COVID-19

Initiatief: NIV Aantal modules: 59

Aanvullende diagnostiek COVID-19 na negatieve PCR

Uitgangsvraag

Welke aanvullende diagnostiek is zinvol indien een patiënt negatief test voor SARS-CoV-2 en een aanhoudende verdenking op COVID-19 heeft?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is de meerwaarde van een herhaling van de PCR, inclusief dieper materiaal indien een patiënt negatief test voor SARS-CoV-2 en een aanhoudende verdenking op COVID-19 heeft?
  2. Wat is de meerwaarde van serologie indien een patiënt negatief test voor SARS-CoV-2 en een aanhoudende verdenking op COVID-19 heeft?
  3. Wat is de meerwaarde van beeldvorming indien een patiënt negatief test voor SARS-CoV-2 en een aanhoudende verdenking op COVID-19 heeft?

Aanbeveling

Herhaling PCR-test

Herhaal bij aanhoudende klinische verdenking de PCR, indien deze in eerste instantie negatief was. De PCR-test kan na 24 uur herhaald worden uit hetzelfde compartiment of meteen herhaald worden uit een dieper (sputum, BAL) compartiment of eventueel feces *

 

Verricht bij voorkeur een CT-thorax bij patiënten met een negatieve PCR, bij wie klachten minimaal 48 uur aanwezig zijn, er nog geen CT-scan is uitgevoerd en op basis van het klinisch beeld en de lokale prevalentie wel het vermoeden op COVID-19 bestaat. Indien beschikbaar, kan waar mogelijk en/of noodzakelijk gebruik gemaakt worden van echografie van de thorax.

 

Verricht de CT-thorax zonder IV-contrast (blanco) met dunne coupes en een voor de lokaal beschikbare CT-scanner geoptimaliseerd protocol.

 

Serologie
Overweeg serologie selectief te gebruiken om een diagnose te ondersteunen en interpreteer in combinatie met anamnese, vaccinatiestatus, immuunstatus, ziekteduur, kliniek, PCR-test en CT-scan.

 

Vaststellen of uitsluiten diagnose COVID-19

Hanteer onderstaande tabel en het stroomdiagram voor het vaststellen of uitsluiten van COVID-19 bij patiënten met een verdenking op COVID-19, een negatieve PCR-test en de uitkomsten van aanvullende diagnostiek.

 

Tabel 1. Interpretatie uitkomsten PCR-test en CT-thorax bij patiënten met verdenking op COVID-19

1e PCR

CT-thorax*

Alternatieve diagnose

2e PCR**

Conclusie

positief

 

Niet nodig

Niet nodig

COVID-19 aangetoond

negatief

CO-RADS 1

ja/nee

Niet nodig

Geen aanwijzingen voor COVID-19

negatief

CO-RADS 2-3

ja

Niet nodig

Geen aanwijzingen voor COVID-19

negatief

CO-RADS 2-3

nee

Indien negatief

Geen aanwijzingen voor COVID-19

negatief

CO-RADS 2-3

nee

Indien positief

COVID-19 aangetoond

negatief

CO-RADS 4-5

ja

Indien negatief***

Geen aanwijzingen voor COVID-19

negatief

CO-RADS 4-5

ja

Indien positief***

COVID-19 aangetoond

negatief

CO-RADS 4-5

nee

Indien negatief

MDO voor definitieve interpretatie

negatief

CO-RADS 4-5

nee

Indien positief

COVID-19 aangetoond

* CT-thorax is pas een goede voorspeller bij (pulmonale) klachten > 2 dagen.

**De PCR kan na 24 uur herhaald worden uit hetzelfde compartiment of meteen herhaald worden uit een dieper (sputum, BAL) compartiment of eventueel feces.

***Als er een bewezen alternatieve diagnose is die ook verklarend is voor CO-RADS 4-5, kan een 2e PCR achterwege blijven

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Herhaling PCR
De SARS-CoV-2 PCR-test wordt gezien als de gouden standaard voor het stellen van de diagnose van een SARS-CoV-2 infectie. Een negatieve PCR-test uitslag, echter, sluit niet in alle gevallen een SARS-CoV-2 infectie uit. Vanwege de variabiliteit in virale lading gedurende de ziekte episode zal hierbij o.a. de timing van afname, afname materiaal, de achtergrondsprevalentie en/of mutaties in het virus een rol spelen. Bij hoge klinische verdenking op een SARS-CoV-2 infectie zal daarom na een eerste negatieve PCR-test uitslag nog vervolgdiagnostiek worden ingezet om de klinische verdenking te bevestigen danwel te verwerpen.

Uit de literatuuranalyse van de cruciale uitkomstmaat additionele diagnose COVID-19 komt naar voren dat herhaling van de SARS-CoV-2 PCR-test bij patiënten die een eerste keer negatief testen en wel klinisch verdacht zijn voor een COVID-19 infectie slechts een beperkt percentage additionele diagnoses oplevert, namelijk tussen de 2 en 4% (Challener, 2020; Green 2020; Lepak, 2020). Bij patiënten waar de voorafkans op basis van CT-scan of ernst van de klachten redelijk tot hoog was leverde herhaald testen m.b.v. PCR-test 12,5 tot 29,4% additionele diagnoses op. (Giannito, 2020; Li, 2020).

