CVRM bij groeibeperkt kind

Beoordeeld: 02-03-2023

Uitgangsvraag

Uitgangsvraag 1

Wat is het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis bij vrouwen met een groeibeperkt kind (<p10)

in de voorgeschiedenis?

Uitgangsvraag 2

Wat is het cardiovasculaire risicoprofiel van vrouwen met een groeibeperkt kind (<p10) in de

voorgeschiedenis?

Aanbeveling

Gelet op het beperkte toegenomen relatieve risico op hart- en vaatziekten bij vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis is er geen reden om verdere diagnostiek en behandeling te adviseren met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement.

Overwegingen

De publicaties komen uit verschillende delen van de wereld. Voor de literatuursearch is SGA / groeibeperkt kind aangehouden als een geboortegewicht onder het 10^e percentiel. De Amerikaanse studies houden als criterium voor SGA een geboortegewicht van 2500 gram voor a terme kinderen aan; dat is lager dan het 10e percentiel voor Amerikaanse kinderen (Olsen 2010).

De controlegroepen bevatten veelal kinderen met een normaal geboortegewicht. Hierbij is niet bij elk onderzoek benoemd of kinderen die te groot waren voor de zwangerschapsduur (> 90e percentiel) geëxcludeerd zijn. Vrouwen die bevallen zijn van te grote kinderen hebben wellicht ook een hoger cardiovasculair risicoprofiel (vanwege de verhoogde kans op diabetes mellitus type 2). Hierdoor zou het CV risicoprofiel bij vrouwen met groeibeperkte kinderen in de voorgeschiedenis onderschat kunnen zijn. De duur van de follow-up in de verschillende studies die meegenomen zijn voor het beantwoorden van de eerste uitgangsvraag varieerde van 11.8 jaar tot 37 jaar. De follow-up in de studies die risicofactoren voor CV gebeurtenissen onderzochten was over het algemeen korter. Zo was de follow-up in de studie van Manten nog geen jaar en in de studie van Kanagalingam tot 4 jaar postpartum. De overige studies hebben wel een langere follow-up, tot maximaal 14.6 jaar.
Bij een langere follow-up duur zouden waarschijnlijk meer CV gebeurtenissen en sterfte aan CV gebeurtenissen geobserveerd zijn. Voor de CV risicoprofielen zijn ook patiëntcontrole onderzoeken meegenomen, die wellicht een overschatting kunnen geven van de genoemde risico’s.

Niet in alle studies is gecorrigeerd voor roken tijdens de indexzwangerschap. Roken is geassocieerd met te een te laag geboortegewicht a terme (Clausson 1998; Thompson 2001). In de publicaties wordt niet expliciet genoemd of gecorrigeerd is voor roken tijdens de zwangerschap of roken ten tijde van de follow-up.

Er zijn geen prospectief opgezette onderzoeken met als eindpunt cardiovasculaire events.

Er zijn geen aanwijzingen voor publicatiebias.

Onderbouwing

Achtergrond

Als definitie voor een groeibeperkt kind wordt gehanteerd: een geboortegewicht onder het 10^de percentiel van de referentiepopulatie (NVOG richtlijn Foetale groeibeperking, 2008). Dit komt overeen met een geboortegewicht dat tenminste 2 SD onder het populatiegemiddelde ligt. In de Angelsaksische literatuur spreekt met van small for gestational age (SGA). In Nederland worden ongeveer 8-9% van de kinderen geboren met een geboortegewicht onder het 10^e gewichtspercentiel op basis van de geboortegewichtcurven samengesteld door de Stichting Perinatale Registratie Nederland (PRN), gecorrigeerd voor zwangerschapsduur, pariteit (het aantal keren dat een vrouw bevallen is) en geslacht van het kind (Bais 2004). Het gaat hier niet om groeicurves maar slechts om de vastgestelde geboortegewichten van kinderen die bij de betreffende amenorroeduur geboren werden.

Bij zwangerschappen met een gestoorde foetale groei is de oorzaak voor een groot deel gelegen in een insufficiënte utero-placentaire circulatie. Deze utero-placentaire insufficiëntie is niet zelden geassocieerd met zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie maar kan ook onafhankelijk hiervan optreden. Vrouwen die in een eerdere zwangerschap een kind kregen met een geboortegewicht lager dan het 10^de percentiel hebben in een volgende zwangerschap een verhoogde kans op herhaling van deze foetale groeibeperking. Dit geldt voor vrouwen met en zonder hypertensie in de index zwangerschap (Bakketeig 1986, Voskamp 2013). Bij verminderde foetale groei zijn de risico’s op perinatale morbiditeit en mortaliteit verhoogd, maar er is ook een sterke associatie met een aantal chronische aandoeningen later in het volwassen leven zoals diabetes, hart- en vaatziekten en hypertensie (Barker, 1995). Naast deze risico’s voor het kind lijkt ook sprake te zijn van een verhoogd maternaal cardiovasculair risico in het latere leven van vrouwen die van een groeivertraagd kind zijn bevallen. Deze richtlijn vat de bestaande literatuur samen en beschrijft de bewijsvoering voor het al dan niet bestaan van een verhoogd cardiovasculair risico bij vrouwen met een kind met een geboortegewicht onder het 10^e percentiel.

Conclusies / Summary of Findings

Kwaliteit van

bewijs:

Vrouwen met een groeibeperkt kind de voorgeschiedenis hebben een verhoogd risico (RR 1.72, 95% BI: 1.27-2.54) op een fataal of niet fataal cardiovasculaire gebeurtenis in vergelijking met vrouwen zonder voorgeschiedenis van een groeibeperkt kind (figuur 4.6.1).

Li 2010, Lykke 2010, Mongraw 2010, Nilsson 2009

Kwaliteit van

bewijs:

Vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis hebben een verhoogd risico (RR 1.68, 95% BI: 1.31-2.14 op fatale of niet fatale ischemische hartziekten in vergelijking met vrouwen zonder voorgeschiedenis van een groeibeperkt kind (figuur 4.6.2).

Bukowski 2012, Lykke 2012, Nilsson 2009

Kwaliteit van

bewijs:

Vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis hebben een verhoogd risico (RR 1.62, 95% BI: 1.51-1.74) op een fatale of niet fatale beroerte in vergelijking met vrouwen zonder voorgeschiedenis van een groeibeperkt kind (figuur 4.6.3).

Lykke 2012, Bonamy 2011

Kwaliteit van

bewijs:

Het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen neemt toe met het aantal groeibeperkte kinderen bij één vrouw: één kind HR 1.41 (95% BI: 1.36-1.46), twee kinderen HR 1.74 (95% BI: 1.58-1.93) en drie of meer HR 1.86 (95% BI: 1.35-2.57).

Nilsson 2009

Kwaliteit van

bewijs:

Het risico op een ischemische hartziekte neemt toe met de ernst van de foetale groeibeperking. Indien sprake van een geboortegewicht lager dan 3 standaard deviaties onder gemiddeld is de HR 1.84 (95% BI: 1.55-2.18), versus 1.35 (95% BI: 1.23-1.48) voor foetale groeibeperking met een geboortegewicht tussen 2 en 3 standaard deviaties onder gemiddeld.

Lykke 2012

Kwaliteit van

bewijs:

Vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis lijken vooral op lange termijn een verhoogd risico (OR 1.39; 95% BI: 0.60-2.98) te hebben op het ontwikkelen van hypertensie in vergelijking met vrouwen zonder voorgeschiedenis van een groeibeperkt kind .

Berends 2008, Lykke 2012; Catov 2011

Kwaliteit van

bewijs:

Vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis hebben geen verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus.

Lykke 2012, Catov 2011

Kwaliteit van

bewijs:

Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat het lipidenprofiel verschilt bij vrouwen met een groeibeperkt kind vergeleken met vrouwen die bevallen zijn van een kind met een normaal geboortegewicht.

Berends 2008, Catov 2011, Manten 2007

Samenvatting literatuur

Uitgangsvraag 1

Wat is het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis (CV gebeurtenis) bij vrouwen met een groeibeperkt kind (<p10) in de voorgeschiedenis?

Er zijn tien onderzoeken naar voren gekomen uit de zoekstrategie en de beoordeling van de reviewers die geschikt lijken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Ben-Ami 2010, Bonamy 2011, Bukowksi 2012, Li 2010, Lykke 2010, Lykke 2012, Manor 2010, Mongraw 2010, Nilsson 2009, Wikstrom 2005). In al deze studies was er minimaal één groeibeperkt kind bij de vrouwen in de aangedane groep. Voor de zoekverantwoording wordt verwezen naar bijlage 5 en voor de evidencetabel naar bijlage 6.

Het betrof negen cohortonderzoeken waarin vrouwen met een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis vergeleken werden met vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap en 1 patiëntcontrole onderzoek waarin vrouwen met fatale en niet fatale CV gebeurtenis en vrouwen zonder CV gebeurtenis vergeleken zijn in hun zwangerschapsvoorgeschiedenis.

De figuren 4.6.1 t/m 4.6.3 geven de kans weer op het krijgen van een CV gebeurtenis bij vrouwen die een groeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben gehad.

Cardiovasculaire gebeurtenis algemeen

In zes cohortonderzoeken was het krijgen van een CV gebeurtenis een uitkomstmaat (Bonamy 2011, Li 2010, Lykke 2010, Manor 2010, Mongraw 2010, Nilsson 2009) en in één patiëntcontrole onderzoek (Ben Ami 2010). In tabel 4.6.1. (bijlage 4) worden de bovengenoemde studies schematisch weergegeven met een CV gebeurtenis als uitkomstmaat. In figuur 4.6.1. zijn de risico’s in een forest plot weergegeven.

In een retrospectieve cohortstudie uit Zweden heeft Bonamy (2011) 27.806 vrouwen die bevallen zijn van een groeibeperkt kind (<2 SD) vergeleken met 530.449 vrouwen die een kind kregen met een normaal geboortegewicht (van -1 SD tot + 1SD). De mediane follow-up duur was 11.8 jaar en de onderzoekers maakten gebruik van cijfers uit de nationale geboorteregistratie van 1983 tot 2005. Het maternale risico op fatale en niet fatale CV gebeurtenis was 1.60 (95% BI: 1.38-1.86) indien zij waren bevallen van groeibeperkt kind, ook na correctie van roken.

Li (2010) vond in een cohort uit Taiwan bij 167.205 vrouwen die tussen 1978 tot 2006 zijn bevallen van een kind met een geboortegewicht <p10 een risico van 1.31 (95% BI: 1.13-1.52) voor een fatale CV gebeurtenis, vergeleken met 1.146.774 vrouwen met een kind met een normaal geboortegewicht. De follow-up was maximaal 30 jaar postpartum.

In een Deens cohort heeft Lykke (2010) de nationale data onderzocht van 782.287 vrouwen die tussen 1978 en 2007 bevielen van hun eerste kind met een mediane follow-up duur van 14.6 jaar. De onderzoekers rapporteerden een risico op een fatale CV gebeurtenis van 2.51 (95% BI: 2.10-3.01) bij de 33.311 vrouwen bevallen van een kind met een geboortegewicht <2 SD vergeleken met de 643.935 vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap.

Een Zweeds cohort (Manor 2010) maakte gebruik van data van grootouders die van 1915 tot 1929 geboren waren en koppelde daar de kinderen (‘moeders’) en kleinkinderen aan die tussen 1973 en 2002 geboren zijn. De groep bevatte 14.129 ‘moeders’ met als eindpunt hun mortaliteit, met CV gebeurtenis als subgroep. De mediane follow-up bedroeg 22 jaar. De ‘moeders’ met een kind met een geboortegewicht <p5 hadden een risico van 2.58 (95% BI: 1.04-6.41) op een fatale CV gebeurtenis in vergelijking met moeders met kinderen met een geboortegewicht boven het 5^e percentiel. Er werd geen groep beschreven onder het 10^e percentiel (wel een groep 6^e – 25^e percentiel) en ook is de grootte van de subgroep van moeders met een kind met een groeibeperking niet beschreven.

Mongraw (2010) beschrijft in een Amerikaans cohort van 14.403 vrouwen met kinderen geboren tussen 1959 en 1967 de relatie tussen verschillende zwangerschapscomplicaties met een fatale CV gebeurtenis bij een mediane follow-up duur van 37 jaar. Zij rapporteerden een risico van 1.68 (95% BI: 1.12-2.52) voor vrouwen die ooit een kind met een geboortegewicht <p10 hadden gekregen. De controlegroep bevatte vrouwen zonder pre-eclampsie of een groeibeperkt kind. De grootte van de subgroepen ten aanzien van de groeibeperking is niet beschreven.

Uit de nationale Zweedse database heeft Nilsson (2009) de relatie tussen een cumulatief aantal kinderen met een laag geboortegewicht in één vrouw met maternale fatale en niet fatale CV gebeurtenissen onderzocht. De kinderen waren tussen 1973 en 2004 geboren. In die tijd kregen 69.893 vrouwen één kind met een geboortegewicht < 2 SD, 5.658 vrouwen kregen twee kinderen met een geboortegewicht < 2 SD en 504 vrouwen kregen 3 of meer kinderen met een geboortegewicht < 2 SD. De controlegroep bevatte 1.345.374 vrouwen zonder groeibeperkte kinderen. Hierbij viel op dat het risico op fatale en niet fatale CV gebeurtenissen stapsgewijs toeneemt bij meer kinderen met een geboortegewicht <2 SD (één kind HR 1.41, 95% BI: 1.36-1.46; twee kinderen 1.74, 95% BI: 1.58-1.93 en drie of meer 1.86, 95% BI: 1.35-2.57)). Voor de forest plot is de HR voor één groeibeperkt kind meegenomen (figuur 4.6.1).

Het retrospectieve patiëntcontrole onderzoek van Ben Ami (2010) includeerde 101 vrouwen die tussen 1995 en 2004 in een derdelijnscentrum in Israël werden behandeld voor een CV gebeurtenis en 101 controles van de polikliniek gynaecologie zonder CV gebeurtenis in de voorgeschiedenis, gematched voor leeftijd en BMI. Nullipara’s werden geëxcludeerd. De gemiddelde leeftijd voor het optreden van een cardiovasculaire gebeurtenis was 43.3±5.7 jaar. De 202 patiënten die werden uitgenodigd om een vragenlijst in te vullen gaven allemaal gehoor aan de oproep. De vragen bevatten diverse thema’s zoals de obstetrische voorgeschiedenis: 31 (31%) patiënten met een CV gebeurtenis hadden in de voorgeschiedenis een kind met een geboortegewicht <p10 in vergelijking met 17 (17%) van de controles. In de multivariate analyse was een groeibeperkt kind een onafhankelijke variabele voor het optreden van een CV gebeurtenis (OR 8.4, 95% BI: 2.36-29.9). Aangezien dit een patiëntcontole onderzoek is, is deze studie niet meegenomen in de forest plot.

Aangezien drie studies (Bonamy 2011, Manor 2010, Nilsson 2009) gebruik hebben gemaakt van cohorten gebaseerd op het Zweedse geboorteregister met enige overlap in studiejaren, heeft de werkgroep besloten om Nilsson (2009) te gebruiken voor het eindpunt CV gebeurtenis (fguur 4.6.1.) en voor ischemische hartziekten (figuur 4.6.2.). Dit is besloten op basis van de grootte van het cohort, de volledigheid van beschrijving ervan en de aansluiting ervan op de uitgangsvraag.

Figuur 4.6.1: De kans op het krijgen van een CV gebeurtenis bij vrouwen die een groeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt.

Studie

Gewicht

Relatief risico (95% BI)

CV gebeurtenis

Ischemische hartziekten ( IHZ)

In vier studies was ischemische hartziekte een uitkomstmaat (Bukowski 2012, Lykke 2012, Nilsson 2009, Wikstrom 2005). In tabel 4.6.1. (bijlage 4) zijn de risico’s vermeld voor het krijgen van een fatale en/of niet fatale IHZ van bovengenoemde studies. In figuur 4.6.2. zijn deze risico’s in een forest plot weergegeven.

Bukowski (2012) heeft in een Amerikaanse database van 1999 tot 2006 gekeken naar 6.608 vrouwen die ten minste één levendgeboren kind baarden. Zij bekeken alleen de a terme groeivertraagde kinderen, dus ≥37 weken en ≤ 2500 gram (dit is onder het 10^e percentiel voor de Amerikaanse curve). De 309 vrouwen die bevielen van een kind met een te laag geboortegewicht hadden een risico van 1.70 (95% BI: 1.1-2.8) op IHZ vergeleken met 6.299 vrouwen die géén groeibeperkt kind hadden gekregen.

Lykke (2012) beschrijft een populatie cohort uit Denemarken van alle vrouwen die tussen 1978 en 2007 zijn bevallen van hun eerste kind (eenling) en deelt deze naar gelang het geboortegewicht van de kinderen in in verschillende groepen voor de maternale morbiditeit (hypertensie, IHZ, beroerte, trombose, diabetes en maternale sterfte). In tabel 4.6.1. is de morbiditeit en mortaliteit van de groepen met een geboortegewicht lager dan 2SD onder het gemiddelde beschreven. Voor deze < -2SD groep is de gezamenlijke gecorrigeerde HR 1.45 (95% BI: 1.34-1.58) op het krijgen van een IHZ. Dit is berekend door de -2.0 SD tot -3.0 SD en de <-3 SD te combineren; deze waarde is weergegeven in de forest plot (figuur 4.6.2.).

Het nationale Zweedse cohort van (Nilsson 2009) is reeds beschreven bij het onderdeel cardiovasculaire gebeurtenis. Hij beschreef het oplopen van de HR op IHZ met het toenemen van het aantal groeivertraagde kinderen. Bij vrouwen met één groeivertraagd kind was de HR 1.93 (95% BI: 1.76-2.12), bij 2 groeivertraagde kinderen was de HR 2.60 (95% BI: 1.99-3.39) en bij drie groeivertraagde kinderen was de HR 4.27 (95% BI: 2.13-8.54). In de forest plot is de kans na één groeivertraagd kind weergegeven (figuur 4.6.2.).

Wikstrom (2005) heeft in een populatiecohort van alle vrouwen die bevielen tussen 1973 en 2004 in Zweden onderzocht of het optreden van hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap bijdraagt aan fatale en niet fatale IHZ in het latere leven. Hierbij is een subgroep analyse gedaan van 17.031 vrouwen die bevielen van een kind met een geboortegewicht <-2SD vergeleken met 383.579 vrouwen die bevielen van een kind dat niet te klein was. De incidence rate ratio (IRR) op een IHZ was 1.8 (95% BI: 1.6-2.3) voor de vrouwen met een groeibeperkt kind in het verleden; hierbij was gecorrigeerd voor hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap en voor vroeggeboorte.

