Het risico op verhoogde ICP wisselt sterk per type craniosynostose, waarbij de multisuturale vorm en de syndromale vorm een veel hoger risico dragen dan de unisuturale niet-syndromale vorm. Het risico bij de unisuturale niet-syndromale groep op deze problemen wordt echter veel minder erkend en dus mogelijk ondergediagnostiseerd. Het is belangrijk dat verhoogde ICP tijdig wordt ontdekt en behandeld. Hoge intracraniële druk kan bijvoorbeeld leiden tot irreversibel visus verlies (Stavrou, 1997). Het is onduidelijk welke methode het meest geschikt is voor het vaststellen van verhoogde intracraniële druk, welke grenswaardes moeten worden gehanteerd en hoe vaak dit onderzoek moet worden uitgevoerd om problemen tijdig te ontdekken. Verhoogde ICP ontstaat door craniocerebrale disproportie, abberant aangelegde venueze afvloed, OSA, tonsillaire herniatie en hydrocephalus. Dit wordt afhankelijk van de aangedane schedelnaden in oplopend percentage voor craniele decompressie vastgesteld. Verhoogde ICP kan echter ook na of ondanks decompressie optreden, in relatie tot de ernst van de aandoening en waarschijnlijk ook het type chirurgie.

1. Wat is de prevalentie van verhoogde intracraniële druk bij verschillende typen van craniosynostose?

2. Wat is de diagnostische accuratesse van de volgende diagnostische modaliteiten voor het aantonen of uitsluiten van verhoogde intracraniële druk: (afwijkende) schedelomtrek groeicurven, de met X-schedel gesignaleerde aan- of afwezigheid van diffuse impressiones, de met X-schedel of CT gesignaleerde aan- of afwezigheid van additionele coronanaadfusie, echografie van de nervus opticus, de met fundoscopie gesignaleerde aan- of afwezigheid van papiloedeem en optical coherence tomography (OCT)?

3. Wat zijn de craniosynostose-specifieke factoren die meewegen in de keuze tussen de verschillende chirurgische techniek ter behandeling van verhoogde ICP?

1. Wat is de prevalentie van verhoogde intracraniële druk bij verschillende typen van craniosynostose?

Beoordeling van de literatuur ten aanzien van de prevalentie van verhoogde intracraniële druk kan niet losgezien worden van de gebruikte methode om ICP te meten, en is daarmee verwant aan de hierna volgende vraag (vraag 2).

Unisuturale niet-syndromale craniosynostose

De studies van Thompson (1995-1), Renier et al. (2000), Mathijssen et al. (2006), Eley et al. (2012) en Wall et al. (2014) beschrijven invasieve preoperatieve ICP metingen bij unisuturale synostose (tabel 1). Die van Van Veelen et al. (2013, 2015) en Cornelissen et al. (2017) gebruiken fundoscopie ter detectie van papiloedeem.

Tabel 1. Prevalentie van verhoogde intracraniële druk bij niet-syndromale craniosynostose voorafgaand aan schedelcorrectie (aantal patiënten met preoperatief verhoogde ICP/aantal gemeten patiënten (%)).

# ICP meting alleen bij patiënten waarbij een vermoeden van verhoogde ICP was ter bepaling van timing van chirurgie.

* alleen inclusie van patiënten bij wie conservatief beleid werd overwogen door mild fenotype of aarzeling bij ouders; geen relatie naar mate van schedelvormafwijking gevonden.

Er is één systematische review naar prevalentie van verhoogde intracraniële druk na operatieve correctie, die alleen in Pubmed heeft gezocht met de beperkte zoektermen “craniosynostosis” en “intracranial hypertension”, waarbij verhoogde intracraniële druk moest zijn aangetoond met een invasieve ICP meting (Christian et al., 2015). Slechts 7 studies werden geïncludeerd en alleen over sagittaalnaad synostose is een uitspraak gedaan, waarbij de prevalentie op 5% is geschat. De betrouwbaarheid van deze review is laag, aangezien minstens 1 van de 7 studies niet gebaseerd is op invasieve ICP meting maar op fundoscopie (Van Veelen et al., 2013). Deze 5% komt wel overeen met de percentages van verschillende studies die in tabel 2 worden gegeven. Van de twee studies met ruim 7 jaar follow-up geven alleen Van Veelen et al. (2015) de leeftijd waarop papiloedeem werd vastgesteld bij kinderen met sagittaalnaad synostose: op de leeftijden van 3,5 jaar, 4 en 6 jaar.

