CF Diagnostiek leverziekte

Laatst beoordeeld: 01-01-2007

Uitgangsvraag

Hoe moet CF gerelateerde leverziekte gediagnosticeerd worden?

Aanbeveling

Voor de dagelijkse praktijk lijkt het zinvol patiënten te screenen op de aanwezigheid van cirrose en portale hypertensie. Dit kan op de volgende manieren gebeuren:

  • opsporen van echografische afwijking passend bij cirrose zoals nodulaire afwijkingen en inhomogeniciteit van de lever
  • opsporen van splenomegalie met lichamelijk onderzoek en echografie
  • flow-metingen vena porta met echodopplerechodoppleronderzoek
  • aantonen van ascites
  • huid nakijken op erythema palmare en spider naevi

Overwegingen

Het is aannemelijk dat complicaties van cirrose zoals ascites, splenomegalie en vena porta trombose middels echografie betrouwbaar kunnen worden vastgesteld.

 

Op dit moment zijn geen goede niet-invasieve diagnostische mogelijkheden beschikbaar om leverfibrose als gevolg van CFLD in een vroeg stadium vast te stellen tonen. Zowel het routinematige bepalen van serumtransaminasen als het uitvoeren van een periodieke echografie van de lever zijn niet geschikt voor het betrouwbaar aantonen van van leverfibrose Leverbiopsie is wel beschikbaar maar is een risicovolle en invasieve procedure met relatief hoge belasting voor de patiënt.

Inleiding

Cystic fibrosis gerelateerde leverziekte of Cystic fibrosis related liver disease (CFLD) is een frequente voorkomende complicatie bij CF-patiënten. CFLD presenteert zich klinisch vaak al op jonge leeftijd, meestal voor de puberteit. Afhankelijk van de definitie komt CFLD bij ongeveer 5-25% van de CF-patiënten voor (Colombo 2006).

Het wordt gekenmerkt door symptomen en complicaties van progressieve fibrose in de lever. De histologie van de lever toont een progressieve biliare fibrose. Het beeld kan zich ontwikkelen tot cirrose en leverfalen.

Bij ongeveer 5% van de CF-patiënten ontstaan complicaties van leverfibrose zoals hypersplenisme of gastrointestinale varicesbloedingen (Colombo 2006).

Voor slechts een klein percentage van de patiënten met CFLD is uiteindelijk levertransplantatie als behandeling geïndiceerd.

Fibrose is een pathologische verandering in de micro- en macroscopische structuur als gevolg van chronische beschadiging van de lever. Het histologisch beeld laat een toename van collageen of bindweefselvezels zien in het leverweefsel. Bij progressieve fibrose vormen de collageenvezels uit verschillende gebieden in de lever bindweefselverbindingen. Deze structurele verandering van de lever kan uiteindelijk irreversibel zijn waarbij dan wordt gesproken van cirrose.

Naast fibrotische leverziekte (CFLD) ontwikkelen ook veel CF-patiënten steatosis. De pathogenese hiervan in het kader van CF is niet goed bekend.

Voor het stellen van de diagnose CFLD zijn er verschillende criteria. Enkele objectiveerbare symptomen bevestigen de aanwezigheid van ernstige leverfibrose of cirrose.

Klinische criteria zijn:

  • met leverbiopt bewezen leverfibrose of cirrose
  • splenomegalie bij lichamelijk onderzoek of echografie
  • aanwezigheid van bloedingen uit gastrointestinale varices als gevolg van portale hypertensie
  • echografisch afwijkingen van de lever passend bij cirrose
  • bij echodopplerechodoppleronderzoek afwezige of omgekeerde bloedflow in de vena porta

Daarnaast kunnen erythema palmare en teleangiectasieën (spider naevi) wijzen in de richting van de aanwezigheid van cirrose.

Cirrose wordt beschouwd als een eindstadium van de ziekte. Op het moment dat een van bovengenoemde symptomen wordt vastgesteld is er dus al sprake van een ernstig progressief en meestal irreversibel beeld.

Het is van belang CFLD in een eerder stadium te herkennen. CFLD is vaak asymptomatisch en de eerste symptomen van CFLD zijn vaak aspecifiek. Het is relevant risicopatiënten voor het ontwikkelen van ernstige CFLD te herkennen en juiste inschatting te maken van de progressie van de fibrose. Leverbiopsie is de gouden standaard. Deze onderzoeksmethode is echter niet geschikt voor routinematige follow-up vanwege de risico’s van de procedure. Hierom zijn verschillende diagnostische test geëvalueerd om te trachten via niet-invasieve methodes een inschatting te maken van de aanwezigheid en progressie van de leverfibrose. In de dagelijkse praktijk worden hiervoor vaak het routinematig bepalen van serum transaminasen en periodieke leverechografie gebruikt.

