COVID-19

Initiatief: FMS / SWAB Aantal modules: 72

Vitamine D

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van vitamine D bij de behandeling van patiënten met COVID-19?

Aanbeveling

Gebruik vitamine D niet als behandeling van COVID-19

 

Opmerking: voor aanbevelingen ten aanzien van het gebruik van vitamine D in de populatie wordt u verwezen naar het advies van de Gezondheidsraad

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar de verschillen in klinische uitkomsten tussen behandeling met en zonder vitamine D. Tot en met 30 september 2021 werden er 3 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) gevonden in patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis (n=259 in de interventiegroep en n=243 in de controlegroep) en 1 RCT bij patiënten buiten het ziekenhuis.

De geïncludeerde studies onderzochten verschillende preparaten van vitamine D: veelal gespecificeerd naar de specifieke vorm van vitamine D3 (genoemd vitamine D3 ofwel colecalciferol, calcifediol (vitamine D dat in de lever is omgezet in 25-hydroxyvitamine D) of calcitriol (het actieve 1,25-dihydroxycolecalciferol)). Daarnaast waren zowel de dosering als de frequentie van toediening variabel.

 

Er werden alleen randomiseerde trials geïncludeerd in de analyse, waardoor de kwaliteit van bewijs initieel hoog was. Omdat de studies een relatief kleine populatie includeerden en omdat er mede hierdoor een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval rondom de puntschatter van de uitkomstmaat was (imprecision), werd de kwaliteit van dit bewijs naar beneden bijgesteld. Daarnaast waren er twee open-label trials (Elamir, 2021; Enteras Castillo, 2020) met een mogelijk risico op vertekening van de studieresultaten (risk of bias) bij subjectieve uitkomstmaten. Ook om deze reden werd de kwaliteit van dit bewijs waar nodig naar beneden bijgesteld.

 

Vitamine D bij patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis

Op basis van de drie geïncludeerde studies (Elamir, 2021; Enteras Castillo, 2020; Murai, 2021) zijn we onzeker over het effect van behandeling met vitamine D op de cruciale uitkomstmaat mortaliteit. De bewijskracht is, bij beoordeling volgens de GRADE methodiek, ‘zeer laag’. Er is dus sprake van een kennislacune. Bij een gepoolde analyse van drie studies, werd er met zeer lage zekerheid een voordeel aangetoond van vitamine D (risico verschil -4% op de mortaliteit; 95% CI -13 tot 5%). Echter, de grootste en best uitgevoerde studie van Murai (2021) liet geen voordeel van vitamine D op de mortaliteit zien. Deze Braziliaanse studie liet ook geen verschil zien in opnameduur of de noodzaak tot mechanische ventilatie. Wel werd er een stijging van het serum vitamine D vastgesteld.

 

Vitamine D bij ambulante patiënten

Op basis van één geïncludeerde Indiase studie (Rastogi, 2020) konden er geen conclusies getrokken worden over het effect van vitamine D op de vooraf geformuleerde uitkomstmaten zoals mortaliteit, kans op opname in het ziekenhuis of extra zuurstofbehoefte of resolutie van klachten. Wel werd er gekeken naar de virale klaring. In deze studie werden opgenomen patiënten met milde of asymptomatische COVID-19 behandeld met colecalciferol wanneer de patiënten bij opname vitamine D deficiënt waren (25 [OH] vitamine D spiegel <20 ng/ml). Patiënten kregen dagelijks 60.000 IU colecalciferol of placebo. Op dag 21 waren meer patiënten in de colecalciferol-groep SARS-CoV2 negatief. Deze studie had echter kleine patiënten aantallen en patiënten met significante comorbiditeiten weren geëxcludeerd, waardoor de populatie zich niet goed laat vergelijken met de opgenomen populatie in Nederland.

 

Overig beschikbaar onderzoek

Over de rol van vitamine D bij COVID-19 zijn ook een groot aantal observationele studies gepubliceerd met forse methodologische beperkingen. Zo keken een drietal studies naar de relatie tussen 25 (OH) vitamine D spiegels en het risico op het krijgen van (een ernstig beloop van) COVID-19 (Abdollahi, 2020; De Smet, 2020; Luo, 2021). Hierbij werden patiënten met een (ernstige) COVID-19 retrospectief gematcht aan patiënten zonder COVID-19 of met een milder beloop. De spiegel van 25 (OH) vitamine D bleek statistisch significant lager bij patiënten met ernstige COVID, maar verschilde in alle genoemde studies in absolute zin minder dan 4 ng/ml tussen de verschillende groepen. De klinische relevantie van een dergelijk klein verschil is twijfelachtig. Daarnaast zijn de comorbiditeiten onvoldoende gerapporteerd in de studies, waardoor een vergelijking op basis van andere risicofactoren voor het krijgen van (ernstige) COVID niet te maken is. Of een lagere 25 (OH) vitamine D spiegel een verhoogd risico geeft op het krijgen van een ernstiger beloop van COVID-19 valt derhalve niet te zeggen.

 

In een groot genetisch cohortonderzoek (biobank van > 400.000 blanke Britse en > 40.000 Europese mensen) kon door middel van “Mendelian randomisation” geen associatie van (ernst van) COVID-19 met vitamine D spiegels en single-nucleotide polymorphisms (SNP’s) die geassocieerd zijn met lage vitamine D spiegels worden aangetoond (Butler-Laporte, 2021). Dit zou te verwachten zijn als er een invloed op de ziekte zou bestaan. Echter was de vrije fractie van vitamine D niet bekend in dit cohort en er is op basis van deze data ook geen uitspraak over een echte vitamine D deficiëntie mogelijk.

 

In maart 2021 sprak ook de Gezondheidsraad zich uit over de toevoeging van vitamine D aan de behandeling van COVID-19. Zij concludeerden dat er op dat moment te weinig bewijs was om een uitspraak te doen over een eventuele aanbeveling van extra vitamine D. Wel benadrukken zij dat een deel van de Nederlandse bevolking in aanmerking komt voor ‘reguliere’ suppletie van het vitamine D. Zie voor deze indicaties het rapport van de Gezondheidsraad uit 2008.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Op grond van de bekende onderzoeksgegevens wordt vitamine D niet aanbevolen als behandeling van COVID-19. Behandeling met vitamine D is wel relatief veilig, al zijn ernstige bijwerkingen als hypercalciëmie en hypercalciurie gemeld. Ondanks het advies om vitamine D niet te gebruiken als behandeling van COVID-19, verwachten wij dat patiënten bij hun waardering van vitamine D ook hun persoonlijke voorkeur en maatschappelijke beeldvorming zullen laten meewegen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Gezien het gebrek aan effectiviteit wordt vitamine D niet aanbevolen als behandeling van COVID-19.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Vitamine D wordt niet aanbevolen als behandeling van COVID-19, dus de werkgroep voorziet geen problemen qua implementatie.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Op dit moment zijn er onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- of af te raden in de behandeling of preventie van patiënten met COVID-19.

Er blijft wel indicatie voor vitamine D suppletie met bekende doseringen buiten de indicatie van bescherming tegen COVID-19, zoals dit door de Gezondheidsraad wordt geadviseerd voor grote groepen in de bevolking.

Onderbouwing

De vitamine D receptor komt tot expressie in immuuncellen, zoals B cel, T cel en antigeen-presenterende cellen, waardoor vitamine D de potentie heeft om de aangeboren en verworven immuniteit te moduleren (Aranow, 2011). In observationeel onderzoek is aangetoond dat vitamine D suppletie het aantal regulerende T cellen verhoogt en een verbeterde T cel activiteit geeft in gezonde vrijwilligers en mensen met auto-immuun ziektes (Fisher, 2019). Een lage vitamine D spiegel is geassocieerd met een hoger risico op een community-acquired pneumonie (CAP) bij zowel volwassenen als kinderen (Lu, 2017; Science, 2013). Ook een meta-analyse toonde dat vitamine D suppletie beschermt tegen het ontstaan van acute respiratoire infecties (Martineau, 2017). Echter, in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken leidde het toedienen van hoge dosis vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten met vitamine D deficiëntie niet tot een verkorting van de opnameduur of een verlaging van de mortaliteit ten opzichte van placebo (Amrein, 2014; Ginde, 2019). Daarnaast kunnen hoge spiegels van vitamine D leiden tot hypercalciëmie en nefrocalcinose (Del Valle, 2011).