Tabel 2. Prevalentie van tekenen van verhoogde intracraniële druk bij niet-syndromale craniosynostose gedurende follow-up (aantal patiënten met tekenen van verhoogde ICP/aantal gemeten patiënten (%)).

Multisuturale en syndromale craniosynostose

Thompson (1995-2) en Renier (2000) beschrijven invasieve preoperatieve ICP-metingen.

Marucci (2008-1) beschrijft 24 patiënten met het syndroom van Apert die pas geopereerd werden nadat er tekenen van verhoogde ICP waren. Van deze 24 ontwikkelde 83% verhoogde ICP bij een gemiddelde leeftijd van 18 maanden. Van deze behandelde patiënten kreeg 35% een tweede episode van verhoogde ICP gedurende follow-up. De verhoogde ICP werd gedefinieerd als aanwezigheid van papiloedeem, een afwijkende VEP, een ICP-meting > 15 mm Hg of meer dan 3 afwijkende plateaus in 24 uur.

Kress (2006) geeft een prevalentie van 35% van verhoogde ICP bij Saethre-Chotzen syndroom op basis van papiloedeem of ICP-meting boven 20 mm Hg. Bij 42 Muenke patiënten werd nooit papiloedeem gevonden.

Greene (2008) selecteerde 39 patiënten met ongebruikelijke combinaties van synostotische naden, met exclusie van unisuturale en bicoronale synostose en pansynostose, van wie 16 een syndromale craniosynostose hebben (1 Apert, 8 Crouzon/Pfeiffer, 3 Saethre-Chotzen, 1 2q13 deletie, 1 9pdeletie/2p duplicatie, 1 Kabuki, 1 VACTERL). Bij deze groep werd bij 30 van de 39 patienten (77%) verhoogde ICP vastgesteld, gedefinieerd als papiloedeem, afbuigende schedelomtrekcurve of uitgebreide endocorticale erosie op de CT.

Woods (2009) evalueert 34 Saethre-Chotzen patiënten bij wie na 1 jaar follow-up 35% en na 5 jaar follow-up 42% verhoogde ICP ontwikkelde. De definitie verhoogde ICP was een baseline van 20 mm Hg of hoger of 4 of meer B-golven. De indicatie tot het meten van de ICP was papiloedeem, een afbuigende schedelcurve, hoofdpijn of agressief gedrag, impressiones op de schedel röntgenfoto, smalle ventrikels, Chiari, met verstreken basale cisternen en sulci ruimten.

De Jong (2010) geeft de prevalentie van verhoogde ICP per syndroom, vastgesteld door fundoscopie. Abu-Sittah (2015) gebruikt een set aan symptomen voor het vaststellen van verhoogde ICP, te weten papiloedeem, een afwijkende VEP-scan, een gespannen fontanel, progressieve ventriculomegalie en invasieve ICP-meting.

Tabel 3. Prevalentie van verhoogde intracraniële druk bij multisuturale en syndromale craniosynostose.

*bij 30 van de 39 (77%) wordt verhoogde ICP beschreven maar zonder onderscheid te maken in de specifieke syndromale diagnose of multisuturale craniosynostose.

Samenvattend is de prevalentie verhoogde ICP bij multisuturale en syndromale craniosynostose aanzienlijk hoger ten opzichte van niet-syndromale craniosynostose en syndroom-specifiek.

2. Wat is de diagnostische accuratesse van de volgende diagnostische modaliteiten voor het aantonen of uitsluiten van verhoogde intracraniële druk: (afwijkende) schedelomtrek groeicurven, de met X-schedel gesignaleerde aan- of afwezigheid van diffuse impressiones, de met X-schedel of CT gesignaleerde aan- of afwezigheid van additionele coronanaadfusie, echografie van de nervus opticus, de met fundoscopie gesignaleerde aan- of afwezigheid van papiloedeem en optical coherence tomography (OCT)?

Voor metopicanaad synostose wordt door Cornelissen et al. (2017) een relatie gevonden tussen de resultaten van twee screeningmethoden, te weten papiloedeem bij fundoscopie met een afbuigende schedelomtrek groeicurve. Gezien de zeer lage incidentie van papiloedeem bij deze vorm van craniosynostose wordt follow-up door middel van schedelomtrek metingen geadviseerd, waarbij aanvullende diagnostiek middels fundoscopie pas wordt ingezet zodra de groeicurve afbuigt.

Bij sagittaalnaad synostose beschrijft Van Veelen (2017) een afbuigende schedelcurve voor alle typen van chirurgie. Er wordt wel een relatie gevonden met papiloedeem, maar deze is onvoldoende om alleen de schedelomtrek als screening methode in te zetten.

Bij Apert en Crouzon syndroom blijkt een afbuigende schedelomtrek groeicurve ook een belangrijke voorspeller voor verhoogde ICP (Spruijt et al., 2015). Metingen van de schedelomtrek blijken sterk te correleren met het intracranieel volume (Rijken et al., 2015) wat daarmee als screeningsmethode ingezet kan worden. Verhoogde ICP bij syndromale craniosynostose kan ook andere oorzaken hebben dan een verminderde schedelgroei, zoals obstructieve slaap apneus, en om die reden is screening met een andere methode geïndiceerd.

Tuite (1996-1) relateert bij 74 kinderen met ongeopereerde niet-syndromale craniosynostose (21 sagittaal, 14 metopica, 36 unicoronaal en 3 lambdoid naad synostose) en 49 kinderen met ongeopereerde syndromale craniosynostose (22 Saethre-Chotzen, 16 Crouzon, 8 Apert en 3 Pfeiffer syndroom) de aanwezigheid van tekenen van verhoogde druk op een schedelfoto met hun invasieve ICP-meting. Hun leeftijd was gemiddeld 1,9 jaar + 2,5 jaar en een mean leeftijd van 12 maanden (range 3 maanden tot 11,3 jaar). Ter vergelijking werden dezelfde tekenen van verhoogde druk op een schedelfoto bepaald bij kinderen die een beperkt hoofdtrauma hadden doorgemaakt voor wie geen ziekenhuisopname of additionele radiologische onderzoeken nodig waren, gematcht naar leeftijd en geslacht. De aanwezigheid van impressiones verschilde niet tussen patiënten en controle, maar de ernst van impressiones was hoger bij de craniosynostose patiënten (2,6 versus 1,4). Bij kinderen met een verhoogde ICP kwam vaker een diffuus beeld van impressiones voor, diastase van de suturen en erosie van de sella tursica. Bij zowel patienten als controles van jonger dan 18 maanden werden impresssiones nauwelijks gezien of alleen in het posterieure deel. Met het stijgen van de leeftijd werden bij beide groepen meer impressiones aangetroffen. Van de 123 patiënten hadden 37 ernstige impressiones en een gemiddelde ICP van 14,8 mm Hg + 5,4; de 86 met een lagere ernst impressiones hadden een gemiddelde ICP van 12,0 mm Hg + 4,7. Zowel impressiones als ICP waren gerelateerd aan de leeftijd en na correctie hiervoor was er geen correlatie tussen deze 2 items. De sensitiviteit van diffuse impressiones was 0% voor een leeftijd < 18 maanden, 64% voor 18 maanden tot 4 jaar, 60% voor ouder dan 4 jaar; de specificiteit was respectievelijk 98%, 50% en 20%. Met deze lage sensitiviteit is het geen goede screeningsmethode maar is de aanwezigheid van impressiones bij patiënten jonger dan 18 maanden zeer suspect voor verhoogde ICP.

In de studie van Van Veelen et al. (2018) werden 83 patiënten na veerdistractie voor sagittaalnaad synostose routinematig vervolgd met schedelfoto’s. Kort na de ingreep was er bij 10% enige impressiones zichtbaar op de schedelfoto en dit percentage nam geleidelijk toe tot 40% bij de leeftijd van 5 jaar. Het optreden van impressiones werd niet gerelateerd aan het hebben van papiloedeem, vanwege de zeer lage prevalentie van slechts 2 patiënten met papiloedeem.

Een andere gesuggereerde risicofactor voor het ontwikkelen van verhoogde ICP is fusie van de overige schedelnaden, volgend op de chirurgische correctie.

In 2009 publiceert Arnaud et al. een grote serie patiënten met sagittaal naad synostose, verdeeld over 4 groepen, die minstens 3 jaar vervolgd zijn. Groep 1 (n=193) krijgt een zogenaamde H-craniotomie van wie 20 (10,4%) vervolgens coronanaad synostose ontwikkelen, met name rond de leeftijd van 2 jaar, en 18 van deze 20 hadden tevens diffuse impressiones; groep 2 (n=24) krijgt een craniotomie inclusief verwijderen van de coronanaden en ontwikkelt geen coronanaad fusie volgens de auteurs, maar een nieuwe sutuur zou zijn gevormd; groep 3 (n=36) ondergaat een H-craniotomie zonder coronanaden te verwijderen en 4 (11%) krijgen additionele coronanaad fusie. Bij groep 4 (n= 253) werd afgezien van chirurgie (milde presentatie, weigering ouders) en werd slechts bij 3 kinderen (1,2%) fusie van de coronanaad gevonden. Van de 20 kinderen met coronanaad fusie uit groep 1 ontwikkelen 2 papiloedeem in de follow-up en wordt verhoogde ICP vastgesteld met een invasieve meting, gevolgd door chirurgische interventie (2/20=10%). Geen van de andere patiënten uit groep I zonder coronanaad synostose (n=173) ontwikkelde tekenen van verhoogde ICP (0%).

Volgend op een vergelijkbare techniek als beschreven door Arnaud in groep I, vindt Van Veelen et al. (2013) bij 14 van de 69 (20%) patiënten coronanaad fusie 1 jaar na chirurgie. Vier van de 14 patiënten met coronanaad fusie hadden papiloedeem (28,6%), terwijl 3 van de 55 patiënten zonder coronanaad fusie papiloedeem hadden (5,5%).

In de studie van Kuang et al. (2013) krijgen alle patiënten preoperatief, direct postoperatief en 2 jaar na operatie een CT-scan en jaarlijks een fundoscopie. Van de 51 patiënten zijn de data compleet voor 37 patiënten. Zij ondergingen een totale schedelcorrectie op een gemiddelde leeftijd van 5,4 maanden (range 3 tot 11 maanden). De gebruikte operatietechniek beschrijft multipele osteotomieën, onder meer voor en achter de corona- en lambdoidnaden, waarna de corona- en lambdoidnaden worden losgehaald van de dura. Dit technisch aspect verklaart het hoge percentage van fusie: bij 87% werd bilaterale corona naad synostose in de follow-up scan gevonden, waarbij 15% ook een partiele fusie van de lambdoïdnaden had. Bij slechts 1 patiënt (2,7%) werd verhoogde ICP vastgesteld (papiloedeem en een hoge ICP bij invasieve meting) waarvoor een heroperatie werd uitgevoerd. De mean follow-up tijd was 3,75 jaar, variërend van 2 tot 6 jaar.

Seruya et al (2013) evalueerde routinematig gemaakte postoperatieve CT-scans van 42 kinderen 6 tot 12 maanden na totale schedeldak remodellatie voor sagittaal naad synostose. Hierbij vonden ze fusie van de rechter coronanaad (42,6%), linker coronanaad (38,3%), rechter lambdoïdnaad (74,5%) en linker lambdoïdnaad (74,5%). Er werd geen onderzoek gedaan naar verhoogde ICP.

Yarbrough et al. (2014) hebben niet-syndromale craniosynostose patiënten beoordeeld op fusie van additionele schedelnaden en vinden bij 3/145 (2,1%) patiënten na een open correctie en bij 2/121 (1,7%) patiënten na endoscopische correctie additionele sluiting van schedelnaden. Deze bevinding werd respectievelijk 16,4 en 15,3 maanden na de ingreep gevonden. In de open remodellatie voor coronanaad synostose trad synostose van de sagittaal naad bij 1 patiënt op en van de metopica naad bij 2 patiënten; in de endoscopische groep voor sagittaal naad synostose ontstond in beide patiënten enkelzijdige coronanaad synostose. Er was echter geen sprake van routinematige screening en op indicatie van lichamelijk onderzoek werd bij deze 5 kinderen een nieuwe CT scan gemaakt. Het is dus goed mogelijk dat de genoemde percentages een onderschatting zijn.

