Deze bioelectrische metingen zijn vooralsnog binnen Nederland alleen in Rotterdam (Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis) beschikbaar.

Bij ICM worden rectumzuigbiopten afgenomen, die ex vivo bioelektrisch in een perfusie kamer (“Ussing kamer”) worden onderzocht op de aanwezigheid van CFTR-afhankelijk en CFTR-onafhankelijk, transepitheliaal chloridetransport. Afname van het zuigbiopt is niet
pijnlijk en duurt slechts enkele minuten. Deze methode heeft een hoge sensitiveit en specificiteit (Veeze 1994).

De NPD is een in vivo test die ongeveer een half uur in beslag neemt en waarbij met een katheter het neusslijmvlies wordt geperfundeerd. Uit de gemeten potentiaalveranderingen kan een gestoord natrium en/of chloridetransport worden afgeleid (Schuler 2004). Een subcutane referentie-elektrode (klein vleugelnaaldje) is noodzakelijk. Bij verkoudheid is uitvoering van het onderzoek niet zinvol.

Aanbevolen wordt om NPD en ICM onderzoek aansluitend bij dezelfde patiënt uit te voeren, om zo een volledig inzicht te verkrijgen in de CF status van deze twee verschillende, CF- relevante epitheelweefsels.

Inleiding

Het diagnosticeren van het CF ziektebeeld kan in twee verschillende situaties plaatsvinden: de patiënt vertoont CF symptomen, of is asymptomatisch maar wordt verdacht van CF of CF dragerschap, bijv. op grond van neonatale screening, prenatale diagnostiek (ouders zijn beiden drager), of dragerschapsonderzoek bij familieleden van CF dragers/patiënten (De Boeck 2006).

Conclusies

Niveau 3

Bij presentatie van CF op de volwassen leeftijd of direct na de geboorte kan de zweettest negatief zijn.

 

C       Veeze 1994

D        NCCLS 1994; Kirk 1992; De Boeck 2006

Samenvatting literatuur

Het aantonen van CF in symptomatische patiënten

Klassieke zweettest

Tot vrij recent werd bij een klinisch vermoeden van CF de kwantitatieve bepaling van chloride en natrium in zweet als eerste onderzoek aangevraagd. Bij CF-patiënten is de chlorideterugresorptie in de zweetafvoerbuis verminderd (Quinton 1983). De chlorideconcentratie van het zweet is daardoor verhoogd. Om de elektroneutraliteit in zweet te waarborgen volgt natrium de chlorideconcentratie.

Wanneer de natriumterugresorptie om andere redenen gestoord is, kan de zweettest uitslag eveneens verhoogd zijn hetgeen ten onrechte CF kan doen vermoeden. Deze situatie kan zich voordoen bij dysplasieën van de huid, bij stapelingsziekten en bij endocriene afwijkingen die het natriumtransport beïnvloeden, zoals hypocorticisme, hypoaldosteronisme en het adrenogenitaal syndroom. Patiënten met anorexie geven ook vaak een verhoogde zweettestuitslag.

De kwantitatieve zweettest is pas enkele weken na de geboorte van een a-terme kind betrouwbaar. Te vroeg testen heeft als nadeel dat er vaak onvoldoende zweetproductie optreedt. Prematuur geboren baby’s verliezen veel zout in de urine en via de darm, maar ook via zweet. Dit is ook de reden dat resultaten van de zweettest bij jonge zuigelingen zeer zorgvuldig geïnterpreteerd moeten worden. De kwantitatieve kan uitgevoerd worden bij kinderen vanaf de leeftijd van 1 week en/of gewicht groter dan 3 kg, waarbij er geen sprake is van dehydratie, eczeem, systemische ziekte of oedeem.

Bij de kwantitatieve zweettest wordt in een hoeveelheid zweet (gewenst zweetsecretie snelheid voor de verzameltijd: > 1,0 g/(m2 x min)) de concentratie Cl- en Na+ bepaald volgens gestandaardiseerde methoden (NCCLS 2000, Green 2007). De zweettest is positief indien Cl- en Na+ > 60 mmol/l bedragen en de Cl-/Na+- ratio > 1 is (Veeze 1996). Bij concentraties Cl- tussen 30 en 60 mmol/l en klinische kenmerken, dient CF vervolgonderzoek overwogen te worden. Bij de kwalitatieve test wordt meestal slechts één van deze elektrolyten, de osmolaliteit of de geleidbaarheid in het zweet bepaald of Cl- rechtstreeks aan de huid gemeten via een Cl-elektrode (LeGrys 1996).

Bij een foutpositieve zweettestuitslag is het Na+ hoger dan het Cl-. Fout-negatieve zweettestresultaten kunnen bij milde vormen van CF voorkomen. Bij gezonde volwassenen is de zoutconcentratie in het zweet hoger dan bij kinderen. Bij het ouder worden neemt het natrium in sterkere mate toe dan het chloride (NCCLS 1994, Kirk 1992). Betrouwbare normaalwaarden voor volwassenen zijn in de literatuur niet beschikbaar.

Een door Europese deskundigen ontwikkeld diagnostisch algoritme voor CF op basis van de zweettest, vervolgonderzoek met DNA-mutatieanalyse, en (in het geval van 0-1 CFTR- mutatie) bioelectrische metingen van CFTR functie in de neus (nasal potential difference, NPD) of in rectum biopten (intestinal current measurements, ICM) is recent beschikbaar gekomen (De Boeck 2006; zie Appendix A). Door deze European CF Diagnostic Working Group is ook een alternatief diagnostisch algoritme uitgewerkt (De Boeck 2006; zie Appendix B) dat start met een DNA-test en wordt aanbevolen bij pasgeborenen met CF symptomen (bijv. meconiumileus), als een tweede stap in een neonataal screeningsprotocol, of bij een late verdenking op CF omdat op hogere leeftijd (> 15 jaar) de zweettest minder betrouw baar is (NCCLS 1994, Kirk 1992, De Boeck 2006). Beide algoritmes sluiten aan bij de praktijk van de Nederlandse CF centra.

 

DNA- onderzoek

CF-mutatietesten, inclusief volledige screening van het gen, worden uitgevoerd in 3 DNA- diagnostiek-laboratoria van de Klinisch Genetische Centra in Groningen, Amsterdam (Vumc) en Rotterdam (ErasmusMC). Daarnaast worden, in samenwerking met een van deze

Klinische Genetische laboratoria, testen met een Nederlands of Amerikaans panel van 36 of 25 mutaties verricht in laboratoria van een aantal andere grote ziekenhuizen in Nederland.

In het CFTR-gen zijn inmiddels ruim 1500 mutaties bekend. De meest voorkomende mutatie, F508del, wordt aangetroffen in 70% van alle CF-allelen en in 90% van alle CF-patiënten. Alle andere mutaties komen voor bij ten hoogste enkele procenten van de bevolking, of sporadisch binnen afzonderlijke families, in combinatie met frequentere mutaties op het tweede allel.

CF-mutatieonderzoek gebruikt daarom als eerste test een panel van de meest voorkomende mutaties binnen een bepaalde bevolkingsgroep. Ook bij 0 of 1 mutatie dient vervolgonderzoek te worden verricht, te beginnen met een zweettest. Bij een “borderline” uitslag (30-60 mmol/l Cl-) voorziet het algoritme in diverse aanvullende testen, zoals complete mutatiescanning en functionele testen van het CFTR chloride-kanaal in de neus of in rectumbiopten (NPD, ICM; Veeze 1994, Schuler 2004, De Boeck 2006).

Referenties

  1. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006;61:627-35.
  2. Document NCCLS C34-A2. Sweat testing: sample collection and quantitative ana-lysis; approved guideline-second edition, 2000. (NCCLS, 771 E, Lancaster Ave., Villanova - Pnn 10985, USA).
  3. Green A, Kirk J; Guidelines Development Group. Guidelines for the performance of the sweat test for the diagnosis of cystic fibrosis. Ann Clin Biochem 2007; 44: 25-34
  4. Kirk JM, Keston M, McIntosh I, Al Essa S. Variation of sweat sodium and chloride with age in cystic fibrosis and normal populations: further investigations in equivocal cases. Ann Clin Biochem 1992: 29; 145-52.
  5. LeGrys VA. Sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis: practical considerations. J Pediatr 1996; 129: 892-7.
  6. Massie J, Curnow L, Tzanakos N, Francis I, Robertson CF. Markedly elevated neonatal immunoreactive trypsinogen levels in the absence of cystic fibrosis gene mutations is not an indication for further testing. Arch Dis Child. 2006;91:222-5.
  7. Quinton PM, Bijman J. Higher bioelectric potentials due to decreased chloride absorption in the sweat glands of patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1983; 308: 1185-9.
  8. Schuler D, Sermet-Gaudelus I, Wilschanski M, Ballmann M, Dechaux M, Edelman A, Hug M, Leal T, Lebacq J, Lebecque P, Lenoir G, Stanke F, Wallemacq P, Tummler B, Knowles MR. Basic protocol for transepithelial nasal potential difference measurements. J Cyst Fibros. 2004 ; Suppl 2:151-5. Review.
  9. Veeze HJ, Halley DJ, Bijman J, Jongste JC de. Jonge HR de, Sinaasappel M. Determinants of mild clinical symptoms in cystic fibrosis patients. Residual chloride secretion measured in rectal biopsies in relation to the genotype. J Clin Invest 1994; 93: 461-6.
  10. Veeze HJ. Diagnostiek van kystische fibrose: bloed, zweet en rectumzuigbiopten. Ned Tijdschr Kindergeneeskd 1996; 64: 197-202.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.