Inmiddels hebben diverse gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) de effectiviteit van vitamine D onderzocht om de plaats van dit middel bij de behandeling van COVID-19 patiënten te bepalen. Klinische dose-finding studies zijn in deze setting nooit verricht.

Conclusions hospitalized COVID-19 patients

 

Mortality (crucial)

 

Very low GRADE

 

The evidence is very uncertain about the effect of treatment with vitamin D on mortality when compared with treatment without vitamin D in hospitalized patients with COVID-19.

Sources: Entrenas Castillo, 2020; Murai, 2021 and Elamir, 2021

 

Extensive respiratory support (crucial)

 

 

Very low GRADE

 

 

The evidence is very uncertain about the effect of treatment with vitamin D on extensive respiratory support when compared with treatment without vitamin D in hospitalized patients with COVID-19.

 

Source: Murai, 2021 and Elamir, 2021

 

Duration of hospitalization (important)

 

 

Low GRADE

 

 

Treatment with vitamin D may result in little to no difference in length of stay when compared with treatment without vitamin D in hospitalized patients with COVID-19.

Source: Murai, 2021 and Elamir, 2021

 

Time to clinical improvement (important)

- GRADE

No evidence was found regarding the effect of treatment with vitamin D on time to clinical improvement when compared to treatment without vitamin D in hospitalized patients with COVID-19.

 

Source: -

 

Treatment with vitamin D in non-hospitalized COVID-19 patients

Rastogi (2020) did not report on the crucial outcome measure mortality nor on the important outcome measures respiratory support, hospitalization and time to clinical improvement. Therefore, it is not possible to conclude on the effect of treatment with vitamin D on mortality, respiratory support, hospitalization and time clinical improvement in non-hospitalized patients with mild COVID-19 and vitamin D deficiency (<20 ng/ml).

 

- GRADE

No conclusions can be drawn about the effect of treatment with vitamin D, compared with treatment without vitamin D in non-hospitalized patients, because no studies were found that reported relevant outcomes for the comparison.

 

Treatment with vitamin D in hospitalized COVID-19 patients

 

Elamir (2021) described an open-label, pilot randomized clinical trial, which was performed in Israel. Elamir (2021) studied the efficacy and safety of calcitriol supplementation in hospitalized patients with moderate COVID-19 disease. They included hospitalized adults with COVID-19 disease. Patients in the intervention group received a daily dose of 0.5 μg calcitriol for 14 days or until hospital discharge, plus standard of care. Patients in the control group received standard of care. Standard of care may include supplemental O2, treatment with remdesivir (200 mg for one day followed by 100 mg for four days, 15% of the people in the intervention group and 11% of the control group received remdesivir), dexamethasone (6 mg daily for ten days, 13% of the people in the intervention group and 12% in the control group received dexamethasone), or convalescent plasma (less than 5% in both groups). The primary outcome measure was SaO2/FIO2. In the intervention group the average (±SD) increase in SaO2/FIO2 was 91.04±119.08, compared to an increase of 13.2±127.7 in the control group. No postintervention scores were reported. Besides, the following relevant outcome measures were reported: mortality, extensive respiratory support, duration of hospitalization.

 

Entrenas Castillo (2020) described an open-label, double-masked pilot randomized clinical trial, which was performed in Spain. This was a pilot study prior to carrying out the COVIDIOL-trial. Entrenas Castillo (2020) studied the efficacy of vitamin D supplementation in hospitalized patients with moderate or severe COVID-19 disease. They included non-pregnant patients ≥ 18 years with COVID-19 clinical picture of acute respiratory infection, confirmed by radiographic pattern of viral pneumonia and a positive COVID-19 PCR test with CURB-65 severity scale. Patients in the intervention group (n=50) received calcifediol (0.532 mg on day 0 and 0.266 mg on day 3, day 7 and then weekly), plus standard of care. Patients in the control group (n=26) received standard of care. Standard of care consisted of hydroxychloroquine (400 mg every 12 h on day 1, 200 mg every 12 h for day 2-6), azithromycin (500 mg orally for 5 days) and for patients with pneumonia and NEWS score≥5, a broad spectrum antibiotic was added. Patients were followed until hospital discharge or death. The primary outcome measures were admission to the intensive care unit (ICU) and mortality. In the intervention group 0/50 patients died, compared to 2/26 (7.7%) patients in the control group. The risk difference (RD) (95%CI) was -0.08 (-0.19 to 0.04), in favour of the intervention group. In the intervention group 1/50 (2.0%) patient was referred to the ICU, compared to 13/26 (50.0%) patients in the control group. The RD (95%CI) was -0.48 (-0.68 to -0.28), in favour of the intervention group. No other relevant outcome measures were reported.

 

Murai (2021) described an multi-center, double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial, which was performed in Brazil. Murai (2021) studied the efficacy and safety of vitamin D supplementation in hospitalized patients with moderate or severe COVID-19 disease. They included patients ≥ 18 years with a positive COVID-19 PCR test or CT scan findings compatible with the disease and diagnosis of flu syndrome with institutional criteria for hospitalization on hospital admission (respiratory rate > 24/min, saturation <93% or risk factors for complications). Patients in the intervention group (n=119) received an oral dose of 200.000 IU of vitamin D, plus standard of care. The control group (n=188) received placebo, on top of standard of care. Standard of care was not further described. Patients were followed until hospital discharge. The primary outcome was duration of hospitalization. In the intervention group the median (IQR) duration of hospitalization was 7 (4 to 10) days, compared to 7 (5 to 13) days in the control group. Besides, the following relevant outcome measures were reported: mortality (in-hospital), respiratory support.

 

Table 1. Overview of RCTs comparing vitamin D with standard of care in hospitalized COVID-19 patients.

Author

Disease severity

Vitamin D level at inclusion

Sample size

Dosage

Elamir, 2021

Moderate

No criteria

I: 25

C: 25

Total: 50

Daily dose of 0.5 μg calcitriol for 14 days or until discharge.

Entrenas Castillo, 2020

Moderate to severe

No criteria

I: 50

C: 26

Total: 76

Dose of 0.532 mg calcifediol on day 0 and of 0.266 mg on day 3 and 7, and then weekly until discharge or ICU admission.

Murai, 2021

Moderate to severe

No criteria

I: 119

C: 118

Total: 237

Single dose of 200000 IU vitamin D3

 

 

Results

Elamir (2021), Entrenas Castillo (2020) and Murai (2021) did not report on the important outcome measure time to clinical improvement.

 

Mortality (crucial)

Elamir (2021), Enteras Castillo (2020) and Murai (2021), reported on the outcome measure mortality. Murai (2021) and Entrenas Castillo (2020) reported on mortality until hospital discharge. Elamir (2021) did not report on the follow-up period. In total, 9/194 (4.6%) patients in the intervention groups died, compared to 11/169 (6.5%) patients in the control group (Figure 1). The risk difference (RD) (95%CI) was -0.04 (-0.13 to 0.05), in favour of the intervention group. This difference is considered clinically relevant.

 

Figure 1: Mortality in hospitalized patients

Z: p-value of overall effect; df: degrees of freedom; I2: statistical heterogeneity; CI: confidence interval

 

Because of study heterogeneity and small sample sizes, we do not report mortality stratified according to disease severity.  


Level of evidence of the literature

The evidence for the outcome measure mortality comes from RCTs and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was risk of bias (unclear allocation concealment, baseline differences and selective reporting of results, downgraded one level for risk of bias). Furthermore, the effect estimate (95%CI) crossed the thresholds for clinical relevance (downgraded two levels for imprecision).

 

Extensive respiratory support (crucial)

Elamir (2021) and Murai (2021) reported on the outcome measure extensive respiratory support. In the intervention group of Elamir (2021) none of the 25 patients was intubated, compared to 2/25 (8.0%) patients in the control group. In the intervention group of Murai (2021), 9/119 (7.6%) patients needed invasive mechanical ventilation (IMV), compared to 17/118 (14.4%) patients in the control group. The RR (95%CI) was 0.52 (0.24 to 1.13), in favour of the intervention group. The RD (95%CI) was -0.07 (-0.15 to 0.01), in favour of the intervention group. This is considered clinically relevant (RD>5%). Murai (2021) reported also on the duration of the respiratory support. Mean duration of IMV was 15.0 days in the intervention group, compared to 12.8 days in the control group (SD not reported). The mean difference (95%CI) is 2.2 (-8.4 to 12.8) days, in favor of the control group.

