Wat zijn specifieke aandachtspunten voor de counselor?

De aanvrager is zich bij de aanvraag voor CNV-detectie diagnostiek van de volgende zaken bewust en houdt hiermee rekening tijdens de prenatale pre-test counseling:

• Reden/doel waarom prenatale CNV-detectie diagnostiek zinvol is/geïndiceerd is; bij het geven van informatie over de test is het aan te bevelen om rekening te houden met de mogelijkheid van de zwangere (en haar partner) om deze informatie tot zich te kunnen nemen: de uitleg dient daarom zoveel mogelijk aan te sluiten bij het (begrips)niveau van de zwangere (en haar partner). Dit is conform de WGBO: patiënten hebben recht op duidelijke informatie. CNV-detectie diagnostiek kan pas aangevraagd worden als de zwangere hiervoor toestemming heeft gegeven (mag mondeling). Hiervan dient een aantekening te worden gemaakt in het (elektronisch) patiëntendossier. Hierbij moet duidelijk zijn dat er ook de keuze is om af te zien van CNV-detectie diagnostiek. In het geval van afzien van CNV-detectie diagnostiek kan nog wel, na Rapid Aneuploidie Detectie (RAD) analyse, eventueel karyotypering plaats vinden;
• Voldoende tijd en (medische en psychosociale) begeleiding dienen waar nodig geboden te worden om het paar tot een geïnformeerde keuze te laten komen. Hierbij moet worden opgemerkt dat juist in de prenatale setting ernaar gestreefd moet worden om de informatie over de test op een non-directieve wijze en zonder waardeoordeel met de zwangere en haar partner te bespreken door een professional (Dondorp, 2012);
• De complexiteit van de prenatale fenotypering op basis van echografische beeldvormende diagnostiek: de meeste deletie- en duplicatiesyndromen zijn niet op basis van de echoafwijkingen alleen vast te stellen. Echoafwijkingen zijn hiervoor in het algemeen niet specifiek genoeg (Fruhman, 2010). Wel kan afhankelijk van de echobevindingen een voorbeeld besproken worden (bijvoorbeeld 22q11 deletie syndroom bij een foetale hartafwijking);
• Tijdens de pre-test counseling zal besproken worden dat het prenatale onderzoek twee stappen kent, waarbij de CNV-detectie diagnostiek in het algemeen pas wordt ingezet nadat bij de RAD-analyse naar trisomie 21, 18 en 13 geen afwijkingen zijn aangetoond. Bespreek tevens dat men, indien gewenst, ook enkel voor RAD kan kiezen en daarna kan afzien van CNV -etectie diagnostiek (of kan kiezen voor karyotypering);
• Het verkrijgen van een uitslag duurt meestal twee tot vier weken. In uitzonderingssituaties is in overleg met het laboratorium soms een kortere uitslagtermijn haalbaar. Afhankelijk van de afnametermijn, is er een mogelijkheid dat de uitslag niet beschikbaar is voor 24 weken (i.e. wettelijk toegestane termijn in Nederland voor een eventuele zwangerschapsbeëindiging);
• Daarom dient iedere aanvrager zich ten tijde van de aanvraag af te vragen of een parallele verwijzing naar de klinische genetica geïndiceerd is alvorens de uitslag van de CNV-detectie diagnostiek af te wachten;
• Het lukt meestal om een prenatale CNV-detectie diagnostiek uit te voeren op ongekweekte chorioncellen of ongekweekte amnioncellen. Toch zal het laboratorium altijd een deel van het afgenomen materiaal reserveren voor een zogenaamde “reserve kweek”, mocht de directe DNA isolatie uit ongekweekt materiaal onvoldoende bruikbaar DNA opleveren;
• Voor een juiste interpretatie van de betekenis van een onbekende CNV is het cruciaal om te beschikken over DNA van beide ouders. In circa 20-30% van de onderzoeken blijkt onderzoek bij de ouders nodig om de betekenis van een CNV bij de foetus te kunnen duiden. Het verdient daarom aanbeveling om direct bloed van de ouders in te zenden (Vetro, 2012).;
• Het is belangrijk dat men zich realiseert dat het accent op de verscheidene informatieve aspecten beïnvloed wordt door diverse factoren, zoals de zwangerschapstermijn waarbij en de indicatie waarvoor de CNV-detectie diagnostiek wordt aangeboden (bijvoorbeeld in het eerste trimester op basis van een nekplooi >3,5 mm versus na de 20 weken op basis van echo-afwijkingen). Ook een eventuele beslissing van de zwangere en haar partner om de zwangerschap hoe dan ook af te breken op basis van de prenataal vastgestelde echobevindingen, beïnvloedt de inhoud van de prenatale pre-test counseling.

Welke algemene informatie dient besproken te worden?

De volgende aspecten dienen in algemene zin besproken te worden met de zwangere (en haar partner):

• Uitleg van chromosomen als dragers van de erfelijke eigenschappen, waarvan 22 paar autosomen (1-22) en een paar geslachtschromosomen (X en Y). Hierbij kan verwezen worden naar informatie van het Erfocentrum;
• CNV-detectie diagnostiek kan niet alle genetische afwijkingen detecteren;
• De mogelijke uitkomsten van het onderzoek;
• Eventuele consequenties van de mogelijke uitkomst van CNV detectie diagnostiek voor de gezondheid van de zwangere en/of partner (en diens familieleden);
• Het DNA van ouders zal primair worden gebruikt voor de interpretatie van de aangetoonde CNV met onduidelijke betekenis en er wordt niet naar het volledige genoom van de ouders gekeken (tenzij dit in het betreffende centrum wel het geval is). Indien de biologische vader niet beschikbaar is voor een bloedafname kan de interpretatie van een bevinding met onduidelijke betekenis lastiger zijn;
• Welke handelingsopties er zijn bij een eventuele afwijkende uitslag (afhankelijk van de termijn van de zwangerschap). Indien in deze fase van de pre-test counseling al vragen zijn over de gang van zaken bij een eventuele zwangerschapsbeëindiging, is het van belang deze informatie al te geven of de zwangere en haar partner te verwijzen;

Wat moet er over de mogelijke uitkomsten besproken worden?

Er zijn verschillende mogelijke uitslagen gedefinieerd (Srebniak et al. 2014):

1. Een normale uitslag;
2. Een uitslag met een pathogene bevinding die hoogstwaarschijnlijk de klinische problematiek van de patiënt(e) (lees hier: foetus) verklaart (pathogenic, causative finding);
3. Een uitslag met een potentieel pathogene bevinding met een incomplete penetrantie, die mogelijk de klinische problematiek van de patiënt(e) verklaart (“susceptibility locus”);
4. Een uitslag met een potentieel pathogene bevinding met een deletie van een recessief gen passend bij de klinische problematiek van de patiënt(e) (status for recessive disease); 
5. Een uitslag met een bevinding van onduidelijke klinische relevantie, waarbij een relatie met de klinische problematiek van de patiënt(e) niet op voorhand is uit te sluiten (VOUS);
6. Een uitslag met een bevinding die (mogelijk) wel klinisch relevant kan zijn, maar die geen verklaring geeft voor huidige klinische problematiek, een zogenaamde nevenbevinding (incidental finding).

Wat er aan mogelijke uitkomsten besproken dient te worden in de pre-test counseling zijn in ieder geval 1, 2 en 6. Mogelijkheden 3 en 4 zijn erg specifiek, waarbij het afhangt van de casus of het relevant is om deze vooraf apart te benoemen (Dondorp, 2012). Mogelijkheid 5 wordt in principe niet besproken. Uiteraard dienen optie 3 en 4 wel uitvoering besproken te worden tijdens de post-test counseling, mocht een uitslag van deze aard zich voordoen.

Hieronder staat genoemd welke informatie bij de pre-test counseling aan de orde moet komen ten aanzien van de mogelijke uitslagen genoemd onder 1, 2, (3), (4), (5) en 6.

1)        Een normale uitslag

Een normale uitslag betekent dat er geen (chromosomale) verklaring gevonden is voor de klinische verschijnselen bij de foetus. Hierbij dient tevens de nauwkeurigheid van de test (resolutie) besproken te worden, ofwel dat niet alle chromosomale afwijkingen kunnen worden vastgesteld dan wel uitgesloten, en dat met een normale uitslag een erfelijke oorzaak niet is uitgesloten (gen-mutaties worden immers niet vastgesteld met CNV-detectie diagnostiek). Een CNV die bij één van de ouders wordt teruggevonden, wordt meestal als niet-relevant beschouwd. In het laatste geval zal er vermeld staan: normale uitslag op basis van profiel ouders, en zal in de uitslag vermeld dienen te worden dat men uit gegaan is van een normaal fenotype bij de betreffende ouder.

2)        Een uitslag met een pathogene bevinding die de klinische bevinding verklaart

Genoemd moet worden dat een afwijkende uitslag gevonden kan worden die direct een verklaring is voor de afwijkingen die op de echo bij de foetus zijn gezien (bijvoorbeeld bekende microdeletie/duplicatie syndromen die gepaard gaan met een specifieke hartafwijking). Uit onderzoek van Wapner et al. (2012) bleek dat bij de indicatie “echo-afwijking(en)” in circa 6% van de onderzoeken een significante afwijking werd aangetoond met CNV detectiediagnostiek (na de RAD), wat inhoudt dat er sprake is van een zeker pathogene bevinding in 3% en een potentieel klinisch relevante CNV in 3% van de gevallen (zie punt 5 hieronder). Ook zal in de prenatale setting besproken moeten worden dat bij het vinden van een pathogene CNV het bloed van ouders gebruikt zal worden om te bepalen of de afwijking nieuw (de novo) is ontstaan.

(3, 4 en 5)          Een uitslag met een bevinding (met incomplete penetrantie of) van onduidelijke klinische relevantie

Er is een CNV aangetoond waarbij een relatie met de echo-afwijkingen bij het ongeboren kind mogelijk maar niet zeker is. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen CNVs die potentieel klinisch relevant zijn ((3) in 3% van de gevallen) en CNVs die waarschijnlijk, maar niet zeker, benigne zijn ((5) in ca. 2% van de gevallen) (Wapner, 2012). Als een CNV uit categorie 5 niet bij één van beide ouders wordt teruggevonden is het waarschijnlijker dat er een relatie bestaat met de aangetoonde echoafwijkingen, maar dit is geen zekerheid. Indien een CNV met onduidelijke klinische relevantie wel wordt aangetoond bij één van beide ouders met een normaal fenotype, dan is het minder waarschijnlijk dat de echoafwijkingen door de CNV worden veroorzaakt.

Feitelijk valt ook deletie van een recessief gen hieronder, immers de klinische relevantie is pas duidelijk als er een mutatie op het andere allel aanwezig is. Dit is echter te specifiek om in pre-test counseling te bespreken.

Het is belangrijk dat in de pre-test counseling helder wordt welke resultaten uit deze categorieën  met de zwangere en haar partner besproken zullen worden. Dit dient in het dossier genoteerd te worden en bij voorkeur met het laboratorium gecommuniceerd.

6)        Een uitslag met een nevenbevinding

Bij een deel (< 1%) van de onderzoeken zal een afwijkende uitslag vastgesteld worden die geen verband houdt met de aangetoonde echoafwijkingen bij het ongeboren kind die de oorspronkelijke indicatie vormden om de diagnostiek aan te vragen (Ahn, 2013; Pichert, 2011). Bespreek met de zwangere en haar partner in algemene en categoriserende termen wat dit zou kunnen betekenen en noem hierbij ook een voorbeeld, zoals “Het zou kunnen dat een CNV wordt aangetoond, waarvan we weten dat deze gepaard gaat met een verhoogde kans op darmkanker”. Het expliciet benoemen van de verschillende mogelijke nevenbevindingen is geen absolute vereiste. Dit hangt af van de individuele casus (onder andere familieanamnese, begripsniveau).

Een nevenbevinding wordt bij voorkeur in (medisch) teamverband besproken en geëvalueerd voor de post-test counseling, in ieder geval zal hiertoe een klinisch geneticus geraadpleegd moeten worden. Mocht de gevonden afwijking handelingsopties hebben voor het toekomstige kind en/of betrokken familieleden dan zal deze uitslag met de zwangere en haar partner worden besproken.

Nevenbevindingen die een verhoogd risico geven op onbehandelbare late-onset aandoeningen zullen in principe niet aan aanstaande ouders worden meegedeeld. Dergelijke uitslagen zullen in teamverband worden besproken. Afhankelijk van de persoonlijke situatie en de wens van het aanstaande ouderpaar, kan hiervan worden afgeweken.

De zwangere (en haar partner) heeft het recht aan te geven niet geïnformeerd te willen worden over nevenbevindingen. Als de zwangere (en haar partner) dit aangeeft dan dient besproken te worden in welke situaties dit recht doorbroken zal worden. Het gaat daarbij om situaties waarbij het belang dat de zwangere (en haar partner) heeft bij het niet-geïnformeerd worden niet opweegt tegen het nadeel dat daaruit voor zichzelf of anderen kan voortvloeien (zie artikel 7:449 BW). Het eerste (nadeel voor zichzelf) kan zich voordoen als er bij het onderzoek specifieke risico’s aan het licht komen die de zwangere (en haar partner) van tevoren onvoldoende heeft onderkend toen zij in algemene zin aangaf van nevenbevindingen niet op de hoogte te willen worden gesteld. Het tweede (nadeel voor anderen) kan zich met name voordoen bij genetisch onderzoek, als naaste verwanten er voor hun eigen gezondheid groot belang bij hebben kennis te nemen van nevenbevindingen. De professional heeft daarom de mogelijkheid om weloverwogen de wens om niet geïnformeerd te willen worden over uitslagen die geen relatie hebben met de echoafwijkingen, maar die wel belangrijk is voor de gezondheid van het toekomstige kind, de aanstaande ouders en hun familieleden, te doorbreken (Dondorp, 2012; Lacroix, 2008; Van El, 2013).

Een andere nevenbevinding die naar voren kan komen, is dat er sprake is van non-paterniteit of dat er sprake is geweest van incest bij de totstandkoming van de zwangerschap. De mogelijkheid van het vaststellen van non-paterniteit of incest hoeft niet in de pre-test counseling besproken te worden.

Waarover dient informed consent gegeven te worden door de patiënt?

De zwangere (en indien beschikbaar ook haar partner) dient informed consent te geven voor het verrichten van CNV-detectie diagnostiek. Hierbij dient de WGBO gevolgd te worden. Deze toestemming dient aangetekend te worden in het patiëntendossier. Bij uitzondering: als de patiënt expliciet aangeeft na gegeven informatie/counseling dat hij bepaalde informatie niet wil, dan wordt dit aangetekend in het patiëntendossier en gecommuniceerd met het laboratorium.

Schriftelijke informatie

De zwangere (en haar partner) dient na de pre-test counseling schriftelijke informatie mee te krijgen. Hierin staat ten minste uitgelegd:

• Het doel van het onderzoek;
• De mogelijke uitkomsten van het onderzoek;
• Wanneer bij henzelf onderzoek nodig is;
• Kosten en eventuele vergoeding van het onderzoek;
• Contactgegevens (waar men terecht kan met vragen).