Aangezien twee onderzoeken (Nilsson 2009 en Wikstrom 2005) gebruik gemaakt hebben van cohorten gebaseerd op het Zweedse geboorteregister met overlap in studiejaren heeft de werkgroep besloten om het onderzoek van Nilsson (2009) te gebruiken voor het eindpunt IHZ (figuur 4.6.2.).

Dat onderzoek sluit beter aan op de uitgangsvraag en heeft een groter cohort door een grotere tijdspanne. Wikstrom wordt genoemd in tabel 4.6.1. (bijlage 3) maar is niet meegenomen in de forest plot en wordt dus ook niet betrokken in de eindconclusie.

Figuur 4.6.2: De kans op het krijgen van een ischemische hartziekte (IHZ) bij vrouwen die een groeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt.

Studie

Gewicht

Relatief risico (95% BI)

IHZ

Beroerte

In twee onderzoeken was beroerte een uitkomstmaat (Lykke 2012, Bonamy 2011).

Het cohort van Bonamy (2011) is eerder beschreven. De HR op het doormaken van een beroerte voor de moeders die a terme bevallen waren van groeibeperkte kinderen (< -2 SD) was 1.31 (95% BI: 1.04 – 1.65). Voor de moeders die prematuur (32 – 36 weken) bevallen waren van groeibeperkte kinderen (< -2 SD) was de HR 2.14 (95% BI: 1.47 – 1.65) en voor moeders die ernstig prematuur (< 31 weken) waren bevallen van groeibeperkte kinderen (< -2 SD) was de HR 3.11 (95% BI: 1.91 – 5.09) op een beroerte. Deze getallen waren gecorrigeerd voor roken. In tabel 4.6.1. (bijlage 3) en figuur 4.6.3. staat de berekende HR van 1.67 (95% BI: 1.39-2.01) van alle bevallingstermijnen samen, ongeacht prematuriteit.

Het cohort van Lykke (2012) is ook eerder beschreven. Zij schrijven dat het risico voor het krijgen van een beroerte bij de moeder 1.61 (95% BI: 1.49-1.74) was indien zij een kind met een geboortegewicht onder de -2SD had gekregen (figuur 4.6.3.). Deze kans bleek groter bij een ernstig te klein kind (<-3 SD) waarbij het risico op een beroerte 1.91 (95% BI: 1.62-2.25) was. Indien het kind een geboortegewicht tussen de -2 SD en -3 SD had was het risico 1.53 (95% BI: 1.40-1.67) op een beroerte.

Figuur 4.6.3: De kans op het krijgen van een beroerte bij vrouwen die een groeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt.

Studie

Gewicht

Relatief risico (95% BI)

Beroerte

Uitgangsvraag 2

Wat is het cardiovasculaire risicoprofiel van vrouwen met groeibeperkt kind (<p10) in de voorgeschiedenis?

Er zijn vijf onderzoeken naar voren gekomen uit de zoekstrategie en de beoordeling van de reviewers die geschikt lijken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Berends 2008, Catov 2011, Kanagalingam 2009, Lykke 2012, Manten 2007). Voor de zoekverantwoording wordt verwezen naar bijlage 5 en voor de evidencetabel naar bijlage 6.

Hypertensie

Er zijn 4 onderzoeken naar voren gekomen die geschikt lijken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Berends 2008; Catov, 2011, Lykke 2012, Manten 2007). Er zijn 1 cohort en 3 patiëntcontrole onderzoeken die hypertensie hebben meegenomen als uitkomstmaat. In tabel 4.6.2. staan de relatieve risico’s op het ontwikkelen van hypertensie voor een vrouw met een kind met een te laag geboortegewicht in de obstetrische voorgeschiedenis.

In een Nederlands patiëntcontrole onderzoek (Berends, 2008) werden 56 vrouwen die tussen 1983 en 2004 bevielen van een kind met een geboortegewicht <p5 vergeleken met 106 vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. In de mediane follow-up van 9.3 jaar bleek een OR van 3.15 (95% BI: 1.47-6.75) op het ontwikkelen van een hypertensie bij vrouwen die een groeibeperkt kind hadden gekregen.

Catov (2011) beschrijft een Amerikaans patiëntcontrole onderzoek van 192 vrouwen die tussen 1997 en 2002 bevielen van een kind met een geboortegewicht <p10 vergeleken met 304 vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap doormaakten. Zij beschrijven een OR van 1.39 (95% BI: 0.60-2.98) op het ontwikkelen van hypertensie in de vrouwen uit de groeibeperkte groep.

Het Deense cohort van Lykke (2012) is eerder beschreven. Afhankelijk van de ernst van de groeibeperking bij de geboorte vonden zij een vergelijkbare HR van 1.20 (95% BI: 1.06-1.34) en een HR van 1.24 (95% BI: 1.16-1.32) voor respectievelijk de <-3 SD groep en de -2 SD tot -3 SD groep op het ontwikkelen van hypertensie bij de moeder na een mediane follow-up van 14.6 jaar.

In een Nederlands patiëntcontrole onderzoek van Manten (2007) zijn verschillende risicofactoren voor CV gebeurtenis onderzocht bij 59 vrouwen die prematuur (<34 weken) bevielen van een groeibeperkt kind (<p5). Deze groep is vergeleken met vrouwen met een ongestoorde zwangerschap (n=53). Er was een korte follow-up van gemiddeld 9 maanden. Er werden geen verschillen gevonden in bloeddruk (resultaten niet getoond in tabel 4.6.2.).

Diabetes Mellitus type 2

Er zijn 3 onderzoeken naar voren gekomen die geschikt lijken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Berends 2008, Catov 2011, Lykke 2012). Er zijn 1 cohort en 2 patiëntcontrole onderzoeken die diabetes mellitus type 2 (DM II) hebben meegenomen. In tabel 4.6.3. staan de relatieve risico’s op het ontwikkelen van DM II bij vrouwen na het krijgen van een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis.

De onderzoeken van Berends 2008, Lykke 2012 en Catov 2011 zijn eerder beschreven.

Berends (2008) beschreef een hogere nuchtere glucosewaarde bij vrouwen die bevallen waren van een groeibeperkt kind (mediaan 4.7 mmol/L (4.2 tot 4.9 mmol/L)), echter geen DM II.

Lykke (2012) vond geen verschil in DM in vrouwen die eerder waren bevallen van een groeibeperkt kind. Hoe DM II is gedefinieerd werd niet vermeld.

Catov (2011) vond na correctie voor meerdere confounders geen significante verschillen in niveaus van insuline en nuchtere glucosewaarden tussen vrouwen die bevallen waren van een groeibeperkt kind versus de vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. Deze studie is niet in tabel 4.6.3 meegenomen omdat de glucosewaarden hier als een continue variabele werden weergegeven en niet dichotoom.

Dyslipidemie

Er zijn 4 onderzoeken naar voren gekomen die geschikt lijken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag (Berends 2008, Catov 2011, Kanagalingam 2009, Manten 2007). Het zijn 1 cohort en 3 patiëntcontrole onderzoeken die lipidenwaarden hebben meegenomen als uitkomstmaat. Omdat er geen uniforme definitie en afkapwaarden bestaan voor de diagnose dyslipidemie wordt per onderzoek de gebruikte definitie toegelicht. In tabel 4.6.4. (bijlage 4) staan de risico’s op het ontwikkelen van verschillen in lipidenwaarden na een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis.

De patiëntcontrole onderzoeken van Berends 2008, Catov 2011 en Manten 2007 zijn eerder beschreven.

Berends (2008) rapporteerde geen verschil in cholesterolwaarden in vrouwen bevallen van een groeibeperkt kind. De definitie van dyslipidemie in dit onderzoek was het gebruik van cholesterolverlagende medicatie.

Catov (2011) vond geen verschil in HDL of triglyceriden in vrouwen bevallen van een groeibeperkt kind in de voorgeschiedenis. De gebruikte definitie voor dyslpidemie in dit onderzoek was HDL ≤0.9 mmol/L en/of triglyceriden ≥1.7 mmol/L.

In een Brits patiëntcontrole onderzoek van Kanagalingam (2009) werd na een periode van 1 tot 5 jaar postpartum het lipidenprofiel onderzocht in een groep van 28 vrouwen bevallen van een groeibeperkt kind (geboortgewicht < 5^e percentiel) in vergelijking met een controlegroep van 29 vrouwen bevallen van kinderen met een geboortegewicht tussen de 25^e en 90^e percentiel. Na correctie voor confounders waren triglyceriden (0.95 vs 0.64 mmol/l), VLDL (0.43 vs 0.29 mmol/l), LDL-cholesterol:HDL-cholesterol ratio (1.71 vs 1.41) en cholesterol:HDL-cholesterol ratio (3.06 vs 2.64) significant verhoogd in de groep met groeibeperkte kinderen. Er werd geen definitie vermeld voor dyslipidemie.

Ook Manten (2007) heeft gekeken naar lipiden. Cholesterol was significant verhoogd in vrouwen met een groeibeperkt kind (5.3 vs 4.7 mmol/L, p<0.05). Er werd geen definitie vermeld voor dyslipidemie.

Referenties

Bais, .JM. (2004). Risk selection and detection. A critical appraisal of the Dutch obstetric system [Thesis]. Amsterdam.
Bakketeig, L. S., Bjerkedal, T., & Hoffman, H. J. (1986). Small-for-gestational age births in successive pregnancy outcomes: results from a longitudinal study of births in Norway. Early Hum.Dev., 14(3-4), 187-200.
Barker, D. J. (1995). Fetal origins of coronary heart disease. BMJ, 311(6998), 171-174.
Ben-Ami, S., Oron, G., Ben-Haroush, A., Blickstein, D., Hod, M., & Bar, J. (2010). Primary atherothrombotic occlusive vascular events in premenopausal women with history of adverse pregnancy outcome. Thrombosis Research, 125, 124-127.
Berends, A. L., de Groot, C. J., Sijbrands, E. J., Sie, M. P., Benneheij, S. H., Pal, R. et al. (2008). Shared constitutional risks for maternal vascular-related pregnancy complications and future cardiovascular disease. Hypertension, 51(4), 1034-1041.
Bonamy, A. K., Parikh, N. I., Cnattingius, S., Ludvigsson, J. F., & Ingelsson, E. (2011). Birth characteristics and subsequent risks of maternal cardiovascular disease: effects of gestational age and fetal growth. Circulation, 124(25), 2839-2846.
Borenstein, M., Hedges, L., Rothstein, H. (2007). Meta-Analysis Fixed effect vs. random effects. www.meta-analysis.com.
Bukowski, R., Davis, K. E., & Wilson, P. W. (2012). Delivery of a small for gestational age infant and greater maternal risk of ischemic heart disease. PLoS.One., 7(3), e33047.
Catov, J. M., Newman, A. B., Roberts, J. M., Sutton-Tyrrell, K. C., Kelsey, S. F., Harris, T. et al. (2007). Association between infant birth weight and maternal cardiovascular risk factors in the health, aging, and body composition study. Ann.Epidemiol., 17(1), 36-43.
Catov, J. M., Dodge, R., Yamal, J. M., Roberts, J. M., Piller, L. B., & Ness, R. B. (2011). Prior preterm or small-for-gestational-age birth related to maternal metabolic syndrome. Obstet.Gynecol., 117 (2 Pt 1), 225-232.
Clausson, B., Cnattingius, S., & Axelsson, O. (1998). Preterm and term births of small for gestational age infants: a population-based study of risk factors among nulliparous women. Br.J.Obstet.Gynaecol., 105(9), 1011-1017.
Li, C. Y., Chen, H. F., Sung, F. C., Chen, C. C., Lu, T. H., Yang, C. H. et al. (2010). Offspring birth weight and parental cardiovascular mortality. Int.J.Epidemiol., 39(4), 1082-1090.
Lykke, J. A., Langhoff-Roos, J., Lockwood, C. J., Triche, E. W., & Paidas, M. J. (2010). Mortality of mothers from cardiovascular and non-cardiovascular causes following pregnancy complications in first delivery. Paediatric and Perinatal Epidemiology, 24, 323-330.
Lykke, J. A., Paidas, M. J., Triche, E. W., & Langhoff-Roos, J. (2012). Fetal growth and later maternal death, cardiovascular disease and diabetes. Acta Obstet.Gynecol.Scand., 91(4), 503-510.
Kanagalingam, M. G., Nelson, S. M., Freeman, D. J., Ferrell, W. R., Cherry, L., Lowe, G. D. et al. (2009). Vascular dysfunction and alteration of novel and classic cardiovascular risk factors in mothers of growth restricted offspring. Atherosclerosis, 205(1), 244-250.
Manten, G. T., Sikkema, M. J., Voorbij, H. A., Visser, G. H., Bruinse, H. W., & Franx, A. (2007). Risk factors for cardiovascular disease in women with a history of pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction. Hypertens.Pregnancy., 26(1), 39-50.
Manor, O., & Koupil, I. (2010). Birth weight of infants and mortality in their parents and grandparents: the Uppsala Birth Cohort Study. Int.J.Epidemiol., 39(5), 1264-1276.
Mongraw-Chaffin, M. L., Cirillo, P. M., & Cohn, B. A. (2010). Preeclampsia and cardiovascular disease death: prospective evidence from the child health and development studies cohort. Hypertension, 56, 166-171.
Nilsson, P. M., Li, X., Sundquist, J., & Sundquist, K. (2009). Maternal cardiovascular disease risk in relation to the number of offspring born small for gestational age: national, multi-generational study of 2.7 million births. Acta Paediatr., 98(6), 985-989. Retrieved
Olsen, I. E., Groveman, S. A., Lawson, M. L., Clark, R. H., & Zemel, B. S. (2010). New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics, 125(2), e214-e224.
Thompson, J. M., Clark, P. M., Robinson, E., Becroft, D. M., Pattison, N. S., Glavish, N. et al. (2001). Risk factors for small-for-gestational-age babies: The Auckland Birthweight Collaborative Study. J.Paediatr.Child Health, 37(4), 369-375.
Voskamp, B. J., Kazemier, B. M., Ravelli, A. C., Schaaf, J., Mol, B. W., & Pajkrt, E. (2013). Recurrence of small-for-gestational-age pregnancy: analysis of first and subsequent singleton pregnancies in The Netherlands. Am.J.Obstet.Gynecol., 208(5), 374-376.
Wikstrom, A. K., Haglund, B., Olovsson, M., & Lindeberg, S. N. (2005). The risk of maternal ischaemic heart disease after gestational hypertensive disease. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 112, 1486-1491.

Evidence tabellen

Ben-Ami, 2010	Design Case-control study N = 202 Country Israel	Aim of the study: To determine if adverse pregnancy outcomes are associated with atherothrombotic occlusive vascular disease (AOVD) in premenopausal women. Inclusion criteria - women aged less than 50 years with documented AOVD whowere followed and treated (as inpatients or outpatients) at Rabin Medical Center between 1995 and 2004. - controls: Each patient in the study group was matched sequentially for age at the time of the thrombotic event (within less than 2 years) and body mass index (BMI) (within less than 2 kg/m2) with a healthy woman with no personal history of AOVD (1:1 ratio). Exclusion criteria - Women who had died prior to the present analysis were excluded, as were women who had never been pregnant, were lost at follow up, or refused to participate, and women in whom the vascular event was known to be related to another cause, such as coronary spasm, emboli, cranial hemorrhage, tumor, arteritis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid antibodies, drug use, malignancy, or severe migraine. - diabetes type I	Determinant Women with AOVD N = 101	Controls Healthy woman with no history of AOVD N = 101	Primary outcomes: Past pregnancy complications in premenopausal women with AOVD. Secundary outcomes: Follow up:	Primary outcomes: Of the 101 women with AOVD who met the study criteria, 53 had a Myocardial ischemic event, of them 36 (68%) had 1 vessel disease and 17 (32%) had≥2 vessel disease. Of the 33 women with a cerebrovascular event, 24 (73%) had transient ischemic attack and 9 (22%) had ischemic stroke.Of the 15with a peripheral ischemic event, 9 (60%) had aortoiliac and 6 (40%) had nonaortoiliac event. Thirty-two women had recurrent events. The mean age of the women at the time of the atherothrombotic occlusive vascular event was 43.3±5.7 years.	Clearly defined groups: Yes, following definitions were used: habitual abortions, as ≥3 consecutive abortions; preterm delivery, as delivery between 23 and 36 weeks of gestation. IUGR was defined as birth weight below the 10^th percentile of Israeli growth curves, excluding growth restriction due to fetal malformations or aneuploidy. Preeclampsia and pregnancyinduced hypertension (PIH) were defined according to the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy [8]. Gestational diabetes mellitus (GDM) was defined according to the American College of Obstetricians and Gynecologists Selection bias: Possible, case-control study Method of assessing the outcome appropriately: The files were reviewed for classical risk factors for AOVD(ICD-9) and complications of pregnancy (abortions, pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, gestational diabetes, intrauterine growth restriction (IUGR), fetal loss and preterm delivery). Findings were compared with healthy women matched for age and body mass index. Hypertension was defined as the use of antihypertensive drugs and/or systolic blood pressure ≥140 mmHg and/or diastolic ≥90 mmHg; dyslipidemia, as the use of statins or a low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) level of N160 mg/dL; type 2 diabetes mellitus, as the use of blood-glucose-lowering medication and/or a fasting glucose plasma level of N126 mg/dL and/or symptoms of diabetes plus a random blood glucose concentration of ≥200 mg/dL. Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: No Funding: Not reported
Reference	Study type	Characteristics	Intervention (I)	Controls (C)	Outcome measures and follow-up time	Results	Quality assessment study
Berends, 2008	Design Case-control study N total = 212	Aim of the study to provide biochemical and anthropometric evidence to substantiate the hypothesis that cardiovascular risk factors are constitutional in women with a history of pregnancies complicated by preeclampsia or IUGR. Inclusion criteria - preeclampsia - IUGR - singletons Exclusion criteria - pregnant - postmenopausal - DM - Lipid-lowering or antihypertensive medication use	Preeclampsia N = 50 IUGR (≤p5) N = 56	Uncomplicated pregnancies N = 106	Primary outcomes: anthropometrics, lipids, glucose levels, blood pressure measurements, and IMT Secundary outcomes: Follow up: Time interval delivery – study, mean, y Preeclampsia 7 (±5.6) IUGR 9.3 (±4.6) Controls 13.1 (±5.7)	Primary outcomes: Diagnosis of hypertension was 5 times more common in formerly preeclamptic women compared with control subjects (46.7% versus 8.9%; P<0.001) and 3 times in women with IUGR-complicated pregnancies (26.9% versus 8.9%; P<0.01). Secundary outcomes:	Clearly defined groups: IUGR was defined as birth weight of newborns equal to or below the fifth percentile, according to the Dutch fetal growth charts of Kloosterman Selection bias: Possible, small numbers Method of assessing the outcome appropriately: Yes, women with a history of preeclampsia or a pregnancy complicated by IUGR were selected from the Genetic Research in Isolated Populations population. If preeclampsia and IUGR co-occurred (n=8), women were categorized in the preeclampsia Group. Diagnoses were confirmed by the research physician after reviewing the medical charts. Control subjects and their parents were recruited from participants of the Erasmus Rucphen Family. Hypertension was defined as diastolic blood pressure ≥90 mm Hg, and/or a systolic blood pressure ≥140 mm Hg, and/or use of antihypertensive medication Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: Yes Funding: This study was sponsored by an Erasmus University Medical Center grant and the Center for Medical Systems Biology
Bonamy, 2011	Design Retrospective cohort study N total = 923 686	Aim of the study To investigate the hypothesis that maternal risks of CVD increase both with severity of prematurity and fetal growth restriction. Inclusion criteria 1. All women having a first singleton delivery from 1983-2005 Exclusion criteria 1. Immigrating women 2. CVD-event before first child 3. Missing information on GA or birth weight.	Intervention Birth weight very small (<2SD) N = 27 806	Controls Normal birth weight (±1 SD) N = 530 449	Primary outcomes: First CVD event (coronary heart disease (CHD), cerebrovascular events, or heart failure) Secundary outcomes: Follow up: End of follow-up was December 31, 2005, or the date of first occurrence of the following: first CVD event (as defined below), emigration from Sweden, or death. Median follow-up time 11.8 years (0-23.0 years)	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Possible, retrospective cohort study. But not expected Method of assessing the outcome appropriately: Yes, they accessed data from population-based registers maintained at the Swedish National Board of Health and Welfare and Statistics. Individual records were linked across registers using the unique personal identity number assigned to all Swedish residents. Birth weight for gestational age was based on the Swedish reference curve for intrauterine growth and was defined as the ratio of observed to expected birth weight with regard to gestational age and sex. A normal birth weight ratio was defined as 0.90 to 1.09(approximately between 1 SD above the mean to 1 SD below the mean), very small as <0.75 (approximately 2 SD below the mean), moderately small as 0.75 to 0.89 (approximately between 1 and 2 SD below the mean) Sweden, or death. Incidence in CVD was defined as the first hospitalization (assessed from the Hospital Discharge Register) or death (assessed from the Cause of Death Register) caused by coronary heart disease (CHD), cerebrovascular events, or heart failure. Coronary heart disease was defined as unstable angina (ICD-8 code 411, ICD-9 code 411B, ICD-10 code I20.0) or acute myocardial infarction (ICD-8 and ICD-9 code 410, ICD-10 codes I21-I22). Cerebrovascular events were defined as cerebral infarction (ICD-8 codes 432–434, ICD-9 codes 433–434, ICD-10 code I63), cerebral hemorrhage (ICD-8 code 431, ICD-9 codes 431–432, ICD-10 codes I61-I62), subarachnoid hemorrhage (ICD-8 and ICD-9 code 430, ICD-10 code I60), transient ischemic attack (ICD-8 and ICD-9 code 435, ICD-10 code G45), or other acute stroke (ICD-8 and ICD-9 code 436, ICD-10 code I64). Heart failure was defined by ICD-8codes 427.00 and 427.10, ICD-9 code 428, ICD-10 code I50. Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: Yes, adjustment maternal age, birth year, highest income, and education levels before first delivery, country of birth, pregestational diabetes mellitus, pregestational hypertension, gestational diabetes mellitus, gestational hypertension, and preeclampsia/eclampsia and smoking. Funding: Yes, Foundation of National Board of Health and Welfare, the Swedish Society for Medical Research, the Swedish Research Council, and the Swedish Council for Working Life and Social Research.
Bukowski, 2012	Design Cross-sectional study N total = 6608	Aim of the study to investigate the association between delivery of a SGA infant and maternal risk for IHD in relation to traditional IHD risk factors. Inclusion criteria - women from NHANES study, period 1999-2006 - live term birth Exclusion criteria	SGA (≥37 wks and <2500 g) N = 309	No SGA N = 6299	Primary outcomes: IHD (coronary heart disease, angina pectoris or myocardial infarction) Secundary outcomes: IHD risk factors Follow up: ?	Primary outcomes: - Among 6,608 women in this study 453 had IHD. - In a fully adjusted model, accounting for all studied IHD risk factors, SGA and family history , the risk of IHD associated with delivery of a SGA infant did not change appreciably either (risk factors adjusted OR; 95% CI: 1.7; 1.1, 2.8; p= 0.022). Secundary outcomes: - There was no evidence of association of SGA with traditional IHD risk factors except for smoking. The age adjusted odds of hypertension (1.3; 0.9, 1.9; p =0.2), diabetes (0.8; 0.5–1.4; p = 0.4), elevated total and LDL cholesterol concentrations (1.1; 0.8, 1.7; p = 0.5 and 1.02; 0.6, 1.8; p = 0.9, respectively) were not significantly associated with giving birth to SGA infant. SGA was associated with significantly higher age adjusted odds of smoking (1.4; 1.04, 1.9; p = 0.028). - The median time interval from last delivery to occurrence of IHD was 30 (interquartile range: 20, 36) years. The time interval from last delivery to occurrence of IHD was not significantly different between women with and without SGA infant (median; interquartile range: 29; 20–35 and 30; 20–39; respectively p = 0.3).	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Possible, SGA was self-reported. Method of assessing the outcome appropriately: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) is a nationally representative complex-sample survey of the U.S. population, designed to provide an estimate of the health status in the general population. Delivery of a SGA infant and diagnosis of first IHD event were self-reported. Risk factors for IHD were documented or measured at the time of NHANES examination. IHD included coronary heart disease, angina pectoris or myocardial infarction diagnosed by a physician or health professional and reported by participants. Mortality follow-up data from the date of survey participation through December 31, 2006 were obtained from the NHANES Linked Mortality Files linking NHANES data with death certificate data found in the National Death Index. Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: Yes Funding: No funding Limitations - cross-sectional design, which generally is not well suited for causative inferences because of lack of information on sequence of events and possibility of incidence-prevalence bias. - The retrospective assessment of birth weight could also potentially be subject to bias
Catov, 2007	Design Case-cohort N total = 446	Aim of the study We investigated whether older women who delivered LBW infants had higher blood pressure, lipid, glucose, insulin, interleukin 6 (IL-6), and C-reactive protein concentrations, and pulse wave velocity compared to women with normal-weight births. Inclusion criteria - Participants of the Health, Aging, and Body Composition Study (USA) - age of 70 to 79 years, self-report of no difficulty walking one quarter mile or climbing 10 steps without resting, no difficulty performing basic activities of daily living, no use of assistive devices to ambulate, no history of active treatment for cancer in the prior 3 years, and no plans to move out of the area in the next 3 years. Exclusion criteria - women who reported hypertension during pregnancy (n =11; 2.4%) or preeclampsia (n = 11; 2.4%)	Intervention Women delivered a first-birth infant <2500 gr N = 56	Controls Women delivered a first-birth infant ≥2500 gr N = 390	Primary outcomes: The primary end points were cardiovascular risk factors assessed at baseline (1997 to 1998): Blood pressure, lipid, glucose, insulin, interleukin 6 (IL-6), and C-reactive protein concentrations, and pulse wave velocity Secundary outcomes: Follow up: Not applicable	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Not expected, maybe recall bias Method of assessing the outcome appropriately: Yes, women reported birth weight and complications for each pregnancy. Analysis was limited to first births not complicated by hypertension or preeclampsia. Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: BMI, age and race Funding: This study was supported by contracts N01-AG-6-2101, N01-AG-6- 2103, and N01-AG-6-2106.
Catov 2011	Design Case-cohort N total = 679	Aim of the study To estimate whether women who deliver small babies due to preterm birth or growth restriction have excess risk for cardiovascular disease and diabetes later in life. Inclusion criteria - women who gave birth between 1997 and 2002 at Magee-Womens Hospital in Pittsburgh, Pennsylvania Exclusion criteria - Women with preeclampsia or prepregnancy diabetes or hypertension	Intervention Women with prior SGA (<p5) N = 106 Women with preterm birth (GA <37 wk) N = 181	Controls Women with term birth and birthweight >p10 N = 306	Primary outcomes: - metabool syndroom Secundary outcomes: Follow up: Not applicable	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: The Women and Infant Study of Healthy Hearts is a cohort study of cardiovascular risk factors assessed among women 4 to 12 years after delivery of singleton infants who were preterm, small for gestational age, or term non-SGA. Eight years after pregnancy women underwent a structured interview and fasting blood sampling. Women with infants that were both preterm and SGA (n=9) were analyzed with the preterm group. Selective loss to follow up: Of the 4,908 eligible women identified via a hospital electronic birth registry, 1,569 (32%) were able to be located via mail or phone and were screened. Of those screened, 702 women (45%) provided informed consent and were enrolled. Identification confounders and correction in analysis: socioeconomic status cluster (age at baseline, age at index birth, race, education, income), body size cluster (body mass index and weight at baseline), and smoking cluster (smoking during pregnancy _yes or no_, amount smoked during pregnancy, current or not current smoking, ever smoking _yes or no_, number of cigarettes smoked, number of years smoked _among ever smokers_). Funding: Supported by National Institutes of Health grants R01HL076532 and K12 HD043441.
Kanagalingam, 2009	Design Case-control N total = 57	Aim of the study Case control study with analysis of inflammatory, lipid, metabolic and haemostatic markers and microvascular function as assessed by laser Doppler iontophoresis 4 years after the index pregnancy Inclusion criteria Women who previously delivered at Princess Royal Maternity Hospital a first child with a birthweight below the 5th centile at 36–43 weeks gestation Exclusion criteria - CRP > 10 mg/l à subclinical infection/inflammation which may have influenced lipid, insulin and microvascular function. - no history of obstetric or metabolic disease prior to the index pregnancy - the index pregnancy ended in a stillbirth, if there were clinical signs of pre-existing hypertension or pre-eclampsia or pregnancy-induced hypertension according to the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) definition - mother or offspring with genetic or anatomical anomaly that were likely to contribute to reduced fetal growth - ongoing pregnancy, pregnancy within the last 6 months, current breast feeding and insulin dependent diabetes.	Women delivered a first child below the 5^th centile N = 28	Women delivered a first child between the 25th and 90th centile N = 29	Primary outcomes: - inflammatory markers - lipid markers - metabolic markers - haemostatic markers - microvascular function by laser Doppler iontophoresis Secundary outcomes: Follow up: 1-5 years from index pregnancy	Primary outcomes: In absolute terms CRP, IL-6 and ICAM-1 were higher in mothers who had SGA offspring. Significant perturbation of lipid parameters was also observed, with triglyceride, VLDL-cholesterol, LDLcholesterol: HDL-cholesterol ratio and cholesterol:HDL-cholesterol ratio all higher in mothers with SGA offspring. Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Possible, case-control study Method of assessing the outcome appropriately: Yes Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: Adjustment for age, BMI, DEPCAT group, smoking status, height, contraception use and parity. Funding: Chest Heart Stroke Association
Li, 2010	Design Retrospective cohort study N total = 1 400 383	Aim of the study To investigate the association between offspring birth weight and parental CVD mortality. Inclusion criteria - primigravida, singletons in Taiwan between 1978 and 1987 Exclusion criteria - missing information on gestational age or with a gestational age > 42 weeks.	Intervention SGA (<p10) N = 167 205	Controls AGA (p10-90) N = 1 146 774	Primary outcomes: Parental cardiovascular mortality Secundary outcomes: Follow up: 23.94	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: Yes, Mortality data were obtained from the Taiwan Death Registry (TDR) for the period from 1978 to 2006 (ICD-9-CM mortalities included the following: CVD (401–405, 410–414, 415–417 and 420–429), stroke (430–438), all circulatory disease (390–459)) Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: Yes, adjusted for year of offspring birth, urbanization of residential area and parental ages, education levels, employment status and marital status at the time of offspring birth. Funding: This work was supported by a grant from the National Scientific Council of Taiwan. (NSC NSC98-2314-B- 227-001-MY2).
Lykke, 2010	Design Retrospective cohort study N total = 782 287	Aim of the study To elucidate the impact of preterm delivery, delivery of an SGA offspring, hypertensive disorders of pregnancy, placental abruption and stillbirth in a first delivery on subsequent rates of death from cardiovascular and noncardiovascular and all causes. Inclusion criteria 1. Women delivering in Denmark from 1978 – 2007. 2. 15-50 years 3. First singelton delivery. Exclusion criteria 1. any preceding cardiovascular diagnosis (e.g.hypertension or deep venous thromboembolism. 2. DM 3. Died or emigrate within 3 months of delivery.	Intervention SGA: fetal growth ≥ 2 SD below mean N = 33 311	Controls Appropriate-for-gestational-age (AGA): < 2 SD below or above mean N = 643 935	Primary outcomes: Death from all causes, which was also subdivided into death from cardiovascular causes and non-cardiovascular causes. Secundary outcomes: Follow up: Median 14.63 years (-.25-30.1):	Primary outcomes: Secondary outcomes: Hypertension 'DI10' 'DI11' 'DI12' 'DI13' 'DI15' '400' '401' '402' '403' '404' Ischemic heart disease 'DI20' 'DI21' 'DI22' 'DI23' 'DI24' 'DI25' '410' '411' '412' '413' '414' Myocardial diseases 'DI50' 'DI513' 'DI519' '42709' '42710' '42711' '42719' '42799' '42899' '42900' '42908' '42909' Vascular diseases of the CNS (stroke) 'DI60' 'DI61' 'DI62' 'DI63' 'DI64' 'DI65' 'DI66' 'DI67' 'DG45' '430' '431' '432' '433' '434' '435' '436 '437' '438' Thromboembolic diseases 'DI26' 'DI74' 'DI82' '444' '450' '451' Type 2 diabtes mellitus 'DE11' 'DE12' 'DE13' 'DE14' '250'	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Possible, no confounding for moking, obesity and socio-economic status and the questionable validity of the exposures and end points: the ICD codes of the hypertensive disorders of pregnancy have been assessed to be very specific, but only moderately sensitive, with PPVs ranging from 56% to 100%. Method of assessing the outcome appropriately: Yes, they extract information from the National Patient Registry (NPR) and used ICD codes for the primary outcome. The NPR collects information on all discharge diagnoses from hospitals and deliveries in Denmark. Missing values occurred more frequently in the earlier years; these were analysed as separate groups. When investigating combinations of preterm delivery,SGA and pre-eclampsia, they dichotomised hypertensive disorders of pregnancy into two groups: pre-eclampsia and no-pre-eclampsia (the latter being the reference group, which included gestational hypertension). We restrictively defined a cardiovascular cause of death as either stated thus in the Cause of Death Registry, or a first cardiovascular diagnosis, e.g. de novo hypertension or ischaemic heart disease, reported within 1 week prior to the time of death. Selective loss to follow up: They censored women who had emigrated at the time of departure: n=15 902 (2%) Identification confounders and correction in analysis: Adjustment for maternal age at delivery and year of delivery. Funding: None
Lykke 2012	Design Retrospectivecohort study N total = 782 287	Aim of the study To investigate the relation between the standardized birthweight by gestational age and gender and the ponderal index and the mother’s subsequent mortality and cardiovascular morbidity. Inclusion criteria - All singleton deliveries in Denmark from ’78 up to ‘07 - Age at delivery: 15-50 yr Exclusion criteria - any cardiovascular diagnosis - diabetes mellitus - deceased - emigrated within 3 months of delivery	Intervention Birthweight -2.0 – -3.0 SD N = 33 366 Birthweight < -3.0 SD N = 6447	Controls Birthweight -0.5 – +0.5 SD N = 266 178	Primary outcomes: Maternal death, first registered diagnosis of hypertension, IHD, stroke, thrombosis, diabetes (ICD-8 and -10 codes) Secundary outcomes: Follow up: 14.6 years (range 0.25–30.2 years)	Primary outcomes: Secundary outcomes: For the women where smoking status was available (n=455 201, corresponding to 58% of the total population), smoking was associated with lower fetal growth, both birthweight and ponderal index. Women for whom information on smoking was not recorded had higher rates of later hypertension (14.4/10 000 person-years) comparedwith both non-smokers (11.8/10 000 person-years) and smokers (11.2/10 000 person-years). Women producing offspring with a low standardized birthweight and who were smokers had a lower risk of later hypertension, in comparison with non-smokers, whereas this differencewas not seen forwomen with high standardized birthweight. However, this effect was effaced when other pregnancy complications were adjusted for.	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: For standardized birthweight we used a Scandinavian idealized distribution based on intrauterine measurements. Selective loss to follow up: During this follow-up period, 15 902 (2.0%) emigrated and 8 876 (1.1%) died. Identification confounders and correction in analysis: Adjustment for maternal age and year of delivery gestational age, hypertensive pregnancy disorders, placental abruption, and stillbirth. Funding: No specific funding.
Manor, 2010	Design Retrospective cohort study N total = 14 129	Aim of the study To examine the association between infants’ birth weight and mortality in their parents and grandparents using the Uppsala Birth Cohort Multigenerational Study. Inclusion criteria - infants who were third-generation (G3) singleton descendants of the Uppsala Birth Cohort (UBCoS), Sweden. - Mothers born in 1932 or later - Mothers who survived to at least 1961 Exclusion criteria - Grandchildren born before 1973 - Twins - Missing data on size at birth or length of gestation - born at <30 weeks of gestation	Intervention Birthweight <p5 N = NA	Controls Birthweight p26-75 N = NA	Primary outcomes: All-cause mortality and cardiovascular mortality (International Classification of Diseases (ICD) 7: 330–334 and 400–468; 8 and 9:390–459; 10: I00–99) Secundary outcomes: Follow up: 22.0	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: The cohort was created by linking data from the Swedish Multigenerational Register, Medical Birth Registry, Hospital Discharge Register and Cause of Death Register on members of families originating from a cohort of 14 193 live births in the Uppsala University Hospital, Sweden, during 1915–29, of whom 12 168 were alive and residents of Sweden in 1947. Selective loss to follow up: Of the total number of 36 637 biological grandchildren (G3) of the UBCoS cohort, we excluded 7792 (21.3%) children who were born before 1973 (when the Swedish Medical Birth Registry was established) and who thus did not have data on size at birth. Of the 28 845 biological grandchildren born in the period 1973– 2002, we excluded an additional 643 (2.2%) who were twins, 129 (0.4%) who had missing data on size at birth or length of gestation in the Medical Birth Register and 62 (0.2 %) who were born at <30 completed weeks of gestation. Identification confounders and correction in analysis: Adjusted for age, period and parent’s education and parity. Funding: The UBCoS and UBCoS Multigen study has received grants from the UK Medical Research Council, the Swedish Research Council and the Swedish Council for Working Life and Social Research. I.K. is currentlyfunded by the Swedish Council for Working Life and Social Research.
Manten 2007	Design Case-control study N total = 112	Aim of the study To investigate if women with a history of preeclampsia or IUGR exhibit more risk factors for cardiovascular disease than do women with previous uneventful pregnancies. Inclusion criteria - Study population: women with a history of early-onset preeclampsia or IUGR, necessitating delivery before 34 weeks of pregnancy at the University Medical Center Utrecht, The Netherlands. - Controls: women with a history of uncomplicated pregnancy with normal course and outcome Exclusion criteria	Intervention SGA (<p5) and delivery because of signs of fetal distress before 34 wk of gestation. N = 59 PE N = 256	Controls Uncomplicated pregnancy N = 53	Primary outcomes: blood pressure, body mass index, concentrations of cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides and lipoprotein (a), and insulin resistance. Secundary outcomes: Follow up: NA	Primary outcomes: In the IUGR group there were 5 women (8%) with chronic hypertension of whom 4 (80%) required anti-hypertensive medication before pregnancy. Secundary outcomes: Subgroups of multiparous women with or without recurrent preeclampsia or IUGR was performed. Our group of women with a history of preeclampsia included 53 multiparous women, of which 18 had recurrent preeclampsia. In our group of women with a history of IUGR there were 26 multiparous women of which 11 had recurrent IUGR. Analysis of these data revealed only one statistically significant difference: a higher blood pressure in multiparous women with nonrecurrent preeclampsia compared with the multiparous controls NB: the preeclampsia group included women with or without the HELLP-syndrome and women with or without IUGR infants. Since analysis of the data for these different subgroups did not yield different results, all patients with preeclampsia were combined to one single preeclampsia group. - All women were of Caucasian origin.	Clearly defined groups: Yes, preeclampsia was defined as two repeated (4 hours apart) diastolic blood pressure measurements of 90 mm Hg or greater and the presence of proteinuria (≥300 mg/24 h), in the absence of urinary tract infection or renal disease, occurring after 20 weeks of gestation in a previously normotensive woman. In patients with chronic hypertension, preeclampsia was diagnosed when de novo proteinuria (≥300 mg/24 h) occurred in the second half of pregnancy. HELLP-syndrome was defined as a platelet count < 100 × 109/L, an amino aspartate transferase concentration > 70 U/L and a lactate dehydrogenase concentration > 600 U/L. IUGR was defined as a birth weight below the fifth percentile for the Dutch population, and a delivery because of signs of fetal distress before 34 weeks of gestation. Selection bias: Not expected, but control group is poorly defined, how were they recruited? Method of assessing the outcome appropriately: - women were studied at least 3 months after delivery, and after ending lactation. - All blood samples were drawn after an overnight fast Selective loss to follow up: Not applicable Identification confounders and correction in analysis: Yes, exclusion of women with fasting glucose concentrations ≥ 7.0 mmol/L Funding: Not reported
Mongraw 2010	Design Cohort study N = 14 403 Country USA	Aim of the study: This study prospectively investigates the contribution of pregnancy complications and other reproductive age risk factors on the risk of subsequent cardiovascular disease death. Inclusion criteria - women partcipating in the Child Health and Development Studies pregnancy cohort drawn from the Kaiser Permanente Health Plan in California with nonmissing parity and no previously diagnosed heart conditions Exclusion criteria - multiple birth pregnancies and pregnancies missing on parity. We also excluded all of the pregnancies that ended in abortion or fetal death before 20 weeks’ gestation and women with pre-existing heart conditions diagnosed before enrollment.	Intervention IUGR (<p10) N = not applicable	Controls No PE and IUGR N = not applicable	Primary outcomes: CVD mortality Secundary outcomes: Follow up: 37 years	Primary outcomes:	Clearly defined groups: Proteinuria is defined as a reading of +1 (0.5% or 300 mg/24 hours) on a urine dipstick. PE is defined as either of the following occurring after 20 weeks of gestation: ≥2 blood pressure readings ≥140/90 mm Hg and proteinuria or ≥2 systolic readings ≥140 mm Hg or ≥2 diastolic readings of ≥90 mm Hg and proteinuria. Preexisting hypertension was defined as ≥1 blood pressure reading of ≥140/90 mm Hg before 20 weeks of pregnancy or doctor-diagnosed hypertension from the medical chart. Gestational hypertension was defined as +1 blood pressure reading of ≥140/90 mm Hg that developed after the 20th week of pregnancy and not accompanied by proteinuria. Early onset PE was defined as onset of PE before 34 weeks of gestation. IUGR was defined as below the 10th percentile of z scores in birth weight by sex and gestational age for the CHDS distribution. Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: Cardiovascular disease death was determined by linkage with the California Department of Vital Statistics. CVD death, including the following: 420.1 for ICD-7; 410 and 412 for ICD-8; 410, 411, 414, and 429 for ICD-9, and I21 to I25 for ICD-10. Selective loss to follow up: Not included in analysis Identification confounders and correction in analysis: Yes, not well described (The full model was constructed using all of the variables of interest that were either independently significant and/or confounders to the 10% level after mutual adjustment) Funding: This project was made possible by funding from the National Institutes of Health (grant N01 DK63422).
Nilsson, 2009	Design Retrospective cohort (population based) N total = 1.4 million mothers and 2.7 million children.	Aim of the study To investigate the risk of small for gestational age (SGA) births in relation to maternal history of cardiovascular disease (CVD) across two generations and additionally to analyse maternal CVD risk based on number of SGA offspring. Inclusion criteria - 1973 – 2004 Exclusion criteria	Intervention SGA: birth weight 2 SD below mean 1 x SGA N = 69 893 2 x SGA N = 5658 ≥3 x SGA N = 504	Controls No SGA offspring N = 1 345 374	Primary outcomes: - risk of being SGA in relation to maternal total CVD Secundary outcomes: - the risk of maternal CVD based on number of SGA births. Follow up: Mean of 20 yrs	Primary outcomes: - There were 10 436 fatal and non-fatal cardiovascular events registered during the study period. - When no family history of CVDin mothers was used as the reference category, we found an overall HR of 1.11 (95% CI 1.09–1.13) of being SGA in female offspring for a positive maternal history of CVD. The highest risk was found in daughters when both the mother and the grandmother had a history of CVD (HR 1.32, 95% CI 1.24–1.39). The corresponding HR for SGA birth in male offspring was 1.12 (95% CI 1.09–1.14) for a positive maternal history of CVD, and 1.43 (95% CI 1.35–1.51) for CVD in two generations Secundary outcomes: When ‘no SGA offspring’ was used as the reference category, an increased number of CHD events was seen in mothers in relation to the number of offspring born SGA. A stepwise increase in risk was seen for increasing number of SGA offspring (one: HR 1.93, 95% CI 1.76–2.12; two: HR 2.60, 95% CI 1.99–3.39; and three or more: HR 4.27, 95% CI 2.13–8.54; Table 3).	Clearly defined groups: Yes Selection bias: No Method of assessing the outcome appropriately: Database contains information on all pregnancies, prenatal care and births in Sweden between 1973 and 2004. This register covers 99% of all births in Sweden since 1973 and includes prospectively collected information about complications during pregnancy and delivery. ICD codes: for fatal or non-fatal CVD and coronary heart disease (CHD) from the start of the respective registers on a national basis: CVD: ICD-9, 390–459, ICD-10, I00–I99; CHD: ICD-9, 410–414, ICD-10, I20–I25. Selective loss to follow up: No Identification confounders and correction in analysis: socioeconomic status (occupation), education level, age, time period and region of residence within Sweden Funding: This work was supported by a grant to Jan Sundquist from the National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), 1R01HD052848-01, and grants to Jan and Kristina Sundquist from the Swedish Research Council (2008-3110 and 2008-2638), the Swedish Council for Working Life and Social Research (2006-0386, 2007-1754 and 2007–1962), the Swedish Research Council Formas (2006-4255-6596-99 and 2007-1352) and ALF project grant, Stockholm, Sweden.
Wikstrom 2005	Design Cohort study N total = 403 550	Aim of the study to investigate whether the risk of developing ischaemic heart disease (IHD) later in life increases with severity and recurrence of gestational hypertensive disease. Inclusion criteria - Women giving birth to their first child in Sweden, 1973–1982 Exclusion criteria - Women with diabetes mellitus or essential hypertension	Intervention Only SGA (<-2SD) N = 12 432 Hypertensive disease N = 20 469	Controls Uncomplicated pregnancy N = 347 870	Primary outcomes: Fatal or non-fatal IHD Secundary outcomes: Follow up: follow up was restricted to the period 1987–2001. The first admission to hospital with IHD as the main diagnosis, or death with IHD as the underlying cause, was designated the event. Mean follow-up for SGA: 182,348 person-years	Primary outcomes: Secundary outcomes:	Clearly defined groups: Yes, pre-eclampsia was defined as a rise in blood pressure (≥140/90) combined with proteinuria (≥300 mg/24 hours). Severe pre-eclampsia was defined as pre-eclampsia with either a diastolic blood pressure of at least 110 mmHg, or proteinuria of at least 5 g/24 hours, or both. Gestational hypertension was defined as a rise in blood pressure (≥140/90) occurring after 20 weeks of gestation without proteinuria. preterm delivery was defined as occurring before 37 weeks of gestation. SGA was defined as birthweight <2 SDs below the mean birthweight for gestational age. Selection bias: Not expected Method of assessing the outcome appropriately: Information from the Swedish Medical Birth Register, for the period 1973–1982, was used to define the study population. Complications during pregnancy and delivery are classified according to the Swedish version of the International Classification of Diseases (ICD) Selective loss to follow up: Before 1987, 0.35% of the para-1 cohort had died and 2.8% had emigrated Identification confounders and correction in analysis: They onsidered age, hospital at delivery and socioeconomic status to be possible confounders. Funding: Not reported

Reference

Study type

Characteristics

Intervention (I)

Controls (C)

Outcome measures and follow-up time

Results

Quality

assessment study

Ben-Ami, 2010

Design

Case-control study

N = 202

Country

Israel

Aim of the study:

To determine if adverse pregnancy outcomes are associated with atherothrombotic occlusive vascular disease (AOVD) in premenopausal women.

Inclusion criteria

- women aged less than 50 years with documented AOVD whowere followed and treated (as inpatients

or outpatients) at Rabin Medical Center between 1995 and 2004.

- controls: Each patient in the study group was matched sequentially for age at the time of the thrombotic event (within less than 2 years) and body mass index (BMI) (within less than 2 kg/m2) with a healthy

woman with no personal history of AOVD (1:1 ratio).

Exclusion criteria

- Women who had died prior to the present analysis were

excluded, as were women who had never been pregnant, were lost at follow up, or refused to participate, and women in whom the vascular event was known to be related to another cause, such as coronary spasm, emboli, cranial hemorrhage, tumor, arteritis, systemic lupus

erythematosus, antiphospholipid antibodies, drug use, malignancy, or

severe migraine.

- diabetes type I

Determinant

Women with AOVD

N = 101

Controls

Healthy woman with no history of AOVD

N = 101

Primary outcomes:

Past pregnancy complications in premenopausal women with AOVD.

Secundary outcomes:

Follow up:

Primary outcomes:

Of the 101 women with AOVD who met the study criteria, 53 had a

Myocardial ischemic event, of them 36 (68%) had 1 vessel disease and 17 (32%) had≥2 vessel disease. Of the 33 women with a cerebrovascular event, 24 (73%) had transient ischemic attack and 9 (22%) had ischemic stroke.Of the 15with a peripheral ischemic event, 9 (60%) had aortoiliac and 6 (40%) had nonaortoiliac event. Thirty-two women had recurrent events.

The mean age of the women at the time of the atherothrombotic occlusive vascular event was 43.3±5.7 years.

Clearly defined groups:

Yes, following definitions were used: habitual abortions, as ≥3 consecutive abortions; preterm delivery, as delivery between 23 and 36 weeks of gestation. IUGR was defined as birth weight below the 10^th percentile of Israeli growth curves, excluding growth restriction due to

fetal malformations or aneuploidy. Preeclampsia and pregnancyinduced

hypertension (PIH) were defined according to the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy [8].

Gestational diabetes mellitus (GDM) was defined according to the American College of Obstetricians and Gynecologists

Selection bias:

Possible, case-control study

Method of assessing the outcome

appropriately:

The files were reviewed for classical risk factors for AOVD(ICD-9) and complications of pregnancy (abortions, pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, gestational diabetes, intrauterine growth restriction (IUGR), fetal loss and preterm delivery). Findings were compared with healthy women matched for age and body mass index.

Hypertension was defined as the use of antihypertensive drugs and/or systolic blood pressure ≥140 mmHg and/or diastolic ≥90 mmHg; dyslipidemia, as the use of statins or a low-density

lipoprotein cholesterol (LDL-c) level of N160 mg/dL; type 2 diabetes mellitus, as the use of blood-glucose-lowering medication and/or a fasting glucose plasma level of N126 mg/dL and/or symptoms of

diabetes plus a random blood glucose concentration of ≥200 mg/dL.

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Funding:

Not reported

Berends, 2008

Design

Case-control study

N total = 212

Aim of the study

to provide biochemical and anthropometric

evidence to substantiate the hypothesis that cardiovascular

risk factors are constitutional in women with a history of

pregnancies complicated by preeclampsia or IUGR.

Inclusion criteria

- preeclampsia

- IUGR

- singletons

Exclusion criteria

- pregnant

- postmenopausal

- DM

- Lipid-lowering or antihypertensive medication use

Preeclampsia

N = 50

IUGR (≤p5)

N = 56

Uncomplicated pregnancies

N = 106

Primary outcomes:

anthropometrics, lipids, glucose levels, blood pressure measurements, and IMT

Secundary outcomes:

Follow up:

Time interval delivery – study, mean, y

Preeclampsia 7 (±5.6)

IUGR 9.3 (±4.6)

Controls 13.1 (±5.7)

Primary outcomes:

Diagnosis of hypertension was 5 times more common in formerly preeclamptic women compared with control subjects (46.7% versus 8.9%; P<0.001) and 3 times in women with IUGR-complicated pregnancies (26.9% versus 8.9%; P<0.01).

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

IUGR was defined as birth weight of newborns equal to or below the fifth percentile, according to the Dutch fetal growth charts of Kloosterman

Selection bias:

Possible, small numbers

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes, women with a history of preeclampsia or a pregnancy complicated by IUGR were selected from the Genetic Research in Isolated Populations population. If preeclampsia and IUGR co-occurred (n=8), women were categorized in the preeclampsia Group. Diagnoses were confirmed

by the research physician after reviewing the medical charts. Control subjects and their parents were recruited from participants of the Erasmus Rucphen Family. Hypertension was defined as diastolic blood pressure ≥90 mm Hg, and/or a systolic blood pressure ≥140 mm Hg, and/or use of antihypertensive medication

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Yes

Funding:

This study was sponsored by an Erasmus University Medical Center grant and the Center for Medical Systems Biology

Bonamy, 2011

Design

Retrospective cohort study

N total =

923 686

Aim of the study

To investigate the hypothesis that maternal risks of CVD increase both with severity of prematurity and fetal growth restriction.

Inclusion criteria

1. All women having a first singleton delivery from 1983-2005

Exclusion criteria

1. Immigrating women

2. CVD-event before first child

3. Missing information on GA or birth weight.

Intervention

Birth weight very small (<2SD)

N = 27 806

Controls

Normal birth weight (±1 SD)

N = 530 449

Primary outcomes:

First CVD event (coronary heart disease (CHD), cerebrovascular

events, or heart failure)

Secundary outcomes:

Follow up:

End of follow-up

was December 31, 2005, or the date of first occurrence of the following: first CVD event (as defined below), emigration from

Sweden, or death. Median follow-up time 11.8 years (0-23.0 years)

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Possible, retrospective cohort study. But not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes, they accessed data from population-based registers maintained at the Swedish National Board of Health and Welfare and Statistics.

Individual records were linked across registers using the unique personal identity number assigned to all Swedish residents. Birth weight for gestational age was based on the Swedish

reference curve for intrauterine growth and was defined as the ratio of observed to expected birth weight with regard to gestational age and sex. A normal birth weight ratio was defined as 0.90 to 1.09(approximately between 1 SD above the mean to 1 SD below the mean), very small as <0.75 (approximately 2 SD below the mean), moderately small as 0.75 to 0.89 (approximately between 1 and 2 SD below the mean)

Sweden, or death.

Incidence in CVD was defined as the first hospitalization (assessed from the Hospital Discharge Register) or death (assessed from the Cause of Death Register) caused by coronary heart disease (CHD), cerebrovascular events, or heart failure. Coronary heart disease was defined as

unstable angina (ICD-8 code 411, ICD-9 code 411B, ICD-10 code I20.0) or acute myocardial infarction (ICD-8 and ICD-9 code 410,

ICD-10 codes I21-I22). Cerebrovascular events were defined as cerebral infarction (ICD-8 codes 432–434, ICD-9 codes 433–434, ICD-10 code

I63), cerebral hemorrhage (ICD-8 code 431, ICD-9 codes 431–432, ICD-10 codes I61-I62), subarachnoid hemorrhage (ICD-8 and ICD-9

code 430, ICD-10 code I60), transient ischemic attack (ICD-8 and ICD-9 code 435, ICD-10 code G45), or other acute stroke (ICD-8 and

ICD-9 code 436, ICD-10 code I64). Heart failure was defined by ICD-8codes 427.00 and 427.10, ICD-9 code 428, ICD-10 code I50.