 

Level of evidence of the literature

The evidence for the outcome measure extensive respiratory support comes from RCTs and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to low. There was risk of bias in one of the studies (unclear allocation concealment, baseline differences, open label study and unclear follow-up, downgraded one level for risk of bias). Furthermore, the effect estimate (95%CI) crossed one of the thresholds for clinical relevance and only two studies were included (downgraded two levels for imprecision).

 

Duration of hospitalization (important)

Elamir (2021) and Murai (2021) reported on the outcome measure duration of hospitalization. In the intervention group of Elamir (2021) the mean (±SD) length of stay was 5.5±3.9 days, compared to 9.2±9.4 days in the control group. The mean difference (95%CI) was -3.7 (-7.7 to 0.3), in favor of the intervention group. This difference is considered clinically relevant (>three days). In the intervention group of Murai (2021) the median (IQR) duration of hospitalization was 7 (4 to 10) days, compared to 7 (5 to 13) days in the control group. This difference in medians is not considered clinically relevant (<three days).

 

Level of evidence of the literature

The evidence for the outcome measure duration of hospitalization comes from RCTs and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to low. There was risk of bias in one study (unclear allocation concealment, baseline differences, open label study and unclear follow-up, downgraded one level for risk of bias). The effect estimate (95%CI) crossed one of the thresholds for clinical relevance and only two studies were included (downgraded one level for imprecision).

 

Time to clinical improvement (important)

Elamir (2021), Entrenas Castillo (2020) and Murai (2021) did not report on the important outcome measure time to clinical improvement. Therefore, it is not possible to conclude on the effect of treatment with vitamin D on time to clinical improvement in hospitalized patients with moderate to severe COVID-19.

 

Level of evidence of the literature

-

 

Treatment with vitamin D in non-hospitalized COVID-19 patients

Summary of literature

Description of studies

Rastogi (2020) described a placebo-controlled randomized clinical trial (SHADE-study), which was performed in India. Rastogi (2020) studied the efficacy and safety of cholecalciferol supplementation in patients with mild COVID-19 and vitamin D deficiency. They included patients with mildly symptomatic or asymptomatic COVID-19, 25 (OH)D level <20 ng/ml and with/without comorbidities. Median baseline 25 (OH)D levels were 8.36 (IQR 7.1 to 13.1) in the intervention group versus 9.5 (IQR 8.1 to 12.5) in the control group. Patients who were unable to take oral supplementation were excluded (e.g., invasive ventilation or severe comorbidities). Patients in the intervention group (n=16) received 60000 IU daily of cholecalciferol for 7 days plus standard of care, in order to achieve 25 (OH)D level>50 ng/ml. When 25 (OH)D levels >50 ng/ml at day 7, patients received weekly supplementation of 60.000IU. In case of lower 25 (OH)D levels, daily supplementation of 60.000 IU was continued. Patients in the control group (n=24) received placebo (distilled water) and standard of care (per institute protocol). Patients were followed until day 21 or virus negativity. The primary outcome measure was the proportion of participants being SARS-CoV-2 negative before the third week. In the intervention group, 10/16 (62.5%) patients were SARS-CoV-2 negative before the third week, compared to 5/24 (20.8%) patients in the control group. The Risk Difference (RD) (95%CI) was 0.42 (0.13 to 0.70), in favour of the intervention group. No other relevant outcome measures were reported.

 

Table 3. Overview of RCTs comparing vitamin D with standard of care in non-hospitalized COVID-19 patients

Author

Vitamin D level at inclusion

Sample size

Dosage

Rastogi, 2020

<20 ng/ml

I: 16

C: 24

Total: 40

Daily dose of 60000 IU cholecalciferol for 7 days

- 25 (OH)D levels >50 ng/ml at day 7 à weekly supplementation of 60000IU

- 25 (OH)D levels <50 ng/ml à daily supplementation of 60000 IU

 

Results

Rastogi (2020) did not report on the crucial outcome measure mortality nor on the important outcome measures respiratory support, hospitalization and time to clinical improvement.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effectivity of treatment with vitamin D compared to standard treatment without vitamin D in patients with COVID-19?

 

PICO 1

P:           hospitalized patients with COVID-19 (subgroups mild, moderate, severe)

I:            vitamin D + standard care

C:           standard care only / placebo treatment + standard care

O:          28-30 day mortality (if not available, any other report of mortality), extensive respiratory support, duration of hospitalization, time to clinical improvement

 

PICO 2

P:           non-hospitalized patients with COVID-19

I:            vitamin D + standard care

C:           standard care only / placebo treatment + standard care

O:          28-30 day mortality (if not available, any other report of mortality), respiratory support, hospitalization, time to clinical improvement

 

Relevant outcome measures

PICO 1: For hospitalized COVID-19 patients, mortality and need for extensive respiratory support were considered as crucial outcome measures for decision making. Duration of hospitalization and time to clinical improvement were considered as important outcome measures for decision making.

 

PICO 2: For non-hospitalized COVID-19 patients, mortality was considered as a critical outcome measure for decision making. Hospitalization, respiratory support and time to clinical improvement were considered as important outcome measures for decision making.

 

Extensive respiratory support was defined as high flow nasal cannula (HFNC)/Optiflow, continuous positive airway pressure (CPAP), non-invasive ventilation (NIV), mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO or ECLS). Non-invasive respiratory support was defined as supplemental oxygen low flow oxygen or non-rebreathing mask.

 

The working group defined 3% points absolute difference as a minimal clinically important difference for mortality (resulting in a NNT of 33), 3 days for duration of hospitalization and time to clinical improvement, 5% points absolute difference need for respiratory support and hospital admission (resulting in a NNT of 20).

 

The results of studies in non-hospitalized and hospitalized patients are summarized separately. Studies of hospitalized patients were categorized based on the respiratory support that was needed at baseline (preferably based on patient inclusion/exclusion criteria; otherwise on baseline characteristics). The following categories were used:

  • mild disease (no supplemental oxygen);
  • moderate disease (supplemental oxygen: low flow oxygen, non-rebreathing mask);
  • severe disease (supplemental oxygen: high flow oxygen [high flow nasal cannula (HFNC)/Optiflow], continuous positive airway pressure [CPAP], non-invasive ventilation [NIV], mechanical ventilation, extracorporeal membrane oxygenation [ECMO or ECLS]).

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until September 30th, 2021. The detailed search strategy is outlined under the tab Methods. Studies were selected based on the following criteria: (systematic review of) randomized controlled trial(s), peer reviewed and published in indexed journal, comparing treatment with vitamin D and standard of care to standard of care alone or treatment with vitamin D and standard of care to placebo and standard of care in patients with COVID-19.

 

The systematic literature search resulted in 77680 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or randomized controlled trials (RCTs). One systematic review (Stroehlein, 2021) and four RCTs (Murai, 2021; Castillo, 2020; Elamir, 2021 and Rastogi, 2021) fulfilled the inclusion criteria. Since Stroehlein (2021) only included Murai (2021), Castillo (2020) and Rastogi (2021), we decided not to use this systematic review in the literature analysis. Additionally, published articles that were subsequently retracted were not included.

 

Statistical methods

Statistical analyses were conducted using Review Manager (RevMan) software 5.4. For dichotomous outcomes, Mantel Haenszel random‐effects risk ratios (RRs) and risk differences (RDs) were calculated. For continuous outcomes, a random‐effects mean difference (MD) weighted by the inverse variance was calculated. The random-effects model estimates the mean of a distribution of effects.