Voor de meerwaarde van het gebruik van dieper materiaal op de uitkomstmaat additionele diagnose COVID-19 is tot nu toe beperkt bewijs gevonden middels deze literatuuranalyse. Enkel in de studie van Giannitto et al. wordt in de meerderheid van de gevallen (73,5%) de tweede PCR-test op dieper materiaal (BAL) uitgevoerd. In deze studie wordt bij 29,4% van de patiënten een additionele diagnose COVID-19 gesteld m.b.v. de tweede PCR test, echter dit betreft in totaal maar een klein aantal patiënten (n=68). Het expertiseteam is van mening dat afname van dieper materiaal (sputum, BAL) of eventueel feces na een eerste negatieve PCR-test wel meerwaarde heeft in de klinische praktijk.

De bewijskracht van de diagnostische waarde van de herhaal PCR-test werd als laag tot zeer laag beoordeeld. Er werd geoordeeld door de werkgroep dat de aanwezige beperkingen in onderzoeksopzet, veelal retrospectief, wisselende opzet en inclusie-criteria per studie, patienten-selectiebias, de inconsistentie in studieresultaten en het geringe aantal patiënten invloed hebben op de uiteindelijke zekerheid van bovenstaande resultaten.

Uit deze resultaten kan geconcludeerd worden dat middels een tweede PCR afname er additionele diagnoses COVID-19 kunnen worden gesteld en dat dit met name relevant kan zijn bij patiënten met aanvullende bevindingen die de verdenking van COVID-19 kunnen ondersteunen, zoals afwijkingen op CT-scan of klinische kernmerken.

 

Antigeensneltest

Er zijn ook antigeensneltesten beschikbaar. Gezien er accuratere testen inzetbaar zijn, is hier verder geen uitgebreide literatuursearch naar verricht. Daarom worden antigeentesten alleen kort besproken in de Overwegingen. Antigeensneltesten zijn immunoassays die de aanwezigheid van een specifiek viraal antigeen detecteren, wat een huidige virale infectie impliceert. Deze testen worden uitgevoerd met een naso-/keeluitstrijk die rechtstreeks in de extractiebuffer of het reagens van het assay worden geplaatst. Antigeentesten zijn relatief goedkoop en snel, de resultaten van de test zijn na ongeveer 15 minuten beschikbaar. Echter, sneltesten vereisen voldoende getraind personeel om ze effectief te kunnen uitvoeren en dienen handmatig per stuk en dus niet in bulk ingezet te worden waardoor ze arbeidsintensiever dan PCR-tests kunnen zijn.

 

De specificiteit van antigeensneltesten is over het algemeen net zo hoog als PCR. Antigeensneltesten voor SARS-CoV-2 zijn over het algemeen minder sensitief dan PCR-gebaseerde testen. Een Cochrane systematische review van 22 studies van antigeensneltesten wees uit dat de sensitiviteit aanzienlijk varieerde per test (0-99%) met een gemiddelde sensitiviteit van 56,2% (Dinnes, Cochrane, augustus 2020). Studies suggereren dat antigeensneltesten het beste presteren wanneer de persoon wordt getest in een vroeg stadium van infectie met SARS-CoV-2, wanneer de virale load over het algemeen het hoogst is (Dinnes, 2020). De sensitiviteit van antigeensneltesten in de ziekenhuisomgeving is momenteel onvoldoende onderzocht, maar is waarschijnlijk aanzienlijk lager dan van RT-PCR. Een lagere sensitiviteit van de antigeensneltesten kan resulteren in fout-negatieve testuitslagen en gemiste COVID-19 diagnoses in de ziekenhuissetting. Het expertiseteam ziet op dit moment geen plaats voor het gebruik van antigeensneltesten bij het stellen van de diagnose COVID-19 bij patiënten die in het ziekenhuis worden gezien of opgenomen, omdat het belangrijk is om een gemiste diagnose te voorkomen in de ziekenhuisomgeving (d.w.z. fout-negatieven).

Serologie
Het is mogelijk serologie te bepalen om na te gaan of iemand COVID-19 heeft of heeft doorgemaakt. Er wordt veel gebruik gemaakt van zogenaamde Ig Totaal testen waarmee de aanwezigheid van SARS-CoV-2 specifiek IgM, IgA en IgG gemeten wordt, zonder daarbij te differentiëren tussen het type antistof (Taskforce serologie 2020; Lassaunière, 2020). Deze testen zijn zeer gevoelig en maken het mogelijk om vanaf ziektedag 4-7 antistofrespons op de infectie aan te tonen. De sensitiviteit is ongeveer 75% vanaf dag 7 bij patiënten met een ernstige infectie en loopt op naar 98% bij dag 10 en 99% vanaf dag 14. De specificiteit is 99,4% (n=1067) in klinische en niet klinische patiënten in vergelijking met PCR. Seroprevalentie is landelijk aan het stijgen door een groeiende populatie met doorgemaakte infectie en een groeiende vaccinatiegraad. Dit bemoeilijkt de interpretatie van de serologie voor diagnose van COVID-19 bij een negatieve PCR. Voor interpretatie van serologie is het is van belang om een goede anamnese af te nemen om te beoordelen of een patiënt reeds COVID-19 heeft doorgemaakt of vaccinatie heeft gehad.

 

Beeldvorming

Er is onvoldoende bewijs over de meerwaarde van het gebruik van beeldvorming bij patiënten die negatief testen voor SARS-CoV-2. Er is slechts één studie hierover geïncludeerd. Echter, het expertiseteam is van mening dat beeldvorming bij patiënten die worden opgenomen met (klinische verdenking op) COVID-19 en een negatieve PCR-test wel meerwaarde heeft in de klinische praktijk. In de praktijk wordt de CT-scan bij negatieve PCR-test gebruikt voor ondersteuning van de diagnose COVID-19. Daarnaast is de ervaring in de praktijk dat bij hoge klinische verdenking op COVID-19 en negatieve PCR, na de CT-scan de diagnose regelmatig verschuift naar andere klinische verwekker of alternatieve diagnose (bronchiolitis/ bronchopneumonie/ decompensatio cordis) waardoor verdenking op COVID-19 wordt losgelaten en patiënt uit isolatie kan.