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Yes, adjustment maternal age, birth year, highest income, and education levels before first delivery, country of birth, pregestational diabetes mellitus, pregestational hypertension, gestational diabetes mellitus, gestational hypertension, and preeclampsia/eclampsia and smoking.

Funding:

Yes, Foundation of National Board

of Health and Welfare, the Swedish Society for Medical Research, the Swedish Research Council, and the Swedish Council for Working

Life and Social Research.

Bukowski, 2012

Design

Cross-sectional study

N total =

6608

Aim of the study

to investigate the

association between delivery of a SGA infant and maternal risk for IHD in relation to traditional IHD risk factors.

Inclusion criteria

- women from NHANES study, period 1999-2006

- live term birth

Exclusion criteria

SGA (≥37 wks and <2500 g)

N = 309

No SGA

N = 6299

Primary outcomes:

IHD (coronary heart disease, angina pectoris or myocardial infarction)

Secundary outcomes:

IHD risk factors

Follow up:

Primary outcomes:

- Among 6,608 women in this study 453 had IHD.

- In a fully adjusted model, accounting for all studied IHD

risk factors, SGA and family history , the risk of IHD associated

with delivery of a SGA infant did not change appreciably either

(risk factors adjusted OR; 95% CI: 1.7; 1.1, 2.8; p= 0.022).

Secundary outcomes:

- There was no evidence of association of SGA with traditional

IHD risk factors except for smoking. The age adjusted odds of

hypertension (1.3; 0.9, 1.9; p =0.2), diabetes (0.8; 0.5–1.4; p = 0.4),

elevated total and LDL cholesterol concentrations (1.1; 0.8, 1.7;

p = 0.5 and 1.02; 0.6, 1.8; p = 0.9, respectively) were not

significantly associated with giving birth to SGA infant. SGA

was associated with significantly higher age adjusted odds of

smoking (1.4; 1.04, 1.9; p = 0.028).

- The median time interval from last delivery to

occurrence of IHD was 30 (interquartile range: 20, 36) years. The

time interval from last delivery to occurrence of IHD was not

significantly different between women with and without SGA

infant (median; interquartile range: 29; 20–35 and 30; 20–39;

respectively p = 0.3).

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Possible, SGA was self-reported.

Method of assessing the outcome

appropriately:

The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) is a nationally representative complex-sample survey of the U.S. population, designed to provide an estimate of the health status in the general population. Delivery of a SGA infant and diagnosis of first IHD event were self-reported. Risk factors for IHD were documented or measured at the time of NHANES examination. IHD included coronary heart disease, angina pectoris or myocardial infarction diagnosed by a physician or health professional and reported by participants. Mortality follow-up data from the date of survey participation through December 31, 2006 were obtained from the NHANES

Linked Mortality Files linking NHANES data with death certificate data found in the National Death Index.

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Yes

Funding:

No funding

Limitations

- cross-sectional design, which generally is not well suited for causative inferences because of lack of information on sequence of events and possibility of incidence-prevalence bias.

- The retrospective assessment of birth weight could also potentially be subject to bias

Catov, 2007

Design

Case-cohort

N total = 446

Aim of the study

We investigated whether older women who delivered LBW infants had higher blood

pressure, lipid, glucose, insulin, interleukin 6 (IL-6), and C-reactive protein concentrations, and pulse

wave velocity compared to women with normal-weight births.

Inclusion criteria

- Participants of the Health, Aging, and Body Composition Study (USA)

- age of 70 to 79 years, self-report of no difficulty

walking one quarter mile or climbing 10 steps

without resting, no difficulty performing basic activities of

daily living, no use of assistive devices to ambulate, no history

of active treatment for cancer in the prior 3 years, and

no plans to move out of the area in the next 3 years.

Exclusion criteria

- women who reported hypertension during pregnancy (n =11; 2.4%) or preeclampsia (n = 11; 2.4%)

Intervention

Women delivered a first-birth infant <2500 gr

N = 56

Controls

Women delivered a first-birth infant ≥2500 gr

N = 390

Primary outcomes:

The primary end points were cardiovascular risk factors assessed

at baseline (1997 to 1998): Blood pressure, lipid, glucose, insulin, interleukin 6 (IL-6), and C-reactive protein concentrations, and pulse wave velocity

Secundary outcomes:

Follow up:

Not applicable

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Not expected, maybe recall bias

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes, women reported birth weight and complications for each pregnancy. Analysis was limited to first births not complicated by

hypertension or preeclampsia.

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

BMI, age and race

Funding:

This study was supported by contracts N01-AG-6-2101, N01-AG-6- 2103, and N01-AG-6-2106.

Catov 2011

Design

Case-cohort

N total = 679

Aim of the study

To estimate whether women who deliver small babies due to preterm birth or growth restriction have excess risk for cardiovascular disease and diabetes later in life.

Inclusion criteria

- women who gave birth between 1997 and 2002 at Magee-Womens Hospital in Pittsburgh, Pennsylvania

Exclusion criteria

- Women with preeclampsia or prepregnancy diabetes or hypertension

Intervention

Women with prior SGA (<p5)

N = 106

Women with preterm birth (GA <37 wk)

N = 181

Controls

Women with term birth and birthweight >p10

N = 306

Primary outcomes:

- metabool syndroom

Secundary outcomes:

Follow up:

Not applicable

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

The Women and Infant Study of Healthy Hearts is a cohort study of cardiovascular risk factors assessed among women 4 to 12 years after delivery of singleton infants who were preterm, small for gestational age, or term non-SGA.

Eight years after pregnancy women underwent a structured interview and fasting blood sampling.

Women with infants that were both preterm and SGA (n=9) were analyzed with the preterm group.

Selective loss to follow up:

Of the 4,908 eligible women identified via a hospital electronic birth registry, 1,569 (32%) were able to be located via mail or phone and were screened. Of those screened, 702 women (45%) provided informed consent and were enrolled.

Identification confounders and correction in analysis:

socioeconomic status cluster (age at baseline, age at index birth, race, education, income), body size cluster (body mass index and weight at baseline), and smoking cluster (smoking during pregnancy _yes or no_, amount smoked during

pregnancy, current or not current smoking, ever smoking _yes or no_, number of cigarettes smoked, number of years smoked

_among ever smokers_).

Funding:

Supported by National Institutes of Health grants R01HL076532 and K12 HD043441.

Kanagalingam, 2009

Design

Case-control

N total = 57

Aim of the study

Case control study with analysis of inflammatory, lipid, metabolic and haemostatic markers and

microvascular function as assessed by laser Doppler iontophoresis 4 years after the index pregnancy

Inclusion criteria

Women who previously delivered at Princess

Royal Maternity Hospital a first child with a birthweight below the 5th centile at 36–43 weeks gestation

Exclusion criteria

- CRP > 10 mg/l à subclinical infection/inflammation which may have influenced lipid, insulin and microvascular function.

- no history of obstetric or metabolic disease

prior to the index pregnancy

- the index pregnancy ended in a stillbirth, if there

were clinical signs of pre-existing hypertension or pre-eclampsia or pregnancy-induced hypertension according to the International

Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) definition

- mother or offspring with genetic or anatomical anomaly that were likely to contribute to reduced fetal growth

- ongoing pregnancy, pregnancy within the last

6 months, current breast feeding and insulin dependent diabetes.

Women delivered a first child below the 5^th centile

N = 28

Women delivered a first child

between the 25th and 90th centile

N = 29

Primary outcomes:

- inflammatory markers

- lipid markers

- metabolic markers

- haemostatic markers

- microvascular function by laser Doppler iontophoresis

Secundary outcomes:

Follow up:

1-5 years from index pregnancy

Primary outcomes:

In absolute terms CRP, IL-6 and ICAM-1 were higher in mothers who had SGA offspring. Significant perturbation of lipid parameters was also observed, with triglyceride, VLDL-cholesterol, LDLcholesterol: HDL-cholesterol ratio and cholesterol:HDL-cholesterol ratio all higher in mothers with SGA offspring.

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Possible, case-control study

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Adjustment for age, BMI, DEPCAT group, smoking status, height, contraception use and parity.

Funding:

Chest Heart Stroke Association

Li, 2010

Design

Retrospective cohort study

N total =

1 400 383

Aim of the study

To investigate the association between offspring birth

weight and parental CVD mortality.

Inclusion criteria

- primigravida, singletons in Taiwan between 1978 and 1987

Exclusion criteria

- missing information

on gestational age or with a gestational age > 42 weeks.

Intervention

SGA (<p10)

N = 167 205

Controls

AGA (p10-90)

N = 1 146 774

Primary outcomes:

Parental cardiovascular mortality

Secundary outcomes:

Follow up:

23.94

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes, Mortality data were obtained from the Taiwan Death Registry (TDR) for the period from 1978 to 2006 (ICD-9-CM mortalities included the following: CVD (401–405, 410–414, 415–417 and 420–429), stroke (430–438), all circulatory disease (390–459))

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

Yes, adjusted for year of offspring birth, urbanization of residential area

and parental ages, education levels, employment status and marital status at the time of offspring birth.

Funding:

This work was supported by a grant from the National Scientific Council of Taiwan. (NSC NSC98-2314-B- 227-001-MY2).

Lykke, 2010

Design

Retrospective cohort study

N total = 782 287

Aim of the study

To elucidate the impact of

preterm delivery, delivery of an SGA offspring,

hypertensive disorders of pregnancy, placental abruption and stillbirth in a first delivery on subsequent rates of death from cardiovascular and noncardiovascular and all causes.

Inclusion criteria

1. Women delivering in Denmark from 1978 – 2007.

2. 15-50 years

3. First singelton delivery.

Exclusion criteria

1. any preceding cardiovascular diagnosis (e.g.hypertension or deep venous thromboembolism.

2. DM

3. Died or emigrate within 3 months of delivery.

Intervention

SGA: fetal growth ≥ 2 SD below mean

N = 33 311

Controls

Appropriate-for-gestational-age (AGA): < 2 SD below or above mean

N = 643 935

Primary outcomes:

Death from all causes, which

was also subdivided into death from cardiovascular

causes and non-cardiovascular causes.

Secundary outcomes:

Follow up:

Median 14.63 years (-.25-30.1):

Primary outcomes:

Secondary outcomes:

Hypertension

'DI10' 'DI11' 'DI12' 'DI13' 'DI15'

'400' '401' '402' '403' '404'

Ischemic heart disease

'DI20' 'DI21' 'DI22' 'DI23' 'DI24' 'DI25' '410' '411' '412' '413' '414'

Myocardial diseases

'DI50' 'DI513' 'DI519'

'42709' '42710' '42711' '42719' '42799' '42899' '42900' '42908' '42909'

Vascular diseases of the CNS (stroke)

'DI60' 'DI61' 'DI62' 'DI63' 'DI64' 'DI65' 'DI66' 'DI67' 'DG45'

'430' '431' '432' '433' '434' '435' '436 '437' '438'

Thromboembolic diseases

'DI26' 'DI74' 'DI82' '444' '450' '451'

Type 2 diabtes mellitus

'DE11' 'DE12' 'DE13' 'DE14' '250'

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Possible, no confounding for moking,

obesity and socio-economic status and the questionable validity of the exposures and end points: the ICD codes of the hypertensive disorders of pregnancy have been assessed to be very specific, but only moderately sensitive,

with PPVs ranging from 56% to 100%.

Method of assessing the outcome

appropriately:

Yes, they extract information from the National Patient Registry (NPR) and used ICD codes for the primary outcome. The NPR collects information on all discharge diagnoses from hospitals and deliveries in Denmark.

Missing values occurred more frequently in the earlier years; these were analysed as separate groups.

When investigating combinations of preterm delivery,SGA and pre-eclampsia, they dichotomised hypertensive disorders of pregnancy into two groups: pre-eclampsia and no-pre-eclampsia (the latter being the reference group, which included gestational hypertension).

We restrictively defined a cardiovascular cause of death as either stated thus in the Cause of Death Registry, or a first cardiovascular diagnosis, e.g. de novo hypertension or ischaemic heart disease, reported within 1 week prior to the time of death.

Selective loss to follow up:

They censored women who had emigrated at the time of departure: n=15 902 (2%)

Identification confounders and correction in analysis:

Adjustment for maternal age at delivery

and year of delivery.

Funding:

None

Lykke 2012

Design

Retrospectivecohort study

N total =

782 287

Aim of the study

To investigate the relation between the standardized birthweight by gestational age and gender and the ponderal index and the mother’s subsequent mortality and cardiovascular morbidity.

Inclusion criteria

- All singleton deliveries in Denmark from ’78 up to ‘07

- Age at delivery: 15-50 yr

Exclusion criteria

- any cardiovascular diagnosis

- diabetes mellitus

- deceased

- emigrated within 3 months of delivery

Intervention

Birthweight

-2.0 – -3.0 SD

N = 33 366

Birthweight

< -3.0 SD

N = 6447

Controls

Birthweight

-0.5 – +0.5 SD

N = 266 178

Primary outcomes:

Maternal death, first registered diagnosis of hypertension, IHD, stroke, thrombosis, diabetes

(ICD-8 and -10 codes)

Secundary outcomes:

Follow up:

14.6 years (range 0.25–30.2 years)

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

For the women where smoking status was available (n=455 201, corresponding to 58% of the total population), smoking was associated with lower fetal growth, both birthweight and ponderal index. Women for whom information on smoking was not recorded had higher rates of later hypertension (14.4/10 000 person-years) comparedwith both non-smokers (11.8/10 000 person-years) and smokers (11.2/10 000 person-years). Women producing offspring with a low standardized birthweight and who were smokers had a lower risk of later hypertension, in comparison with non-smokers, whereas this differencewas not seen forwomen with high standardized birthweight. However, this effect was effaced when other pregnancy complications were adjusted for.

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

For standardized birthweight we used a Scandinavian idealized distribution based on intrauterine measurements.

Selective loss to follow up:

During this follow-up period, 15 902 (2.0%) emigrated and 8 876 (1.1%) died.

Identification confounders and correction in analysis:

Adjustment for maternal age and year of delivery

gestational age, hypertensive pregnancy disorders, placental abruption, and stillbirth.

Funding:

No specific funding.

Manor, 2010

Design

Retrospective cohort study

N total =

14 129

Aim of the study

To examine the

association between infants’ birth weight and mortality

in their parents and grandparents using the

Uppsala Birth Cohort Multigenerational Study.

Inclusion criteria

- infants who were third-generation (G3) singleton descendants of the

Uppsala Birth Cohort (UBCoS), Sweden.

- Mothers born in 1932 or later

- Mothers who survived to at least 1961

Exclusion criteria

- Grandchildren born before 1973

- Twins

- Missing data on size at birth or length of gestation

- born at <30 weeks of gestation

Intervention

Birthweight <p5

N = NA

Controls

Birthweight p26-75

N = NA

Primary outcomes:

All-cause mortality and cardiovascular mortality (International Classification of

Diseases (ICD) 7: 330–334 and 400–468; 8 and

9:390–459; 10: I00–99)

Secundary outcomes:

Follow up:

22.0

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

The cohort was created by linking data from the Swedish Multigenerational Register, Medical Birth Registry, Hospital Discharge Register and Cause of Death Register on members of families originating from a cohort of 14 193 live births in the Uppsala University Hospital, Sweden, during 1915–29, of whom 12 168 were alive and residents of Sweden in 1947.

Selective loss to follow up:

Of the total number of 36 637 biological grandchildren (G3) of the UBCoS cohort, we excluded 7792 (21.3%) children who were born before 1973 (when the Swedish Medical Birth Registry was established) and who thus did

not have data on size at birth. Of the 28 845

biological grandchildren born in the period 1973–

2002, we excluded an additional 643 (2.2%) who

were twins, 129 (0.4%) who had missing data on

size at birth or length of gestation in the Medical

Birth Register and 62 (0.2 %) who were born at

<30 completed weeks of gestation.

Identification confounders and correction in analysis:

Adjusted for age, period and parent’s education and parity.

Funding:

The UBCoS and UBCoS Multigen study has received grants from the UK Medical Research Council, the Swedish Research Council and the Swedish Council for Working Life and Social Research. I.K. is currentlyfunded by the Swedish Council for Working Life and Social Research.

Manten 2007

Design

Case-control study

N total = 112

Aim of the study

To investigate if women with a history of preeclampsia

or IUGR exhibit more risk factors for cardiovascular disease than do

women with previous uneventful pregnancies.

Inclusion criteria

- Study population: women with a history of early-onset preeclampsia or IUGR, necessitating delivery before 34 weeks of pregnancy at the University Medical Center Utrecht, The Netherlands.

- Controls: women with a history of uncomplicated pregnancy with normal course and outcome

Exclusion criteria

Intervention

SGA (<p5) and delivery because of signs of fetal distress before 34 wk of gestation.

N = 59

N = 256

Controls

Uncomplicated pregnancy

N = 53

Primary outcomes:

blood pressure, body mass index, concentrations of cholesterol,

high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides and lipoprotein (a), and

insulin resistance.

Secundary outcomes:

Follow up:

Primary outcomes:

In the IUGR group there were 5 women (8%) with chronic hypertension of whom 4 (80%) required anti-hypertensive medication before pregnancy.

Secundary outcomes:

Subgroups of multiparous women with or without recurrent preeclampsia or IUGR was performed. Our group of women with a history of preeclampsia included 53 multiparous women, of which 18 had recurrent preeclampsia. In our group of women

with a history of IUGR there were 26 multiparous women of which 11 had recurrent IUGR. Analysis of these data revealed only one statistically significant difference: a higher blood pressure in multiparous women with nonrecurrent preeclampsia compared with the multiparous controls

NB: the preeclampsia group included women with or without

the HELLP-syndrome and women with or without IUGR infants. Since analysis of the data for these different subgroups did not yield different results, all patients with preeclampsia were combined to one single preeclampsia group.

- All women were of Caucasian origin.

Clearly defined groups:

Yes, preeclampsia was defined as two repeated (4 hours apart) diastolic blood pressure measurements of 90 mm Hg or greater and the presence of proteinuria (≥300 mg/24 h), in the absence of urinary tract infection or renal disease,

occurring after 20 weeks of gestation in a previously normotensive woman. In patients with chronic hypertension, preeclampsia was diagnosed

when de novo proteinuria (≥300 mg/24 h) occurred in the second half of pregnancy. HELLP-syndrome was defined as a platelet count < 100 × 109/L, an amino aspartate transferase concentration > 70 U/L and a lactate dehydrogenase concentration > 600 U/L.

IUGR was defined as a birth weight below the fifth percentile for the Dutch population, and a delivery because of signs of fetal distress before

34 weeks of gestation.