 

In deze richtlijn bespreken wij de waarde van deze twee niet-invasieve methodes voor het vaststellen van leverfibrose bij CF-patiënten.

 

Serum transaminasen

Asparaat-amino-transferase (ASAT) en alanine-amino-transferase (ALAT) zijn de leverenzymen. ASAT komt in verhoogde concentraties ten opzichte van serum voor in aflopende mate in hart, lever maar ook in skeletspieren, hersenen, nieren, pancreas, milt, longen en erytrocyten. ALAT wordt hoofdzakelijk aangetroffen in het cytoplasma van de hepatocyten en in geringe mate in nieren en hart Een verhoogde waarde van ASAT en ALAT in het serum komt voor bij beschadiging van hepatocyten.

Normaalwaarden verschillen per laboratorium maar liggen meestal onder de 50 U/l. In het algemeen geven serum transaminasen geen goede reflectie van de ernst of progressie van leverfibrose bij leverziekten. Bij CF kan stijging van serumtransaminasen ook in afwezigheid van CFLD voorkomen bij septische of infectieuze periodes, virale infecties, a.g.v medicamenteuze behandeling en ondervoeding. Ook steatohepatitis kan aanleiding geven tot stijging van serum transaminasen in afwezigheid van fibrose en cirrose.

 

Echografie en echodopplervan de lever en milt

Met echografie van lever en milt kan betrouwbaar de orgaangrootte worden vastgesteld. Ook kunnen focale afwijkingen in de lever of milt worden aangetoond. Daarnaast is het mogelijk een uitspraak te doen over het aspect van het parenchym van de lever. Met toegenomen echogeniciteit wordt een verhoogd echosignaal bedoeld in vergelijking met omliggende structuren zoals bijvoorbeeld de nieren. Dit is echter een subjectieve niet kwantificeerbare beoordeling. Tevens kan beoordeeld worden of het leverparenchym een homogeen of inhomogeen aspect vertoond. Inhomogeniteit gaat vaak samen met een nodulair en irregulair aspect van het parenchym. Dit laatste is geassocieerd met de nodulaire verandering welke worden gezien bij cirrose. Middels echodoppleronderzoek van de lever kan betrouwbaar en reproduceerbaar de flow en stroomrichting van het bloed in de vena porta worden beoordeeld. Afwezige of omgekeerde bloedstroom in de vena porta wijst op de aanwezigheid van portale hypertensie. Dit kan worden gezien bij levercirrose of trombose van de vena porta.

Conclusies

Routinematige bepalen serumtransaminasen

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de ontwikkeling van leverfibrose en cirrose voorafgegaan wordt door periodes van stijging van serumtransaminasen. Stijging van serumtransaminasen heeft een hoge sensitiviteit, maar een zeer lage specificiteit voor de ontwikkeling van leverfibrose en cirrose. Het is op dit moment onduidelijk wat de waarde van routinematige controle van serumtransaminasen is in de follow up van CF zonder symptomen van ernstige cystic fibrosis gerelateerde leverziekte (CFLD).

 

C         Patriquin 1999; Ling 1999; Lindblad 1999; Colombo 2002

 
Periodieke echografie van de lever

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen dat echografie van de lever geschikt is als screeningsinstrument voor het vroeg diagnosticeren van cystic fibrosis gerelateerde leverziekte (CFLD). Met name milde vormen van fibrose zullen met echografie niet kunnen worden herkend. Daarnaast komen bij CF-patiënten veel niet aan CFLD gerelateerde passagère echografische afwijkingen aan de lever voor. Fibrose is echografisch niet altijd goed te differentiëren van de ook bij CF-patiënten veel voorkomende steatose.

 

C         Lindblad 1999; Patriquin 1999; Lenaerts 2002

 

Niveau 2

Het is aannemelijk dat ernstige vormen van leverfibrose en cirrose wel echografisch kunnen worden bevestigd. Vooral nodulaire afwijkingen aan het leveroppervlak en veranderingen in flow-patroon van vena porta en arteria hepatica hebben goede voorspellende waarde voor de aanwezigheid van cirrose.

 

B         Turney 1998; Colli 2003; Sanford 1985

Samenvatting literatuur

Routinematige bepalen serumtransaminasen

30% van de CF-patiënten heeft intermitterende stijging van serum transaminasen (Patriquin 1999). Lindblad (1999) beschrijft dat bij patiënten met milde tot ernstige fibrose en cirrose altijd een verhoging van leverenzymen (ASAT, ALAT, en GGT) hebben laten zien boven de bovengrens van normaal. De sensitiviteit van verhoogde leverenzymen is dan ook 100% de specificiteit is echter maar 41% in deze studie. De leverenzymstijgingen waren soms maar zeer marginaal boven de bovenste limiet van normaal. In deze studie werd geen duidelijke relatie aangeven tussen het moment van het optreden van leverenzymstijging en de ontwikkeling van leverfibrose.

Lindblad (1999) vond bij 51% van de kinderen onder de 4 jaar een voorbijgaande transaminasestijging zonder duidelijk relatie met de ontwikkeling van leverfibrose. Ook Ling (1999) beschreef dat transaminasestijging bij CF-kinderen zonder aanwijzingen voor CFLD vaak voorkomt. Ook vond hij dat echografische afwijkingen van de lever, zoals verhoogde echogeniciteit vaak voorafgegaan worden gegaan door een stijging van serumtransaminasen. Patriquin (1999) liet in zijn studie zien dat stijging van de serumtransaminasen bij relatief veel kinderen met CF voorkomt. Hij zag echter geen relatie met de kans op de ontwikkeling van leverfibrose of cirrose. Colombo (2002) liet opnieuw zien dat stijging van serumtransaminasen regelmatig wordt gezien bij kinderen met CF. In deze studie werd CFLD onder andere gedefinieerd als het hebben van een persisterende stijging van serumtransaminasen. Desondanks is er bij een deel (2-14%) van de gerapporteerde patiënten met CFLD nooit sprake geweest van een stijging van serumtransaminasen. Daar tegenover staat dat bij 11% van de patiënten er sprake is geweest van een persisterende transaminasestijging van langer dan 6 maanden zonder dat dit heeft geleid tot de onwikkeling van CFLD. Durie (2006) meldde in een presentatie tijdens ECFS in 2006 dat stijging van serumtransaminasen bij veel patiënten met CF voorkomt. In de tijd is het percentage CF-patiënten met verhoogde serumtransaminasen constant, maar zijn het vaak wisselende patiënten die zich met dit symptoom presenteren.

 

Periodieke echografie van de lever

Lindblad (1999) liet in een follow up studie met leverbiopten zien dat afwijkingen op de leverecho (toegenomen echogenicitet en irregulariteit lever) een sensitiviteit heeft van 86% en een specificiteit van 70% voor de aanwezigheid van milde tot ernstige fibrose of cirrose. Lenaerts (2002) beschreef dat bij prospectieve evaluatie veel CF-patiënten echografische leverafwijkingen vertonen. Slechts 36% van deze patiënten ontwikkelde ook klinisch CFLD. Ook beschreef hij 2 patiënten met histologische fibrose, maar zonder echografische afwijkingen aan de lever.

Williams (2002) vergeleek echografische afwijkingen aan de lever bij CF-patiënten met biochemische aanwijzingen voor leverziekte. Er is geen vergelijking gemaakt met histologische data. De waarde van biochemische aanwijzingen voor leverziekte bij CFLD als surrogaatparameter voor histologie, is onduidelijk.

In de studie van Patriquin (1999) is slechts bij 7 van de 195 proefpersonen histologische bevestiging beschreven. Hierbij kwamen toegenomen echogeniciteit, nodulaire aspect en inhomogeen leverbeeld overeen met histologische fibrose. Bij veel CF-patiënten kwamen ook passagère echografische afwijkingen aan de lever voor. Veel van deze patiënten ontwikkelen geen klinische aanwijzingen voor CFLD.

Er zijn een aantal studies waarin de relatie tussen echografie van de lever en de ontwikkeling van leverfibrose bij leverziekten in het algemeen en niet specifiek voor CF wordt beschreven. Uit deze studies komt naar voren dat er een matige relatie bestaat tussen echografische afwijkingen en histologische veranderingen. Vooral bij milde vormen van fibose worden vaak geen echografische afwijkingen aan de lever gezien. Maar ook omgekeerd worden echografische waarnemingen zoals nodulaire verandering aan het leveroppervlak of verandering van flowpatronen in de vena porta niet altijd bevestigd met histologie passend bij cirrose. Bijkomend probleem is dat fibrose en steatose bij mildere echografische afwijkingen aan het lever parenchym niet goed te differentiëren zijn.

Referenties

  1. Colli A, Fraquelli M, Andreoletti M, Marino B, Zuccoli E, Conte D. Severe liver fibrosis or cirrhosis: accuracy of US for detection--analysis of 300 cases. Radiology. 2003 Apr;227(1):89-94.
  2. Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, Morabito A, Costantini D, Padoan R. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology. 2002;36(6):1374-82.
  3. Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano G. Liver disease in cystic fibrosis, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul;43 Suppl 1:S49-55.
  4. Lenaerts C, Lapierre C, Patriquin H, Bureau N, Lepage G, Harel F. Surveillance for cystic fibrosis- associated hepatobiliary disease: early ultrasound changes and predisposing factors. J Pediatr. 2003;143(3):343-50.
  5. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Hepatology. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. 1999;30(5):1151-8.
  6. Ling SC, Wilkinson JD, Hollman AS, McColl J, Evans TJ, Paton JY. The evolution of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child. 1999;81(2):129-32.
  7. Patriquin H, Lenaerts C, Smith L, Perreault G, Grignon A, Filiatrault D. Liver disease in children with cystic fibrosis: US-biochemical comparison in 195 patients. Radiology. 1999;211(1):229-32.
  8. Sanford NL, Walsh P, Matis C, Baddeley H, Powell LW. Is ultrasonography useful in the assessment of diffuse parenchymal liver disease? Gastroenterology. 1985;89(1):186-91.
  9. Tuney D, Aribal ME, Ertem D, Kotiloglu E, Pehlivanoglu E. Diagnosis of liver cirrhosis in children based on colour Doppler ultrasonography with histopathological correlation. Pediatr Radiol. 1998;28(11):859-64.
  10. Williams SM, Goodman R, Thomson A, McHugh K, Lindsell DR. Ultrasound evaluation of liver disease in cystic fibrosis as part of an annual assessment clinic: a 9-year review. Clin Radiol. 2002;57(5):365-70.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2007

Laatst geautoriseerd : 01-01-2007

Herziening

Uiterlijk in 2010 zullen de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde en Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Momenteel is de richtlijn nog niet herzien, de NVALT en NVK beraden zich hierover.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

Aanleiding

Cystic fibrosis (CF), ook wel pancreasfibrose, mucoviscidosis of taaislijmziekte genoemd, is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten onder het blanke ras. In 1989 is het CF-gen geïdentificeerd en hierbij is duidelijk geworden dat vele verschillende CF- mutaties, indien in tweevoud voorkomend, de ziekte kunnen veroorzaken. Afhankelijk van de groep waartoe een specifieke mutatie behoort, is het epitheliale chloridentransport in mindere of meerdere mate gestoord. Voor de diagnostiek blijft de klassieke zweettest een vooraanstaande plaats innemen. De diagnose wordt definitief bevestigd door genetisch onderzoek. Andere functionele tests (elektrofysiologisch onderzoek van neus- en darmepitheel) kunnen in bijzondere gevallen worden aangewend voor de diagnostiek en hebben mede het inzicht in de pathofysiologie van CF vergroot. Patiënten met minder ernstige vormen van CF worden nu herkend, echter veelal pas op volwassen leeftijd.

In de longen, pancreas, galwegen, vasa deferentia en darmen vormt het taaie mucus pluggen en leidt het tot progressieve schade aan de betrokken organen. Door een frequente en deskundige controle kunnen zich ontwikkelende complicaties op tijd onderkend worden en kan een eventuele interventie gestart worden. De behandeling en controle geschiedt in omschreven centra waar orgaanspecialistische kennis op dit gebied is opgebouwd en verschillende disciplines tezamen een optimale zorg kunnen garanderen. Tussentijdse controles kunnen incidenteel buiten het centrum plaatsvinden, mits daarover goede werkafspraken tussen het centrum en medebehandelaar bestaan.

