COVID-19

Initiatief: FMS Aantal modules: 59

Niet meer besmettelijk na COVID-19

Uitgangsvraag

Wanneer is een COVID-19 patiënt niet meer besmettelijk en kunnen isolatiemaatregelen worden opgeheven?

Aanbeveling

COVID-19 patiënt die nu geen symptomen meer heeft:

  • Immuuncompetent: had slechts milde klachten*: Minstens 7 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24 uur klachtenvrij.
  • Immuuncompetent (opname vanwege COVID-19): had matig tot ernstige klachten: Minstens 14 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24  uur klachtenvrij.
  • Immuungecompromitteerd (bekend): Minstens 14 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24 uur klachtenvrij. Overweeg PCR van nasopharynx/keel-neus. Bij lage CT waarde (bijv. <90ste percentiel) overwegen de isolatie voort te zetten.

Patiënten met aanhoudende respiratoire klachten zoals hoesten, niezen, loopneus (inclusief preexistente respiratoire klachten):

  • Immuuncompetent: Minstens 14 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24 uur klinisch verbeterd (respiratoir, infectieus, op beeldvorming ter beoordeling klinisch team).
  • Immuungecompromitteerd (bekend): Minstens 14 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24 uur klinisch verbeterd. Overweeg PCR van nasopharynx/keel-neus. Bij lage CT waarde (bijv. <90ste percentiel) overwegen de isolatie voort te zetten.

COVID-19 patiënt nog beademd en/of met tracheostoma:

  • Minstens 21 dagen na eerste ziektedag EN tenminste 24 uur klinisch hersteld (ter beoordeling klinisch team) OF
  • Op basis van het volgen van CT waarden in meerdere (diepe) luchtwegmonsters van een patiënt, kan men na 14 dagen met aanhoudende hoge CT waarden (bijv. >90ste percentiel) overwegen de isolatie te beëindigen, mits klinisch herstellende.

Patiënt die positief is getest maar altijd asymptomatisch is geweest (en blijft):

  • Immuuncompetent: Minstens 5 dagen na de eerste positieve test.
  • Immuungecompromitteerd (bekend): Minstens 14 dagen na eerste positieve test. Overweeg PCR van nasopharynx/keel-neus. Bij lage CT waarde (bijv. <90ste percentiel) overwegen de isolatie voort te zetten.
  • Overweeg een PCR te herhalen. Bij een CT waarde die (blijvend) hoog (bijv. > 90ste percentiel) is kan men concluderen dat de infectie bij toeval aan het einde van infectie is opgepikt.  De patiënt kan dan als niet meer besmettelijk worden beschouwd.

Overwegingen

Viruskweek wordt nu nog als de beste proxy gezien voor de aanwezigheid van besmettelijk virus en daarmee kans op transmissie. De kans op transmissie wordt vermoedelijk wel groter door de aanwezigheid van bepaalde klachten zoals hoesten, niezen of een loopneus. Daarnaast is niet zeker of met het aantonen van cytopathisch effect ook de minimale infectieuze dosis wordt bereikt om transmissie te bewerkstelligen.

De studies gebruikt voor deze richtlijn bevestigen alle de aanwezigheid van infectieus virus met behulp van viruskweek (Bullard 2020, To 2020, Wölfel, 2020, Huang 2020, van Kampen 2021, La Scola 2020, Walsh 2020, Basile 2021, Gniazdowski 2021, Sohn 2020, Folgueira 2020,  Singanayagam 2020, Manzulli 2021, Li 2020, Aydillo 2020, Benotmane 2021, Laferl 2021, Owusu 2021, Sonnleitner 2021, Yamada 2021, Glans 2021. Folgueira 2021, Ke 2021, Murrata 2021, Nomura 2021, Boucau 2021, Siedner 2021, Salvatore 2021, Glenet 2021, Fall 2022, Yonker 2021).

 

Factoren die uitscheiding van kweekbaar virus beïnvloeden

In de overweging naar de aanbevelingen hieronder zijn meegenomen de invloed van: immuunstatus, ernst van de COVID-19 infectie, vaccinatiestatus, het hebben van (rest)klachten, virusvarianten, hoogte van de viral load, serologische respons en moment na de eerste ziektedag.

 

Immuunstatus en ernst van de ziekte

Bij immuun competente personen wordt bij het merendeel na 8-10 dagen geen kweekbaar virus meer gevonden (Bullard 2020, Wölfel 2020, Van Kampen 2021, Owuso 2021). In de studie van Yonker 2021 onder kinderen, nam de kans op het aantonen van kweekbaar virus al af na dag 5.

Bij ernstige ziekte kan kweekbaar virus mogelijk langer worden aangetoond, tot 10-14 dagen (Basile 2021, Walsh 2020 , Nolmura 2021, Folguiera 2021, Young 2021).

Niet alle studies zijn hierin eenduidig; de resultaten van Mollan 2021 laten juist zien dat bij matige tot ernstige infectie infectieus virus eerder verdwijnt dan bij milde infectie, een effect dat in de multivariate analyse teniet wordt gedaan. Bij immuungecompromitteerden kan SARS-CoV-2 ook langer kweekbaar zijn. Globaal kan 14-21 dagen worden aangehouden, maar de spreiding is groot (Walsh 2020, Aydillo 2020, Benotmane 2021).

 

Vaccinatiestatus

Bij de delta variant werd in de studie van Salvatore 2021 geen verschil gezien in de duur van uitscheiding van kweekbaar virus tussen gevaccineerden en ongevaccineerden. In de studie van Ke 2021 was dit wel het geval, betreffende de alpha en gamma variant, in het voordeel van de gevaccineerden. In Fall 2022 tonen gevaccineerden minder uitscheiding van kweekbaar virus voor de delta variant, echter niet voor de omicron variant. Dit heeft vermoedelijk te maken met de immuunescape van omicron voor de huidige vaccins. Het effect van de vaccinatiestatus op de duur van de uitscheiding van kweekbaar virus is vooralsnog onduidelijk. Om deze reden wordt de vaccinatiestatus niet meegewogen in de genoemde adviezen. Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen gevaccineerde en niet gevaccineerd patiënten.  

 

(Rest)klachten

Symptomatische en asymptomatische personen vertonen vaak een vergelijkbare virale dynamiek (Singanayagam 2020, Yonker 2021). De vraag blijft in hoeverre de klachten zelf (hoesten, niezen, loopneus) bijdragen aan het transmissie risico op dat moment.

De studie van Gniazdowski 2021 noemt dat het aantonen van kweekbaar virus >14 dagen na de eerste ziektedag vaker werd gezien bij mensen die nog klachten hadden op dat moment, maar de groep was klein en de studie was niet opgezet om dit te onderzoeken. De werkgroep heeft geen studies gevonden die expliciet keken naar de mogelijke besmettelijkheid bij mensen met (respiratoire) restklachten.

Bij een patiënt die nog wordt beademd of een tracheostoma heeft worden veelvuldig handelingen verricht waarbij aerosolen kunnen vrijkomen. Men kan om pragmatische redenen de isolatie verlengen tot 21 dagen en/of varen op herhaaldelijke PCR uitslagen. De werkgroep heeft geen literatuur gevonden om dit te onderbouwen.

 

Virusvarianten

Enkele studies vergelijken de duur van virusuitscheiding en kweken van verschillende virus varianten. In de studie van Fall 2022 lijkt bij de omicron variant de kans op het vinden van kweekbaar virus lager dan bij de Delta variant, maar er bleek geen duidelijk verschil in duur van uitscheiding. In de studie van Puhach 2022 werd geen significant verschil gevonden tussen omicron en delta, met een semi-kwantitatieve kweekmethode. In de studie van Siedner 2022 werd de delta variant vergeleken met alpha, gamma, mu (en onbekende varianten) waarbij voor de deltavariant een langere duur van uitscheiding werd gevonden vergeleken met de andere varianten. De resultaten van deze studie kunnen echter vertekend zijn doordat de personen met delta lange tijd na vaccinatie zijn opgevolgd.

De invloed van de verschillende virusvarianten op de duur van de uitscheiding is momenteel nog onduidelijk. In de adviezen wordt daarom geen onderscheid gemaakt.  

 

Viral load, serologische respons en timing na eerste ziektedag

Meerdere studies rapporteren een correlatie tussen de Ct-waarde en de viruskweek, waarbij het kweken van virus globaal gezien niet meer mogelijk lijkt uit materiaal bij Ct-waarden >30 (o.a. Bullard 2020, Huang 2020, Van Kampen 2021, Wölfel 2020, La Scola 2020, Sonnleitner 2021, Mollan 2021, Singanayagam 2020, Young 2021).

Samen met de hoogte van de Ct-waarde is ook de timing na de eerste ziektedag een belangrijke factor (zie ook Immuunstatus en ernst van de ziekte).

 

Gemiddeld worden er binnen 2 weken antistoffen geproduceerd tegen SARS-CoV-2 (Long, 2020) en wordt het virus geneutraliseerd.

Enkele studies laten zien dat het aantonen van IgG en/of neutraliserende antistoffen voorspellend kan zijn voor het klaren van infectieus virus (Van Kampen 2021, Mollan 2021). De toepasbaarheid van dit gegeven in de praktijk wordt bemoeilijkt door IgG verworven door vaccinatie.

 

Bij een immuuncompetent persoon heeft het doen van PCR of serologie geen toegevoegde waarde na gestelde periode (7 of 14 dagen); de PCR kan lang positief blijven zonder dat het iets zegt over de besmettelijkheid en de serologie kan laag-positief of zelfs negatief blijven. Men kan in deze situatie varen op de timing na de eerste ziektedag. Mocht een patiënt laat in het ziektebeloop positief testen en zich dus in het staartje van de infectie bevinden bij diagnose, dan kunnen PCR en serologie wel bijdragen om dit te bevestigen en de isolatie te bekorten.

Bij immuungecompromitteerde personen kunnen PCR en serologie extra informatie bieden. Omdat er grote variaties in Ct-waarden per laboratorium kunnen bestaan, kan geen exact advies worden gegeven, maar een negatieve PCR of een Ct-waarde bijv. >90ste percentiel*** kan worden gebruikt om de isolatie op te heffen. Als extra hulpmiddel kan een IgG seroconversie worden gebruikt.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Isolatie- en quarantaine maatregelen worden ingezet ter voorkoming van verspreiding van het virus. Patiënten in isolatie kunnen mogelijk o.a. psychosociale effecten, stress en angst ervaren. Het is daarom belangrijk om de besmette persoon en diens wettelijk vertegenwoordiger(s) mee te nemen in de beslissing en duidelijk te informeren waarom isolatie wordt toegepast en wat er van de patiënt verwacht wordt.

Daar isolatiemaatregelen, naast de gewenste effecten, ook negatieve effecten kunnen hebben voor de patiënt, is het van belang de criteria voor het opheffen van de isolatie helder in beeld te hebben zodat de isolatiemaatregelen niet langer duren dan noodzakelijk. Hier moet een multidisciplinaire afweging worden gemaakt.

Onderbouwing

In het verleden werd aangehouden dat een persoon met COVID-19 niet meer geïsoleerd hoeft te worden en volledig kan deelnemen aan de samenleving na 24 uur volledig symptoomvrij te zijn en tenminste 7 dagen na de eerste ziektedag (start klachten). Inmiddels is de duur van isolatie in het landelijk beleid beperkt tot 5 dagen, met de voorwaarde van 24 uur klachtenvrij. De duur van 5 dagen isolatie betreft een (gedeeltelijk) pragmatische keuze vanwege de complexiteit om onderscheid te maken tussen diverse populaties. 

Daarbij is het advies voor positief geteste zorgmedewerkers en voor mensen in contact met kwetsbaren om een medisch mondneusmasker (minimaal type II) te dragen en de 1,5 m-afstandsnorm op te volgen tot en met dag 7-10 na de eerste ziektedag of datum van de monsterafname.

Patiënten die opgenomen zijn (geweest) in het ziekenhuis hebben vaak nog rest (hoest) klachten en dan is het niet duidelijk wanneer isolatiemaatregelen kunnen worden opgeheven. Daarnaast waren deze patiënten per definitie ernstig ziek én een deel van hen is immuun gecompromitteerd. Er is behoefte aan criteria om isolatie op te heffen/patiënten COVID-19 vrij te verklaren, en er komt langzaam meer informatie beschikbaar over de ‘viral shedding’ en de betekenis daarvan voor de besmettelijkheid van patiënten.

De adviezen beschreven in deze module zijn op basis van wetenschappelijke evidentie geformuleerd en betreffen patiënten.

Bij deze uitgangsvraag zijn geen conclusies geformuleerd.

Bullard 2020, toonde in een retrospectieve cross-sectional studie aan dat SARS-CoV-2 uit positieve luchtweg monsters met een RT-PCR Ct waarde ≥ 24 en ≥ 8 dagen symptomen geen kweekbaar virus meer aangetoond kon worden wanneer deze geïnoculeerd werden op Vero cellen.

In totaal werden 90 monsters (nasopharnyx en endotracheaal) geanalyseerd, afkomstig van Canadese COVID-19 patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 45 jaar. De monsters werden verzameld tijdens routine surveillance en ingevroren totdat de kweek werd ingezet. De monsters in deze studie waren positief voor SARS-CoV-2 bevestigd met RT-PCR vanaf het begin van de symptomen (dag 0) tot 21 dagen na het begin van de symptomen. Tot 8 dagen na start symptomen werden positieve kweken waargenomen.

Multivariate logistische regressieanalyse waarbij een positieve kweek als voorspellende variabele werd meegenomen, toonde aan dat Ct-waarde significant geassocieerd was met de kweekresultaten (OR 0,64 95% BI 0,49-0,84, p <0,001). Voor elke toename van de Ct-eenheid name de kans (odds) op een positieve kweek met 36% af.  De tijd tussen start van symptomen en testen (STT) was tevens significant geassocieerd met het kweek resultaat (OR 0,63, 95% BI 0,42-0,94, p = 0,025). Voor elke dag toename in STT, daalde de kans op een positieve kweek met 37%.

 

To 2020, toont SARS-CoV-2 aan in speeksel van 11/12 COVID19 bevestigde patiënten uit Hong Kong. De gemiddelde leeftijd was 62,5 jaar, 5 vrouwen en 7 mannen. Bij 6 patiënten werden meerdere speekselmonsters afgenomen. De frequentie wordt echter niet genoemd in de publicatie. SARS-CoV-2 werd aangetoond door middel van RT-PCR. Tevens werd het virus gekweekt door inoculatie op Vero cellen waarbij het cytopathische effect dagelijks, tot 7 dagen werd bekeken. Herhaalde monstername liet een afname zien in viral load na ziekenhuisopname. Bij 1 patiënt werd het virus 11 dagen na opname nog aangetoond met PCR. Ten tijde van publicatie waren kweek uitslagen positief voor 3 patiënten en negatief voor 2 patiënten. Het is niet beschreven welke monsters dit betrof en op welk tijdstip van ziekte de kweek is ingezet.

 

Wölfel 2020, toont actieve virusreplicatie aan in de bovenste luchtwegen bij 9 COVID-19 patiënten.

Alle patiënten werden opgenomen in een ziekenhuis in München, Duitsland. Zowel voorafgaand als tijdens opname werden monsters afgenomen en onderzocht op aanwezigheid van het virus. Dit werd gedaan met behulp van PCR en viruskweek. Bij 50% van de patiënten trad seroconversie op na 7 dagen na start van symptomen en op 14 dagen bij alle patiënten. Na dag 8 kon geen virus meer worden gekweekt, ondanks nog hoge virale loads.

 

Vier studies uit de search update van 25 juni 2020 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Huang 2020, onderzocht de mogelijke correlatie tussen aantoonbaar viraal RNA m.b.v. RT-PCR en kweekbaar virus in klinische monsters van COVID-19 patiënten.  Er werden 60 viruskweken uitgevoerd van monsters afkomstig van 50, met RT-PCR bevestigde, COVID-19 patiënten uit Taiwan. Het virus kon gekweekt worden uit 34 monsters, 12 keel, 9 nasopharynx en 2 sputum monsters. De Ct-waarden van de kweekbare en niet kweekbare monsters werden met elkaar vergeleken. De kweekbare monsters werden gekenmerkt door een significant lagere Ct-waarde voor alle drie de geteste genen (nsp12, E en N-gen). De hoogste Ct-waarde die voldoende was voor isolatie van het virus was Ct-waarde 31,47, 31,46 en 35,2 voor het nsp12, E- en N-gen, respectievelijk. De viral load werd verder geëvalueerd door het bestuderen van de genoomkopie aantallen van de 3 genen. Het laagste aantal kopieën dat vereist was voor virusisolatie, werd bepaald op 5,4, 6,0 en 5,7 log10 genoomkopieën/ml monster voor het detecteren van respectievelijk het nsp12-, E- en N-gen. Monsters met kweekbaar virus worden gekenmerkt door hoge kopieaantallen.

De resultaten van dit onderzoek geven nieuwe inzichten in de besmettelijkheid van Covid-19 patiënten. Echter sampling bias door de afname van verschillende typen monsters, timing van verzameling en verschillende type opslag van monsters voorafgaand aan analyse (invriezen) en tevens de beperkte steekproefgrootte kunnen de resultaten van dit onderzoek hebben vertekend.

 

Van Kampen 2021, onderzocht in de periode 8 maart 2020 tot 8 april 2020 luchtwegmonsters (690) van 129 Covid-19 patiënten opgenomen in het Erasmus MC te Rotterdam, Nederland.

Van deze patiënten werden er 89 patiënten (69,0%) opgenomen op de intensive care en 40 patiënten (31,0%) op de medium care. De monsters werden onderzocht met behulp van RT-PCR. Tevens werd de aanwezigheid van infectieus virus onderzocht met behulp van viruskweek. Bij 23 van de 129 patiënten (17,8%) werd besmettelijke virusuitscheiding gedetecteerd. De mediane duur van de uitscheiding was 8 dagen na het begin van de symptomen (IQR 5-11) en de waarschijnlijkheid dat het infectieuze virus werd opgespoord daalde tot minder dan 5% na 15,2 dagen na het begin van de symptomen (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 13,4 – 17,2). Multivariate analyses toonde een verband aan tussen de virale load boven 7 log10 RNA-kopieën / ml en isolatie van infectieuze SARS-CoV-2 uit de luchtwegen (OR; BI 14,7 (3,57-58,1; p <0,001). Tevens was het aantonen van IgG en neutraliserende antistoffen voorspellend voor de afwezigheid van kweekbaar virus.

 

La Scola 2020, vonden een correlatie tussen Ct-waarden van de RT-PCR (E-gen) en het kunnen kweken van het virus. In het Méditerranée Infection University Hospital Institute te Marseille, Zuiddoost-Frankrijk werden in totaal 183 monsters, afkomstig van 155 Covid-19 patiënten, geïnoculeerd in celculturen. Hieronder waren 9 sputummonsters en 174 nasopharynx monsters. Covid-19 was bevestigd door middel van RT-PCR gericht op het E-gen.

Van de 183 monsters kon uit 129 virus gekweekt worden. Hiervan hadden 124 monsters detecteerbaar cytopathisch effect tussen 24 en 96 uur. Er werd een significant verband gevonden tussen de Ct-waarde en het percentage positieve kweken. Monsters met Ct-waarden van 13–17 leidden allemaal tot positieve kweek. Het percentage positieve kweken nam vervolgens geleidelijk af tot 12% bij een Ct-waarde van 33. Er werden geen positieve kweken gevonden uit monsters met een hogere Ct-waarden dan 34.

 

Young 2020, onderzocht 100, met PCR bevestigde COVID-19 patiënten uit Singapore. Luchtwegmonsters (n=74) werden verzameld en met behulp van kweek geanalyseerd. Tevens werden serum en plama monsters onderzocht op IgM/IgG niveaus, cytokines en chemokines. Er werd geen virus aangetoond bij PCR Ct waarden >30 of >14 dagen na start symptomen.  

 

Vijf studies uit de search update van 6 november 2020 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Basile 2021, beschrijft de PCR en kweek resultaten van 195 COVID-19 patiënten (178 poliklinisch, 12 intramuraal, 5 IC). Alle met PCR bevestigde positieve monsters werden gekweekt in Vero C1008 cellen en dagelijks op cytopathisch effect (CPE) bekeken. CPE werd bevestigd met PCR op het supernatant. In totaal werden 234 monsters afgenomen waarvan 228 (97%) van de bovenste luchtwegen. SARS-CoV-2 werd alleen succesvol gekweekt van monsters met een CT-waarde <32.

SARS-CoV-2 werd significant meer geïsoleerd van monsters afkomstig van IC- en intramurale patiënten dan van poliklinische patiënten en in monsters met lage CT-waarden.

 

Gniazdowski 2021, beschrijft de resultaten van een retrospectief cohortonderzoek onder 2194 patiënten die herhaaldelijk zijn getest op COVID-19. (Data Johns Hopkins Hospital Microbiology laboratory –11 Maart tot 11 Mei 2020). In totaal zijn 29689 nasopharynx monsters van 2194 patiënten meegenomen in de analyse. 17% testte positief met PCR. WGS werd toegepast om het virus genotype te bevestigen in patiënten met herhaaldelijke vaststelling van viraal RNA.

Positieve viruskweek werd gevonden in monsters met een CT-waarde van gemiddeld 18.8 ± 3.4. Langdurige virale RNA-uitscheiding was geassocieerd met positieve viruskweek in monsters tot 22 dagen na het eerste positieve resultaat. Meestal waren patiënten symptomatisch op het moment van monsterafname. Volledige genoomsequentiebepaling leverde bewijs dat hetzelfde virus in de loop van de tijd werd overgedragen. Positieve PCR uitslagen na een eerdere negatieve uitslag hadden Ct-waarden hoger dan 29,5 en waren niet geassocieerd met een positieve viruskweek.

 

Laferl 2021, beschrijft de resultaten van 15 gezonde gezondheidsmedewerkers uit Oostenrijk die niet werkten vanwege aanhoudende positieve RT-PCR resultaten in nasofaryngeale (NP) en orofayngeale (OP) uitstrijken na een COVID-19 infectie. De populatie bestond uit 4 vrouwen en 11 mannen, met een gemiddelde leeftijd van 41 jaar (22-59 jaar). Geen van de deelnemers was opgenomen geweest tijdens de COVID-19 infectie. Twee personen waren asymptomatisch en 13 personen hadden milde klachten. Van iedere deelnemer werden NP, OP en bloedmonsters verzameld. PCR en kweek werd uitgevoerde op de afgenomen NP en OP monsters en serumneutralisatietest en ELISA werd uitgevoerd op de serummonsters.  Er werd geen positieve viruskweek gevonden. RT-PCR Ct waarden waren gemiddeld 37.4; median 37.3; range 30.8–41.7. IgG werd in alle 15 personen aangetoond. Neutraliserende antistoffen werden gevonden in 7/15 personen bij de eerste monsternamen in 14/15 bij de tweede afname.

 

Sohn 2020, beschrijft de resultaten van 48 asymptomatische of mild symptomatische COVID-19-patiënten bij wie de ziekte was vastgesteld minimaal twee weken voorafgaand aan monstername. De patiënten bestonden uit 14 mannen en 24 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 32,6 jaar (± 14.59). Van deze patiënten waren er 11 asymptomatisch. Van iedere patiënt werden nasofarynx en speeksel swabs afgenomen. Deze werden onderzocht met PCR en kweek. Ondanks positieve PCR resultaten (gemiddelde CT 33.7 en 33.8 voor nasofarynx swabs en keel swabs respectievelijk) werden geen positieve kweken gevonden.

 

Walsh 2020, geeft een overzicht van de verschenen publicaties tussen 1 januari en 26 augustus 2020 m.b.t. de duur van de besmettelijkheid SARS-CoV-2 positieve personen. Er werden 15 relevante onderzoeken gevonden waaronder in 13 studies viruskweek werd toegepast.

Voor 5 viruskweekstudies vond de laatste dag waarop SARS-CoV-2 werd geïsoleerd plaats binnen 10 dagen na het begin van de symptomen. Voor nog eens 5 onderzoeken werd SARS-CoV-2 na dag 10 geïsoleerd voor ongeveer 3% van de geïncludeerde patiënten. De overige 3 viruskweekstudies omvatten patiënten met een ernstige of kritieke ziekte; In één onderzoek werd SARS-CoV-2 tot dag 32 geïsoleerd. Twee studies toonden in immuun gecompromitteerde patiënten SARS-CoV-2 aan in viruskweek tot 20 dagen na start van symptomen.

Op basis van de geïncludeerde studies concludeert Walsh dat het zeer onwaarschijnlijk is dat COVID-19-patiënten met een milde tot matige klachten besmettelijk zijn na 10 dagen na de start van de symptomen. Uit een beperkt aantal onderzoeken blijkt echter dat patiënten met ernstige tot kritieke ziekte of die immuun gecompromitteerd zijn, het infectieuze virus langer kunnen uitscheiden.

 

Drie studies uit de search update van 2 februari 2021 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Aydillo 2020 onderzocht de duur van de besmettelijkheid onder 20 immuun-gecompromitteerde Covid-19 patiënten in de eerste golf.  Van de geïncludeerde patiënten ontvingen er 18 stamcel- of CAR T-cel therapie en 2 patiënten hadden een lymfoom. Van de 20 patiënten kregen er 15 een behandeling of chemotherapie. Elf patiënten hadden ernstige Covid-19.

Nasopharynx en sputum swabs werden herhaaldelijk afgenomen voor RT-PCR en kweek. Viraal RNA werd tot 78 dagen na het begin van de symptomen (IQR, 24 tot 64 dagen) aangetoond. Kweekbaar virus werd gedetecteerd in 10 van de 14 nasofaryngeale monsters (71%) die beschikbaar waren vanaf de eerste dag van testen. In follow-up monsters verkregen van 5 patiënten groeide virus in de kweek gedurende 8, 17, 25, 26 en 61 dagen na het begin van de symptomen. 

 

Li 2020 onderzocht de klinische en virale eigenschappen van 38 Covid-19 patiënten die langdurig drager waren van het virus. De patiënten waren hersteld van de acute ziekte, maar scheidden nog steeds viraal RNA uit (mediaan 92 dagen – langste 118 dagen na opname). Er werden fluctuaties in uitscheiding waargenomen (negatief/positief). Langdurige dragers waren voornamelijk ouderen met een milde infectie.  Infectieus virus werd aangetoond in kweken van sputum monsters met hoge virale load. Er werden positieve kweken gevonden in 2/16 sputum monsters bij een CT waarde 26-27 op dag 73 en 102. Patiënten hadden slechts geringe/geen klachten meer maar nog afwijkingen waarneembaar op CT.

Tevens werd de antistof respons gemeten en vergeleken met een groep van 60 personen die tenminste 28 dagen hersteld waren van Covid-19 en een groep gezonde personen. IgM- en IgG-antilichamen en de profielen van neutraliserende antilichamen waren vergelijkbaar met de groep patiënten die volledig hersteld waren. Ondanks dat Covid-19 patiënten neutraliserende antilichamen vormen kunnen ze toch langdurig SARS-CoV-2 blijven uitscheiden.

 

Manzulli 2021, onderzocht de virale klaring met behulp van viruskweek bij ziekenhuis opgenomen patiënten die klinisch hersteld waren van Covid-19, maar nog steeds positief testte op de nasofarynx-swab (RT-PCR).  In totaal werden 83 patiënten onderzocht. De geïncludeerde patiënten varieerde van asymptomatisch tot ernstig ziek en hadden een gemiddelde leeftijd van 46 jaar ± 20,29. In 40,5% van de proefpersonen was longontsteking radiologisch bevestigd. Alle patiënten ondergingen een nasofarynx controle-swab op dag 14 voor asymptomatische patiënten of drie dagen na remissie van symptomen bij patiënten met ernstigere symptomen. RT-PCR-positieve monsters werden gekweekt. Er werden geen positieve viruskweken gevonden. Deze resultaten tonen aan dat patiënten die gedurende ten minste drie dagen klinisch hersteld zijn, op basis van virale kweek vermoedelijk niet meer besmettelijk zijn.

 

Zes studies uit de search update van 18 mei 2021 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Bellon 2021 toont aan dat “SARS-CoV-2 viral load (VL) kan dienen als een correlaat voor de aanwezigheid van infectieus virus en virus overdracht. Er werd gekeken naar de kinetiek van virale uitscheiding gedurende de eerste week van ziekte bij symptomatische kinderen (n=279), adolescenten (n=639) en volwassenen (n=7109). VL werden berekend op basis van het E-gene target. De deelnemers vertonen VL’s die overeenkomen met de aanwezigheid van infectieus virus. Hierbij hebben kinderen een iets lagere VL dan volwassenen, echter is dit verschil niet significant verschillend. Infectieus virus kon worden aangetoond bij VL’s van 6 log10 SARS-CoV-2 copies/mL.

 

Benotmane 2021 onderzocht de duur van kweekbaar SARS-CoV-2-uitscheiding bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan. In totaal werden (retrospectief) 40 nasofaryngeale monsters van 16 SARS-CoV-2 RT-PCR-positieve niertransplantatie patiënten onderzocht m.b.t. celkweek tot 39 dagen vanaf het begin van symptomen. In 25% van de monsters werd kweekbaar SARS-CoV-2-aangetoond tot 3 weken vanaf het begin van de symptomen.  

 

Laferl 2021 onderzocht 40 gezonde zorgmedewerkers die vanwege aanhoudende positieve SARS-CoV-2 RT-PCR-resultaten in thuisquarantaine verbleven. Deelnemers hadden milde klachten. Van alle deelnemers werden nasofaryngeale,  orofaryngeale swabs en een bloedmonster afgenomen. De swabs werden onderzocht met RT-PCR en viruskweek. Van het bloedmonster werd een serumneutralisatietest, evenals twee verschillende ELISA-tests uitgevoerd.

Kweekbaar virus kon in geen van de onderzochte monsters worden aangetoond. Ct-waarden in RT-PCR waren gemiddelde 37,4; mediaan 37,3; range 30,8–41,7. Op één na werden in alle deelnemers neutraliserende antilichamen aangetoond in gelijktijdig afgenomen bloedmonsters. 

 

Owusu 2021 onderzocht de uitscheiding en infectiviteit van 109 personen met RT-PCR-bevestigde COVID-19. De deelnemers hadden milde tot matige Covid-19 klachten en werden herhaaldelijk getest. Viruskweek werd toegepast vanaf dag 10 na de start van symptomen. Er werd geen kweekbaar virus aangetoond na dag 10 in de onderzochte monsters (10 dagen na start symptomen).  

 

Sonnleitner 2021 beschrijft de resultaten van een in vitro studie waarbij 109 oropharyngeale monsters (verkregen uit routine testen) werden onderzocht met behulp van RT-PCR, viruskweek en virus titratie. Er werd een negatieve correlatie (r = − 0.76; p < 0.05) gevonden tussen de uitkomst van RT-PCR en de kans op een succesvolle isolatie uit de kweek en titratie. De kans op het vinden van kweekbaar virus bij een Ct waarde boven de 30 bleek zeer klein.

 

Yamada 2021 onderzocht de correlatie tussen virale load (RT-PCR) en celkweek resultaten van 203 SARS-CoV-2 positieve bovenste luchtweg monsters. Hierbij werd gebruik gemaakt van een N2 primer/probe set welke is ontwikkeld voor het testen op Covid-19 in Japan.

In monsters met een Ct-waarden onder 20.2 kon kweekbaar virus aangetoond worden. Echter werd ook in 6,9% van de monsters met Ct-waarden >35 virus aangetoond in de kweek.

 

Vijf studies uit de search update van 18 november 2021 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Glans (2021) investigated 36 hospitalized patients. From patients displaying SARS-CoV-2 specific IgG titer above 40, or neutralizing antibodies above 10, no viable virus could be cultured, despite RT-PCR results being positive. Suggesting serological assays might be helpful in determining infectiousness of patients.

 

Folgueira (2021) included 189 patients, of whom 11 were asymptomatic. Viral viability was maintained for up to 10 days in patients with mild COVID-19. In patients with severe COVID-19, the virus remained viable for up to 32 days after the onset of symptoms. Patients with severe COVID-19 presented infectious virus at a significantly higher rate in the samples with moderate to low viral load (cycle threshold value > 26): 32/75 (43%) versus 14/63 (22%) for mild cases (p < 0.01). We observed a positive CPE despite the presence of clear neutralizing activity (NT50 > 1:1024 in 10% (3/30) of samples).

 

Ke (pre-print 2021) investigated 23 individuals at varying stages of vaccination infected with SARS-CoV-2 variants B.1.1.7 (Alpha) and P.1 (Gamma), by using nasal and saliva swabs RT-PCR tests and viral culture. Vaccinated individuals had significantly lower days of positive viral culture, compared to newly vaccinated (p<0.05) and non-vaccinated individuals (p<0.001). Vaccinated individuals also had significantly lower days of symptoms compared to unvaccinated individuals (p<0.05). Furthermore, for Ct/Cn values <27, the probability for positive viral culture was lower for vaccinated versus newly and unvaccinated individuals (although not significant due to small number of fully vaccinated participants (n=6)).

 

Murata (2021) investigated a cruiseship cohort of asymptomatic individuals (n=90). Viable viruses were isolated predominantly within 7 days after the initial positive PCR test (n=9) (except n=1 for 15 days). The median crossing point (Cp) value of RT-PCR of culture-positive samples was 24.6 (IQR 20.4 to 25.8; range 17.9 to 30.3), and Cp values were significantly associated with isolation of viable virus (OR 0.496; 95%CI 0.329 to 0.747; P-value 0.001).

 

Nomura (2021) investigated 23 patients with severe COVID-19 who required mechanical ventilation, all with comorbidities. Seven patients were culture positive with a median conversion time of 14 days, with one patient having a conversion time of 24 days. PCR testing revealed viral loads of at least 104 copies/mL, even in specimens with a negative viral culture test result.

 

Singanayagam (2020) investigated the duration of infectiousness in persons who test positive for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) by understanding how RT-PCR detection relates to cultivable virus. Upper respiratory tract (URT) samples from persons with suspected COVID-19 (late January to early April 2020) were tested at the national respiratory virus reference laboratory at Public Health England to support routine clinical care and surveillance activities during the COVID-19 pandemic. Samples included nose, throat, combined nose-and-throat and nasopharyngeal swabs, or nasopharyngeal aspirates; the majority were taken by clinical staff but some were self-sampled nose swabs. Virus culture was attempted from 324 URT samples (from 253 cases) that tested positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR. Samples were obtained from a range of clinical scenarios including community and healthcare worker surveillance, symptomatic persons tested as part of the early epidemic response and samples acquired in outbreak investigations.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 viral load in the upper respiratory tract peaks around symptom onset and infectious virus persists for 10 days in mild-to-moderate coronavirus disease (n = 324 samples analysed). RT-PCR cycle threshold (Ct) values correlate strongly with cultivable virus. Probability of culturing virus declines to 8% in samples with Ct > 35 and to 6% 10 days after onset; it is similar in asymptomatic and symptomatic persons.

 

Zes studies uit de search update van 10 februari 2022 werden opgenomen in de literatuuranalyse en zijn hieronder samengevat.

 

Boucau (pre-print 2021) studied viral culture dynamics post-treatment in 69 participants receiving the monoclonal antibody bamlanivimab or a placebo in the ACTIV-2 trial. Of the 69 participants meeting inclusion criteria, 39 participants fell into the placebo arm and 30 participants fell into the bamlanivimab arm (20 received the 7000mg dose and 10 received the 700mg dose). Baseline participant characteristics, including age, race, comorbidities, days of symptoms before enrollment, serostatus, and baseline anterior nasal viral load were similar between groups. Baseline viral culturability, as determined by cytopathic effect (CPE), was also similar between groups, with 39/39 (100%) participants in the placebo arm and 28/30 (93%) participants in the mAb arm with culture positive baseline sample. Viral load by qPCR and viral culture were performed from anterior nasal swabs collected on study days 0 (day of treatment), 1, 2, 3, and 7. Treatment with mAb resulted in rapid clearance of culturable virus in participants without treatment-emergent resistance. One day after treatment, 0 of 28 (0%) participants receiving mAb and 16 of 39 (41%) receiving placebo still had culturable virus (p <0.0001). By day 2 post-treatment, 7 of 39 (18%) participants in the placebo arm were still culture positive; all participants in the bamlanivimab arm remained culture negative. 15 participants in the placebo arm and 0 participants in the bamlanivimab arm were culture positive at study day 1 and/or 2 and underwent additional testing on samples from days 3 and 7. Day 3, five of 15 tested placebo participants remained culture positive, and on study day 7, one of 15 tested placebo participants remained culture positive.

 

Siedner (2022) followed a cohort of 24 (10 delta variant, 4 alpha, 1 gamma, 1 mu, 8 unknown) ambulatory patients with postvaccination breakthrough SARS-CoV-2 infections with longitudinal collection of nasal swabs for SARS-CoV-2 viral load quantification, whole-genome sequencing, and viral culture. The mean age was 46 years (SD14) for patients with delta variant infections and 41 years (SD 16) for patients with non-delta/predelta variants. Home visits 3 times weekly were conducted until negative PCR testing. At each visit, self-collected nasal swabs for SARS-CoV-2 PCR, culture, and whole-genome sequencing were obtained. All delta variant infections in the cohort were symptomatic, compared with 64% of non-delta variant infections.

Delta variant postvaccine breakthrough infections were more likely to grow in culture than alternate variants infections (7 of 10 [70%] vs. 3 of 14 [23%] infections, P = 0.035). This pattern was consistent when restricted to symptomatic infections only (7 of 10 [70%] vs. 3 of 9 [33%] infections, P = 0.179).

Individuals with delta variant infections had slower viral load decay, as assessed by PCR (median time, 13.5 vs. 4.5 days; HR, 0.38; 95% CI, 0.15, 0.95). Delta variant infection was also associated with lower hazard of conversion to negative viral culture (HR, 0.43; 95%, CI 0.18, 1.03), although the difference in median time to negative viral culture was less pronounced than it was for conversion to negative PCR (median time to negative viral load, 7 vs. 4 days). Nine of 10 (90%) individuals with delta variant postvaccine breakthrough infections had a confirmed negative viral culture within 10 days of symptom onset. The remaining participant had culturable virus at day 11 but a negative culture at day 13. That participant remained symptomatic at day 11.

Time to negative viral load by PCR was longer for individuals infected more than 3 months after completion of vaccination compared with those infected within 3 months of vaccination (median time, 13.5 vs. 3 days; HR, 0.20; 95% CI, 0.08, 0.53; Figure 2C), with a significant, albeit diminished, difference in time to negative viral culture (median time, 7 vs. 3 days; HR, 0.40; 95% CI, 0.17, 0.93).

 

Salvatore (2021) assessed markers of viral shedding in vaccinated and unvaccinated persons during a SARS-CoV-2 Delta variant outbreak among incarcerated persons in a federal prison in Texas.

Consenting persons with confirmed SARS-CoV-2 infection provided mid-turbinate nasal specimens daily for 10 consecutive days and reported symptom data via questionnaire. Real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), viral whole genome sequencing, and viral culture was performed on these nasal specimens. Duration of RT-PCR positivity and viral culture positivity was assessed using survival analysis.

A total of 978 specimens were provided by 95 participants, of whom 78 (82%) were fully vaccinated and 17 (18%) were not fully vaccinated. Of the 978 specimens collected, viral culture was performed on 286 (29%). Specimens were included for viral culture if they had been collected 0, 3, 5, 7, or 9 days since onset and had an accompanying positive RT-PCR test with cycle threshold (Ct) value less than 35. No significant differences were detected in duration of RT-PCR positivity among fully vaccinated participants (median: 13 days) versus those not fully vaccinated (median: 13 days; p=0.50), or in duration of culture positivity (medians: 5 days and 5 days; p=0.29). Among fully vaccinated participants, overall duration of culture positivity was shorter among Moderna vaccine recipients versus Pfizer (p=0.048) or Janssen (p=0.003) vaccine recipients. No statistically significant differences in duration of culture positivity were detected when stratified according to time since vaccination (p=0.79) or known prior infection (p=0.99).

Note: this article is a pre-print and has not been peer-reviewed yet.

 

Glenet (2021) included 496 COVID-19 patients, including 180 asymptomatic patients. Of these adult asymptomatic viral shedders, 75% had mean to high RNA viral loads (Ct values < 30) which median value was significantly higher than that observed in symptomatic subjects (P = 0.029), and 50.6% were positive by cell culture assays of their upper respiratory tract specimens. 135 asymptomatic subjects had RT-PCR Ct-values lower than 30 and 45 subjects had RT-PCR Ct values upper than 30. A strong correlation was found (R2 = 0.591, P < 0.0001) between initial SARS-CoV-2 RT-PCR Ct-values in respiratory specimens and fold increase of viral RNA levels following viral culture of the same samples. Among studied asymptomatic patients, 50.6% of them were characterized by the presence of viable virus associated with RT-PCR Ct-values lower than 30 in their respiratory specimens, whereas 39.76% of them evidenced no viable viral particles despite RT-PCR Ct-values lower than 30 in their respiratory specimens. None of the asymptomatic patients with RT-PCR Ct-values higher than 30 in their upper respiratory tract demonstrated the presence of detectable replicative viral particles.

 

Fall (pre-print 2022) investigated Delta variant with Omicron variant by obtaining clinical outcomes, Ct-values, viral cultures, and levels of respiratory IgG. 1121 patients with Omicron were included, next to 910 patients with Delta. Of the vaccinated participants, 68.6% received Pfizer/BioNTech, 1273 (26.6%) Moderna mRNA-, and 149 (4.8%) the J&J/Janssen COVID-19 vaccine. Patients with Omicron were more likely to be vaccinated, but regardless of vaccination status, they were less likely to be admitted, succumb to infection, and require ICU care. Furthermore, regardless of vaccination status, no statistically significant difference was observed in Ct-values. In patients with Delta infection, vaccination reduced infectious viral culture if patients were boostered compared to fully vaccinated (without booster) and unvaccinated individuals (62% vs 87 and 82 %, p=0.009 and 0.04). In Omicron, vaccination status did not alter recovery of infectious virus (55%, 69%, and 60%, NS) (Delta 78% vs Omicron 61%; p = 0.0006).

Note: this article is a pre-print and has not been peer-reviewed yet.

 

Yonker (2021) assessed respiratory swabs from 110 children with COVID-19. Median age was 10 years (range 2 weeks–21 years), 56% were boys and 30 children were asymptomatic. RT-PCR, viral culture, and genome sequence were analyzed once. Asymptomatic cases were younger than moderate/severe cases. Viral load was significantly higher in children with asymptomatic and mild disease compared to hospitalized adults (P<0.0001). However, viral load of hospitalized children with moderate/severe disease was not significantly lower than in hospitalized adults. Age was not correlated with viral load in any group of severity (Pearson correlation: r = –0.1, 0.01, and –0.2, respectively; P = ns). Furthermore, viral clearance was also not significantly different between severity groups in children, nor adults. Viral culture was positive in 32 of 110 patients, of which 8 were asymptomatic. Higher viral load was associated with positive viral culture (p<0.0001). Children were most infectious within first 5 days of disease, with viral load being at its highest in the first 2 days of symptoms. Positive viral culture was most likely when performed early after symptom onset (P=0.004). Viral genome sequencing revealed 4 Alpha (B.1.1.7) variants and 3 Iota (B.1.526.2) variants.

 

Bewijskracht van de literatuur

De literatuur betreft hoofdzakelijk niet vergelijkend onderzoek. Om deze reden heeft er geen beoordeling van de bewijskracht plaatsgevonden en zijn er geen conclusie geformuleerd.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wanneer is een COVID-19 patiënt niet meer besmettelijk en kunnen isolatiemaatregelen worden opgeheven? Tot hoeveel dagen na start van symptomen is er infectieus (kweekbaar) virus aantoonbaar in de COVID-19 patiënt?

 

P: patiënten met bevestigde COVID-19 infectie

I: -

C: -

O: Aantal dagen waarbij infectieus virus kan worden aangetoond na start symptomen

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het aan tonen van kweekbaar virus een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Kweekbaar virus is tot nu toe de beste proxy voor het meten infectieus virus en daarmee de kans op transmissie. Hierbij erkent de werkgroep dat de kans op transmissie ook samenhangt met eventuele (rest)klachten als hoesten en niezen, en dat het geen gegeven is dat met kweekbaar virus ook de minimale infectieuze dosis wordt bereikt.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases PubMed, Embase, Google Scholar, WHO en Medrxiv is op 26 mei 2020 met relevante zoektermen gezocht naar studies waarbij gekeken is naar de aan- of afwezigheid en duur van kweekbaar virus; virus shedding en viral load van SARS-Cov-2 bij COVID19 patiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 417 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: inclusie van patiënten met bevestigde COVID-19 infectie – waarbij in seriële monstername gekeken is naar de duur van uitscheiding van SARS-CoV-2 en de aanwezigheid van kweekbaar virus.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 56 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 54 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 3  studies definitief geselecteerd.

 

Op 25 juni 2020 is er opnieuw gezocht naar studies waarbij gekeken is naar aan- of afwezigheid en duur van kweekbaar virus; virus shedding en viral load van SARS-Cov-2 bij COVID19 patiënten. De zoekstrategie is hierbij nog meer specifiek ingezet op studies die virus hebben gekweekt. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 49 nieuwe treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de hierboven genoemde selectiecriteria. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 2 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad verantwoording) en 2 studies definitief geselecteerd. Tevens werd 1 extra studie geïncludeerd (van Kampen, 2021), een pre-print publicatie.

 

Op 6 november 2020, 2 februari 2021, 18 mei 2021, 18 november 2021 en 10 februari 2022 is gezocht in de databases PubMed, Embase, Google Scholar, WHO en Medrxiv met behulp van bovenstaande zoekstrategie. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: inclusie van patiënten met bevestigde COVID-19 infectie – waarbij in seriële monstername gekeken is naar de duur van uitscheiding van SARS-CoV-2 en de aanwezigheid van levend virus werd bevestigd. Daarnaast is specifiek gelet op de correlatie tussen positieve viruskweek en CT-waarde van PCR. De literatuurzoekactie van 6 november 2020 leverde 116 nieuwe treffers op, waarvan op basis van titel en abstract 5 studies definitief werden geselecteerd. De literatuurzoekactie van 2 februari 2021 leverde 797 nieuwe treffers op, waarvan op basis van titel en abstract 3 studies definitief werden geselecteerd. De literatuurzoekactie van 18 mei 2021 leverde 593 nieuwe treffers op, waarvan op basis van titel en abstract 6 studies definitief werden geselecteerd. De literatuurzoekactie van 18 november 2021 leverde 1733 nieuwe treffers op, waarvan op basis van titel en abstract 6 studies definitief werden geselecteerd. De literatuurzoekactie van 10 februari 2022 leverde 1110 nieuwe treffers op, waarvan op basis van titel en abstract 3 studies definitief werden geselecteerd.

 

Resultaten

In totaal werden er 29 studies definitief geselecteerd.

  1. Aydillo, T., Gonzalez-Reiche, A. S., et al. (2020). Shedding of Viable SARS-CoV-2 after Immunosuppressive Therapy for Cancer. The New England journal of medicine, 383(26), 2586–2588.
  2. Basile, K., McPhie, K., et al. (2021). Cell-based Culture Informs Infectivity and Safe De-Isolation Assessments in Patients with Coronavirus Disease 2019. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(9), e2952–e2959.
  3. Bellon, M., Baggio, S., et al. (2021). Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Viral Load Kinetics in Symptomatic Children, Adolescents, and Adults. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(6), e1384–e1386.
  4. Benotmane, I., Risch, S., et al. (2021). Long-term shedding of viable SARS-CoV-2 in kidney transplant recipients with COVID-19. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 21(8), 2871–2875.
  5. Boucau, J., Chew, K. W., et al. (2021). Monoclonal antibody treatment drives rapid culture conversion in SARS-CoV-2 infection. medRxiv : the preprint server for health sciences, 2021.12.25.21268211.
  6. Bullard, J., Dust, K., et al. (2020). Predicting Infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 From Diagnostic Samples. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 71(10), 2663–2666.
  7. Fall, A., Eldesouki, R. E., et al. (2022). A Quick Displacement of the SARS-CoV-2 variant Delta with Omicron: Unprecedented Spike in COVID-19 Cases Associated with Fewer Admissions and Comparable Upper Respiratory Viral Loads. medRxiv : the preprint server for health sciences, 2022.01.26.22269927.
  8. Folgueira, M. D., Luczkowiak, J., et al. (2021). Prolonged SARS-CoV-2 cell culture replication in respiratory samples from patients with severe COVID-19. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 27(6), 886–891. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1016/j.cmi.2021.02.014
  9. Glans, H., Gredmark-Russ, S., et al. (2021). Shedding of infectious SARS-CoV-2 by hospitalized COVID-19 patients in relation to serum antibody responses. BMC infectious diseases, 21(1), 494.
  10. Glenet, M., et al. “Asymptomatic COVID-19 Adult Outpatients identified as Significant Viable SARS-CoV-2 Shedders.” Scientific reports vol. 11,1 20615. 18 Oct. 2021, doi:10.1038/s41598-021-00142-8
  11. Gniazdowski, V., Paul Morris, C., et al. (2021). Repeated Coronavirus Disease 2019 Molecular Testing: Correlation of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Culture With Molecular Assays and Cycle Thresholds. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(4), e860–e869.
  12. Huang, C. G., Lee, K. M., et al. (2020). Culture-Based Virus Isolation To Evaluate Potential Infectivity of Clinical Specimens Tested for COVID-19. Journal of clinical microbiology, 58(8), e01068-20.
  13. Ke, R., Martinez, P. P., et al. (2021). Longitudinal analysis of SARS-CoV-2 vaccine breakthrough infections reveal limited infectious virus shedding and restricted tissue distribution. medRxiv : the preprint server for health sciences, 2021.08.30.21262701.
  14. La Scola, B., Le Bideau, M., et al. (2020). Viral RNA load as determined by cell culture as a management tool for discharge of SARS-CoV-2 patients from infectious disease wards. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology, 39(6), 1059–1061.
  15. Laferl, H., Kelani, H., et al. (2021). An approach to lifting self-isolation for health care workers with prolonged shedding of SARS-CoV-2 RNA. Infection, 49(1), 95–101.
  16. Li, Q., Zheng, X. S., et al. (2020). Prolonged shedding of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in patients with COVID-19. Emerging microbes & infections, 9(1), 2571–2577.
  17. Long, Q. and Liu, B. et al. (2020) Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med 26, 845–848 (2020).
  18. Lu, J., Peng, J., et al. (2020). Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR. EBioMedicine, 59, 102960.
  19. Manzulli, V., Scioscia, G., et al. (2021). Real Time PCR and Culture-Based Virus Isolation Test in Clinically Recovered Patients: Is the Subject Still Infectious for SARS-CoV2? Journal of clinical medicine, 10(2), 309.
  20. Mollan, K. R., Eron, J. J., et al. (2021). Infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Virus in Symptomatic Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outpatients: Host, Disease, and Viral Correlates. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, ciab968. Advance online publication.
  21. Murata, T., Sakurai, A., et al. (2021). Shedding of Viable Virus in Asymptomatic SARS-CoV-2 Carriers. mSphere, 6(3), e00019-21.
  22. Nomura, T., Kitagawa, H., et al. (2022). Duration of infectious virus shedding in patients with severe coronavirus disease 2019 who required mechanical ventilation. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy, 28(1), 19–23.
  23. Owusu, D., Pomeroy, M. A., et al. (2021). Persistent SARS-CoV-2 RNA Shedding Without Evidence of Infectiousness: A Cohort Study of Individuals With COVID-19. The Journal of infectious diseases, 224(8), 1362–1371.
  24. Puhach, O, Adea, K., et al. (2022) Infectious viral load in unvaccinated and vaccinated patients infected with SARS-CoV-2 WT, Delta and Omicron. medRxiv 2022.01.10.22269010
  25. Salvatore, P. P., Lee, C. C., et al. (2021). Transmission potential of vaccinated and unvaccinated persons infected with the SARS-CoV-2 Delta variant in a federal prison, July-August 2021. medRxiv. 2021.11.12.21265796
  26. Siedner, M. J., Boucau, J., et al. (2022). Duration of viral shedding and culture positivity with postvaccination SARS-CoV-2 delta variant infections. JCI insight, 7(2), e155483.
  27. Singanayagam, A., Patel, M., et al. Duration of infectiousness and correlation with RT-PCR cycle threshold values in cases of COVID-19, England, January to May 2020. Euro Surveill. 2020;25(32):pii=2001483.
  28. Sohn, Y., Jeong, S. J., et al. (2020). Assessing Viral Shedding and Infectivity of Asymptomatic or Mildly Symptomatic Patients with COVID-19 in a Later Phase. Journal of clinical medicine, 9(9), 2924.
  29. Sonnleitner, S. T., Dorighi, J., et al. (2021). An in vitro model for assessment of SARS-CoV-2 infectivity by defining the correlation between virus isolation and quantitative PCR value: isolation success of SARS-CoV-2 from oropharyngeal swabs correlates negatively with Cq value. Virology journal, 18(1), 71.
  30. To, K. K., Tsang, O. T., et al. (2020). Consistent Detection of 2019 Novel Coronavirus in Saliva. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 71(15), 841–843.
  31. van Kampen, J., van de Vijver, D., et al. (2021). Duration and key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). Nature communications, 12(1), 267.
  32. Walsh, K. A., Spillane, S., Comber, L., Cardwell, K., Harrington, P., Connell, J., Teljeur, C., Broderick, N., de Gascun, C. F., Smith, S. M., Ryan, M., & O'Neill, M. (2020). The duration of infectiousness of individuals infected with SARS-CoV-2. The Journal of infection, 81(6), 847–856.
  33. WHO, 13 maart 2020. “Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected”.
  34. Wölfel, R., Corman, V. M., et al. (2020). Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature, 581(7809), 465–469.
  35. Yamada, S., Fukushi, S., et al. (2021). Assessment of SARS-CoV-2 infectivity of upper respiratory specimens from COVID-19 patients by virus isolation using VeroE6/TMPRSS2 cells. BMJ open respiratory research, 8(1), e000830.
  36. Yonker, L. M., Boucau, J., et al. (2021). Virologic Features of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection in Children. The Journal of infectious diseases, 224(11), 1821–1829. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1093/infdis/jiab509
  37. Young, B. E., Ong, S., et al. (2021). Viral Dynamics and Immune Correlates of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Severity. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(9), e2932–e2942.

Geen

 

 

Exclusietabel

 

Author and year

Title

Reason for exclusion

Abrahim 2020

Time to recovery and its predictors among adults hospitalized with COVID-19: A prospective cohort study in Ethiopia

PCR data

Agarwal 2020

Long-term SARS-CoV-2 RNA Shedding and its Temporal Association to IgG Seropositivity

Geen kweek

Al-Tawfiq 2020

Viral loads of SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV-2 in respiratory specimens: What have we learned?

Letter to editor

Antar 2021

Delayed Rise of Oral Fluid Antibodies, Elevated BMI, and Absence of Early Fever Correlate With Longer Time to SARS-CoV-2 RNA Clearance in a Longitudinally Sampled Cohort of COVID-19 Outpatients

Culture associated with antibodies

Arons 2020

Presymptomatic SARS-CoV-2 infections and transmission in a skilled nursing facility

Geen seriële monstername, slechts 1 kweek resultaat

Atkinson 2020

SARS-CoV-2 shedding and infectivity

Letter to editor

Avazanto 2020

Case Study: Prolonged Infectious SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual with Cancer

Letter to editor, case report

Baang, 2021

Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Replication in an Immunocompromised Patient

Case report

Badu 2021

SARS-CoV-2 Viral Shedding and Transmission Dynamics: Implications of WHO COVID-19 Discharge Guidelines

Relevante referenties reeds in module opgenomen

Bal 2021

The longest infectious virus shedding in a child infected with the G614 strain of SARS-COV-2

Case report

Bao 2020

Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques

Dierexperiment over mogelijke her-infectie – niet specifiek over verloop infectie

Bedford 2020

COVID-19: towards controlling of a pandemic

Letter to editor/comment

Beeching 2020

Covid-19: Testing times

Gaat net specifiek over verloop infectie

Bhat 2021

Dynamics of viral RNA load, virus culture, seroconversion & infectivity in COVID-19 patients: Implications on isolation policy

Papers m.b.t. seriële kweek in module opgenomen

Blanco 2022

Evaluation of the Gam-COVID-Vac and vaccine-induced neutralizing response against SARS-CoV-2 lineage P.1 variant in an Argentinean cohort

Geen seriële monstername, slechts 1 kweek resultaat

Cai 2020

A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features

PCR data

Cai 2020

Comparison of Clinical and Epidemiological Characteristics of Asymptomatic and Symptomatic SARS-CoV-2 Infection in Children

PCR data

Calistri 2021

Infection sustained by lineage B.1.1.7 of SARS-CoV-2 is haracterized by longer persistence and higher viral RNA loads in nasopharyngeal swabs

PCR data

Cevik 2020

COVID-19 pandemic – A focused review for clinicians

Review – 25 april – geen nieuwe inzichten

Cevik 2021

SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis

Papers m.b.t. seriële kweek in module opgenomen

Challenger 2022

Modelling upper respiratory viral load dynamics of SARS-CoV-2

Geen kweek

Chang 2020

Time Kinetics of Viral Clearance and Resolution of Symptoms in Novel Coronavirus Infection

PCR data

Chen 2020

Associations of clinical characteristics and antiviral drugs with viral RNA clearance in patients with COVID-19 in Guangzhou, China: a retrospective cohort study

PCR data

Chen 2020

SARS-CoV-2: virus dynamics and host response

Letter to editor/comment

Chimrman 2020

The duration of SARS-CoV-2 shedding in patients recovering from COVID-19

PCR data

Chirathaworn 2020

SARS-CoV-2 RNA shedding in recovered COVID-19 cases and the presence of antibodies against SARS-CoV-2 in recovered COVID-19 cases and close contacts, Thailand, April-June 2020

PCR data

Cimolai 2020

More data are required for incubation period, infectivity, and quarantine duration for COVID-19

Letter to editor

Colavita 2020

Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection

Wel kweek, maar geen info over duur / Covid-vrij

Cundel 2020

Controls to minimize disruption of the pharmaceutical supply chain during the COVID-19 pandemic

Review niet specifiek over verloop infectie

Cunha 2021

Atypical Prolonged Viral Shedding With Intra-Host SARS-CoV-2 Evolution in a Mildly Affected Symptomatic Patient

Case report

Delides 2020

Timing of Tracheotomy in Intubated Patients With COVID-19

PCR data

Deng 2021

Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation

Wrong outcome

Domeracki 2020

Cycle Threshold to Test Positivity in COVID-19 for Return to Work Clearance in Health Care Workers

Geen kweek

Drancourt 2021

SARS-CoV-2 persistent viral shedding in the context of hydroxychloroquine-azithromycin treatment

subgroup analysis

Fang 2020

Comparisons of viral shedding time of SARS-CoV-2 of different samples in ICU and non-ICU patients

PCR data

Feng 2020

Clinical factors associated with progression and prolonged viral shedding in COVID-19 patients: A multicenter study

PCR data

Fontana 2020

Understanding viral shedding of severe acute respiratory coronavirus virus 2 (SARS-CoV-2): Review of current literature

Review -  relevante publicaties reeds opgenomen

Fu 2020

Risk Factors for Viral RNA Shedding in COVID-19 Patients

PCR data

Fu 2020

Impact Factors of Viral Shedding in Patients with SARS-CoV-2 Infected Pneumonia

PCR data

Mollan 2021

Infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Virus in Symptomatic Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outpatients: Host, Disease, and Viral Correlates

Geen seriële kweek

Han 2020

Sequential analysis of viral load in a neonate and her mother infected with SARS-CoV-2

PCR data

Han 2021

Persistent SARS-CoV-2 infectivity greater than 50 days in a case series of allogeneic peripheral blood stem cell transplant recipients

Case report

Hartman 2020

Prolonged viral RNA shedding after COVID-19 symptom resolution in older convalescent plasma donors

PCR data

He 2020

Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19

PCR data

He 2020

Public health might be endangered by possible prolonged discharge of SARS-CoV-2 in stool

Letter to editor

Helfand 2022

Risk for Reinfection After SARS-CoV-2: A Living, Rapid Review for American College of Physicians Practice Points on the Role of the Antibody Response in Conferring Immunity Following SARS-CoV-2 Infection

Geen kweek

Hoang 2020

Recurrence of positive SARS-CoV-2 in patients recovered from COVID-19

PCR data

Hoffman 2021

Factors associated with prolonged duration of viral clearance in non-severe SARS-CoV-2 patients in Osaka, Japan

Geen kweek

Hu 2020

Factors associated with negative conversion of viral RNA in patients hospitalized with COVID-19

PCR data

Huang 2020

Chronological Changes of Viral Shedding in Adult Inpatients with COVID-19 in Wuhan, China

PCR data

Ishukairi 2021

Test-based de-isolation in COVID-19 immunocompromised patients: Cycle threshold value versus SARS-CoV-2 viral culture

Case serie – geen seriële kweek

Jeong 2020

Viable SARS-CoV-2 in various specimens from COVID-19 patients

Onderzoek in fretten, geen directe kweek in  verocellen

Jiang 2020

Clinical characteristics of 60 discharged cases of 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Taizhou, China

PCR data

Karia 2020

A Review of Viral Shedding in Resolved and Convalescent COVID-19 Patients

PCR data

Keitel 2021

Case Report: Convalescent Plasma Achieves SARS-CoV-2 Viral Clearance in a Patient With Persistently High Viral Replication Over 8 Weeks Due to Severe Combined Immunodeficiency (SCID) and Graft Failure

Case report

Kim 2021

Viral shedding among re-positive severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 positive individuals in republic of korea

Geen seriële kweek

Kojima 2021

Duration of SARS-CoV-2 viral culture positivity among different specimen types

Letter to editor

La Masa 2021

Contact tracing, use of surgical masks, hand hygiene and social distancing represent a bundle of effective measures to control SARS-CoV-2 spreading among healthcare workers in a paediatric hospital

Geen kweek

Lacson 2021

Prolonged Live SARS-CoV-2 Shedding in a Maintenance Dialysis Patient

Letter to editor

Lei 2020

A cross-sectional comparison of epidemiological and clinical features of patients with coronavirus disease (COVID-19) in Wuhan and outside Wuhan, China

PCR data

Leitao 2021

Prolonged SARS-CoV-2 Positivity in Immunocompetent Patients: Virus Isolation, Genomic Integrity, and Transmission Risk

Geen seriële kweek

Letizia 2021

Viable virus shedding during SARS-CoV-2 reinfection

Letter to editor

Li 2020

Prolonged SARS-CoV-2 RNA shedding: Not a rare phenomenon

Letter to editor

Li 2020

Dynamic changes in anti-SARS-CoV-2 antibodies during SARS-CoV-2 infection and recovery from COVID-19

Geen kweek, antistofrespons

Li 2021

Asymptomatic transmission in the COVID-19 pandemic: A systematic review and meta-analysis

Foreign language

Ling 2020

Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients

PCR data

Liu 2020

Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19

PCR data

Lo 2020

Evaluation of SARS-CoV-2 RNA shedding in clinical specimens and clinical characteristics of 10 patients with COVID-19 in Macau

PCR data

Lombardi 2020

Duration of quarantine in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a question needing an answer

Review – 6 maart – geen nieuwe inzichten

Lou 2020

Serology characteristics of SARS-CoV-2 infection since exposure and post symptom onset

Gaat over seroconversion niet specifiek na infectie

Lu 2020

Symptomatic Infection is Associated with Prolonged Duration of Viral Shedding in Mild Coronavirus Disease 2019: A Retrospective Study of 110 Children in Wuhan

PCR data

Lu 2020

Patients with mild and general COVID-19 should be negative for at least 3 consecutive nucleic acid tests before discharged

PCR data

Lynn 2021

Evaluation of indeterminate sars-cov-2 results with repeat testing on an alternative platform

Conference abstract

Ma 2020

Do children need a longer time to shed SARS-CoV-2 in stool than adults?

PCR data

Meiring, 2022

Prolonged shedding of SARS-CoV-2 at high viral loads amongst hospitalised immunocompromised persons living with HIV, South Africa

Geen kweek

Mendes-Correa 2021

Prolonged presence of replication-competent SARS-CoV-2 in mildly symptomatic individuals: A report of two cases

Case report

Mileto 2021

A case of extremely prolonged viral shedding: Could cell cultures be a diagnostic tool to drive COVID-19 patient discharge?

Case report

Mohanty 2022

Coronavirus Disease-19 Testing Strategies for Patients and Health Care Workers to Improve Workplace Safety

Wrong outcome

Mollan 2021

Infectious SARS-CoV-2 Virus in Symptomatic COVID-19 Outpatients: Host, Disease, and Viral Correlates

no update

Nakaijima 2020

Prolonged viral shedding of SARS-CoV-2 in an immunocompromised patient

Case report, PCR data

Niyonkuru 2021

Prolonged viral shedding of SARS-CoV-2 in two immunocompromised patients, a case report

Case report

Noh 2020

Asymptomatic infection and atypical manifestations of COVID-19: comparison of viral shedding duration

PCR data

Park 2021

Determining the communicable period of SARS-CoV-2: A rapid review of the literature, March to September 2020

Review – geen nieuwe inzichten/papers (oudere searchdata)

Patel 2020

Patients with COVID-19: are current isolation guidelines effective enough?

Review/opinion  - 11 mei - geen nieuwe inzichten

Pollett 2021

The SARS-CoV-2 mRNA vaccine breakthrough infection phenotype includes significant symptoms, live virus shedding, and viral genetic diversity

Wrong outcome

Qi 2020

Factors associated with duration of viral shedding in adults with COVID-19 outside of Wuhan, China: A retrospective cohort study

RT-PCR data

Qian 2020

Duration of SARS-CoV-2 viral shedding during COVID-19 infection

Letter to editor (PCR data)

Regev-Yochay

Decreased infectivity following BNT162b2 vaccination: A prospective cohort study in Israel

Geen kweek

Ridgway 2020

Prolonged shedding of severe acute respiratory coronavirus virus 2 (SARS-CoV-2) RNA among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Geen kweek

Selhorst 2020

Symptomatic SARS-CoV-2 reinfection of a health care worker in a Belgian nosocomial outbreak despite primary neutralizing antibody response

Geen kweek

Sharma 2020

A patient with asymptomatic SARS-CoV-2 infection who presented 86 days later with COVID-19 pneumonia possibly due to reinfection with SARS-CoV-2

PCR data

Shen 2020

Novel coronavirus infection in children outside of Wuhan, China

PCR data

Singanayagam 2022

Community transmission and viral load kinetics of the SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) variant in vaccinated and unvaccinated individuals in the UK: a prospective, longitudinal, cohort study

Geen kweek

Su 2020

Transmission risk of patients with COVID-19 meeting discharge criteria should be interpreted with caution

PCR data

Sun 2020

Prolonged Persistence of SARS-CoV-2 RNA in Body Fluids

PCR data

Sun 2020

The kinetics of viral load and antibodies to SARS-CoV-2

PCR data

Tang 2020

Positive RT-PCR tests among discharged COVID-19 patients in Shenzhen, China

PCR data

Taramasso 2021

Duration of isolation and precautions in immunocompromised patients with COVID-19

review guidelines

Tarhini 2021

Long-Term Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infectiousness among Three Immunocompromised Patients: From Prolonged Viral Shedding to SARS-CoV-2 Superinfection

PCR data, geen seriële kweek

To 2020

Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study

PCR saliva

Torjesen 2022

Covid-19: Peak of viral shedding is later with omicron variant, Japanese data suggest

Letter to editor

Vetter 2020

Daily Viral Kinetics and Innate and Adaptive Immune Response Assessment in COVID-19: a Case Series

Case report, geen kweek

Wan 2021

SARS-CoV-2 show no infectivity at later stages in a prolonged COVID-19 patient despite positivity in RNA testing

Case report

Wang 2020

Long-Term Existence of SARS-CoV-2 in COVID-19 Patients: Host Immunity, Viral Virulence, and Transmissibility

PCR data

Wang 2020

Differences of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Shedding Duration in Sputum and Nasopharyngeal Swab Specimens Among Adult Inpatients With Coronavirus Disease 2019

PCR data

Wang 2020

Infection, Screening, and Psychological Stress of Health-Care Workers With COVID-19 in a Nonfrontline Clinical Department

Geen kweek

Xia 2021

Differences in SARS-CoV-2 viral RNA re-positivity in discharged COVID-19 patients

diagnostic review

Xiao 2020

Profile of RT-PCR for SARS-CoV-2: a preliminary study from 56 COVID-19 patients

PCR data

Xu 2020

Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19

PCR data

Xu 2020

Clinical features and dynamics of viral load in imported and non-imported patients with COVID-19

PCR data

Yahav 2021

Definitions for coronavirus disease 2019 reinfection, relapse and PCR re-positivity

Commentary

Yang 2020

Persistent viral RNA positivity during recovery period of a patient with SARS-CoV-2 infection

PCR data

Yongchen 2020

Different longitudinal patterns of nucleic acid and serology testing results based on disease severity of COVID-19 patients

PCR data

Yurttutan 2020

Why the SARS-Cov-2 has prolonged spreading time in children?

Letter to editor/opinion

Zhang 2020

Prolonged Viral RNA Shedding Duration in COVID-19

Letter to editor

Zhao 2020

The Time Sequences of Oral and Fecal Viral Shedding of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients

PCR data

Zhoa 2021

Asymptomatic infection by SARS-CoV-2 in healthcare workers: A study in a large teaching hospital in Wuhan, China

PCR data

Zhou 2020

The duration of viral shedding of discharged patients with severe COVID-19

PCR data

Zhou 2020

SARS-CoV-2 shedding and infectivity – Authors' reply

Letter to editor/comment

Zhou 2020

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study

PCR data

Zhou 2020

Presymptomatic viral shedding and infective ability of SARS-CoV-2

Case report



Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 08-06-2022

Laatst geautoriseerd  : 08-06-2022

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Federatie Medisch Specialisten
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn infectiepreventie en COVID-19.

 

Werkgroep

  • Andreas Voss, arts-microbioloog, Radboud universitair medisch centrum/Canisius Wilhelmina Ziekenhuis – NVMM, voorzitter
  • Alex Friedrich, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen – NVMM (tot september 2021)
  • Joost Hopman, arts-microbioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum – NVMM (tot maart 2021)
  • Jan Kluytmans, arts-microbioloog, Amphia ziekenhuis/Universitair Medisch Centrum Utrecht – NVMM (tot oktober 2020)
  • Rosa van Mansfeld, arts-microbioloog, Amsterdam Universitair Medische Centra – NVMM
  • Emile Schippers, internist-infectioloog, Hagaziekenhuis/LUMC - NIV/NVII
  • Astrid Oude Lashof, internist-infectioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum - NIV/NVII
  • Karin Ellen Veldkamp, arts-microbioloog, Leids Universitair Medisch Centrum - NVMM
  • Margreet Vos, arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum – NVMM (tot juni 2021)
  • Heiman Wertheim, arts-microbioloog, Radboud universitair medisch centrum – NVMM
  • Selma Bons, Anesthesioloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum  – NVA (vanaf oktober 2020 – maart 2021)
  • Joost van Tongeren, KNO-arts, Isala ziekenhuis - NVKNO (vanaf oktober 2020)
  • Mike Liem, Gastro-intestinaal & oncologisch chirurg, Medisch Spectrum Twente - NVVH (vanaf oktober 2020)
  • Kenneth Jap-A-Joe, Anesthesioloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei – NVA (vanaf  maart 2021)
  • Marjolein Knoester, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen – NVMM (vanaf  januari 2022)

 

Met ondersteuning van

  • dr. H. Graveland, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • drs. I. van Dusseldorp, senior literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Voss (voorzitter)

Hoogleraar infectiepreventie, RadboudUMC, arts-microbioloog UMCG

Bestuurslid NVMM (onbetaald), Lid WHO expert Group COVID-19 (onbetaald), Lid WHO Expert Group Handhygiëne (onbetaald), Lid bestuur ISAC (onbetaald), Lid RvT Gasthuis, Liingen (betaald), Lid RvT LABmicta Hengelo (betaald), onderzoeker verbonden aan Fieldlab

geen

geen

Van Mansfeld

Arts-microbioloog

geen

geen

geen

Schippers

LUMC staflid afd infectieziekten 0,2 fte

HagaZiekenhuis lid vakgroep interne geneeskunde 0,8 fte (internist-infectioloog en acuut geneeskundige)

SRI, lid bestuur

OMT lid

geen

geen

Oude Lashof

Internist-infectioloog Maastricht UMC+

 

geen

geen

geen

Veldkamp

Arts-microbioloog, hoofd eenheid Infectiepreventie en voorzitter Infectiecommissie LUMC

Voorzitter werkgroep Hygiene en Infectiepreventie van de NVMM - onbetaald

Lid algemene visitatiecommissie Medische Microbiologie van de NVMM -onbetaald (m.u.v. vacatiegelden voor visitaties),

OMT COVID-19, RIVM -vacatiegelden

geen

geen

Wertheim

Arts-microbioloog

Radboudumc

Lid Gezondheidsraad, Beraadsgroep

Bestuurslid en voorzitter NVMM

Advies raad RIVM/Cib

geen

geen

Van Tongeren

KNO-arts

Bestuurslid NVKNO

geen

geen

Liem

chirurg, MST, Enschede

medisch manager alg operatiekamers, MST, Enschede

SKMS kwaliteitsprojecten beoordelingen (vacatiegelden),

penningmeester DLSG (onbetaald)

richtlijn commissie NVvH (onbetaald) stop per 1 jan 2022

wetenschappelijke cie, DHBA (onbetaald; soms vacatiegelden)

geen

geen

Jap-A-Joe

Anesthesioloog. Vrij gevestigd en daarbij lid van de coöperatie medisch specialisten Gelderse Vallei.

geen

geen

geen

Knoester

Arts-microbioloog Arts-microbioloog/viroloog UMCG

geen

geen

geen

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de COVID-19 pandemie zijn knelpunten op verschillende manieren geïnventariseerd:

1. De expertiseteams benoemde de knelpunten in de zorg voor patiënten met COVID-19.

2. Er is een mailadres geopend (covid19@demedischspecialist.nl) waar verschillende partijen knelpunten konden aandragen, die vervolgens door de expertiseteams geprioriteerd werden.

3. Door de Federatie van Medisch Specialisten zijn webinars georganiseerd waarbij vragen konden worden ingestuurd. Deze vragen zijn na afloop van de webinars voorgelegd aan de expertiseteams en geprioriteerd.

 

Op basis van de uitkomsten van de bovenstaande knelpuntenanalyses zijn door de expertiseteams concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul efect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Diagnostiek