 

Results
Four RCTs were included in the analysis of the literature (Murai, 2021; Castillo, 2020; Elamir, 2021 and Rastogi, 2021). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Amrein, K., Schnedl, C., Holl, A., Riedl, R., Christopher, K. B., Pachler, C., Urbanic Purkart, T., Waltensdorfer, A., Münch, A., Warnkross, H., Stojakovic, T., Bisping, E., Toller, W., Smolle, K. H., Berghold, A., Pieber, T. R., & Dobnig, H. (2014). Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. JAMA, 312(15), 1520–1530. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1001/jama.2014.13204
  2. Aranow C. (2011). Vitamin D and the immune system. Journal of investigative medicine : the official publication of the American Federation for Clinical Research, 59(6), 881–886. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.2310/JIM.0b013e31821b8755
  3. Elamir, Y. M., Amir, H., Lim, S., Rana, Y. P., Lopez, C. G., Feliciano, N. V., Omar, A., Grist, W. P., & Via, M. A. (2022). A randomized pilot study using calcitriol in hospitalized COVID-19 patients. Bone, 154, 116175. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1016/j.bone.2021.116175
  4. Entrenas Castillo, M., Entrenas Costa, L. M., Vaquero Barrios, J. M., Alcalá Díaz, J. F., López Miranda, J., Bouillon, R., & Quesada Gomez, J. M. (2020). "Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study". The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 203, 105751. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751
  5. Fisher, S. A., Rahimzadeh, M., Brierley, C., Gration, B., Doree, C., Kimber, C. E., Plaza Cajide, A., Lamikanra, A. A., & Roberts, D. J. (2019). The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. PloS one, 14(9), e0222313. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1371/journal.pone.0222313
  6. Ginde, A. A., Brower, R. G., Caterino, J. M., Finck, L., Banner-Goodspeed, V. M., Grissom, C. K., Hayden, D., Hough, C. L., Hyzy, R. C., Khan, A., Levitt, J. E., Park, P. K., Ringwood, N., Rivers, E. P., Self, W. H., Shapiro, N. I., Thompson, B. T., Yealy, D. M., & Talmor, D. (2019). Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients. The New England journal of medicine, 381(26), 2529–2540. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1056/NEJMoa1911124
  7. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Ross, A. C., Taylor, C. L., Yaktine, A. L., & Del Valle, H. B. (Eds.). (2011). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press (US).
  8. JamaliMoghadamSiahkali, S., Zarezade, B., Koolaji, S., SeyedAlinaghi, S., Zendehdel, A., Tabarestani, M., Sekhavati Moghadam, E., Abbasian, L., Dehghan Manshadi, S. A., Salehi, M., Hasannezhad, M., Ghaderkhani, S., Meidani, M., Salahshour, F., Jafari, F., Manafi, N., & Ghiasvand, F. (2021). Safety and effectiveness of high-dose vitamin C in patients with COVID-19: a randomized open-label clinical trial. European journal of medical research, 26(1), 20. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1186/s40001-021-00490-1
  9. Martineau, A. R., Jolliffe, D. A., Hooper, R. L., Greenberg, L., Aloia, J. F., Bergman, P., Dubnov-Raz, G., Esposito, S., Ganmaa, D., Ginde, A. A., Goodall, E. C., Grant, C. C., Griffiths, C. J., Janssens, W., Laaksi, I., Manaseki-Holland, S., Mauger, D., Murdoch, D. R., Neale, R., Rees, J. R., … Camargo, C. A., Jr (2017). Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ (Clinical research ed.), 356, i6583. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1136/bmj.i6583
  10. Murai, I. H., Fernandes, A. L., Sales, L. P., Pinto, A. J., Goessler, K. F., Duran, C., Silva, C., Franco, A. S., Macedo, M. B., Dalmolin, H., Baggio, J., Balbi, G., Reis, B. Z., Antonangelo, L., Caparbo, V. F., Gualano, B., & Pereira, R. (2021). Effect of a Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Patients With Moderate to Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 325(11), 1053–1060. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1001/jama.2020.26848
  11. Rastogi, A., Bhansali, A., Khare, N., Suri, V., Yaddanapudi, N., Sachdeva, N., Puri, G. D., & Malhotra, P. (2022). Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: a randomised, placebo-controlled, study (SHADE study). Postgraduate medical journal, 98(1156), 87–90. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1136/postgradmedj-2020-139065
  12. Science, M., Maguire, J. L., Russell, M. L., Smieja, M., Walter, S. D., & Loeb, M. (2013). Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 57(3), 392–397. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1093/cid/cit289
  13. Stroehlein, J. K., Wallqvist, J., Iannizzi, C., Mikolajewska, A., Metzendorf, M. I., Benstoem, C., Meybohm, P., Becker, M., Skoetz, N., Stegemann, M., & Piechotta, V. (2021). Vitamin D supplementation for the treatment of COVID-19: a living systematic review. The Cochrane database of systematic reviews, 5(5), CD015043. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1002/14651858.CD015043
  14. Thomas, S., Patel, D., Bittel, B., Wolski, K., Wang, Q., Kumar, A., Il'Giovine, Z. J., Mehra, R., McWilliams, C., Nissen, S. E., & Desai, M. Y. (2021). Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection: The COVID A to Z Randomized Clinical Trial. JAMA network open, 4(2), e210369. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0369
  15. Zhang, J., Rao, X., Li, Y., Zhu, Y., Liu, F., Guo, G., Luo, G., Meng, Z., De Backer, D., Xiang, H., & Peng, Z. (2021). Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Annals of intensive care, 11(1), 5. https://doi-org.saz.idm.oclc.org/10.1186/s13613-020-00792-3

Research question: What is the role of vitamin D in the treatment of patients with COVID-19?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Stroehlein, 2021

 

 

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to march 2021.

 

A: Murai, 2021

B: Entrenas Castillo, 2020

C: Rastogi, 2020

 

Study design:

A: RCT, placebo controlled

B: RCT, open-label

C: RCT, placebo controlled

 

Setting and Country:

A: inpatient, Brazil

B: inpatient, Spain

C: outpatient, India

 

Source of funding and conflicts of interest:

A: non-commercial

B: non-commercial

C: non-commercial

Inclusion criteria SR:

  • RCTs;
  • studies in adults with confirmed COVID-19;
  • any type of vitamin D supplementation, given alone or + individual care.

 

Exclusion criteria SR:

  • controlled non-randomised studies of intervention and observational studies;
  • studies on vitamin D for other coronavirus diseases/other viral diseases;
  • treatment (other than vitamin D) differed between control group and treatment group.

 

3 studies included

 

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, age mean (SD)/median (IQR)

A: 240 patients

I: 56.8 (14.2) yrs

C: 55.8 (15.0) yrs

B: 76 patients

I: 53.14 (10.77)

C: 52.77 (9.35)

C: 40 patients

I: 50 (36 to 51)

C: 47.5 (39.3 to 49.2)

 

Sex (% Male)

A: I: 58.3 C:54.2

B: I: 54 C: 69

C: I: 37.5 C: 58.3

 

Groups comparable at baseline?

Gender was not equally distributed in Entrenas Castillo (2020) and Rastogi (2020). Not all relevant factors are reported in the SR (see ET for separate studies).

Describe intervention:

 

A: 25(OH)-vitamin D 200,000 IU, single dose, orally, and standard of care

B: Calcifediol 0.532 mg orally on day 1, calcifediol 0.266 mg on days 3 and 7, and then weekly until discharge or ICU admission

C: 25 (OH)-vitamin D 60,000 IU daily for 7 days followed by:

- daily supplementation until day-14, if 25(OH)Vitamin D3 level at day 7 < 50 ng/mL.

- weekly supplementation of 60, 000 IU if 25(OH)Vitamin D3 level at day 7 > 50 ng/mL

 

Describe control:

 

A: placebo

B: standard of care

C: placebo

End-point of follow-up:

 

A: until hospital discharge or death

B: until admission to ICU, hospital discharge or death

C: NR

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: NR

B: NR

C: NR

 

 

 

All cause mortality

Defined as mortality until hospital discharge

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 1.49 (0.55 to 4.05)

B: 0.11 (0.01 to 2.13)

C: NR

Pooled effect: NA

 

Respiratory support (NIV)

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 0.52 (0.24 to 1.13)

B: NR

C: NR

Pooled effect: NA

 

Duration of hospitalisation

Effect measure: MD [95% CI]:

A: 1.07 (0.81 to 1.41)

B: NR

C: NR

Pooled effect: NA

 

Admission to the ICU

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 0.75 (0.44 to 1.29)

B: 0.04 (0.01 to 0.29)

C: NR

Pooled effect: NA

 

Adverse events

Effect measure: RR [95% CI]:

A: 2.98 (0.12 to 72.30)

B: NR

C: no events of hypercalcaemia were observed during the study period

Pooled effect: NA

 

 

Facultative:

This is a living systematic review on vitamin D and COVID-19.

 

Authors conclusion

Based on the current evidence, we are very uncertain about the

effectiveness of vitamin D supplementation for participants with COVID-19. Moreover, inconsistency in the reporting of adverse and

serious adverse events impeded evaluation of safety of vitamin D supplementation. Therefore, we cannot draw conclusions about vitamin D supplementation as a treatment for individuals with

COVID-19. With respect to the identified studies in trial registries, our results are subject to change in the future.

 

Remarks

Rastogi (2020) did not report on prioritised outcomes. Therefore Stroehlein (2021) did not formally assess risk of bias by RoB 2.0.

 

GRADE

Assessed by Stroehlein (2021)

 

Mortality: very low GRADE

Respiratory support: low GRADE

Admission to ICU: not assessed with GRADE

Duration of hospitalization: not assessed with GRADE

Adverse events: very low GRADE

 

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])

 

Research question: What is the role of vitamin D in the treatment of patients with COVID-19?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Hospitalized patients

Entrenas Castillo, 2020

Type of study:

RCT, pilot, double-masked (?)

 

Setting and country:

University hospital, Spain

 

Funding and conflicts of interest:

Source of funding is not reported, might be FIBICO in Spain, COI not reported.

COVID-19 patients, (hospitalized, moderate to severe disease)

 

Inclusion criteria:

Hospitalized patients with COVID-19 infection clinical picture of acute respiratory infection, confirmed by a radiographic pattern of viral pneumonia and by a positive SARS-CoV-2 PCR with CURB65 severity scale

 

Exclusion criteria:

  • Patients <18 years
  • Pregnant woman

 

N total at baseline: 76

Intervention: 50

Control: 26

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 53.14y±10.77

C: 52.77±9.35

 

Sex:

I: 27/50 (54%) male

C: 18/26 (69%) male

 

Disease severity:

I: NR

C: NR

 

At least one prognostic bad risk factor, n/N (%)*

I: 24/50 (48)

C: 16/26 (61.5)

 

C-reactive protein mg/l±SD)

I: 82.93±62.74

C: 94.71±63.64

 

Pao2/FiO2 mean±SD

I: 346.57±73.38

C: 334.62±66.33

 

*Patients with at least one of the following risk factors (age >60, previous lung disease, chronic kidney disease, diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular

disease or Immunosuppressed and transplanted patients).

 

Groups comparable at baseline?

No, differences with regard to e.g. hypertension an diabetes

Calcifediol + standard of care

 

Oral Calcifediol (Faes-

Farma, Lejona, Spain), in soft capsules (0.532 mg) on the day of admission. Treatment was continued with oral calcifediol (0.266 mg) on day 3 and 7, and then weekly until discharge or ICU admission.

 

Standard of care: see control group.

Standard of care

 

Per hospital protocol, a combination of hydroxychloroquine

(400 mg every 12 h on the first day, and 200 mg every 12 h

for the following 5 days), azithromycin (500 mg orally for 5 days) and for patients with pneumonia and NEWS score≥5, a broad spectrum

antibiotic (ceftriaxone2 g intravenously every 24 h for 5 days) was

added.

Length of follow-up:

Until admission to ICU, hospital discharge or death.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

0 (0%)

Reasons NA

 

Control:

0 (0%)

Reasons NA

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

NR

Reasons NA

 

Control:

NR

Reasons NA

 

 

Mortality (28-30 day) - crucial

Not reported

 

Mortality (in-hospital ?), n/N (%)

I: 0/50 (0)

C: 2/26 (7.7)

Effect (95%CI): NR

P=NR

 

Respiratory support - mechanical respiratory support, optiflow ) - crucial

Not reported

 

Duration of hospitalization - important

Not reported

 

ICU admission, n/N (%)

I: 1/50 (2)

C: 13/26 (50)

Effect (95%CI): 0.03 (0.003 to 0.25).*

P=NR

*Adjusted for hypertension and DM.

 

Time to symptom resolution - important

Not reported

 

Respiratory support - non-invasive respiratory support - important

Not reported

 

Adverse events - important

Not reported

 

Viral clearance - important

Not reported

 

 

Definitions:

NR

 

Remarks:

  • This is a pilot study.
  • BMI was not investigated: there might be an overlap between risk factors for severe COVID-19 and vitamin D deficiency.
  • Serum 25OHD concentrations at baseline or during treatment are not available

 

Authors conclusion:

Our pilot study demonstrated that administration of a high dose of Calcifediol or 25-hydroxyvitamin

D, a main metabolite of vitamin D endocrine system, significantly reduced the need for ICU treatment of patients requiring hospitalization due to proven COVID-19. Calcifediol seems to be able to reduce severity of the disease, but larger trials with groups properly matched will be required to show a definitive answer.

 

Murai, 2021

 

Type of study:

RCT; multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled

 

Setting and country:

2 sites in Sao Paulo, Brazil; enrollment from June 2, 2020, to Aug 27, 2020; final follow-up on Oct 7, 2020.

 

Country:

Brazil

 

Source of funding:

This study was supported by

FAPESP

and Conselho Nacional de

Desenvolvimento Científico e Tecnológico. The funders had no role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and

interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication.

 

 

Hospitalized patients with moderate to severe COVID-19

 

Inclusion criteria:

  • age ≥18 years;
  • diagnosis of COVID-19 via PCR testing for SARS-CoV-2 from nasopharyngeal swabs or CT scan findings compatible with the disease (bilateral multifocal ground-glass opacities ≥50%);
  • diagnosis of flu syndrome with institutional criteria for hospitalization on hospital admission: respiratory rate > 24/min, saturation < 93% while breathing room air, or risk factors for complications (eg, heart disease, diabetes, systemic arterial hypertension, neoplasms, immunosuppression, pulmonary tuberculosis, obesity) followed by COVID-19 confirmation.

 

Exclusion criteria:

  • unable to read and sign the written consent form,
  • already admitted + receiving invasive mech. ventilation,
  • previous vitamin D3 supplementation (>1000 IU/d),
  • kidney failure requiring dialysis or creatinine of at least 2.0 mg/dL,
  • hypercalcemia (total calcium >10.5 mg/dL),
  • pregnant or lactating,
  • expected hospital discharge < 24 hours

 

N total at baseline:

N = 237 (randomized 240)

Intervention: 119 (random. 120)

Control: 118 (random. 120)

 

Important prognostic factors2:

Age (SD):

I: 56.5 (13.8)

C: 56.0 (15.0)

 

Sex, n/N (%) male:

I: 70 (58.8)

C: 63 (53.4)

 

Disease severity:

I: NR

C: NR

 

25-hydroxyvitamin D ng/ml (SD):

I: 21.2 (10.1)

C: 20.6 (8.1)

 

Total calcium, ng/ml (SD):

I: 8.7 (0.5)

C: 8.7 (0.5)

 

C-reactive protein, median (IQR)

I: 57.9 (23.3 to 100.5)

C: 68.4 (31.5 to 111.5)

 

Oxygen supplementation, n (%)

No

I: 16 (13.4)

C: 9 (7.6)

Oxygen therapy

I: 86 (72.3)

C: 95 (80.5)

NIV

I: 17 (14.3)

C: 14 (11.9)

 

*Also available: coexisting diseases, acute COVID-19 symptoms and concomitant medications.

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Vitamin D3

 

Single, oral dose of 200 000 IU of vitamin D3 dissolved in a 10-mL peanut oil solution.

Placebo

 

10 mL of a peanut oil solution. The solutions were identical in colour, taste, smell, consistency, and container.

Length of follow-up:

Until hospital discharge

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

1/120 (0.8%)

Reasons: withdrew consent

 

Control:

2/120 (1.7%)

Reasons: withdrew consent

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

NR

Reasons: NA

 

Control:

NR

Reasons: NA

 

 

Mortality (28-30 day) – crucial

Not reported

 

In-hospital mortality (% (95%CI))

I: 7.6 (3.5 to 13.9)

C: 5.1 (1.9 to 10.7)

Difference (95%CI): 2.5 (–4.1 to 9.2)

P=0.43

 

Subgroup: Patients with 25-hydroxyvitamin D deficiency (<20 ng/mL) n = 57 n = 58

I: 7.0 (1.9 to 17.0)

C: 1.7 (0.04 to 9.2)

Difference (95%CI): 5.3 (–3.3 to 15.1)

P=0.21

 

Respiratory support - mechanical respiratory support, optiflow ) - crucial

Need for mechanical ventilation, % (95%CI)

I: 7.6 (3.5 to 13.9)

C: 14.4 (8.6 to 22.1)

Difference (95%CI): –6.8 (–15.1 to 1.2)

P=0.09

 

Duration of mechanical ventilation, mean:

I: 15.0

C: 12.8 days

Difference (95%CI): 2.2 (–8.4 to 12.8)

P=0.69

 

Subgroup: Patients with 25-hydroxyvitamin D deficiency (<20 ng/mL) n = 57 n = 58

I: 7.0 (1.9 to 17.0)

C: 8.6 (2.9 to 19.0)

Difference –1.6% (–12.5 to 9.2)

P=>0.99

 

Duration of hospitalization - important

Hospital length of stay; median days (IQR)

I: 7.0 (4.0-10.0)

C: 7.0 (5.0-13.0)

Unadj. HR (95%CI): 1.07 (0.82 to 1.39)

P=0.62

Adj. HR (95%CI): 0.99 (0.71 to 1.37)

P=0.94

 

Admission to the intensive care unit, % (95%CI);

I: 16.0 (9.9 to 22.5)

C: 21.2 (14.2 to 29.7)

Difference (95%CI): –5.2 (–15.1 to 4.7)

 

Subgroup: Patients with 25-hydroxyvitamin D deficiency (<20 ng/mL) n = 57 n = 58

I: 19.3 (10.0 to 31.9)

C: 15.5 (7.4 to 27.4)

Difference (95%CI): 3.8 (–10.3 to 17.8)

 

Time to symptom resolution - important

Not reported

 

Respiratory support - non-invasive respiratory support - important

Not reported

 

Adverse events - important

Serious adverse events

I: 0

C: 0

Adverse events

I: 1 (vomiting after vitamin d3 administration)

C: 0

 

Viral clearance - important

Not reported

 

 

Definitions:

Hospital length of stay: defined as the total number of days that patients remained hospitalized from the date of randomization until the date of hospital discharge;

The criteria used for patient discharge were no need for supplemental oxygen in the past 48 hours, no fever in the past 72 hours, and oxygen saturation greater than 93% without supplemental oxygen and without respiratory distress.

 

Remarks:

  • Predefined length of follow-up unclear
  • Patients were given a dose of vitamin D3 after a relatively long time from symptom onset to randomization (ie, mean of 10.3 days).
  • The % patients with 25-hydroxy vitamin D deficiency enrolled in this study was considerably lower than those reported in other cohorts.

 

Authors conclusion:

Among hospitalized patients with COVID-19, a single high dose of vitamin D3, compared with placebo, did not significantly reduce hospital length of stay. The findings do not support the use of vitamin D3 for treatment of moderate to severe COVID-19.

 

Elamir, 2021

Type of study:

RCT, open-label

 

Setting and country:

Mount Sinai Beth Israel, Mount Sinai Morningside, and

Mount Sinai West Hospitals, enrolment between

September 2020 and December 2020

 

Funding and conflicts of interest:

No funding. The authors declare no competing interests.

COVID-19 patients, (hospitalized, moderate disease)

 

Inclusion criteria:

  • adult patients;
  • hospitalized with COVID-19

 

Exclusion criteria:

  • admitted directly to the intensive care unit (ICU);
  • hypercalcemia and/or hyperphosphatemia on admission blood tests;
  • untreated disorders of calcium metabolism including hyperparathyroidism, hypoparathyroidism, chronic renal insufficiency with glomerular filtration rate < 30 ml/min;
  • prescribed calcitriol for any reason outside of the study;
  • declined to participate prior to enrollment.

 

N total at baseline:

 

Intervention: = 25

Control: N = 25

 

Important characteristics:

Age, mean (SD):

I: 69 y (18.0)

C: 64 y (16)

 

Sex, n/N (%) male:

I: 12/25 (48.0%)

C: 13/25 (52%)

 

Groups comparable at baseline?

No differences between the groups with regard to age and prognostic factors.

 

Vitamin D + standard of care

 

Calcitriol 0.5 μg daily for 14 days or until

hospital discharge

 

Standard of care: see control group.

Standard of care

 

‘Standard of care’ may include treatment with remdesivir (200 mg for one day followed by 100 mg for 4 days), examethasone (6 mg daily for 10 days), or

convalescent plasma, as well as supplemental O2.

Length of follow-up:

At least 14 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

Reasons: NA

 

Control: 0

Reasons: NA

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

NR

Reasons: NA

 

Control:

NR

Reasons: NA

 

 

Mortality - crucial

Mortality, n/N (%)

I: 0/25 (0.0%)

C: 3/25 (12.0%)

P= 0.23

 

Respiratory support - mechanical respiratory support, optiflow ) - crucial

Not reported

 

Duration of hospitalization – important

Hospital stay, mean days±SD

Days, mean (SD)

I: 5.5 (3.9%)

C: 9.2 (9.4%)

P=0.14

 

ICU admission - important

ICU admission, n/N (%)

I: 5/25 (20.0 %)

C: 8/25 (32.0%)

P=0.33

 

Time to symptom resolution - important

Not reported

 

Respiratory support - non-invasive respiratory support - important

Not reported

 

Adverse events - important

Reduction in glomerular filtration rate by >10%

I: 0/25 (8.0 %)

C: 4/25 (16.0%)

P=0.1

No adverse effects were observed, including no hypercalcemia or hyperphosphatemia.

 

Viral clearance - important

Not reported

 

 

Definitions:

-

 

Remarks:

  • 25-hydroxyvitamin D levels were not measured;
  • It is a pilot study.

 

 

Authors conclusion:

This pilot study illustrates improvement in oxygenation among hospitalized patients with COVID-19 treated

with calcitriol and suggests the need for a larger randomized trial.

Non-hospitalized patients

Rastogi, 2020

(SHADE study)

Type of study:

RCT, placebo controlled

 

Setting and country:

Tertiary care hospital, India

 

Funding and conflicts of interest:

The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors. No competing interests were declared.

COVID-19 patients, hospitalized, mild or moderate disease

 

Inclusion criteria:

Patients with vitamin D deficiency defined as 25 (OH)D level<20 ng/ml

 

Exclusion criteria:

Patients requiring invasive ventilation and patients with significant comorbidities like uncontrolled hyperglycaemia or hypertension.

 

N total at baseline:

N = 40

Intervention: N = 16

Control: N = 24

 

Important characteristics:

Age, median (IQR):

I: 50.0 y (36 to 51)

C: 47.5 y (39.3 to 49.2)

 

Sex, n/N (%) male:

I: 6/16 (37.5%)

C: 14/24 (58.3%)

 

Disease severity: not reported

 

25 (OH) D3 (ng/ml)(median;IQR)

I: 8.6 (7.1 to 13.1)

C: 9.54 (8.1 to 12.5)

P=0.730

 

Procalcitonin (nl/ml) (median;IQR)

I: 0.02 (0.02 to 0.03)

C: 0.03 (0.02 to 0.09)

P=0.411

 

C reactive protein( mg/L) (median;IQR)

I: 2.1 (0.8 to 20.4)

C: 2.6 (0.7 to 14)

P=0.295

 

Calcium (mg/dl) (median;IQR)

I: 9.4 (9.2 to 9.7)

C: 8.8 (8.0 to 9.2)

P=0.042

 

Groups comparable at baseline?

Unclear, since important factors like disease severity were not reported.

Cholecalciferol + standard of care

 

60000 IU of

cholecalciferol (5 ml oral solution in nano droplet form) daily, for 7 days with the aim to achieve 25 (OH)D level>50 ng/ml. When 25 (OH)D levels >50 ng/ml at day 7, patients received weekly supplementation of 60000IU. In case of lower 25 (OH)D levels, daily supplementation of 60000 IU was continued.

 

 

 

 

Placebo + standard of care

 

5 ml distilled water for 7 days

 

Standard of care: per institute protocol.

 

 

Length of follow-up:

Until day 21 or virus negativity

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

0 (0%)

Reasons NA

 

Control:

0 (0%)

Reasons NA

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

NR

Reasons NA

 

Control:

NR

Reasons NA

 

 

Mortality (28-30 day) - crucial

Not reported

 

Respiratory support - mechanical respiratory support, optiflow ) - crucial

Not reported

 

Duration of hospitalization - important

Not reported

 

Time to symptom resolution - important

Not reported

 

Respiratory support - non-invasive respiratory support - important

Not reported

 

Adverse events - important

No episodes of hypercalcaemia were observed in either group.

 

Viral clearance - important

SARS-CoV-2 negativity (n/N)

I: 10/16 (62.5%)

C: 5/24 (20.8%)

P=0.018

 

Mean duration to SARS-CoV-2 negativity, mean±SD

I: 17.6±6.1

C: 17.6±6.4

 

Definitions:

NA

 

Remarks:

  • Method of randomisation and allocation concealment, nor blinding are reported.
  • Placebo was not exactly matched with the intervention.

 

Authors conclusion:

In conclusion, a high dose, oral vitamin D supplementation to

augment 25(OH)D >50 ng/ml helped to achieve SARS-CoV-2 RNA negativity in greater proportion of asymptomatic vitamin D-deficient individuals with SARS-CoV-2 infection along with a significant decrease in inflammatory marker. SARS-CoV-2 RNA negativity by cholecalciferol supplementation may help in reducing transmission rates of the highly contagious SARS-CoV-2 infection. A reassurance for public health workers regarding greater likelihood of SARS CoV-2 RNA negativity in individuals receiving therapeutic cholecalciferol supplementation will be

encouraging.

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

 

Research question: What is the role of vitamin D in the treatment of patients with COVID-19?

Study reference

 

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

 

Were patients blinded?

 

Were healthcare providers blinded?

 

Were data collectors blinded?

 

Were outcome assessors blinded?

 

Were data analysts blinded?

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOW

Some concerns

HIGH

 

Hospitalized patients

Entrenas Castillo, 2020

Definitely yes

 

Reason: An electronically generated randomization 2:1 list was prepared by independent statisticians.

Probably no

 

Reason: Randomization list was only accessible to non-masked specialists.

Probably no

 

Reason: Blinding of participants is not described. Randomization list was only accessible to non-masked specialists. Technical data collectors and data analysts were blinded.

Definitely yes

 

Reason: None of the participants was lost to follow-up.

Probably no

 

Reason: Outcome measures described in the method section are also reported. However, definition of mortality differed between trial registry and publication (unclear FU of patients and definition of mortality in the protocol)

Definitely no

 

Reason: ITT analysis was performed, the study was not placebo-controlled.

HIGH

Mortality

Unclear concealment process;

Risk of selective reporting.

 

Other outcomes

Unclear concealment process;

No blinding of participants (might not induce high risk of bias in objective outcomes).

 

Murai, 2021

Definitely yes

 

Reason: Patients were assigned in a 1:1 ratio to the vitamin D3 group or the placebo group. The randomization list was created using a computer-generated code with block sizes of 20.

Probably yes

 

Reason: A staff member who had no role in the study managed the randomization. Unclear whether the randomization list was accessible before patient enrolment and whether allocation was concealed.

Definitely yes

 

Reason: Patients and investigators remained blinded to randomization until the final analysis.

Definitely yes

 

Reason: Resp. 1 and 2 patients dropped out; withdrew consent

 

Probably yes

 

Reason: Relevant outcomes reported; described in publication why some outcomes are to follow and some were not possible.

 

 

Probably yes

 

Reason: No ITT protocol, but low dropout rates.

 

Some concerns

All outcomes

Unclear allocation concealment

Elamir, 2021

Definitely yes

 

Reason: Eligible patients were allocated at a 1:1 ratio

through electronic randomization on the day of admission.

 

Probably yes

 

Reason: Unclear whether the randomization list was accessible before patient enrolment and whether allocation was concealed.

 

Definitely no

 

Reason: It is an open label study.

 

Definitely yes

 

Reason: None of the participants was lost to follow-up.

 

Probably yes

 

Reason: the outcome measure adverse effects is not mentioned in the methods.

 

Probably no

 

Reason: baseline differences between the groups (e.g. with regard to age and prognostic factors), follow-up is not clear

HIGH

Mortality

Baseline differences, follow-up was not clear.

 

Other outcomes

Open label study, baseline differences, follow-up was not clear.

 

Non-hospitalized patients

Rastogi, 2020

No information

 

Method of randomisation not reported.

No information

 

Method of randomisation and concealment not reported.

No information

 

Blinding is not described.

Definitely yes

 

None of the participants was lost to follow-up.

Definitely yes

 

Outcome measures described in the method section are also reported.

Probably yes

 

ITT analysis was performed, disease severity at baseline is not reported. Placebo

was not exactly matched with regards to the taste and

consistency with the intervention.

HIGH

Mortality

Unclear randomization and allocation concealment

 

Other outcomes

Unclear randomization and allocation concealment;

unclear blinding (might not induce high risk of bias in objective outcomes); placebo and intervention were not matched.

 

 

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 03-10-2022

Laatst geautoriseerd  : 03-10-2022

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Federatie Medisch Specialisten
  • Stichting Werkgroep Antibioticabeleid
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut). Deze ondersteuning werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De werkgroep werd gefinancierd uit een VWS subsidie.

De financiers hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met COVID-19.

 

In 2020 is een multidisciplinair expertiseteam behandeling ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van het expertiseteam behandeling) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met COVID-19. Dit expertiseteam fungeerde als stuurgroep, welke opdracht heeft gegeven tot het ontwikkelen van de module, alsmede fungeerde als klankbordgroep.

 

Werkgroep

  • Dr. Marjolein Hensgens, internist-infectioloog, Afdeling Infectieziekten, UMC Utrecht en LUMC Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid)
  • Drs. Emilie Gieling, apotheker, Afdeling Klinische Farmacie, UMC Utrecht.
  • Prof. Dr. Dylan de Lange, intensivist, Afdeling Intensive Care, UMC Utrecht.
  • Dr. Wim Boersma, longarts, Afdeling Longziekten, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar.
  • Dr. Paul van der Linden, apotheker, Afdeling Klinische Farmacie, Tergooi MC, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
  • Prof. Dr. Bhanu Sinha, arts-microbioloog, Afdeling Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
  • Dr. Mark de Boer, internist-infectioloog, Afdelingen Infectieziekten en Klinische Epidemiologie, LUMC, Leiden (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).
  • Tot 1-11-2021 tevens deel van de werkgroep: Dr. Albert Vollaard, internist-infectioloog, LCI, RIVM

 

Stuurgroep (expertiseteam Behandeling COVID-19)

  • Dr. L.M. van den Toorn (voorzitter), longarts, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVALT
  • Dr. M.G.J. de Boer, internist-infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), SWAB/NIV)
  • Drs. A.J. Meinders, internist-intensivist, St. Antonius Ziekenhuis, NVIC
  • Prof. dr. D.W. de Lange, intensivist-toxicoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), NVIC
  • Dr. C.H.S.B. van den Berg, infectioloog-intensivist Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), NVIC
  • Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog, Diakonessenhuis, NIV
  • Dr. E.J.G. Peters, internist-infectioloog, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
  • Drs. M.S. Boddaert, arts palliatieve geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), IKNL
  • Dr. P.L.A. Fraaij, kinderarts-infectioloog, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), Sophia Kinderziekenhuis, NVK
  • Dr. E. van Leeuwen, gynaecoloog, Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NVOG
  • Dr. J.J. van Kampen, arts-microbioloog, Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC), NVMM
  • Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC), NIV
  • Drs. A.F.J. de Bruin, anesthesioloog-intensivist, St. Antonius Ziekenhuis, NVA
  • Drs. A. Jacobs, klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, NVKG
  • Drs. B. Hendriks, ziekenhuisapotheker, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), NVZA
  • Drs. M. Nijs, huisarts, NHG
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Meelezer

  • Drs. K. (Klaartje) Spijkers, senior adviseur patiëntenbelang, Patiëntenfederatie Nederland, Utrecht

 

Met ondersteuning van:

  • dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. L.M.P. Wesselman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • dr. D. Nieboer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • drs. A.L.J. (Andrea) Kortlever - van der Spek, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M. Griekspoor MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

  • drs. I. van Dusseldorp, senior literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

De Lange

1. Afdelingshoofd Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het UMC Utrecht (0,6 fte)
2. Intensivist, afdeling Intensive Care, UMC Utrecht (0,4 fte)

Secretaris Stichting Nationale Intensive Care Evaluatie (Stichting NICE), onbezoldigd.

Geen

Geen actie nodig

De Boer

Internist-Infectioloog, klinisch epidemioloog, senior medisch specialist, Leids Universitair Medisch Centrum, afdeling Infectieziekten

- Voorzitter Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (onkostenvergoeding)
- Voorzitter NIV-COIG commissie Immuniteit en Infectieziekten (beperkt honorarium)
- Sectieredacteur Infectieziekten Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (onbetaald)
- Lid FMS Expertiseteam behandeling COVID-19 (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Sinha

Arts-microbioloog/hoogleraar, Universitair Medisch Centrum Groningen (voltijd) (zie ook https;//www.rug.nl/staff/b.sinha/)

- SWAB-bestuur: secretaris [onbetaald; vacatiegeld voor instelling]
- SWAB redactiegroep Leidraad/RL Medicamenteuze behandeling van patiënten met COVID-19 (infectie met SARS-CoV-2) [onbetaald]
- Verschillende functies in meerdere UMCG commissies [onbetaald]

- Projectsubsidie EU (Cofund): deelprojecten, cofinanciering
- Projectsubsidie PUSH: deelprojecten, cofinanciering
- Projectsubsidie Stichting Beatrixoord
- Projectsubsidie Cross Border Institute (RUG): deelproject
- Projectsubsidie Data Federation Hub (RUG)
- Projectsubsidie Interreg (via instelling): deelproject
- Geen m.b.t. het onderwerp van de leidraad/richtlijn

 

 

Mogelijk boedbeeldfunctie SWAB

Geen actie nodig

Van der Linden

Ziekenhuisapotheker
Afdeling klinische farmacie
Tergooi

Penningmeester SWAB, vacatiegeld
METC UMCU, betaald

Geen

Geen actie nodig

Vollaard

Internist-infectioloog, Landelijke Coordinatie Infectieziektebestrijding, RIVM

Arts voor ongedocumenteerde migranten, Dokters van de Wereld, Amsterdam (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Gieling

Ziekenhuisapotheker - Klinisch Farmacoloog, UMC Utrecht

Lid OMT Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Boersma

Longarts Noordwest Ziekhuisgroep

Hoofd research afdeling longziekten

Lid sectie infectieziekten NVALT, onbetaald
Lid workgroup repiratory infections group 10.1 ERS, onbetaald
LId EMBARC streering committee, onbetaald

Eenmalige digitale deelname aan adviesraad MSD Pneumovax over Pneumococcal disease, betaald

 

Geen actie nodig

Hensgens

Internist-infectioloog, UMC Utrecht (0.8 aanstelling, waarvan nu 0.4 gedetacheerd naar LUMC)

Internist-infectioloog, LUMC (via detachering, zie boven)

Geen

Geen

Geen actie nodig

 

Stuurgroep

 

Achternaam stuurgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van den Toorn (voorzitter)

Voorzitter NVALT
Longarts in Erasmus MC

Geen

Geen

Geen actie nodig

De Boer

Internist-Infectioloog, senior medisch specialist, LUMC, afdeling infectieziekten

- Voorzitter Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (onkostenvergoeding)
- Voorzitter NIV-COIG commissie Immuniteit en Infectieziekten (beperkt honorarium)
- Sectieredacteur Infectieziekten Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (onbetaald)
- Lid FMS Expertiseteam behandeling COVID-19 (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Meinders

Internist-intensivist, St.-Antonius ziekenhuis, Nieuwegein

commissie werk
geen betaalde nevenfunctie of relatie industrie

Geen

Geen actie nodig

De Lange

Afdelingshoofd Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het UMC Utrecht
Intensivist, afdeling Intensive Care, UMC Utrecht

secretaris Stichting Nationale Intensive Care Evaluatie (Stichting NICE) (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Van den Berg

Infectioloog-intensivist, UMCG

Geen

Geen

Geen actie nodig

Sankatsing

Internist-infectioloog/internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis, Utrecht

- Bestuurslid Nederlandse Vereniging van Internist-Infectiologen (NVII) (onbetaald).
- Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) (betaald).
- Lid Werkgroep Richtlijn Sepsis II en III van de FMS (betaald).
- Lid Regionaal Coördinatieteam van het Regionaal Zorgnetwerk Antibioticaresistentie Utrecht (betaald).

Geen

Geen actie nodig

Peters

Internist - aandachtsgebieden infectieziekten en Acute Geneeskunde Amsterdam UMC, locatie Vumc
Opleider Infectieziekten Vumc
Plaatsvervangend Hoofd Infectieziekten Amsterdam UMC

Wetenschappelijk Secretaris International Working Group on the Diabetic Foot (onbetaald)
Voorzitter Werkgroep Behandeling Gewrichtsprotheseinfecties voor Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (onbetaald)

Geen

Geen actie nodig

Boddaert

Medisch adviseur bij Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en Palliatieve Zorg Nederland (PZNL)

Arts palliatieve geneeskunde in LUMC

Geen

Geen

Geen actie nodig

Fraaij

Kinderarts infectioloog- immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam
Klinische wetenschapper, Viroscience, ErasmusMC, Rotterdam

Bestuur Stichting Infecties bij Kinderen (onbetaald)

deelname aan RECOVER, European Union's Horizon 2020 research

Geen actie nodig

Van Leeuwen

Gyaecoloog Amsterdam Universitair Medisch Centra
Bestuurder Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (SPSAO)

Geen

Geen

Geen actie nodig

Van Kampen

Arts-microbioloog, afdeling Viroscience, Erasmus MC

- associate editor antimicrobial resistance & infection control (onbetaald)
- lid sectie virusdetectie SKML (onbetaald)

- lid antibioticacommissie Erasmus MC (onbetaald)
- plaatsvervangend lid infectiecommissie Erasmus MC (onbetaald)

1. Mede uitvinder patent: 1519780601-1408/3023503

2. R01AI147330 (NIAID/NH) (HN onderzoek

(1+2 niet gerelateerd aan COVID-19)

 

 

 

 

 

 

Geen actie nodig

Bulatovic

Internist allergoloog-immunoloog en klinische farmacoloog, UMC Utrecht en Diakonessenhuis Utrecht
Onderzoeker Amsterdam Medisch Centrum

Functie 1: arts
Functie 2: onderzoeker
(Beide betaald)

Geen

Geen actie nodig

De Bruin

Anesthesioloog - Intensivist St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein en Utrecht
Sectie voorzitter IC&PACU NVA

Geen

Geen

Geen actie nodig

Jacobs

Klinisch geriater en klinisch farmacoloog

Geen

Geen

Geen actie nodig

Hendriks

Ziekenhuisapotheker farmaceutische patiëntenzorg, afd. Kiinische Farmacie en

Toxicoiogie, Leids Universitair Medisch Centrum

Lid SWAB werkgroep surveillance antibioticagebruik, onbetaald

Lid SWAB richtlijncommissie antibiotica allergie, onbetaald

Geen

Geen actie nodig

Nijs

Huisarts

Geen

Geen

Geen actie nodig

Hofstede

Senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Geen

Geen

Geen actie nodig

 

Meelezer

 

Achternaam

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Spijkers

Senior adviseur patiëntenbelang

Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne
Lid Community Advisory Board for Duchenne

Geen

Geen actie nodig

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de module. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Werkwijze

Van leidraad naar richtlijnmodules

Bij aanvang van de pandemie in 2020 was het onduidelijk of bestaande of nieuwe medicijnen een relevante bijdrage konden leveren aan het herstel van patiënten geïnfecteerd met het SARS-CoV-2. Vandaar dat eind februari 2020 werd aangevangen met de eerste versie van de leidraad ‘Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS–CoV-2)’, welke begin maart 2020 online beschikbaar werd gesteld op de website van de SWAB (https://swab.nl/nl/covid-19). Sindsdien werd het adviesdocument op wekelijkse basis gereviseerd en indien nodig op basis van nieuwe publicaties van onderzoek aangepast. Het initiatief en de coördinatie hiertoe werden genomen door de SWAB Leidraadcommissie, ondersteund door het kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en een brede klankbordgroep waarbinnen de betrokken specialisten(verenigingen) zijn vertegenwoordigd. In september 2021 is gestart met het doorontwikkelen van de leidraad naar richtlijnmodules.

 

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de COVID-19 pandemie zijn knelpunten op verschillende manieren geïnventariseerd:

1. De expertiseteams benoemde de knelpunten in de zorg voor patiënten met COVID-19.

2. Er is een mailadres geopend (covid19@demedischspecialist.nl) waar verschillende partijen knelpunten konden aandragen, die vervolgens door de expertiseteams geprioriteerd werden.

3. Door de Federatie van Medisch Specialisten zijn webinars georganiseerd waarbij vragen konden worden ingestuurd. Deze vragen zijn na afloop van de webinars voorgelegd aan de expertiseteams en geprioriteerd.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Wanneer mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Langdurige klachten en revalidatie na COVID-19