Selection bias:

Not expected, but control group is poorly defined, how were they recruited?

Method of assessing the outcome

appropriately:

- women were studied at least 3 months after delivery, and after ending lactation.

- All blood samples were drawn after an overnight fast

Selective loss to follow up:

Not applicable

Identification confounders and correction in analysis:

Yes, exclusion of women with fasting glucose concentrations ≥ 7.0 mmol/L

Funding:

Not reported

Mongraw 2010

Design

Cohort study

N = 14 403

Country

USA

Aim of the study:

This study prospectively investigates the contribution of pregnancy complications and other reproductive age

risk factors on the risk of subsequent cardiovascular disease death.

Inclusion criteria

- women partcipating in the Child Health

and Development Studies pregnancy cohort drawn from the Kaiser Permanente Health Plan in California with nonmissing parity and no previously diagnosed heart conditions

Exclusion criteria

- multiple birth pregnancies and

pregnancies missing on parity. We also excluded all of the pregnancies

that ended in abortion or fetal death before 20 weeks’ gestation

and women with pre-existing heart conditions diagnosed before

enrollment.

Intervention

IUGR (<p10)

N = not applicable

Controls

No PE and IUGR

N = not applicable

Primary outcomes:

CVD mortality

Secundary outcomes:

Follow up:

37 years

Primary outcomes:

Clearly defined groups:

Proteinuria is defined as a reading of +1 (0.5% or 300 mg/24 hours) on a urine dipstick. PE is defined as either of the following occurring after 20 weeks of gestation: ≥2 blood pressure readings ≥140/90 mm Hg and proteinuria or ≥2

systolic readings ≥140 mm Hg or ≥2 diastolic readings of ≥90 mm Hg and proteinuria. Preexisting hypertension was defined as ≥1 blood pressure reading of ≥140/90 mm Hg before 20 weeks of pregnancy or doctor-diagnosed hypertension from the medical chart. Gestational hypertension was defined as +1 blood pressure reading of ≥140/90 mm Hg that developed after the 20th week of pregnancy and not accompanied by proteinuria. Early onset PE was defined as onset of PE before 34 weeks of

gestation. IUGR was defined as below the 10th percentile of z scores in birth weight by sex and gestational age for the CHDS distribution.

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

Cardiovascular disease death was determined by linkage with the California Department of Vital Statistics. CVD death,

including the following: 420.1 for ICD-7; 410 and 412 for ICD-8; 410, 411, 414, and 429 for ICD-9, and I21 to I25 for ICD-10.

Selective loss to follow up:

Not included in analysis

Identification confounders and correction in analysis:

Yes, not well described (The full model

was constructed using all of the variables of interest that were either independently significant and/or confounders to the 10% level after mutual adjustment)

Funding:

This project was made possible by funding from the National Institutes of Health (grant N01 DK63422).

Nilsson, 2009

Design

Retrospective cohort (population based)

N total =

1.4 million mothers and

2.7 million children.

Aim of the study

To investigate the risk of small for gestational age (SGA) births in relation to maternal history of

cardiovascular disease (CVD) across two generations and additionally to analyse maternal CVD risk

based on number of SGA offspring.

Inclusion criteria

- 1973 – 2004

Exclusion criteria

Intervention

SGA: birth weight 2 SD below mean

1 x SGA

N = 69 893

2 x SGA

N = 5658

≥3 x SGA

N = 504

Controls

No SGA offspring

N = 1 345 374

Primary outcomes:

- risk of being SGA in relation to maternal total CVD

Secundary outcomes:

- the risk of maternal

CVD based on number of SGA births.

Follow up:

Mean of 20 yrs

Primary outcomes:

- There were 10 436 fatal and non-fatal cardiovascular events

registered during the study period.

- When no family history of CVDin mothers was used as the

reference category, we found an overall HR of 1.11 (95% CI

1.09–1.13) of being SGA in female offspring for a positive

maternal history of CVD. The highest risk was found in

daughters when both the mother and the grandmother had

a history of CVD (HR 1.32, 95% CI 1.24–1.39).

The corresponding HR for SGA birth in male offspring

was 1.12 (95% CI 1.09–1.14) for a positive maternal history

of CVD, and 1.43 (95% CI 1.35–1.51) for CVD in two

generations

Secundary outcomes:

When ‘no SGA offspring’ was used as the reference category,

an increased number of CHD events was seen in mothers

in relation to the number of offspring born SGA. A stepwise

increase in risk was seen for increasing number of SGA

offspring (one: HR 1.93, 95% CI 1.76–2.12; two: HR 2.60,

95% CI 1.99–3.39; and three or more: HR 4.27, 95% CI

2.13–8.54; Table 3).

Clearly defined groups:

Yes

Selection bias:

Method of assessing the outcome

appropriately:

Database contains information on all pregnancies, prenatal care and births in Sweden between 1973 and 2004. This register covers 99% of all births

in Sweden since 1973 and includes prospectively collected information about complications during pregnancy and delivery.

ICD codes: for fatal or non-fatal CVD and coronary heart disease (CHD) from the start of the respective registers on a national basis: CVD: ICD-9, 390–459, ICD-10, I00–I99; CHD: ICD-9, 410–414, ICD-10, I20–I25.

Selective loss to follow up:

Identification confounders and correction in analysis:

socioeconomic status (occupation), education

level, age, time period and region of residence within Sweden

Funding:

This work was supported by a grant to Jan Sundquist from the National Institute of Child Health and Human Development

(NICHD), 1R01HD052848-01, and grants to Jan

and Kristina Sundquist from the Swedish Research Council (2008-3110 and 2008-2638), the Swedish Council for Working Life and Social Research (2006-0386, 2007-1754 and 2007–1962), the Swedish Research Council Formas (2006-4255-6596-99 and 2007-1352) and ALF project grant,

Stockholm, Sweden.

Wikstrom 2005

Design

Cohort study

N total = 403 550

Aim of the study

to investigate whether the risk of developing ischaemic heart disease (IHD) later in life increases with severity and recurrence of gestational hypertensive disease.

Inclusion criteria

- Women giving birth to their first child in Sweden, 1973–1982

Exclusion criteria

- Women with diabetes mellitus or essential hypertension

Intervention

Only SGA (<-2SD)

N = 12 432

Hypertensive disease

N = 20 469

Controls

Uncomplicated pregnancy

N = 347 870

Primary outcomes:

Fatal or non-fatal IHD

Secundary outcomes:

Follow up:

follow up was restricted to the period 1987–2001. The first admission to hospital with IHD as the main diagnosis, or death with IHD as the underlying cause, was designated the event.

Mean follow-up for SGA: 182,348 person-years

Primary outcomes:

Secundary outcomes:

Clearly defined groups:

Yes, pre-eclampsia was defined as a rise in blood pressure (≥140/90) combined with proteinuria

(≥300 mg/24 hours). Severe pre-eclampsia was defined as pre-eclampsia with either a diastolic blood pressure of at least 110 mmHg, or proteinuria of at least 5 g/24 hours, or both. Gestational hypertension was defined as a rise in

blood pressure (≥140/90) occurring after 20 weeks of gestation without proteinuria. preterm delivery was defined as occurring before 37 weeks of gestation. SGA was defined as birthweight

<2 SDs below the mean birthweight for gestational age.

Selection bias:

Not expected

Method of assessing the outcome

appropriately:

Information from the Swedish Medical Birth Register, for the period 1973–1982, was used to define the study population. Complications during pregnancy and delivery are classified according to the Swedish version of the International

Classification of Diseases (ICD)

Selective loss to follow up:

Before 1987, 0.35% of the para-1 cohort had

died and 2.8% had emigrated

Identification confounders and correction in analysis:

They onsidered age, hospital at delivery and socioeconomic status to be possible confounders.

Funding:

Not reported

Risicotabellen

Tabel 4.6.1: risico’s op het krijgen van een fataal en/of niet-fataal CV gebeurtenis bij vrouwen die een groeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt
Studie	Definitie SGA	N		Gem. FU (jr)	Uitkomst	CV gebeurtenissen (N)		Gecorrigeerde HR (95% CI)	Gecorrigeerd voor
Studie	Definitie SGA	A	NA	Gem. FU (jr)	Uitkomst	A	NA	Gecorrigeerde HR (95% CI)	Gecorrigeerd voor
Cohort onderzoeken waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind
Bonamy 2011	<-2 SD	27806	530 449	11.8	F & NF HVZ	246	1824	1.60 (1.38-1.86)	Leeftijd, jaar van bevalling, socio-econimische status, geboorteland, hypertensie, diabetes mellitus, diabetes gravidrum, PIH, PE, roken
					F & NF IHZ	86	388	2.19 (1.71-2.80)
					F & NF B	149	1157	1.67 (1.39-2.01)
Bukowski, 2012	< 2500 gr, AD ≥ 37 wk	309	6299	NA	F & NF IHZ	NA	NA	1.7 (1.1-2.8)	Familievoorgeschiednis, leeftijd, hypertensie, diabetes, roken, cholesterol
Li 2010	<p10	167 205	1 146 774	23.94	F HVZ	232	1157	1.31 (1.13-1.52)	Jaar van bevalling, regio, leeftijd, opleidingsniveau, werk, burgerlijke staat
Lykke 2010	<-2 SD	33 311	643 935	14.63	F HVZ	136	824	2.51 (2.10-3.01)	Leeftijd, jaar van bevalling NB PE en vroeggeboorte geexcludeerd
Lykke 2012	-2.0 – -3.0 SD	33 366	266 178	14.6	F & NF IHZ	529	2337	1.35 (1.23-1.48)	Leeftijd, jaar van bevalling, hypertensieve aandoening zwangerschap, vroeggeboorte, abruptio placentae, IUVD
	-2.0 – -3.0 SD	33 366			F & NF B	629	2578	1.53 (1.40-1.67)
	<-3.0 SD	6447			F & NF IHZ	157	2337	1.84 (1.55-2.18)
	<-3.0 SD	6447			F & NF B	171	2578	1.91 (1.62-2.25)
	<-2 SD	39 813	266 178	14.6	F & NF IHZ	700	2337	1.45 (1.34-1.58)
	<-2 SD	39 813	266 178	14.6	F & NF B	800	2578	1.61 (1.49-1.74)
Manor 2010	<p5	NA	NA	22.0	F HVZ	49		2.58 (1.04-6.41)	Leeftijd, periode, ouders opleidingsniveau, pariteit
Mongraw, 2010	<p10	14 403		37	F HVZ	39	227	1.68 (1.12-2.52)	Onbekend
Nilsson 2009	<-2 SD; 1 x SGA	69 893	1 345 374	20	F & NF HVZ	3766	48 106	1.41 (1.36-1.46)	Socio-economische status opleidingsniveau leeftijd, regio binnen Zweden
	<-2 SD; 1 x SGA	69 893			F & NF IHZ	517	4481	1.93 (1.76-2.12)
	<-2 SD; 2 x SGA	5658			F & NF HVZ	387	48 106	1.74 (1.58-1.93)
	<-2 SD; 2 x SGA	5658			F & NF IHZ	58	4481	2.60 (1.99-3.39)
	<-2 SD; ≥3 x SGA	504			F & NF HVZ	37	48 106	1.86 (1.35-2.57)
	<-2 SD; ≥3 x SGA	504			F & NF IHZ	8	4481	4.27 (2.13-8.54)
Wikstrom 2005	<-2 SD	12 432	347 870	14.7^#	F & NF IHZ	150	1959	IRR 1.8 (1.6-2.3)	Leeftijd, socio-economische status, categorie van ziekenhuis geboorte, PE, vroeggeboorte
Patiëntcontrole onderzoeken waarin vrouwen met CV GEBEURTENIS vergeleken zijn met vrouwen zonder CV GEBEURTENIS
Studie	Definitie SGA	CV gebeurtenis (N)		Gem FU (jr)	Uitkomst	SGA		Gecorrigeerde risico’s (95% BI)	Gecorrigeerd voor
Studie	Definitie SGA	ja	nee	Gem FU (jr)	Uitkomst	ja	nee	Gecorrigeerde risico’s (95% BI)	Gecorrigeerd voor
Ben-Ami, 2010	<p10	101	101	-	NF HVZ	31	17	OR 8.4 (2.36-29.9)	Geen
# berekend uit person-years Afkortingen: A = aangedaan; NA = niet aangedaan; FU = follow-up; F = fataal; NF = niet fataal; HVZ = hart- en vaatziekten; IHZ = ischemische hartziekten; IRR = incidence rate ratio B = beroerte; PIH = pregnancy induced hypertension, zwangerschapshypertensie; SGA = small for gestational age; IUVD = intra-uteriene vruchtdood, PE = pre-eclampsie, lft = leeftijd, nb = niet bekend

Tabel 4.6.2: risico’s op het ontwikkelen van hypertensie (HT)bij vrouwen die eengroeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt
Studie	Definitie SGA	N		Gem FU (jr)	Gem lft FU (jr)		Definitie HT	Aantal met HT (N)		Gecorrigeerde risico’s (95% BI)	Gecorrigeerd voor
		A	NA		A	NA		A	NA
Cohort onderzoeken waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind
Lykke 2012	-2.0 – -3.0 SD	33 366	266 178	14.6	~41		V	1249	5302	HR 1.24 (1.16-1.32)	Lft, jaar van bevalling, hypertensieve aandoening zwangerschap, vroeggeboorte, abruptio placentae, IUVD
	< -3.0 SD	6447						342		HR 1.20 (1.06-1.34)
Onderzoeken met patiënten series waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind
Berends, 2008	≤p5	56	106	9.3	39	39.2	II, III, IV	15	9	OR 3.15 (1.47-6.75)	Geen
Catov, 2011	<p10	192	304	8	37.3	36.5	III, IV	10	15	OR 1.39 (0.60-2.98)	Lft, ras, opleiding, inkomen, BMI, roken
Afkortingen: A = aangedaan door ziektebeeld; B = beroerte; BI = beroerte, ischemisch; BH = beroerte, hemorragisch; BMI = body mass index; DM = diabetes mellitus; DR = dysritmie; F = fataal; FU = follow-up; GDM = diabetes gravidarum; HT = hypertensie; CV gebeurtenis = hart- en vaatziekten; IHZ = ischemische hartziekten; IUVD = intra-uteriene vruchtdood; MI = myocard infarct; NA = niet aangedaan door ziektebeeld; nb = niet bekend; NF = niet fataal; PE = pre-eclampsie; PIH = pregnancy induced hypertension/ zwangerschapshypertensie; SD = standaard deviatie; SGA = small for gestational age / groeibeperkt kind; SLE = systemische lupus erythematodes; TE = thrombo-embolie; VG = voorgeschiedenis; VTE = veneuze thrombo-embolie Definitie hypertensie: I zelfrapportage; II medicatie gebruik; III systolische bloeddruk ≥140 mmHg;IV diastolische bloeddruk ≥90 mmHg; V ICD code

Tabel 4.6.3: risico’s op het ontwikkelen van diabetes mellitus (DM)bij vrouwen die eengroeibeperkt kind

hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt

Studie

Definitie SGA

Gem FU (jr)

Gem lft FU

Definitie DMT

Aantal vrouwen met DM (N)

Gecorrigeerde risico’s (95% CI)

Gecorrigeerd voor

Cohort onderzoeken waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind

Lykke

2012

-2.0 – -3.0

33 366

266 178

14.6

~41 jr

331

1892

HR 0.93 (0.83-1.05)

Lft, jaar van bevalling, hypertensieve aandoening

zwangerschap, vroeggeboorte,

abruptio placentae, IUVD

< -3.0 SD

6447

108

HR 1.04 (0.85-1.28)

Onderzoeken met patiënten series waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind

Berends, 2008

≤p5

106

9.3

39.2

VII

Geen

Afkortingen: A = aangedaan door ziektebeeld; B = beroerte; BI = beroerte, ischemisch;

BH = beroerte, hemorragisch; BMI = body mass index; DM = diabetes mellitus; DR = dysritmie;

F = fataal; FU = follow-up; GDM = diabetes gravidarum; HT = hypertensie;

CV gebeurtenis = hart- en vaatziekten; IHZ = ischemische hartziekten; IUVD = intra-uteriene vruchtdood;

MI = myocard infarct; NA = niet aangedaan door ziektebeeld; nb = niet bekend; NF = niet fataal;

PE = pre-eclampsie; PIH = pregnancy induced hypertension/ zwangerschapshypertensie; SD = standaard deviatie;

SGA = small for gestational age / groeibeperkt kind; SLE = systemische lupus erythematodes;

TE = thrombo-embolie; VG = voorgeschiedenis; VTE = veneuze thrombo-embolie

Definitie DM: I zelfrapportage; II medicatie gebruik; III nuchtere glucose ≥ 7.0 mmol/l;

IV random glucose ≥ 11.1 mmol/l; V ICD-9 codes; VI WHO criteria; VII = onbekend; VIII medisch dossier

Tabel 4.6.4: risico’s op het ontwikkelen van dyslipidemiebij vrouwen die eengroeibeperkt kind hebben gehad ten opzichte van vrouwen die een ongecompliceerde zwangerschap hebben doorgemaakt
Studie	Definitie SGA	N		Gem FU (jr)	Gem lft FU (jr)		Definitie dyslipi-demie		Aantal met dyslip (N)				Gecorrigeerde HR risico’s (95% BI)		Gecorrigeerd voor
		A	NA		A	NA			A		NA
Onderzoeken met patiënten series waarin vrouwen met een groeibeperkt kind zijn vergeleken met vrouwen zonder groeibeperkt kind
Berends, 2008	≤p5	56	106	9.3	39	39.2	II	1		1		1.89 (0.12-12.69)		Geen
Catov, 2011	<p10	192	304	8	37.3	36.5	V	7		15		0.98 (0.40-2.54)		Lft, ras, opleiding, inkomen, BMI, roken
							IV	32		42		1.37 (0.79-2.20)
Afkortingen: A = aangedaan door ziektebeeld; B = beroerte; BI = beroerte, ischemisch; BH = beroerte, hemorragisch; BMI = body mass index; DM = diabetes mellitus; DR = dysritmie; F = fataal; FU = follow-up; GDM = diabetes gravidarum; HT = hypertensie; CV gebeurtenis = hart- en vaatziekten; IHZ = ischemische hartziekten; IUVD = intra-uteriene vruchtdood; MI = myocard infarct; NA = niet aangedaan door ziektebeeld; nb = niet bekend; NF = niet fataal; PE = pre-eclampsie; PIH = pregnancy induced hypertension/ zwangerschapshypertensie; SD = standaard deviatie; SGA = small for gestational age / groeibeperkt kind; SLE = systemische lupus erythematodes; TE = thrombo-embolie; VG = voorgeschiedenis; VTE = veneuze thrombo-embolie Definitie dyslipidemie:I zelfrapportage; II medicatie gebruik; III cholesterol ≥5.0 mmol/l ; IV triglyceriden ≥1.7 mmol/l; V HDL ≤0.9 mmol/l; VI totaal cholesterol ≥6.2 mmol/l

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 02-03-2023

Laatst geautoriseerd : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling : 07-09-2025

Omdat deze richtlijn modulair is opgebouwd, kan herziening op onderdelen eenvoudig plaatsvinden.

De richtlijn zal waarschijnlijk in 2016 al voor de eerste keer worden herzien, als nieuwe gegevens van ten tijde van de richtlijnontwikkeling lopende studies beschikbaar komen. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is tot stand gekomen met ondersteuning van de Afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten en met financiële steun van SKMS.

INITIATIEF
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

IN SAMENWERKING MET
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie

MET ONDERSTEUNING VAN
Orde van Medisch Specialisten

FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doelstelling

Het doel van deze richtlijn is (a) inventariseren van de beschikbare kennis over cardiovasculaire risicofactoren en het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij vrouwen met in het verleden opgetreden of vastgestelde reproductieve aandoeningen (zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, herhaald miskraam, vroeggeboorte, groeibeperkt kind, PCOS en/of POI); (b) opstellen van aanbevelingen voor multidisciplinair cardiovasculair risicomanagement (diagnostiek en therapie) op maat bij deze vrouwen, zoveel mogelijk aansluitend bij de bestaande NHG standaard CVRM; (c) ontwikkelen van consensus over de taakverdeling tussen de verschillende disciplines die betrokken zijn bij dit cardiovasculair risicomanagement, alsmede over indicaties voor doorverwijzing, aangezien dit buiten het traditionele kennisgebied van de gynaecoloog valt; en (d) identificeren van belangrijke hiaten in de huidige kennis op dit gebied.

Patiëntencategorie

De richtlijn geldt voor: (a) alle vrouwen die een zwangerschap hebben doorgemaakt die werd gecompliceerd door zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte of groeibeperkt kind; (b) vrouwen met een herhaalde miskraam, prematuur ovariële insufficiëntie of polycysteus ovarium syndroom.

Doelgroep en gebruikers

De richtlijn beoogt zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen met een doorgemaakte of aanwezige reproductieve aandoening (zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte, intra-uteriene groeivertraging, herhaald miskraam, prematuur ovariële insufficiëntie en polycysteus ovarium syndroom) zoals gynaecologen, huisartsen, (vasculair) internisten, cardiologen, radiologen en neurologen te voorzien van een landelijke, door alle betrokken beroepsverenigingen gedragen richtlijn. Deze richtlijn voldoet aan de eisen van een AGREE-instrument volgens de EBRO-methode en geeft inzicht in de huidige kennis over het cardiovasculaire risico van vrouwen met zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte, intra-uteriene groeivertraging, herhaald miskraam, prematuur ovariële insufficiëntie en polycysteus ovarium syndroom. Ook geeft de richtlijn aanbevelingen voor adequate diagnostiek van verhoogd risico en voor behandeling van deze vrouwen. De richtlijn voorziet in de meest recente 'evidencebased' informatie en beoogt de onduidelijkheid en onzekerheid te verminderen over cardiovasculair risicomanagement bij vrouwen met een reproductieve aandoening.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld bestaande uit vertegenwoordigers van de relevante beroepsgroepen die betrokken zijn bij het zorgproces in de eerste, tweede en derde lijn van vrouwen met zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte, groeibeperkt kind, herhaald miskraam, primair ovariële insufficiëntie en polycysteus ovarium syndroom. Deze beroepsgroepen zijn de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR), de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVvC). De werkgroepleden (zie samenstelling van de werkgroep op pagina 3) waren door de bovengenoemde wetenschappelijke verenigingen gemandateerd voor deelname aan deze werkgroep. De werkgroepleden zijn gezamenlijk verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze conceptrichtlijn. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) en patiëntenvereniging Stichting HELLP-syndroom hadden geen zitting in de werkgroep maar zijn wel geraadpleegd bij de ontwikkeling.

Dhr. A. Franx, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht (voorzitter)
Dhr. M.L. Bots, arts-epidemioloog, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht
Mw. M. Cohen, huisarts, Amsterdam
Mw. F.M. van Dunné, gynaecoloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag
Mw. C.J.M. de Groot, gynaecoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam
Mw. N.M. Hammoud, AIOS gynaecologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht
Mw. A. Hoek, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen
Dhr. J.S.E. Laven, gynaecoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
Mw. A.H.E.M. Maas, cardioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen
Mw. J. Roeters van Lennep, internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
Mw. B.K. Velthuis, radioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht
Dhr. T.A. van Barneveld, klinisch epidemioloog, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
Dhr. K.Y. Heida, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht

Extern advies:

Dhr. Y. B.W.E.M. Roos, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Mw. M. Wessels, informatiespecialist, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
Mw. C. De Groot, voorzitter Stichting HELLP-syndroom

Belangenverklaringen

De belangen van de werkgroepleden werden geïnventariseerd met het door KNAW, KNMG en OMS opgestelde belangenverklaringsformulier. De gemelde belangen zijn besproken in de werkgroep en met vertegenwoordigers van het bestuur van de NVOG. Geconcludeerd werd dat de werkgroep evenwichtig was samengesteld en dat er geen bezwaren waren tegen deelname aan de werkgroep en besluitvorming (proportionaliteitsbeginsel, zie Code KNMG, KNAW).

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de ontwikkeling van een goede richtlijn is de input van patiënten nodig. Een behandeling moet immers voldoen aan de wensen en eisen van patiënten en zorgverleners. Patiënten kunnen zorgverleners die een richtlijn ontwikkelen helpen om te begrijpen hoe het is om met een ziekte of aandoening te leven of om er mee geconfronteerd te worden. Op deze manier kan bij het ontwikkelen van een richtlijn beter rekening gehouden worden met de betekenis van verschillende vormen van diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten. Het in kaart brengen van de behoeften, wensen en ervaringen van patiënten met de behandeling biedt tevens de gelegenheid om de knelpunten in kaart te brengen. Wat zou er volgens patiënten beter kunnen? Een patiënt doorloopt het hele zorgtraject, een behandelaar ziet vaak slechts het stukje behandeling waarin hij zich heeft gespecialiseerd. Het is dus heel zinvol om voor verbetering van de kwaliteit van de behandeling ook knelpunten vanuit patiëntenperspectief in kaart te brengen. Bij deze richtlijn is er in de beginfase van de ontwikkeling een knelpuntenanalyse uitgevoerd door middel van een drietal groepsinterviews met patiënten (focusgroepen). Uit de praktijken van leden van de werkgroep en via de Stichting HELLP-syndroom werden patiënten met een pre-eclampsie in de voorgeschiedenis, PCOS of POI uitgenodigd om deel te nemen aan een van deze focusgroep bijeenkomsten. De verslagen van de focusgroepen zijn besproken binnen de werkgroep en de belangrijkste knelpunten die uit de verslagen naar voren kwamen zijn geadresseerd in de richtlijn. Het concept van de richtlijn is voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de focusgroep. Zie hieronder voor de focusgroep verslagen.

Verslag patiëntenfocusgroep ‘pre-eclampsie’

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepsgesprek van 13 december 2012 uitgelicht.

Doel van het focusgroepsgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de nazorg aan vrouwen, die een hypertensieve aandoening tijdens de zwangerschap hebben gehad, patiënt gerichter kan.

Deelneemsters aan het focusgroepgesprek

In samenwerking met de Stichting HELLP-syndroom, een patiëntenvereniging specifiek voor deze doelgroep, en werkgroepleden, werden deelnemers benaderd en geselecteerd. Er namen in totaal 7 vrouwen deel, waarbij de periode na de doorgemaakte pre-eclampsie varieerde van anderhalf tot 35 jaar.

De gespreksstructuur

Het gesprek werd gestructureerd door chronologisch het zorgproces door te spreken volgens een vast stramien: periode in het ziekenhuis, nazorg in het eerste jaar en nazorg op lange termijn. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.

Algemene punten voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Periode in het ziekenhuis

Informatievoorziening in de periode dat de deelneemsters opgenomen lagen in het ziekenhuis met een hypertensieve aandoening, inclusief kraambed.
a)      De ervaringen in de verschillende ziekenhuizen wisselden sterk, sommige deelneemsters werden continu goed geïnformeerd over de stand van zaken, terwijl één deelneemster er pas bij de zes weekse controle achterkwam dat ze een ernstige pre-eclampsie had. Iedereen geeft aan dat eerlijkheid gewaardeerd wordt.
b)      Een deelneemster geeft aan dat nazorg al begint tijdens de opname. Als men daar minder steken laat vallen, dan heb je een betere nazorg.
c)       Er wordt echter ook aangegeven dat de informatie die gegeven wordt, vaak niet opgeslagen wordt, aangezien ze op dat moment voornamelijk zijn gefocust op hun kind en niet op hun eigen gezondheid. Dit komt pas in een later stadium, maar hier dient wel rekening mee gehouden te worden door de hulpverleners.
Een terugkomende klacht is dat zo snel de baby geboren is, er geen aandacht meer is voor de moeder, ongeacht haar ziektebeeld. Tevens wordt de man vaak vergeten, terwijl het voor hem ook heel heftig is. Het is erg belangrijk om hem er ook bij te betrekken.
De opvang door de afdeling neonatologie werd door allen als prettig ervaren, aangezien er goed geluisterd werd en er naar oplossingen werd gezocht.
Er wordt geopperd om de ontslag brief niet alleen naar de huisarts te sturen, maar ook naar het consultatiebureau en bedrijfsarts, zodat er meer awareness en begrip is voor klachten die samenhangen met een doorgemaakte hypertensieve aandoening in de zwangerschap. Over het consultatiebureau is overigens niet iedereen het eens.
In de ontslagbrief moet meer aandacht komen voor de overdracht aan de huisarts, zodat de nazorg voor de vrouwen een stuk beter is.

Nazorg in het eerste jaar
De deelneemsters geven aan erg onzeker te zijn na een doorgemaakte pre-eclampsie. Niet alleen laat je eigen lichaam je in de steek en duurt het lang voordat je weer op de been bent. Ook staan op internet beangstigende ervaringsverhalen van andere vrouwen.
Alles huisartsen hebben een brief ontvangen over het verloop van de zwangerschap en bevalling. Bij een enkeling kwam de huisarts langs in het kraambed. Het contact bestond verder uit nog eenmalig de bloeddruk meten, maar verder was er geen follow-up.
Controle 6 weken postpartum bij gynaecoloog
a)      Bij de meeste deelneemster is er onvoldoende informatie gegeven over de langdurige gevolgen van een ernstige pre-eclampsie. Wat kunnen de vrouwen zowel lichamelijk als geestelijk verwachten? Veel gehoorde klachten zijn concentratiestoornissen, geheugenverlies en vermoeidheid. Het merendeel geeft aan niet meer op het oude niveau terug te kunnen komen.
b)      Naonderzoek (bijvoorbeeld Prius in Nijmegen en Maastricht) is niet aangeboden aan iedereen.
c)       Naast de standaard controle, 6 weken postpartum, is er ook behoefte aan een gesprek op een later tijdstip. Dit initiatief moet ook van de zorgverlener komen, aangezien veel vrouwen het allemaal zelf willen oplossen en zichzelf niet op de eerste plaats zetten.
d)      Men is unaniem over de toegevoegde waarden van de Stichting HELPP- syndroom, aangezien ze daar veel informatie vandaan halen, bijvoorbeeld over hart- en vaatziekten op latere leeftijd. Ze zouden hier graag bij ontslag of bij de controle 6 weken postpartum over geïnformeerd worden. Dit zou ook in een patiëntenfolder aan bod kunnen komen.
Er is een duidelijke behoefte aan een patiëntenfolder/naslagboekje over het traject na een doorgemaakte pre-eclampsie. Niet alleen over de klachten die kunnen voorkomen, maar ook tot wie je je kan wenden bij welk probleem. Deze patiëntenfolder kan eventueel ook gebruikt worden bij overleg met de bedrijfsarts. Zo’n patiëntenfolder kan zowel in boekvorm als op een website.
De vraag is wie in de nazorg een centrale rol moeten spelen, hierover zijn de meningen verdeeld. Een enkeling vind de gynaecoloog de aangewezen persoon, aangezien diegene vaker te maken heeft met dit soort patiënten. Terwijl een ander juist de huisarts noemt, maar niet iedereen heeft een even goede band met haar huisarts. Ook wordt medisch maatschappelijk werk als mogelijkheid genoemd. Het was niet voor iedereen bekend dat het mogelijk is om na ontslag uit het ziekenhuis alsnog contact op te nemen met maatschappelijk werk. Zij kunnen mogelijk ook nazorg groepen organiseren, zodat lotgenoten met elkaar in contact komen. Hier is ook duidelijk behoefte aan. Tot slot wordt het consultatiebureau geopperd als belangrijke schakel tussen de verschillende disciplines, maar er komt ook naar voren dat daar minder expertise is betreft de gezondheid van moeders.
Er wordt meer begrip verwacht van de huisarts en gynaecoloog voor de klachten waarmee de deelneemsters te kampen hebben. Ook zouden ze, indien noodzakelijk, een juiste doorverwijzing krijgen naar bijvoorbeeld een diëtiste, fysiotherapeut, oogarts, neuroloog etc. Op dit moment is er weinig begrip voor hun klachten, dit in tegenstelling tot oncologie patiënten. Voor hen is er een uitgebreid nazorgtraject.
Eén deelneemster wordt regelmatig gezien op een gecombineerd spreekuur met een gynaecoloog en internist. Er is dan niet alleen aandacht voor lichamelijke klachten, maar ook op het emotionele vlak. Zij is hier erg over te spreken.
Door meerdere deelneemster wordt aangegeven dat ze het erg fijn zouden vinden om nog eens een rondleiding te krijgen door het ziekenhuis en verloskunde centrum om hetgeen er gebeurd is beter te kunnen verwerken.
Ervaren wordt dat er weinig begrip is in de omgeving t.a.v. aanhoudende klachten zoals vermoeidheid en concentratieproblemen. Ze lopen hier tegen aan in hun vrienden- en familiekring, maar ook op het werk. De ziekte heeft een erg lange nasleep. Meerder deelneemsters hebben een burn-out gekregen.
Er komt met name naar voren dat de deelneemsters gehoord willen worden. En dat er een gestructureerde manier van nazorg georganiseerd moet worden, waarin duidelijke informatie gegeven wordt en er indien nodig doorverwezen wordt.

Nazorg lange termijn
De deelneemsters willen graag een duidelijk nazorg traject Wanneer dienen ze voor te komen, op welke klachten moeten ze letten, welke testen moeten uitgevoerd worden. Deze verantwoordelijkheid moet bij de huisarts komen te liggen en niet bij henzelf.
Ze zouden graag een advies op maat krijgen. Bijvoorbeeld leefstijl- en sportadviezen/begeleiding of gespreksgroepen. Hier dient zo vroeg mogelijk mee begonnen te worden, zodat vrouwen sneller in het arbeidstraject komen.
De meesten van de deelneemsters voelen zich best gezond. Hier moet in de richtlijn wel rekening mee gehouden worden, want het is iets heel anders als je gaat werken vanuit de motivatie dat je ziek bent dan wanneer je gezond ben. Het uitgangspunt moet gezondheidsbevordering zijn.

Verslag patiëntenfocusgroep PCOS

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepsgesprek van 1 juli 2013 uitgelicht.

Doel van het focusgroepsgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg aan vrouwen met het polycysteus ovarium syndroom (PCOS) patiënt gerichter kan.

Deelneemsters aan het focusgroepgesprek

Er bestaat tot dusver geen patiëntenvereniging specifiek voor deze doelgroep. Voor het organiseren van de focusgroep werden deelnemers daarom benaderd en geselecteerd door werkgroepleden. Er namen in totaal 7 vrouwen deel.

De gespreksstructuur

Het gesprek werd gestructureerd door chronologisch het zorgproces door te spreken volgens een vast stramien: stellen van diagnose, behandeling, voorlichting, nazorg en toekomst. De belangrijkste aandachtspunten worden in dit verslag uitgelicht, gegroepeerd naar bovenstaande zorgmomenten.

Algemene punten voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Diagnose

De diagnose PCOS werd niet altijd tijdig gesteld ondanks dat er sprake was van klachten.
Klachten die met name genoemd werden, zijn: overberharing, acné, onregelmatig en/of weinig tot niet menstrueren en een onvervulde kinderwens.
De diagnose werd meestal gesteld door een gynaecoloog, maar een enkele keer door bijvoorbeeld een dermatoloog die geconsulteerd werd in verband met overbeharing, waarna een verwijzing naar de gynaecoloog volgde.
De ervaring van de meeste deelneemster was dat door de huisarts weinig gesproken wordt over de menstruatie, waardoor de diagnose PCOS pas laat gesteld werd. Sommige gynaecologen gaven ook niet veel uitleg over PCOS nadat ze de diagnose gesteld hadden.
Ook al is de frequentie en regelmaat van de menstruatie te beschouwen als afwijkend, toch wordt dit vaak als normaal beschouwd. Dit kan komen doordat vrouwelijke familieleden hetzelfde menstruatiepatroon hebben (gehad) of dat men ervan uitgaat dat met het ouder worden de menstruatie vanzelf regelmatig wordt.
Vrouwen met PCOS hebben vaker een eetstoornis en last van stemmingswisselingen.
Voor de meeste deelneemsters was het een opluchting dat de klachten die zij hadden, verklaarbaar waren.

Behandeling
Alle deelneemsters kregen ‘de pil’ (orale anticonceptiva) voorgeschreven. Ook kregen zij leefstijladviezen: gezond eten en sporten om af te vallen.
Een enkele deelneemster kreeg het advies van de huisarts of internist om te stoppen met ‘de pil’ aangezien ze last hadden van depressieve gevoelens. Bij deze hulpverleners was echter niet bekend dat ‘de pil’ niet als anticonceptiemiddel voorgeschreven werd, maar in verband met PCOS.
Eén deelneemster is verwezen naar een diëtiste, maar aangezien zij een normale voedselintake had, kon de diëtiste weinig voor haar betekenen.
De meeste deelneemsters zijn goed op gewicht, maar kennen vrouwen met PCOS die ondanks veel sporten en een dieet, toch aankomen in gewicht.
Bij kinderwens werd meestal ovulatie inductie toegepast en werd vaak uitgelegd dat overgewicht de uitkomsten nadelig kon beinvloeden.