In 1998 werd de richtlijn 'Diagnostiek en Behandeling van cystic fibrosis gepubliceerd. Deze "consensus based” richtlijn is inmiddels op verscheidene onderdelen achterhaald en er bestaat behoefte om de richtlijn aan te passen aan het huidige kennisniveau en nieuwe inzichten. Zo zijn er nieuwe inzichten betreffende:

  • de pathogenese;
  • het belang van vroegdiagnostiek en  neonatale screening;
  • longinfecties;

-            overdracht van pathogene micro-organismen

-            indicatie en effect van inhalatie van antibiotica

-            vroege antimicrobiële behandeling

-            fysiotherapie;

  • longtransplantaties
  • organisatie van zorg (centrum-behandeling)

Daarnaast zijn onlangs (inter-)nationale publicaties verschenen die belangrijke aanvullingen geven op de reeds gebruikte literatuur. Voorbeelden hiervan zijn de publicatie van de Europese Consensus over de diagnostiek en behandeling van infectie met Pseudomonas aeruginosa; de publicatie op het gebied van de gastroenterologie van de Europese Consensus betreffende voeding; Services for adults with Cystic Fibrosis (WHO report 1999); Standards of care for patients with Cystic Fibrosis: a European consensus (Kerem 2005). Daarnaast kunnen er ook op het gebied van de implementatie knelpunten geconstateerd worden, zoals verwoord in de publicatie op het gebied van de organisatie van zorg "CF- centrumzorg”, Gespecialiseerde zorg voor patiënten met Cystic Fibrosis”, (NCFS, Baarn, juni 2002). Hoewel Nederlandse CF-centra in grote lijnen consensus hebben over de kwaliteitscriteria van CF-zorg, ontbreekt het tot op heden aan gezaghebbende visitatie- en controlerichtlijnen, alsmede aan een adequate financiële structuur.

Derhalve heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging Artsen Longziekten en Tuberculose het initiatief genomen een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen over de diagnostiek en behandeling van CF. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun.

 

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

 

Organisatie:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

Koninklijke Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie

Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

Nederlands Instituut van Psychologen

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, neus en oorkunde en Heelkunde van het Hoofd-

Halsgebied

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Platform CF-verpleegkundigen

Vereniging Klinische Genetica Nederland

 

Financiering:

Deze richtlijn is mede tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en behandeling van CF. De richtlijn schenkt tevens aandacht aan de psychosociale zorg, arbeidsparticipatie en patiëntenvoorlichting. Daarnaast zijn aanbevelingen geformuleerd over de organisatie van zorg, waar onder meer aandacht is besteed aan de transitie van kind- naar volwassenenzorg. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

Met de "evidence based” richtlijn over de diagnostische en therapeutische aanpak van CF wordt beoogd dat er sturing kan worden gegeven aan het realiseren van optimale zorg voor de patiënt, doelmatige inzet van middelen en een daarbij behorende organisatiestructuur, hetgeen een goede samenwerking vereist tussen de diverse bij de behandeling betrokken specialismen en paramedici en tussen centra voor cystic fibrosis en ziekenhuizen zonder centrumfunctie.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle disciplines, die zich met zorg voor CF-patiënten bezig houden; zoals longartsen, kinderlongartsen, kinderartsen, huisartsen, kinderchirurgen, ziekenhuisapothekers, internisten, intensivisten, KNO-artsen, klinisch chemici, MDL-artsen, artsen-microbioloog, klinisch genetici, gynaecologen, psychiaters, radiologen, CF- verpleegkundigen, (kinder)fysiotherapeuten, psychologen, diëtisten, maatschappelijk werkers en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit 20 disciplines; voor een overzicht zie hieronder. De patiëntenorganisatie Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) heeft geparticipeerd in de werkgroep.

Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties en CF-centra. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

De werkgroep werd ondersteund en methodologisch begeleid door twee adviseurs van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

 

  • Dr. C.K. van der Ent, kinderarts, Utrecht, voorzitter
  • Dr. H.G.M. Heijerman, longarts, Den Haag, vice-voorzitter
  • Mw. drs. J.J. Noordhoek-van der Staay, directeur NCFS, Baarn
  • Mw. drs. J.J. van Croonenborg, senior adviseur, Utrecht
  • Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur, Utrecht
  • Prof.dr. W.M.C. van Aalderen, kinderarts, Amsterdam
  • L.E. Albeda, fysiotherapeut, Den Haag
  • Dr. F.J.A. Beek, radioloog, Utrecht
  • Drs. F.A.J.A. Bodewes, kinderarts, Groningen
  • Mw. I.C.M. Bon, kinderlongverpleegkundige, Amsterdam
  • Drs. R.W. Brimicombe, arts-microbioloog, Den Haag
  • Dr. P.P.H. Le Brun, ziekenhuisapotheker, Den Haag
  • Dr. J. Buwalda, KNO-arts, Utrecht
  • Dr. J.W.H. Custers, kinderfysiotherapeut, Utrecht
  • Dr. E.A. van der Graaf, longarts, Utrecht
  • Dr. V.A.M. Gulmans, coördinator onderzoek NCFS, Baarn
  • Dr. J.J.E. Hendriks, kinderarts-pulmonoloog, Maastricht
  • Dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leiden
  • Mw. F.M. Hollander, diëtist, Utrecht
  • Drs. H.J.M. Jacobs, bedrijfsarts, Hapert
  • Dr. H.R. de Jonge, biochemicus, Rotterdam
  • Mw. H. Kalkman, CF-verpleegkundige, Rotterdam
  • Dr. J.W. Mouton, arts-microbioloog, Nijmegen
  • Prof.dr. M.F. Niermeijer, klinisch geneticus, Rotterdam
  • Mw. M.E. Philipsen, maatschappelijk werker, Den Haag
  • Mw. E.M.C. van der Ploeg, diëtist, Maastricht
  • Mw. drs. M.O.J. Raus, psychiater, Den Haag
  • Dr. P.N.M.A. Rieu, kinderchirurg, Nijmegen
  • Drs. P.M.S. Schröder, longarts-intensivist, Blaricum
  • Dr. M. Sinaasappel, kindergastro-enteroloog, Rotterdam
  • Dr. G. Sinnema, klinisch psycholoog, Utrecht
  • Dr. J.WJ. van der Stappen, klinisch chemicus, Nijmegen
  • Dr. G.R. Swart, internist, Rotterdam
  • Mw. drs. M.A.F. Traas, arts in opleiding gynaecologie, Dinxperlo
  • Prof.dr. H.J. Verkade, kinderarts-gastroenteroloog, Groningen
  • Mw. J. de Vries, verpleegkundige, Den Haag
  • Mw. dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam
  • Dr. T.S. van der Werf, longarts-intensivist, Groningen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Implementatie en evaluatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

De richtlijn wordt verspreid naar alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting (NCFS) maakt een samenvatting specifiek voor mensen met CF.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten in een CF-centrum. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. Ook in het implementatietraject zal de NCFS een rol spelen.

Werkwijze

Werkwijze van de werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar (13 vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. Gestart werd met een inventarisatie van knelpunten. Een groot aantal specialisten uit verschillende disciplines betrokken bij de diagnostiek en behandeling van CF werd gevraagd naar knelpunten betreffende de inhoud van de zorg, zorgorganisatie en zorgproces. Aan de hand van de knelpunteninventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd.

Gezien de omvang van het werk, werd een aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers uit relevante disciplines (screening en diagnostiek, tractus respiratorius, tractus digestivus, late complicaties en psychosociale aspecten). Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd.

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in april 2007 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Tevens werd men in staat gesteld om via website van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline. Incidenteel is ook gezocht in Embase en PsycInfo. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. Daarnaast werden enkele recent verschenen artikelen meegenomen. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden in Medline gebruikt:

1          "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings

2          pancreatic near1 fibros*

3          mucoviscidosis

4          #1 or #2 or #3

5          cystic near fibrosis

6          "Pseudomonas-aeruginosa"/ all subheadings

7          #5 and #6

8           (cystic near fibrosis) in ti,ab

9           #4 or #7 or #8

10        "Cystic-Fibrosis"/ all subheadings or (((pancreatic nearl fibros*) or cf or mucoviscidosis or (cystic near fibrosis)) in ti,ab) or #6

Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen. Tevens werden andere richtlijnen aangaande cystic fibrosis geraadpleegd.

De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engelstalige, Duitstalige, of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. (c) studietype.

Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in tabel 1.

De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje “samenvatting van de literatuur”. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven. Bij gebrek aan bewijs bij CF-patiënten is soms gezocht welk bewijs voor handen was bij niet CF-patiënten om op zodanige wijze tot wetenschappelijke onderbouwing te komen.

 

Tabel 1: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1

systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;

A2

gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede    kwaliteit (gerandomiseerde,dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B

gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende     omvang  of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle- onderzoek;

C

niet-vergelijkend onderzoek;

E

mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de est en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van de conclusies op basis van het bewijs

  1. 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
  2. tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
  3. 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C
  4. mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere Aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.