De systematische review van Kim et al. (2017) naar additionele sluiting van schedelnaden maakt onderscheid tussen iatrogene sluiting (doordat de schedelnaad tijdens de operatie is gemanipuleerd) enerzijds en idiopathische sluiting (waarbij de schedelnaad intact is gelaten tijdens de operatie) anderzijds. De review beschrijft een statistisch significant hogere incidentie van additionele sluiting bij studies die routinematige radiologische screening hebben uitgevoerd tijdens de follow-up na chirurgie ten opzichte van studies die dit niet vermelden (p=0.01). Slechts 2 studies die routinematige imaging tijdens follow-up uitvoerden beschrijven idiopathische sluiting: de eerder genoemde studie van Arnaud et al. (2009) geeft 10,4% van 229 scaphocephalie patiënten en Agrawal et al. (2006) 9,5% van 42 scaphocephalie patiënten.

In de studie van Van Veelen et al. (2018) werden 83 patiënten na veerdistractie voor sagittaal naad synostose routinematig vervolgd met schedelfoto’s. Kort na de ingreep waren de coronanaden niet meer zichtbaar op de schedelfoto bij 10% van de patiënten en dit percentage nam geleidelijk toe tot 30% bij de leeftijd van 3 jaar en bleef gelijk tot aan de leeftijd van 5 jaar. Het optreden van additionele fusie werd niet gerelateerd aan het hebben van papiloedeem, wat in deze studie bij slechts 2 patiënten optrad.

Tuite (1996-2) vergelijkt 58 ongeopereerde patiënten met niet-syndromale synostose (16 sagittaal, 10 metopica, 29 unicoronal en 3 lambdoid), 55 met syndromale (22 Saethre-Chotzen, 23 Crouzon/Pfeiffer en 10 Apert) en 9 met multipele sutuur synostose waarbij fundoscopie en een invasieve ICP meting werden uitgevoerd. Hun leeftijd varieerde van 2,5 mnd – 15 jaar, gemiddeld 2,4 jr + 3,2 jr. 15 patiënten hadden papiloedeem en 4 ook atrofie (11 syndromaal, 2 multisutuur, 2 unisuturaal); 13 hiervan hadden een ICP>15 en 2 een ICP tussen 10 en 15 mm Hg. Van de 15 kinderen met papiloedeem waren acht kinderen jonger dan 1 jaar en zeven waren 5 jaar of ouder.

Boven de leeftijd van 8 jaar was vaststellen van papiloedeem door middel van funduscopie specifiek en sensitief. Sensitiviteit onder de 8 jaar was slechts 22%. In deze jonge groep is afwezigheid van papiloedeem derhalve geen garantie op een normale ICP, maar aanwezigheid van papiloedeem is wel een evident teken voor verhoogde ICP.

Opvallend in deze studie is dat 41 van de 58 (70,7%) kinderen een ICP van boven 15 mm Hg had, en dat dit een nagenoeg gelijke verdeling betrof over unisuturaal (n=19, 32,8%) en multisuturaal/syndromaal (n=22, 34,4%). Voor unisuturale craniosynostose is dit uitzonderlijk hoog en mogelijk is dit te verklaren door de gebruikte definitie van verhoogde ICP. In vergelijking met meer recente studies is dit een ruime definitie maar is er nog altijd geen consensus over de normaal waarden voor kinderen (Wall et al., 2015; Hayward et al., 2015).

Met behulp van echografische metingen van de dikte van de nervus opticus werd een goede relatie tussen deze meting en de aanwezigheid van papiloedeem gevonden bij 128 patiënten met multisuturale en syndromale craniosynostose (Driessen et al., 2011) en met real-time ICP in 5 patiënten die beide bepalingen simultaan ondergingen (Driessen et al., 2012). De dikte van de nervus opticus was gemiddeld 3,3 mm + 0,5 bij patiënten met papiloedeem en gemiddeld 3.1 mm + 0,5 bij afwezigheid van papiloedeem. Aangezien de echografische metingen overdag een zeer lage sensitiviteit hadden van 11% is deze methode niet geschikt ter screening op verhoogde ICP.

Een relatief nieuwe methode om verhoogde ICP op te sporen is het gebruik van optical coherence tomography (OCT), waarbij de dikte van de retina wordt bepaald. Bij 38 patiënten werden 58 OCTs gemaakt (29 OCTs bij 23 patiënten met sagittaalnaad synostose en 29 OCTs bij 15 patiënten met Crouzon syndroom). De totale retinale dikte (TRT) werd bepaald en deze bedroeg 410 micrometer bij patiënten die een normale fundoscopie hadden en 525 micrometer bij patiënten met een afwijkende fundoscopie, hetgeen een statistisch significant verschil was (p=0,002). Deze methode blijkt een goede kwantitatieve methode om verhoogde ICP aan te tonen die toe te passen is zodra het kind zich kan concentreren, wat veelal rond de leeftijd van 3 à 4 jaar is (Driessen et al., 2014). Andere auteurs hebben vergelijkbare resultaten beschreven (Dagi et al., 2014; Swanson et al., 2017). Dagi beschrijft 54 patiënten met een grote variëteit aan typen unsuturale en syndromale craniosynostose. De sensitiviteit van OCT voor papiloedeem was 60% en de specificiteit 90%.

In de studie van Swanson (2017) krijgen 40 patiënten met craniosynostose een OCT, 5 patiënten met hydrocephalus en verhoogde ICP en 34 gezonde controles. Bij de eerste twee groepen werd een invasieve ICP-meting verricht. Op basis van de normwaarden is de sensitiviteit 89% en de specificiteit 62%.

3. Wat zijn de craniosynostose-specifieke factoren die meewegen in de keuze tussen de verschillende chirurgische techniek ter behandeling van verhoogde ICP?

Verhoogde ICP bij unisuturale niet-syndromale craniosynostose gedurende de follow-up na een schedelcorrectie betreft met name patiënten met sagittaalnaad synostose en wordt dan voornamelijk gerelateerd aan een te klein intracranieel volume. Bij 95 patiënten met sagittaalnaad synostose van wie 6 papiloedeem ontwikkelde was het gemiddelde intracranieel volume in z-score 0,5 (SD 1,07) bij kinderen met papiloedeem en 1,4 (SD 1,16) bij kinderen zonder papiloedeem (p 0,16) (Van Veelen et al., 2016). Om deze reden wordt vrijwel altijd een tweede schedelexpansie uitgevoerd indien persisterend verhoogde ICP wordt vastgesteld.

Bij syndromale craniosynostose is de oorzaak van verhoogde ICP multifactorieel, te weten een te klein intracranieel volume, matig tot ernstig obstructief slaap apneu (OSA), hydrocephalus en veneuze intracraniële hypertensie (Hayward et al., 2016; Spruijt et al., 2016). Een te klein intracranieel volume kan worden vastgesteld door vervolgen van de schedelomtrek in de groeicurve (Rijken et al., 2015; Spruijt et al., 2015) en voor deze oorzaak is ook een schedelverruimende operatie een passende oplossing. Behandelingen voor obstructieve slaap apneus en hydrocephalus worden besproken in de betreffende modules. Voor het vaststellen van veneuze intracraniële hypertensie is geen diagnostische test, anders dan het uitsluiten van de overige oorzaken en transcraniële Doppler, alhoewel dit voornamelijk nog in onderzoeksverband gebeurt. Een schedelverruimende operatie lijkt ook verbetering te geven van veneuze intracraniële hypertensie (Deschamps et al., 2011).

Voor de volgende specifieke vragen zijn (systematische reviews van) oorspronkelijke wetenschappelijke studies geïncludeerd:

1. Wat is de prevalentie van verhoogde intracraniële druk bij verschillende typen van craniosynostose?
2. Wat is de diagnostische accuratesse van de volgende diagnostische modaliteiten voor het aantonen of uitsluiten van verhoogde intracraniële druk:

• (afwijkende) schedelomtrek groeicurven;
• de met X-schedel gesignaleerde aan- of afwezigheid van diffuse impressiones;
• de met X-schedel of CT gesignaleerde aan- of afwezigheid van additionele coronanaadfusie;
• echografie van de nervus opticus;
• de met fundoscopie gesignaleerde aan- of afwezigheid van papiloedeem; en
• optical coherence tomography (OCT)?

3. Wat zijn de craniosynostose-specifieke factoren die meewegen in de keuze tussen de verschillende chirurgische technieken ter behandeling van verhoogde ICP?

In de databases Medline (OVID) en Embase werd één overkoepelende search verricht naar studies over craniosynostose. Na ontdubbelen leverde de literatuurzoekactie 2732 treffers op.

Gezien het grote aantal studies selecteerde de voorzitter van de werkgroep eerst die studies voor, die voldeden aan de volgende algemene selectiecriteria:

De voorgeselecteerde studies die voldeden aan de volgende specifieke selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur van deze module.