Voorlichting
Er zou meer bekendheid bij huisartsen en andere specialisten moeten komen over PCOS. De ervaring van enkele deelneemsters is dat hun huisarts onjuiste informatie geeft, zoals dat het helemaal niet erg is als je niet ongesteld wordt, dat scheelt alleen maar ‘gezeik’.
De deelneemsters van deze focusgroep ervaren PCOS als verzamelbak van veel symptomen, waarin ze zichzelf niet altijd even goed herkennen, aangezien ze vaak maar één of twee symptomen hebben.
De meningen wisselen over het zelf halen of aangeboden krijgen van informatie. Het liefst willen de deelneemsters zelf bepalen wanneer ze over een bepaald onderwerp meer willen weten afhankelijk van de fase in hun leven, zoals bij een kinderwens.
Er is weinig Nederlandstalige informatie over dit onderwerp, ondanks dat er een NVOG patiëntenfolder is. Deze vinden de deelneemsters echter te beknopt.
Informatie zouden ze het liefst aangeboden krijgen via internet. Ook zou een mail waarin staat dat er nieuwe informatie beschikbaar is, gewaardeerd worden.
De meeste deelneemsters hebben geen behoefte aan lotgenotencontact, maar zouden het wel fijn vinden als er een patiëntenvereniging zou bestaan die zou dienen als informatiepunt. Je kan dan als patiënt zelf bepalen of je behoefte hebt aan lotgenoten contact of als je naar een informatieavond wilt gaan of lotgenotencontact waarin je kan delen als gewoon inhoudelijke informatieve avonden. Voorkeur om dit van het ziekenhuis uit te laten gaan.
Een andere vorm van informatievoorziening, zou een soort van chatbox zijn, waarin de patiënt vragen kan stellen aan de hulpverlener. Dan is het niet noodzakelijk om een afspraak te hebben op de poli en kunnen ze sneller antwoord krijgen als ze een vraag hebben.
Aan de meesten is wel verteld dat er een hogere kans bestaat op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, maar er is niet diep op in gegaan en het werd vaak tegelijk met de diagnose PCOS medegedeeld. Het zou beter zijn als hier op een later moment op terug gekomen wordt.
Informatie moet veel meer uitgewisseld worden onder specialisten en huisartsen. Als een patiënt bijvoorbeeld al onder controle is bij een internist, dan hoeft diegene geen extra cardiovasculaire check meer te krijgen.
Een terugkerend item is het onderwerp ‘zorg op maat’. De deelneemsters willen niet alleen informatie die op dat moment belangrijk voor hen is, ook moet de hulpverlener zich aanpassen aan het intelligentieniveau van de patiënt.
De ervaring van de deelneemsters is dat het bij PCOS vooral over een eventuele kinderwens gaat, daar richt de gezondheidszorg zich nu met name op. Ze hebben het idee dat PCOS pas van belang is als je zwanger wilt worden. Voor hun is het ook belangrijk om informatie te krijgen over PCOS als er geen kinderwens is. Wat betekent de diagnose PCOS dan voor je.
Ook informatie voor familie is belangrijk, zij maken zich vaak nog meer zorgen dan de patiënt zelf.

Nazorg
In principe hebben de deelneemsters eens in de 2 jaar een controle bij de gynaecoloog. In de tussenperiode hebben ze regelmatig vragen, maar hiermee gaan ze niet naar de huisarts, want de deelneemsters vinden dat die niet voldoende weten over PCOS. Een digitaal spreekuur zou een uitkomst zijn.

Toekomst
Alle deelneemsters zijn zich bewust van het belang van een gezonde leefstijl.
Indien er bepaalde risicofactoren aanwezig zijn op het krijgen van hart- en vaatziekten, zoals een te hoog cholesterol, dan is er onder de deelneemsters een wisselende bereidheid om te starten met medicatie. Dit is ook afhankelijk van hoe hoog het risico is op hart- en vaatziekten.
Risicocommunicatie is erg belangrijk, risico’s zijn namelijk moeilijk in te schatten en te begrijpen. Daarom is het belangrijk dat de patiënt de risico’s kan visualiseren door bijvoorbeeld kleuren toe te kennen aan de hoogte van een risico. Verder is het is belangrijk om gezamenlijk tot een beslissing te komen.
De zorg rond hart- en vaatziekten risico moet bij voorkeur bij de internist komen te liggen. De gynaecoloog ziet deze vrouwen echter vroeg in hun leven en kan de regie over het verdere zorgpad voeren.

Verslag patiëntenfocusgroep POI

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroepsgesprek van 2 juli 2013 uitgelicht.

Doel van het focusgroepsgesprek

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg aan vrouwen met premature ovariële insufficiëntie (POI) patiënt gerichter kan.

Deelneemsters aan het focusgroepgesprek

De gespreksstructuur

Algemene punten voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces

Diagnose

De diagnose POI werd meestal gesteld nadat de deelneemsters zich meldden met de volgende klachten: ongewenste kinderloosheid of bij het opeens optreden van een onregelmatige menstruatie of nadat de menstruatie opeens gestopt was terwijl die voorheen normaal blek te zijn geweest (dit laatste ook na het gebruik van orale anticonceptiva).
Ook waren er deelneemsters die POI hebben ontwikkeld na chemotherapie. Zij kregen de mogelijkheid om eitjes in te laten vriezen, maar op jonge leeftijd is het erg moeilijk om deze beslissing te nemen aangezien er dan nog geen kinderwens is.
De diagnose werd meestal gesteld door een gynaecoloog in een 2e lijns centrum, maar ook een enkele keer door de huisarts. De diagnose werd vaak niet of slechts ten dele medegedeeld. Meestal werd patiënten verteld dat de gynaecoloog het zelf niet zo goed begreep. Soms werd gezegd dat de tot dan toe gedane bevindingen niet konden kloppen en om die reden werd patiënte verwezen naar de 3e lijn. De deelneemsters kregen het gevoel dat de arts zelf ook schrok van de uitslagen van het bloedonderzoek en ze kregen nauwelijks uitleg over oorzaken en de gevolgen van POI.
Eén deelneemster kreeg de diagnose te horen tijdens een telefonisch consult, dit heeft zij als zeer lomp ervaren.
Ze kregen allen een doorverwijzing naar een gynaecoloog in een 3e lijns centrum. Een enkele deelneemster vraagt zich af of het ook mogelijk is om meteen doorgestuurd te worden naar een 3e lijn centrum in plaats van eerst naar een 2e lijns ziekenhuis. De ervaring is dat er meer expertise is in een 3e lijns centrum.
De deelneemster waarderen een directe en eerlijke manier van communiceren.

Behandeling
De deelneemsters gebruiken eventueel orale anticonceptiva gezien de kleine kans om toch zwanger te worden. Meestal echter gebruikte men een hormoonsubstitutie preparaat. Sommigen zijn nog wel behandeld voor hun kinderwens terwijl dat bij anderen niet zinvol werd geacht, zij hebben daarom die behandeling niet gehad. Er was een deelneemster die ondanks de slechte prognose toch behandeld werd en ook een kind kreeg, dat is echter wel de uitzondering op de regel. Hormoonsubstitutie werd ook gegeven om overgangsklachten te verminderen. Sommigen gebruikten ook homeopathische middelen. Een enkeling was gestopt of had geen medicatie. Daarnaast werd ook vaak leefstijladviezen gegeven.

Voorlichting
Met allen is er is over hart- en vaatziekten gesproken en over botontkalking. Vooral dat laatste is benadrukt.
Over het algemeen staat het onderwerp hart- en vaatziekten ver van de deelneemsters af, er is hun vertelt dat pas na het 40e levensjaar verdere controle volgen.
Wat betreft informatie over hart- en vaatziekten is het advies gegeven om te sporten. Door de bijkomende overgangsklachten kan het echter wel extra zwaar zijn. Er is behoefte aan meer begeleiding en informatie over hoe je dit het beste kan combineren.
Een deelneemster heeft de bloeduitslagen mee naar huis gekregen. Dit heeft haar goed geholpen bij de acceptatie van de diagnose POI. Bij twijfel pakt ze de uitslagen erbij en realiseert ze zich dat de waarden afwijkend zijn.
Er is geen patiëntenvereniging voor vrouwen met POI, deelneemsters zouden wel behoefte hebben aan meer informatie, zowel patiëntspecifieke uitslagen als algemene informatie. En ze zouden graag op de hoogte willen zijn van de laatste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek. De meeste deelneemsters zouden het fijn vinden als er een patiëntenvereniging zou bestaan die zou dienen als informatiepunt. Als patiënt kan je dan zelf bepalen of je behoefte hebt aan lotgenoten contact of naar een informatieavond wilt gaan.
Informatie zouden ze het liefst aangeboden krijgen via internet, maar dit zou ook in de vorm van een standaard informatiepakket kunnen. Deze informatie kan ook nuttig zijn voor mensen in de directe omgeving.
De meningen wisselen over het zelf halen of aangeboden krijgen van informatie. Het liefst willen de deelneemsters zelf bepalen wanneer ze over een bepaald onderwerp meer willen weten afhankelijk van de fase in hun leven.

Nazorg
Eén deelneemsters heeft positieve ervaring met de Mammacare verpleegkundige in het omgaan met stress in relatie tot overgangsklachten.
Niet aan iedereen is nazorg aangeboden bij een psycholoog of medisch maatschappelijk werk, maar deelneemsters geven aan dat ze er gebruik van willen maken wanneer zij daar zelf behoefte aan hebben. Ze staan er wel positief tegenover, want het kan prettig zijn om met een onafhankelijk persoon te praten, waarbij je geen rekening hoeft te houden met de gevoelens van diegene.
Het wordt gewaardeerd als de polikliniek voor patiënten met POI gescheiden is van de zwangere poli.

Toekomst
De meeste deelneemsters blijven tegen beter weten in toch hopen dat er misschien nog ‘een verdwaald eitje’ zit.
Als er iemand in de omgeving zwanger is of al kinderen heeft, kunnen de meeste deelneemsters hier mee omgaan, maar ze blijven het er wel moeilijk mee hebben. Ieder heeft zijn eigen manier om hier mee om te gaan.
De mening over klachten die samenhangen met POI zijn wisselend. Sommigen hebben helemaal geen klachten, anderen noemen minder energie, concentratiestoornissen en verandering van het karakter als klachten die samenhangen met POI.

Deelneemsters kunnen er goed met de omgeving over praten, ze merken dat er begrip is voor hun situatie, maar echt begrijpen doen ze het niet.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Daarnaast wordt patiëntenvoorlichtingsmateriaal ontwikkeld. Ook is de richtlijn te downloaden via de websites van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (www.nvog.nl), de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (www.nvvc.nl), de Nederlandse Internisten Vereniging (www.internisten.nl) en de algemen richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Werkwijze

Werkwijze werkgroep

De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. De werkgroepleden zochten systematisch naar de literatuur en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. De richtlijnondersteuner maakte, in samenspraak met de subwerkgroep die voor elk hoofdstuk was aangesteld, bewijs (evidence)tabellen. Een samenvatting van het bewijs met de conclusies werd teruggekoppeld aan de gehele werkgroep waarna gezamenlijk de overige overwegingen en aanbevelingen werden geformuleerd. Tijdens vergaderingen werden teksten toegelicht en werd door de werkgroepleden meegedacht en gediscussieerd. De uiteindelijke teksten vormen samen de hier voorliggende conceptrichtlijn.

Methode richtlijnontwikkeling

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation” (AGREE) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

Knelpuntenanalyse /invitational conference

De werkgroep heeft een analyse gemaakt van knelpunten die aanknopingspunten bieden voor de verbetering van de zorg voor vrouwen die een zwangerschap hebben doorgemaakt die werd gecompliceerd door zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte of een groeibeperkt kind of vrouwen met een herhaalde miskraam, prematuur ovariële insufficiëntie of polycysteus ovarium syndroom. Op basis hiervan is een concept raamwerk van de in de richtlijn te bespreken onderwerpen opgesteld. Om de richtlijn zoveel mogelijk te laten aansluiten bij de dagelijkse praktijk is vervolgens een invitational conference georganiseerd. Hiervoor zijn diverse stakeholders, betrokken bij de zorg voor patiënten met een van deze reproductieve aandoeningen, uitgenodigd zoals: zorgverzekeraars, de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) , patiëntenorganisaties, organisaties van zorginstellingen en het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). Met deze partijen is het door de werkgroep opgestelde raamwerk besproken en nader geëxpliciteerd. Ook zijn stakeholders gevraagd aanvullingen te geven en zijn hun verwachtingen over de richtlijn en het richtlijnontwikkelingsproces geïnventariseerd. De werkgroep heeft vervolgens een prioritering aangebracht van in de richtlijn te behandelen onderwerpen en het raamwerk van de richtlijn definitief vastgesteld.

Strategie voor zoeken naar literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen (http://www.guideline.gov/, http://www.nice.org.uk/, http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/, SUMsearch: http://sumsearch.uthscsa.edu/ en http://www.sign.ac.uk/) en naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline en Embase. Tevens werd aanvullend handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De gebruikte zoektermen staan in bijlage 5, zoekverantwoording.

Definiëren klinisch relevante uitkomstmaten en acceptabele meetinstrumenten hiervoor

Alvorens te starten met de literatuurselectie werden door de werkgroep klinisch relevante uitkomstmaten en acceptabele meetinstrumenten gedefinieerd. Ook definities voor andere relevante variabelen werden afgestemd. Zie voor de uitwerking hiervan verderop in dit hoofdstuk onder het kopje ‘Uitkomstmaten’ (blz 13) en hoofdstuk 3 ‘Definities’ (blz 21).

Literatuurselectie

Per uitgangsvraag werden ten minste twee werkgroepleden aangesteld om onafhankelijk van elkaar de literatuur te beoordelen op relevantie.

Bij deze selectie van titel en abstract werden de volgende exclusiecriteria gehanteerd:

niet van toepassing op de vraagstelling;
niet vergelijkbaar met de Nederlandse populatie;
niet-gedefinieerde uitkomstmaat;
minder dan 10 vrouwen in de onderzoekspopulatie (imprecisie);
niet-primair onderzoek;
case reports, case series, letters, abstracts.

Beoordeling van de kwaliteit van studies

Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door minimaal twee werkgroepleden op volledige tekstinhoud beoordeeld en daarna beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de indeling gebruikt, zoals weergegeven in tabel 1.1.

De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder het kopje ‘Samenvatting van de literatuur’. De richtlijnondersteuner maakte in samenspraak met de subgroepen per uitgangsvraag evidencetabellen (zie bijlage 6) van de geselecteerde individuele studies als hulpmiddel bij het beoordelen en samenvatten van deze studies. Vervolgens werd de kwaliteit van de evidence op het niveau van de systematische review beoordeeld. Met de kwaliteit van de evidence wordt bedoeld in hoeverre er vertrouwen is dat de aanbevelingen gebaseerd kunnen worden op de (effectschatting van de) evidence. Het wetenschappelijk bewijs is vervolgens kort samengevat in de ‘conclusies uit de literatuur’. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusies zijn gebaseerd staat bij de conclusies vermeld, inclusief de EBRO-gradering van bewijs. Voor deze richtlijn hebben we geen gebruik gemaakt van de GRADE-methode, omdat GRADE momenteel alleen geschikt is voor het beoordelen van vergelijkend interventieonderzoek. Voor het beoordelen van diagnostisch accuratesse onderzoek of onderzoeken met een etiologische of prognostische vraagstelling blijft de ‘reguliere’ EBRO-beoordelingsmethode van toepassing.

Bij de EBRO-methode worden studies individueel beoordeeld op methodologische kwaliteit (onderzoeksopzet/studiedesign). Naar aanleiding van deze beoordeling wordt elke studie ingedeeld naar mate van bewijs volgens de classificatie in tabel 1.1. Studies van niveau A1 hebben de hoogste mate van bewijs en niveau D staat voor de laagste bewijskracht.

Tabel 1.1: EBRO-indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

Bewijskrachtniveau	Interventieonderzoek	Onderzoek naar diagnostische accuratesse	Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose
A1	systematische review/meta-analyse van ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
B	vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)	onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd	prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek
C	niet-vergelijkend onderzoek
D	mening van deskundigen

Formuleren van aanbevelingen

Nadat de gegevens uit de evidencetabellen werden samengevat als tekst werden hieruit conclusies getrokken. Om vervolgens tot een gewogen aanbeveling te komen werden de overige overwegingen besproken en geformuleerd. Dit is van belang omdat voor een aanbeveling naast het wetenschappelijke bewijs ook nog andere aspecten in mee gewogen horen te worden zoals patiëntenvoorkeuren, frequentie en ernst van aandoening, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische aspecten. Bij de overwegingen spelen de ervaring en opvattingen van de werkgroepleden een rol bij het ontbreken van wetenschappelijk bewijs. De ‘aanbevelingen’ geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen. De gebruikte methodiek voor richtlijnontwikkeling verhoogt de transparantie van de totstandkoming van de aanbevelingen in deze richtlijn.

Uitkomstmaten

Bij de beoordeling van de literatuur heeft de werkgroep vooral gekeken naar studies waarbij naar inzicht van de werkgroepleden klinisch relevante uitkomstmaten gebruikt werden.

Om pragmatische redenen zijn hierbij de definities uit de gevonden literatuur overgenomen.

Tabel 1.2 Uitkomstmaten en gebruikte definities

Uitkomstmaten

Gekozen meetinstrumenten

Cardiovasculaire gebeurtenissen

Sterfte aan een cardiovasculaire oorzaak, en niet fatale, myocardinfarct, coronaire hartziekte, beroerte (CVA), decompensatio cordis, nierfalen, perifeer vaatlijden, angina pectoris, aneurysma aortae.

Risicofactoren

Hypertensie, diabetes mellitus type 2, dyslipidemie

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

CVRM na een reproductieve aandoening

CVRM na een reproductieve aandoening

CVRM bij groeibeperkt kind

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Verslag patiëntenfocusgroep ‘pre-eclampsie’

Verslag patiëntenfocusgroep PCOS

Verslag patiëntenfocusgroep POI

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen