De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Deze richtlijnmodule is ontwikkeld in samenwerking met:

• Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
• Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
• Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
• Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers
• Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
• Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
• Harteraad

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met COVID-19.

Werkgroep

• Prof. dr. M.V. Huisman (voorzitter), internist-vasculair geneeskundige, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), NIV
• Dr. F.A. Klok, internist-vasculair geneeskundige, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), NIV
• Prof. dr. H.C.J. Eikenboom, internist-vasculair geneeskundige/hematoloog, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), NIV
• Prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculair geneeskundige, Radboud Universitair Medisch Centrum (Radboudumc), NIV
• Dr. M.J.H.A. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NIV
• Prof. dr. K. Meijer, internist-hematoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), NIV
• Dr. M. Coppens, internist-vasculair geneeskundige, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
• Prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige, Tergooi Medisch Centrum (Tergooi MC), Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
• Dr. M.C.A. Müller, internist-intensivist, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NVIC
• Dr. J.P.J. Wester, internist-intensivist, OLVG, NVIC
• Dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooi Medisch Centrum (Tergooi MC), NVIC
• Dr. L.M. van den Toorn, longarts, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVALT
• Dr. R.G. Tieleman, cardioloog, Martini Ziekenhuis, NVVC
• Dr. J. Diepstraten, ziekenhuisapotheker, Amphia ziekenhuis, NVZA
• Dr. N. van Rein, ziekenhuisapotheker, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), NVZA
• Drs. N. Buenen, SEH-arts, Máxima Medisch Centrum (MMC), NVSHA
• Prof. dr. Ir. Y.C.M. Henskens, klinisch chemicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum (Maastricht UMC), NVKC

Meelezer:

• Dr. I. Schalkers, Beleidsadviseur Patientenparticipatie, Harteraad

Onafhankelijke reviewers:

• Dr. E. van Dijk, neuroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, (Radboudumc), NVN
• Drs. P.R. van der Valk, internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), NIV

Met ondersteuning van:

• F.M. Janssen, MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
• dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
• drs. I. van Dusseldorp, senior literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

In 2020 is een multidisciplinair expertiseteam behandeling COVID-19 ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met COVID-19. Dit expertiseteam fungeerde als stuurgroep, welke opdracht heeft gegeven tot het ontwikkelen van de module, alsmede fungeerde als klankbordgroep.

Stuurgroep (expertiseteam Behandeling COVID-19)

• Dr. L.M. van den Toorn (voorzitter), longarts, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVALT
• Dr. M.G.J. de Boer, internist-infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), SWAB/NIV)
• Drs. A.J. Meinders, internist-intensivist, St. Antonius Ziekenhuis, NVIC
• Prof. dr. D.W. de Lange, intensivist-toxicoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), NVIC
• Dr. C.H.S.B. van den Berg, infectioloog-intensivist Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), NVIC
• Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog, Diakonessenhuis, NIV
• Dr. E.J.G. Peters, internist-infectioloog, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
• Drs. M.S. Boddaert, arts palliatieve geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), IKNL
• Dr. P.L.A. Fraaij, kinderarts-infectioloog, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), Sophia Kinderziekenhuis, NVK
• Dr. E. van Leeuwen, gynaecoloog, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NVOG
• Dr. J.J. van Kampen, arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVMM
• Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
• Drs. A.F.J. de Bruin, anesthesioloog-intensivist, St. Antonius Ziekenhuis, NVA
• Drs. A. Jacobs, klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, NVKG
• Prof. dr. P.H.M. van der Kuy, ziekenhuisapotheker, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVZA

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van de patiëntenvereniging Harteraad. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de module. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de COVID-19 pandemie zijn knelpunten op verschillende manieren geïnventariseerd:

1. De expertiseteams benoemde de knelpunten in de zorg voor patiënten met COVID-19.
2. Er is een mailadres geopend (covid19@demedischspecialist.nl) waar verschillende partijen knelpunten konden aandragen, die vervolgens door de expertiseteams geprioriteerd werden.
3. Door de Federatie van Medisch Specialisten zijn webinars georganiseerd waarbij vragen konden worden ingestuurd. Deze vragen zijn na afloop van de webinars voorgelegd aan de expertiseteams en geprioriteerd.

Op basis van de uitkomsten van de bovenstaande knelpuntenanalyses zijn door de expertiseteams concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Betrokken partijen (NVIC en NVVC) hebben geen bezwaar geuit tegen de inhoud van deze module.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.