Aan het begin van het diagnostisch traject kan een X-thorax worden overwogen, maar deze heeft een lagere sensitiviteit en specificiteit dan een CT-thorax (Fleischner, 2020). De diagnostische waarde van een CT-scan van de longen bij het stellen van de diagnose COVID-19 lijkt beter in een populatie met een hoge prevalentie van COVID-19, zoals COVID-verdachte patiënten met een opname indicatie (Fleischner, 2020; Ai, 2020; Fang, 2020; Long, 2020). De CT-scan kan direct ook een indicatie geven van de ernst van de ziekte.

Naast CT-scan en X-thorax is beeldvorming van de longen bij patiënten met (verdenking op) COVID-19 mogelijk met echografie. Dit valt onder zgn. target of point of care echografie (POCUS) en kan worden ingezet als verlengstuk van het lichamelijk onderzoek. Het expertiseteam is van mening dat er geen vastomlijnde plaatsbepaling voor de echografie mogelijk is, gezien de lage specificiteit waardoor accuratesse en toepasbaarheid van echografie van de longen afhankelijk is van de prevalentie van de ziekte, alsook de ervaring van de echografist. De waarde voor de patiënt hangt daarnaast dus sterk af van de lokale situatie (o.a. beschikbaarheid dan wel afwezigheid van PCR voor primaire diagnostiek en ook aanwezigheid van echografie apparatuur, alsook de alternatieve imaging als CT en röntgenapparatuur). Bovendien is het expertiseteam van mening dat CT, vergeleken met longechografie, specifieker is en meer mogelijkheden biedt om centrale pulmonale en cardiovasculaire veranderingen bij COVID-19 of eventuele alternatieve diagnoses aan te tonen. Mogelijk dat kosteneffectiviteit studies naar toepassing van longechografie in de nabije toekomst de waarde van deze modaliteit in de praktijk kan vaststellen.

Het is van belang te realiseren dat het mogelijk is dat een CT-scan, X-thorax of target echo bij vroege (<48 uur) en/of milde ziekte geen afwijkingen toont, omdat er zich nog geen pulmonale manifestaties hebben ontwikkeld (Bernheim, 2020), of als het patiënten met COVD-19 betreft zonder longbetrokkenheid. Daarom is de CT-scan, X-thorax of target echo altijd een aanvulling op en geen alternatief voor NP SARS-CoV-2 PCR-tests en serologie. Voor het protocol voor CT-thorax verwijst het expertiseteam naar het Standpunt COVID-19 CT-thorax protocol (NVKF).

Ten slotte hangen de negatieve en positieve voorspellende waarde van zowel de CT, echografie, serologie als PCR-test sterk af van de achtergrondprevalentie van COVID-19 in de populatie. 
Daarbij zijn verschillen door de tijd en regionale verschillen mogelijk.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Diagnostiek na eerste negatieve PCR-test kan voor patiënten ongemakkelijk zijn (nasofaryngeaal swab, bloedafname). Fout-positieve testuitslagen kunnen leiden tot onnodige quarantaine en beperking van dagelijkse activiteiten en contacten waar aan de andere kant aanvullende diagnostiek ook zou kunnen leiden dat de patiënt uit de isolatie kan.

 

Kosten (middelenbeslag), haalbaarheid en implementatie

De CT-thorax is duurder dan de X-thorax, maar heeft de voorkeur in verband met een betere diagnostische accuratesse (zie hierboven). De kosten van het uitvoeren van een PCR-test ligt beduidend lager dan van een CT-thorax een (doorgaans minder dan 50 euro).

Beschikbaarheid van apparatuur (CT-scan en röntgenapparatuur) is relevant in perioden dat de prevalentie van het aantal mensen met een COVID-19 infectie in de samenleving heel hoog is. Het gaat hierbij niet alleen/ zozeer om de capaciteit van de CT scan en röntgenapparatuur, maar vooral om de beschikbaarheid van personeel (radiodiagnostisch laboranten).

Onderbouwing

Voor het stellen van de diagnose COVID-19 wordt de RT-PCR-test als gouden standaard gehanteerd. Een deel van de patiënten zal echter een fout-negatieve testuitslag krijgen. Fout-negatief verwijst hierbij naar iemand die de ziekte echt heeft, maar bij wie de uitslag van de PCR-test negatief is. De sensitiviteit van RT-PCR-test bij gebruik van nasofaryngeaal materiaal (NP) wordt beïnvloed door diverse factoren gerelateerd aan de uitvoer van de test en klinische factoren (Arevalo-Rodriguez, 2020; Chan, 2020; Li, 2020; Patel, 2020; Vankrunkelsven, 2020; Vogels, 2020). De sensitiviteit van de NP-PCR-test hangt ook af van het moment van testen in het stadium van de ziekte en is waarschijnlijk hoger in het begin van het ziekteproces en lager in een later ziektestadium in verband met mate van uitscheiding van virus in de nasofarynx (Wölfel, 2020; Liu 2020).

De vraag is welke aanvullende diagnostiek zinvol is om in te zetten bij patiënten met een negatieve testuitslag maar wel een verdenking op COVID-19.

Second PCR

Very low GRADE

A second PCR test in patients with symptoms that are consistent with a COVID-19 infection and an initial negative PCR test result yielded a low number of additional COVID-19 diagnoses (2-4%).

A second PCR test in patients who were reported to have a moderate to high pre-test probability of COVID-19 (based on symptom severity or a CT scan) and an initial negative PCR test yielded 12.5% to 29.4% additional diagnoses of COVID-19.

Although a second negative PCR test result may not completely rule out COVID-19 in this population, the negative test result can help inform use of further diagnostic testing and help direct inform clinical therapy.

There is very little evidence from which to draw conclusions about the value of specimens from the lower respiratory system; the use of these specimens seemed to result in more additional diagnoses but patient numbers were very low and the results are likely to be affected by selection bias.

Sources: Challener, 2020; Giannitto, 2020; Green, 2020; Lepak, 2020; Li, 2020


Serology

Very low GRADE

The use of serology (IgG and IgM) in patients with symptoms consistent with a COVID-19 infection, who had a high pre-test probability of COVID-19, a negative initial PCR test result yielded a high percentage of additional diagnoses (88.5% and 93.1%).

The added value of serological testing may be limited, as a negative result in this population will not completely rule-out a COVID-19 infection.

There is a lack of evidence to assess the value of serological testing in a population with a low pre-test probability of COVID-19 infection.

Sources: Guo, 2020; Pérez-García, 2020

 

Imaging

Very low GRADE

There is insufficient evidence to assess the value of imaging in patients with symptoms of suspected COVID-19 infection and a negative PCR test result.

Sources: Giannitto, 2020

Description of studies

Second PCR
Challener (2020) performed a retrospective study among both inpatients and outpatients at a university hospital who underwent PCR testing for COVID-19 between 10 March and 13 April 2020. Testing took place across four campuses in the United States (Minnesota, Arizona, Florida, and Wisconsin). This study included all patients who received serial PCR testing for suspected COVID-19, and specifically investigated patients with multiple tests after the first test results were negative. The study also performed a subgroup analysis for repeat tests that were performed within seven days of the first test, to reduce error from patients who may have become infected between the first and second tests. Most specimens came from upper respiratory tract swabs (ie, oropharynx, nasopharynx, or both). The study population consisted of 1113 patients who underwent repeat testing within seven days, 575 (25.4%) were inpatients and 1687 (74.6%) were outpatients. Median age was 48 years (IQR 35-61 years) and 39.6% of the population were men.

Giannitto (2020) performed a retrospective study using a database including consecutive patients admitted to the Emergency Department of an academic hospital in Milan (Italy) between 1 and 29 March 2020. This study included patients with a moderate or high pretest probability of COVID-19 infection, with an initial negative PCR test. Out of 87 patients who underwent a repeat PCR test, data were available for 68 patients. For the first PCR test specimens from the nasopharynx were used. For the repeat test, the preferred choice was a specimen from bronchoalveolar lavage (BAL) (73.5% BAL; 8.9% BAL and nasopharynx, 17.6% nasopharynx). All 68 patients presented with fever (temperature > 37.5°C), cough and dyspnoea. Median age was 62.5 years (SD 1.8, range 26-87 years), and 60.3% were men.

Green (2020) conducted a retrospective study using a large data set including patients who were tested at multiple hospital locations in the New York City area between 10 March and 1 May 2020. This included outpatients, admitted patients and patients visiting the Emergency Department. A total of 3,432 patients underwent repeat PCR testing. For the initial PCR test, 241 patients got an invalid result, in 2280 patients COVID-19 was not detected, and in 114 patients the test result was indeterminate. Specimens for the PCR test were obtained from the nasopharynx (initially also the oropharynx). One of the aims of this study was to investigate the value of repeat tests on the same day. No demographic characteristics were available for the subgroup of patients with an initial negative, invalid or indeterminate PCR test result.

Lepak (2020) conducted a retrospective study in a tertiary care academic centre, in a low-prevalence setting in the United States (Wisconsin). The study population consisted of 660 patients who underwent multiple PCR tests between 12 March and 5 May 2020. The initial PCR test was negative in 638 patients, and 275 of these patients were symptomatic. Tests were conducted in both inpatients (n=63) and outpatients (n=212). Inpatients were tested in case of symptoms consistent with possible COVID-19 (e.g. unexplained fever, chills, cough, shortness of breath/hypoxia, loss of smell or taste, fatigue, vomiting or diarrhoea, and/or sore throat. Most repeat tests for inpatients met clinical suspicion for high-risk or high likelihood of the patient actually having COVID-19. Outpatients were initially only tested in case of moderate or severe symptoms, but over time testing was also available to persons with high-risk conditions and symptoms compatible with COVID-19. PCR tests were performed on specimens from the nasopharynx. A total of 275 symptomatic patients (257 adults, 18 children) underwent at least one repeat PCR test. No demographic characteristics were available for this subgroup of 275 patients.

Li (2020) conducted a retrospective study in a hospital designated for the treatment of patients with COVID-19 in Wuhan (China). The study included 610 hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19 based on a CT scan demonstrating viral pneumonia between 2 February and 17 February 2020. Confirmed COVID-19 was defined as a positive PCR result. For patients with an initial negative, dubious positive or weakly positive PCR test result, a repeat test was performed after one or two days. PCR tests were performed on pharyngeal specimens. There were 384 patients with a first negative PCR test, 57 with a dubious positive test and 1 with a weakly positive test. No demographic characteristics were available for these subgroups.

Long (2020) conducted a retrospective study in two academic hospitals in the United States (University of Washington in Seattle, Washington and Stanford University in Stanford, California). The study involved both symptomatic and asymptomatic adult patients who underwent a PCR test between 2 March and 7 April 2020. Symptomatic patients were tested if they exhibited one or more new symptoms of acute respiratory infection, combined with pertinent risk factors, or based on clinical judgement. PCR tests were performed on specimens from the nasopharynx. For the University of Washington, a subgroup analysis was reported for a group of 302 symptomatic patients who were retested within seven days of an initial negative PCR test. No demographic characteristics were available for this subgroup of 302 patients.

 

Serology
Guo (2020) conducted a prospective cohort study, including two cohorts. One of these cohorts consisted of 101 inpatients at hospitals in Wuhan (China) in January 2020. Paired throat swab and blood samples were taken from each patient, 1-39 days after disease onset. Out of these patients, 58 cases (5 severe and 53 mild to moderate) were suspected to be infected based on clinical manifestations, CT scans, and epidemiology but the results of a first test using metagenomic sequencing or PCR test were negative. In this cohort the diagnostic value of IgM was investigated. No demographic characteristics were available for this subgroup of 58 patients.

Pérez-García (2020) conducted a prospective study in an academic hospital in Madrid (Spain). The study population consisted of 61 patients who were admitted for at least five days between 9 February and 2 April 2020. These patients had a clinical and radiological diagnosis of pneumonia of unknown aetiology and a negative initial PCR test result. Serum samples were tested to detect IgG and IgM antibodies. Median age was 67 years (range 57 to 73 years) and 73.8% were men. Median duration since onset of symptoms was 17 days (IQR 15 to 20 days).

 

Imaging
The retrospective study by Giannitto (2020) was based on a database including consecutive patients admitted to the Emergency Department of an academic hospital in Milan (Italy) between 1 and 29 March 2020. This study included patients with a moderate or high pre-test probability of COVID-19 infection, with an initial negative PCR test. Out of 87 patients who underwent a repeat PCR test, data were available for 68 patients. For the PCR test specimens from the nasopharynx were used. A group of 68 patients underwent a CT scan within four days of the initial negative PCR test. All of these patients presented with fever (temperature > 37.5°C), cough and dyspnoea. Median age was 62.5 years (SD 1.8, range 26-87 years), and 60.3% were men.

 

Results

Second PCR
Challener (2020) showed that repeating the PCR test within seven days of the initial negative PCR test yielded 22 additional diagnoses in 1113 patients (2%). The median interval between the initial negative test and the positive test was four days (IQR 3 to 9 days).

The study of Giannitto (2020) showed that 20 out of 68 patients (29.4%) received a positive test result from the repeat PCR, mostly using specimens from the lower respiratory system (73.5% BAL). Subgroup analysis per type of specimen showed that in patients where a nasopharyngeal specimen was used 1/12 (8.3%) patients received a positive result, while 15/50 (30%) patients who underwent BAL PCR received a positive result, and 4/6 (67%) of patients who underwent repeated nasopharyngeal and BAL PCR received a positive result.

The study of Green (2020) showed that 45/241 patients (18.7%) with an initial invalid PCR test result tested positive on the same day. Among 2280 patients where the disease was not detected initially, 49 patients (2.1%) got a positive test result on the same day. Among 114 patients with an initial indeterminate test result, 16 (14.0%) got a positive test result on the same day.

Lepak (2020) investigated the number of additional diagnoses in both inpatients and outpatients. In the group of 63 symptomatic inpatients, the repeat PCR test did not yield any additional diagnoses of COVID-19. The median duration to repeat testing was four days (range 0 to 26 days). In the group of 212 outpatients, six patients with an initial negative test had a positive repeat test result (2.8%). In four of these patients, the interval between the initial negative test and repeat positive test was more than ten days. The median time to repeat testing was 13 days (5-17).

In the study of Li (2020) the first repeat PCR test among 384 patients with an initial negative PCR test yielded 48 additional positive tests (12.5%). In addition, the repeat PCR test showed a dubious positive test result in 27 patients (7%).

 

Serology
The study of Guo (2020) showed that 54 out of 58 ‘probable cases’ (93.1%) had a positive test result for IgM.

The study of Pérez-García (2020) showed that in 54 out of 61 patients (88.5%) antibodies against COVID-19 were detected; 88.5% were positive for IgG antibodies and 23 patients (37.7%) were also positive for IgM antibodies.

 

Imaging
Out of the 68 patients with a moderate or high pretest probability of COVID-19 infection, the CT scan showed features suggestive of COVID-19 in 24 patients (35.3%). Out of these 24 patients, 14 patients (58.3%) had a positive second PCR test result and 10 patients (41.7%) had a negative second PCR test result. Using the second PCR test as the gold standard, CT scans resulted in 14 additional diagnoses. The median duration from onset of symptoms was 7 days (SE 0.20 days, range 1-22 days).

 

Level of evidence of the literature
Second PCR
The level of evidence regarding the outcome measure ‘additional COVID-19 diagnoses’ started at ‘high’, but was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias), conflicting results (-1; inconsistency), and applicability (-1; bias due to indirectness).

 

Serology
The level of evidence regarding the outcome measure ‘additional COVID-19 diagnoses’ started at ‘high’, but was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias) and the low number of included patients (-2; imprecision).

 

Imaging
The level of evidence regarding the outcome measure ‘additional COVID-19 diagnoses’ started at ‘high’, but was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias) and the low number of included patients (-2; imprecision).

A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:

P: patients with symptoms of suspected COVID-19 infection and a negative PCR test result
I: second PCR (including different samples)
C: no additional test
O: additional COVID-19 diagnosis

 

P: patients with symptoms of suspected COVID-19 infection and a negative PCR test result
I: serology
Gold standard: PCR
O: additional COVID-19 diagnosis

 

P: patients with symptoms of suspected COVID-19 infection and a negative PCR test result
I: imaging
Gold standard: PCR
O: additional COVID-19 diagnosis

 

Relevant outcome measures

The working group considered the number of additional COVID-19 diagnoses as a critical outcome measure for decision making. This outcome measure is defined as the number of additional diagnoses in the group of patients that underwent additional diagnostic testing using a second PCR test, serology and/or imaging.

Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 29 September 2020.

The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1170 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • inpatient or outpatient adult patients with symptoms of suspected COVID-19 infection;
  • patients with a first negative PCR test, who underwent additional diagnostic tests involving a second PCR test, serology and/or imaging;
  • a sample size of at least 50 patients.

136 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 128 studies were excluded and eight studies were included.

 

Results
Eight studies were included in the analysis of the literature. Six studies have investigated the value of a second PCR, two studies have investigated the value of serology, and one study that investigated the value of a second PCR test also investigated the value of imaging. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Challener DW, Shah A, O'Horo JC, Berbari E, Binnicker MJ, Tande AJ. Low Utility of Repeat Real-Time PCR Testing for SARS-CoV-2 in Clinical Specimens. Mayo Clin Proc. 2020 Sep;95(9):1942-1945. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.06.020. Epub 2020 Jul 4. PMID: 32861337; PMCID: PMC7334934.
  2. Giannitto C, Sposta FM, Repici A, Vatteroni G, Casiraghi E, Casari E, Ferraroli GM, Fugazza A, Sandri MT, Chiti A, Luca B. Chest CT in patients with a moderate or high pretest probability of COVID-19 and negative swab. Radiol Med. 2020 Dec;125(12):1260-1270. doi: 10.1007/s11547-020-01269-w. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32862406; PMCID: PMC7456362.
  3. Green DA, Zucker J, Westblade LF, Whittier S, Rennert H, Velu P, Craney A, Cushing M, Liu D, Sobieszczyk ME, Boehme AK, Sepulveda JL. Clinical Performance of SARS-CoV-2 Molecular Tests. J Clin Microbiol. 2020 Jul 23;58(8):e00995-20. doi: 10.1128/JCM.00995-20. PMID: 32513858; PMCID: PMC7383556.
  4. Guo L, Ren L, Yang S, Xiao M, Chang D, Yang F, Dela Cruz CS, Wang Y, Wu C, Xiao Y, Zhang L, Han L, Dang S, Xu Y, Yang QW, Xu SY, Zhu HD, Xu YC, Jin Q, Sharma L, Wang L, Wang J. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):778-785. doi: 10.1093/cid/ciaa310. PMID: 32198501; PMCID: PMC7184472.
  5. Lepak AJ, Chen DJ, Buys A, Stevens L, Safdar N. Utility of Repeat Nasopharyngeal SARS-CoV-2 RT-PCR Testing and Refinement of Diagnostic Stewardship Strategies at a Tertiary Care Academic Center in a Low-Prevalence Area of the United States. Open Forum Infect Dis. 2020 Aug 27;7(9):ofaa388. doi: 10.1093/ofid/ofaa388. PMID: 32964068; PMCID: PMC7494178.
  6. Li Y, Yao L, Li J, Chen L, Song Y, Cai Z, Yang C. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Jul;92(7):903-908. doi: 10.1002/jmv.25786. Epub 2020 Apr 5. PMID: 32219885; PMCID: PMC7228231.
  7. Long DR, Gombar S, Hogan CA, Greninger AL, O'Reilly-Shah V, Bryson-Cahn C, Stevens B, Rustagi A, Jerome KR, Kong CS, Zehnder J, Shah NH, Weiss NS, Pinsky BA, Sunshine JE. Occurrence and Timing of Subsequent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Reverse-transcription Polymerase Chain Reaction Positivity Among Initially Negative Patients. Clin Infect Dis. 2021 Jan 27;72(2):323-326. doi: 10.1093/cid/ciaa722. PMID: 33501950; PMCID: PMC7314163.
  8. Pérez-García F, Pérez-Tanoira R, Romanyk J, Arroyo T, Gómez-Herruz P, Cuadros-González J. Alltest rapid lateral flow immunoassays is reliable in diagnosing SARS-CoV-2 infection from 14 days after symptom onset: A prospective single-center study. J Clin Virol. 2020 Aug;129:104473. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104473. Epub 2020 May 27. PMID: 32504945; PMCID: PMC7255149.

Second PCR

 

Study characteristics

Population

First PCR

Repeat PCR

Results

 

Country

Health care setting

Background prevalence

n PCR-

Type

Stage of disease / complaints

Age

Sex (n (% men)

Specimen type

Timing

Specimen type

No of additional diagnoses

Challener (2020) retrospective

USA

Mayo Clinic (academic medical center with campuses) inpatients and outpatients

Minnesota, Arizona, Florida, Wisconsin, March-April 2020

1113

75% outpatient, 25% inpatient

-

median 48 years (IQR 35-61)

441 (39.6%)

Most specimens came from upper

respiratory tract swabs (ie, oropharynx,

nasopharynx, or both)

The median time

from an initial negative test result to a positive

test result was 4 days (IQR: 3 to 9 days).

Most specimens came from upper

respiratory tract swabs (ie, oropharynx,

nasopharynx, or both)

22 (2.0%) (for the subgroup of patients who underwent repeat testing within 7 days)

Giannitto (2020) retrospective

Italy

Emergency Department of a university hospital

Milan, March 2020

68

symptomatic patients who underwent CT

with a moderate or high pretest probability of COVID-19

infection

Moderate or severe respiratory symptoms. Presenting

with fever (temperature > 37·5 °C), cough, and dyspnoea. Duration from onset

of symptoms

median 4 ± 0.11, s.e. [min = 1, max = 31]

median 62.5 ± 1.80

[min = 26,

max = 87]

41 (60.3%)

Nasopharyngeal

Median duration from onset of symptoms to first PCR test: 4 days

 

Median duration from onset of symptoms to second PCR test: 10 days

BAL (73.5%), nasopharyngeal (17.6%), nasopharyngeal and BAL (8.9%)

20 (29.4%)

 

Nasopharyngeal: 1/12 (8.3%), BAL 15/50 (30%), nasopharyngeal and BAL: 4/6 (67%)

Green (2020) retrospective

USA

multiple hospital locations of an academic medical center

NY City area, March-April 2020

2280 negative, 114 indeterminate, 241 invalid

emergency, inpatient, outpatient

-

-

-

nasopharyngeal (initially also oropharyngeal)

-

nasopharyngeal (initially also oropharyngeal)

Among the 2280 patients with an initial negative test result, 49 (2.1%) became positive on repeated testing on the same day.

Among the 114 patients with an initial indeterminate test result, 16 (14.0%) became positive on repeated testing on the same day.

Among the 241 patients with an initial invalid test result, 45 (18.7%) became positive on repeated testing on the same day.

 

Lepak (2020) retrospective

USA

Tertiary Care Academic Centre

low-prevalence setting in the United States (Wisconsin), March-May 2020

275

257 adult and 18 paediatric patients, 212 outpatients and 63 inpatients

Outpatients: moderately or severely ill patients; over time,

testing was liberalized to those with high-risk conditions and

symptoms compatible with COVID-19. Inpatients: testing was mandated

for those with symptoms consistent with possible COVID-19 (eg, unexplained fever, chills, cough, shortness of breath/hypoxia,

loss of smell or taste, fatigue, vomiting or diarrhoea, and/

or sore throat).

-

-

Nasopharyngeal

inpatients: median 4 days, range 0-26 outpatients: median 14 days, range 0-51 days

Nasopharyngeal

inpatients: 0% outpatients: 6 (2.8%)

Li (2020) retrospective

China

COVID-19 hospital

Wuhan, February 2020

384 negative, 57 dubious positive, 1 weakly positive

inpatients

clinically diagnosed with COVID‐19 according to a CT scan

-

-

Pharyngeal

1 or 2 days

Pharyngeal

48 (12.5%) positive, 27 (7.0%) dubious positive, total 75 (19.5%)

Long (2020) retrospective

USA

one large academic health

system

Washington State, March-April 2020

302

Adults

symptomatic, combined with pertinent risk factors or based on clinical judgement

-

-

Nasopharyngeal (bilateral)

within 7 days

Nasopharyngeal

13 (4.3%)

 

Serology

 

Study characteristics

Population

First PCR

Serology

Results

 

Country

Health care setting

Background prevalence

n PCR-

Type

Stage of disease / complaints

Age

Sex (n (% men)

Specimen type

Timing

Type of serology

No of additional diagnoses

Guo (2020) prospective

China

hospitals

Wuhan, January 2020

58

suspected

to be infected with SARS-CoV-2 based on clinical manifestation,

chest radiography imaging, and epidemiology but no virus

were detected by metagenomic sequencing or a qPCR assay

5 severe and 53 mild to moderate

-

-

throat

between 1 and 39 days of the disease

onset

IgM in plasma

54/58 (93.1%)

Pérez-García (2020) prospective

Spain

academic medical centre

Madrid, February-April 2020

61

inpatients

clinical and radiological diagnosis of pneumonia

of unknown aetiology, time since onset symptoms median 17 days (IQR 15−20)

median 67 years (IQR 57−73)

45 (73.8 %)

nasopharyngeal

8-14 days from onset of symptoms: 15 (24.6 %) 15-21 days: 31 (50.8 %) 22-28 days: 14 (23.3 %) >28 days 1 (1.7 %)

IgG and IgM in serum

total positive: 54 (88.5 %) IgG positive: 54 (88.5 %) IgM positive: 23 (37.7 %)

 

Imaging

 

Study characteristics

Population

First PCR

Imaging

Results

 

Country

Health care setting

Background prevalence

n PCR-

Type

Stage of disease / complaints

Age

Sex (n (% men)

Specimen type

Timing

Imaging method

No of additional diagnoses

Giannitto (2020) retrospective

Italy

Emergency Department

Milan, March 2020

68

symptomatic patients who underwent CT

with a moderate or high pretest probability of COVID-19

infection

Moderate or severe respiratory symptoms. Presenting

with fever (temperature > 37·5 °C), cough, and dyspnoea

median 62.5 ± 1.80

[min = 26,

max = 87]

41 (60.3%)

Nasopharyngeal

Within four days of the first PCR test

 

Median duration from onset of symptoms to first PCR test: 4 days

 

Median duration from onset of symptoms to chest CT confirmation: 4 days

CT

 

Supine position during end-inspiration without contrast medium injection. Type of scanner? Technical parameters?

 

Classification: suspected COVID-19 pneumonia, non-COVID-19 pneumonia (suggesting other aetiology), or negative CT

14 (21%) Of 68 CT examinations, 24 were diagnosed suspected of COVID-19 pneumonia

14 patients had a positive second PCR test result and 10 a negative second PCR test result

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Study reference

Patient selection

 

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Repeat PCR

Challener, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Giannitto, 2020

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Green, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Lepak, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Li, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

No

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

 

Long, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?
Yes

Was a case-control design avoided?
n/a

Did the study avoid inappropriate exclusions?
Yes

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?
n/a

If a threshold was used, was it pre-specified?
n/a

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?
n/a

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?
n/a

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?
n/a

Did all patients receive a reference standard?
n/a

Did patients receive the same reference standard?
n/a

Were all patients included in the analysis?
Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Serology

Guo, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Pérez-García, 2020

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Unclear

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Unclear

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

n/a

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

n/a

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

n/a

 

Did all patients receive a reference standard?

n/a

 

Did patients receive the same reference standard?

n/a

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Unclear

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes/No/Unclear

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: UNCLEAR

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Imaging

Giannitto, 2020

 

 

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

n/a

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

n/a

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

n/a

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

No (?)

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

No (?)

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

 

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

Yes

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

Yes

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

n/a

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: N/A

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: ?

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 04-03-2022

Laatst geautoriseerd  : 04-03-2022

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen
  • Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. De werkgroep bestaat uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor 1. volwassen COVID-19 patiënten opgenomen in het ziekenhuis of eerstelijnsverblijf; en 2. volwassen COVID-19 patiënten met een indicatie voor (poli)klinische medisch specialistische revalidatie of geriatrische revalidatiezorg.

 

Werkgroep

  • Vanessa Harris (internist-infectioloog; NIV/NVII, voorzitter)
  • Chantal Bleeker - Rovers (internist-infectioloog; NIV/NVII)
  • Leon van den Toorn (longarts; NVALT)
  • Jet Quarles van Ufford (radioloog; NVVR)
  • Jean-Luc Murk (arts-microbioloog; NVMM)
  • Annelies Riezebos - Brilman (arts-microbioloog; NVMM)

 

Mede namens expertiseteam

  • Roel Bakx (chirurg; NVvH)
  • Frank Wille (anesthesioloog; NVA)
  • Pieter Fraaij (kinderarts; NVK)

 

Met ondersteuning van

  • Linda Oostendorp (Kennisinstituut)
  • Margriet Moret-Hartman (Kennisinstituut)
  • Josefien Buddeke (Kennisinstituut)
  • Janneke Hoogervorst-Schilp (Kennisinstituut)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Harris

Assistant Professor Department of Infectious Diseases and Department of Global Health, Amsterdam UMC, locatie AMC

Advisory board Gilead (vergoeding naar Amsterdam UMC)

Geen

Geen restrictie

Bakx

Kinderchirurg AmsterdamUMC

Voorzitter richtlijnencommissie NVvH

Lid adviescommissie richtlijnen FMS

secretaris bestuur Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen

 werkgroep ontwikkeling Nationaal Signaleringsinstrument Kindermishandeling

Geen

Geen restrictie

Bleeker-Rovers

 

Hoogleraar uitbraken van infectieziekten/ internist-infectioloog, afdeling interne geneeskunde, Radboudumc

Geen

Geen

Geen restrictie

Murk

 

Arts-microbioloog, Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg

Geen structurele nevenwerkzaamheden. Incidenteel verzorgen van door industrie gesponsorde nascholingen.

Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor de arts-microbioloog gefinancierd wordt. Een toename van microbiologische diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.

Geen restrictie

Quarles van Ufford

Radioloog, HMC

Secretaris bestuur NVvR (vacatie)

Geen

Geen restrictie

Riezebos-Brilman

Arts-microbioloog bij LabMicTA

Voorzitter richtlijn Behandeling Influenza (NVMM), lid van richtlijn commissie Koorts bij kinderen (NVK)

Geen

Geen restrictie

van den Toorn

Longarts Erasmus MC Rotterdam

Voorzitter NVALT

Geen

Geen restrictie

Wille

Amsterdam UMC - Anesthesioloog-pijnspecialist - 0,6 fte

Vicevoorzitter Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie - onkostenvergoeding

Bestuurslid CGR namens KNMG - onkostenvergoeding

Bestuurslid GMH namens KNMG - onkostenvergoeding

Lid commissie Acute tekorten Geneesmiddelen binnen LCG - onkostenvergoeding

Adviseur Anesthesiologie van het CBG - onkostenvergoeding

Adviseur reorganisatie afdeling pijngeneeskunde Saxenburgh Medisch centrum - 0,2 fte - betaald

Geen

Geen restrictie

Fraaij

Kinderarts infectioloog- immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam, Nederland; 0,7fte

Klinische wetenschapper, Viroscience, ErasmusMC, Rotterdam; 0,3 fte"

Bestuur Stichting Infecties bij Kinderen; onbetaald

Ik neem deel aan RECOVER, European Union's Horizon 2020 research, (grant agreement No 101003589)

Geen restrictie

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de COVID-19 pandemie zijn knelpunten op verschillende manieren geïnventariseerd:

  1. De expertiseteams benoemde de knelpunten in de zorg voor patiënten met COVID-19.
  2. Er is een mailadres geopend (covid19@demedischspecialist.nl) waar verschillende partijen knelpunten konden aandragen, die vervolgens door de expertiseteams geprioriteerd werden.
  3. Door de Federatie van Medisch Specialisten zijn webinars georganiseerd waarbij vragen konden worden ingestuurd. Deze vragen zijn na afloop van de webinars voorgelegd aan de expertiseteams en geprioriteerd.

Op basis van de uitkomsten van de bovenstaande knelpuntenanalyses zijn door de expertiseteams concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule is voor de officiële commentaarfase al ter commentaar voorgelegd aan Patientenfederatie Nederland. De conceptmodule is in de officiële commentaarronde voorgelegd aan alle betrokken partijen, de NFU en de NVZ. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling