Onderhoudsantibiotica bij COPD
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van onderhoudsbehandeling met antibiotica bij patiënten met COPD?
Aanbeveling
Overweeg bij COPD-patiënten met ≥3 longaanvallen per jaar waarbij andere oorzaken zijn uitgesloten (Bronchiëctasieën, afweerstoornissen of non-tuberculeuze mycobacteriën)en onvoldoende effect is verkregen met de medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling, te starten met een onderhoudsbehandeling met azitromycine.
Start met azitromycine onderhoud, bijvoorbeeld 3 x per week 500 mg of 1d250mg en evalueer het effect na 6 – 12 maanden.
De evaluatie met de individuele patiënt om door te gaan of te stoppen hangt samen met de precaire balans tussen werking, bijwerking en resistentie.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn aanwijzingen dat een onderhoudsbehandeling met antibiotica een positief effect heeft op de frequentie van longaanvallen bij patiënten met COPD. In een literatuuronderzoek werd het effect van een dergelijke onderhoudsbehandeling op aanvalsfrequentie en kwaliteit van leven bekeken. Tevens keek men naar bijwerkingen en mortaliteit.
De review van Herath, 2018 betreft 14 studies met in totaal 3932 patiënten. Het gaat over mensen met een gemiddeld tot ernstig COPD en nul tot meerdere longaanvallen in het afgelopen jaar. Er is sprake van een heterogene groep waarin ook mensen met onderhoud systemische corticosteroïden en onderhoud zuurstoftherapie zijn geïncludeerd. Deelnemers in deze studies werden 3-36 maanden gevolgd.
Als we naar de conclusies met betrekking tot de cruciale uitkomstmaten in de literatuursamenvatting kijken, dan is er sprake van een klinisch relevant voordeel van de interventie (antibioticaprofylaxe) ten opzichte van de controleconditie (geen antibioticaprofylaxe) ten aanzien van de vermindering van frequentie van longaanvallen en verlenging van het interval tot de volgende longaanval . De bewijskracht voor deze uitkomstmaat is redelijk en klinisch relevant.
In de review van Herath is de number needed to treat 8. Om één longaanval te voorkomen moeten er 8 patiënten gedurende 3-12 maanden behandeld worden met onderhoudsantibiotica. Het lijkt daarmee een effectieve behandeling.
De toegepaste AB in de studies zijn azitromycine, erythromycine, doxycycline en moxifloxacine. 9 van de 14 studies uit de review zijn uitgevoerd met azitromycine waardoor de effecten uit de review het meest kunnen worden toegeschreven aan deze antibiotica. Uit de studies blijkt geen duidelijke voorkeur betreffende effectiviteit.
Wat betreft resistentieontwikkeling is de review niet duidelijk. Mogelijk is de duur van de verschillende studies hiervoor ook te kort geweest. Meer onderzoek hiernaar is nodig. Djamin (2020) laat in de Columbustrial het effect zien van azitromycine onderhoudsbehandeling op de macrolide resistentie genen in de pharynx van COPD-patiënten. Er bestaan 3 macrolide resistentie genen: ermB, ermF en mefA. Zij vonden geen verhoogd risico voor het krijgen van resistentie in de azitromycine groep vergeleken met de placebo groep. Wel werd een toename gezien van resistentie genen in de loop van de tijd vergeleken met placebo.
De werkgroep is van mening dat het gebruik van moxifloxacine en doxycycline als onderhoud wordt afgeraden vanwege het gevaar en de gevolgen van resistentievorming. Als er echter een contra-indicatie bestaat om azitromycine te geven, bijvoorbeeld vanwege de bijwerkingen is een ander antibioticum te overwegen met als voorkeur doxycycline.
Er zijn drie verschillende doseringsschema’s toegepast bij azitromycine, continue, intermitterende en pulsetherapie. Continue of intermitterende toediening zijn het meest effectief.
Ook de kwaliteit van leven verbetert, hoewel niet klinisch relevant.
In de review van Herath worden geen significante verschillen gevonden t.a.v. adverse events, resistentie of mortaliteit. De bewijskracht voor al deze uitkomstmaten is laag tot zeer laag. Op basis van de literatuur valt daarom niet met zekerheid te zeggen of het een meerwaarde heeft om patiënten met COPD profylactisch antibiotica te geven voor andere redenen dan het verlagen van de longaanvalsfrequentie.
Een belangrijke overweging bij de beslissing om te starten met onderhoudsantibiotica bij COPD-patiënten zijn de bijwerkingen hiervan.
Bij azitromycine is gehoorverlies een belangrijke bijwerking, die echter vaak deels of volledig herstelt na het stoppen van de azitromycine. Ook tinnitusklachten kunnen optreden. Voorzichtigheid is geboden i.v.m. een mogelijke verlengde QT-tijd.
Gezien het geringe klinische effect, de ernst van de bijwerkingen en de resistentie vorming bij onderhoudsbehandeling met antibiotica, lijkt het logisch eerst de overige behandelingsmogelijkheden om de longaanvalsfrequentie te verminderen te optimaliseren.
Deze behandelingsmogelijkheden kunnen zowel medicamenteus zijn, zoals o.a.: het toevoegen van ICS, maximaliseren van luchtwegverwijdende medicatie (LABA/LAMA), influenza- en pneumococcenvaccinatie als niet-medicamenteus: zoals stoppen met roken en longrevalidatie. Het GOLD report2021 adviseert dit eveneens.
In de studies uit de review zijn COPD-patiënten geïncludeerd met een aantal longaanvallen variërend van 0 tot meerdere longaanvallen per jaar. De behandeling is effectief bij > 1 longaanval per jaar. Djamin, 2020 includeerden COPD-patiënten met meer dan of gelijk aan 3 longaanvallen per jaar. Het lijkt aannemelijk dat bij de subgroep met een hoger aantal longaanvallen de interventie met onderhoud antibiotica meer effectief is.
In de studie van Djamin is ook gekeken naar de invloed van de hoogte van eosinofiele getallen op het effect van onderhoudsbehandeling met azitromycine. Hieruit blijkt dat bij een verhoogd aantal eosinofiele (≥2.0%) het positieve effect op longaanvallen van antibioticaprofylaxe groter is. De bewijskracht in de groep COPD-patiënten is echter laag.
Een afname van de longaanvalsfrequentie werd niet gezien in een subgroep COPD-patiënten met een laag eosinofiel percentage (<2.0%).
Dit betekent niet dat bij een eosinofiele getal onder de 2,0% nooit antibioticaprofylaxe kan worden toegepast. GOLD (2020) hanteert een afkapwaarde van 0,1% eosinofielen, maar adviseert ook bij een lager eosinofiele getal antibiotische profylaxe te overwegen om de longaanvalsfrequentie te verminderen.
Het effect van antibiotische profylaxe lijkt groter bij niet-rokers/ gestopte rokers (Albert, 2011).
Indien na inachtneming van bovenstaande overwegingen overgegaan wordt tot het starten met antibioticaprofylaxe bij een patiënt met recidiverende longaanvallen COPD wees dan bewust van de bijwerkingen. Azitromycine kan in elke dosering en doseringsfrequentie bijwerkingen veroorzaken zoals maag-darm problemen, en gehoorproblemen. Daarnaast kan azitromycine in combinatie met andere medicatie de QT-tijd op het ECG verlengen. Indien het voorschrijfsysteem dit risico aangeeft maak dan vooraf en 2 weken na de start van azitromycine een ECG.
Zowel voor als tijdens de behandeling met macroliden moet men alert zijn op klachten van het gehoor en de vestibulaire functie. De werkgroep is van mening dat bij COPD-patiënten met ≥3 longaanvallen per jaar overwogen kan worden te starten met azitromycine, in een dosering van 3x per week 500 mg of dagelijks 250 mg. Beoordeel na 6 – 12 maanden het effect en stop indien er onvoldoende effect is. Het effect kan worden gedefinieerd als een afname van 30% van het aantal longaanvallen in het eerste jaar van de start met onderhoudsantibiotica. Dit is echter een streefgetal uit studies, bij de individuele patiënt hangt doorgaan of stoppen veel meer samen met de precaire balans tussen werking, bijwerking en resistentie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Stel voor de start van de behandeling met onderhoudsantibiotica bij patiënten met frequente recidiverende longaanvallen samen met de patiënt de behandeldoelen vast. Spreek een concreet evaluatiemoment af. Bespreek de bijwerkingen van de behandeling en de mogelijke risico’s zoals resistentievorming. Maak samen met de patiënt en evt. verzorgers/partner een afweging tussen het optreden van de longaanvallen en de behandeling met onderhoudsantibiotica. Er zijn patiënten die de macroliden niet verdragen en naast de al genoemde bijwerkingen van gehoor en hart ook andere klachten krijgen zoals o.a. van de tractus digestivus. Zij zullen voordat duidelijk is of er effect is op de longaanvallen de behandeling kunnen staken.
Kosten (middelenbeslag)
Longaanvallen brengen hoge medische en maatschappelijke kosten met zich mee. Door het aantal longaanvallen te verminderen kan economisch veel gewonnen worden. De exacte winst door het toepassen van antibioticaprofylaxe is niet aan te geven met de beschikbare getallen. Er zijn op dit gebied geen kosteneffectiviteitsstudies gedaan. We weten wel dat reductie van aantal ligdagen in verband met longaanvallen bij COPD een forse besparing op kan leveren. (LAN, 2014).
De kosten van de onderhoudsbehandeling met antibiotica voor één patiënt wegen ruimschoots op tegen de kosten van een ziekenhuisopname. NNT bij antibioticaprofylaxe is 8.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij iedere patiënt met COPD en recidiverende longaanvallen (≥3 per jaar) waarbij andere diagnoses zijn uitgesloten (bronchiëctasieën, afweerstoornissen of non-tuberculeuze mycobacteriën)kan indien, onvoldoende effect met medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling bereikt wordt, gestart worden met een onderhoudsbehandeling met antibiotica. Mogelijk werkt deze behandeling beter bij bepaalde subgroepen van COPD-patiënten. Ook is het duiden van een effect afhankelijk van de definitie van een positief effect zoals kwaliteit van leven, mortaliteit of het aantal longaanvallen belangrijk. Een nadeel zijn de resistentievorming van de ziekteverwekker en de bijwerkingen van deze behandeling. Ook is niet duidelijk hoe deze behandeling zich verhoudt tot andere interventies die effect op de frequentie van longaanvallen hebben.
Conclusies
|
Moderate GRADE |
Number of patients with ≥ 1 exacerbations
Treatment with (prophylactic) antibiotics likely results in a lower number of patients with one or more exacerbations as compared to treatment with a placebo in patients with COPD.
Sources: Herath, 2018 |
|
Low GRADE |
Exacerbation rate per patient per year
Treatment with (prophylactic) antibiotics could result in a lower rate of exacerbations per patient per year as compared to a placebo in patients with COPD.
Sources: Herath, 2018 |
|
Very low GRADE |
Subgroup high eosinophils
Treatment with (prophylactic) antibiotics could result in a lower number of patients with ≥ 1 exacerbations as compared to a placebo in patients with COPD and high eosinophils, but could result in comparable number of patients with ≥ 1 exacerbations as compared to placebo in patients with low eosinophils (<2,0 %)
Sources: Djamin 2019 |
|
Low GRADE |
Health-related quality of life
Treatment with (prophylactic) antibiotics likely results in comparable health-related quality of life measured with the SGRQ total score as compared to a placebo
Sources: Herath, 2018 |
|
Low GRADE |
Serious adverse events
Treatment with (prophylactic) antibiotics could result in a lower number of serious adverse events as compared to in patients treated with a placebo.
Sources: Herath, 2018 |
|
Low GRADE |
Mortality
Treatment with (prophylactic) antibiotics could result in a lower risk of all-cause mortality as compared to a placebo.
Sources: Herath, 2018 |
|
Very low GRADE |
Drug resistance Treatment with (prophylactic) antibiotics could result in drug resistance, but data are uncertain due to differences between studies and reported outcomes.
Sources: Herath, 2018 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Two studies were included: one systematic review of RCTs, and one RCT.
Herath (2018) reported the results of a systematic review of RCTs and a meta-analysis. The literature was searched until 27 July 2018. 14 studies (3932 participants) were included. The population consisted of adults (> 18 years of age) with a diagnosis of COPD, defined by the American Thoracic Society, European Respiratory Society or GOLD, airflow obstruction evident by spirometry (post-bronchodilator FEV1 of less than 80% of the predicted value and an FEV1 /FVC of 0.7 or less). Most patients in the included studies had at least moderate-severity COPD. Two studies (2301 participants) in this review included patients who were on continuous oxygen supply or using systemic corticosteroids. The review included studies of oral antibiotics, administered in appropriate doses for a period of at least three months. Studies investigated azithromycin, erythromycin, clarithromycin, doxycycline, roxithromycin or moxifloxacin. Nine studies investigated the continuous use of macrolide antibiotics (daily). Two studies investigated intermittent use (three times per week) and two studies investigated pulsed use (5 days, every 8 weeks). The study duration varied from three months to 36 months.
Djamin (2019) reported the results of a post-hoc analysis on data from the COLUMBUS trial. The aim was to determine which characteristics of COPD patients with the frequent exacerbator phenotype predicts the best treatment response to maintenance therapy with azithromycin. In the COLOMBUS trial 92 COPD patients with frequent exacerbations (≥3 exacerbations of COPD in the previous year) were treated with azithromycin maintenance therapy (n=47) or with a placebo (n=45).
Results
Number of exacerbations (critical outcome measure)
The meta-analysis (Herath 2018) showed that the number of patients with ≥ 1 exacerbations was lower in patients treated with antibiotics (continuous, intermittent, or pulsed use) as compared to patients treated with a placebo (odds ratio, OR = 0.57 (95% CI 0.42 to 0.78; 8 studies; n=2716 patients). The rate of exacerbations per patient per year was also lower in patients treated with antibiotics as compared to patients treated with a placebo (rate ratio = 0.67 (95% CI 0.54 to 0.83); 5 studies; n=1384 participants).
A subgroup analysis of studies which included patients with ≥ 1 exacerbation in the preceding year (3 studies, 1174 patients), found comparable results. The number of patients with ≥ 1 exacerbations was lower in patients treated with antibiotics (continuous, intermittent, or pulsed use) as compared to patients treated with a placebo (OR=0.66 (95% CI 0.43 to 0.99))
Djamin (2019) reported the mean number of exacerbations per patient for different subgroups of patients, including patients with low or high eosinophils. In the subgroup of patients with eosinophils <2,0%, the mean number of exacerbations per patient was comparable in patients treated with azithromycin (2.50) and patients treated with placebo (2.52). In patients with eosinophils ≥2,0%, however, the number of exacerbations per patient was lower in patients treated with azithromycin (n=1.26) as compared to patients treated with placebo (3.17). Unfortunately, no data on the uncertainty (95% CI) were reported.
Health-related quality of life (important outcome measure)
Within the review of Herath (2018) seven studies used the St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) to measure Health-related quality of life (n=2237 patients). Health-related quality of life was comparable in both groups. The mean SGRQ total score (scale 0-100; 0=best) in the intervention group was 1.94 lower (95% CI 3.13 lower to 0.75 lower) as compared to the placebo group. Herath concluded that the mean difference did not reach the level of clinical significance according to the conventional cut-off of at least a four-unit reduction.
One study used the Clinical COPD Questionnaire (CCQ) to measure patients’ quality of life. The mean difference in CCQ score was 1.8 (95% CI -5.11 to 8.71) higher in the intervention group as compared to the placebo group, but the confidence interval was wide and included the value for no difference.
Serious adverse events (important outcome measure)
The number of serious adverse events (9 studies, n=2978 patients) was 347/1569 (=22%) in patients treated with antibiotics and 356/1409 (=25%) in patients treated with a placebo, resulting in an odds ratio (OR) of 0.88 (95% CI 0.74 to 1.05).
Mortality (important outcome measure)
The number of deaths due to all-cause mortality (n=6 studies, 3309 patients) was comparable in patients treated with antibiotics (n=115/1701; 6.7%) and patients treated with a placebo (n=125/1608; 7.8%) (OR = 0.87, 95% CI 0.66 to 1.15).
Drug resistance (important outcome measure)
Within the review of Herath (2018) six studies (2610 patients) reported on the drug resistance. Due to differences between studies in the way resistance was evaluated, these data could not be pooled. Four of six studies identified evidence of antibiotic resistance. In one study sputum bacterial load and antibiotic resistance was assessed. They found increases in the degree of antibiotic resistance of isolates in patients treated with antibiotics. Isolates from patients treated with doxycycline were more likely to be resistant to doxycycline than in the placebo group. Resistance was also found for moxifloxacin and azithromycin, but these results were not statistically significant. A third study reported one to three moxifloxacin-resistant isolates that were not persistent. The fourth study only found one participant who developed resistance.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure number of patients with ≥ 1 exacerbations started at high (RCTs) and was downgraded by one level because of study limitations (risk of bias).
The level of evidence regarding the outcome measure exacerbation rate per patient per year started at high (RCTs) and was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and the low number of participants (imprecision).
For the outcome measure number of patients with ≥ 1 exacerbations in the subgroups with high or low eosinophils, the level of evidence starts at low (post-hoc analysis), and was downgraded with one level to very low, because no data on the uncertainty were reported.
The level of evidence regarding the outcome measure patients’ quality of life started at high (RCTs) and was downgraded by two levels because of conflicting results (inconsistency) and low number of participants (imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure serious adverse events started at high (RCTs) and was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and low number of events (imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure mortality started at high (RCTs) and was downgraded by two levels because of imprecision (confidence intervals included the possibility that prophylactic antibiotics may increase or decrease mortality or adverse events).
The level of evidence for the outcome measure drug resistance started at high (RCTs) and was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias), inconsistency, and low number of events (imprecision).
Zoeken en selecteren
Search and select
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
Do patients with COPD benefit from treatment with prophylactic antibiotics compared to no prophylactic antibiotic treatment regarding exacerbation reduction and quality of life?
P: patients patients with COPD and frequent exacerbations with otherwise maximum
optimal treatment.
I: intervention antibiotics
C: control no antibiotics
O: outcome exacerbation frequency, quality of life (CCQ, CAT, SGRQ), mortality,
adverse events, resistance to antibiotics
Relevant outcome measures
The guideline development group considered number of exacerbations as a critical outcome measure for decision making; and quality of life (CCQ, CAT, SGRQ), mortality, adverse events, resistance to antibiotics as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined a set of minimal clinically (patient) important differences (see introduction for further details). For this intervention, the following set was chosen:
• Exacerbation reduction: ≥20%
• Mortality: ≥10% difference in relative risk
• CAT-score: >2 units
• CCQ-score: >0.4 units
• SGRQ-score: ≥4 units
• Adverse events: ≥25% difference in relative risk
Search and select
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2010 until February 10, 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 167 hits. Studies were selected based on the following criteria: clinical studies or systematic reviews, comparing the prophylactic use of antibiotics with no prophylactic use of antibiotics in patients with COPD. Nineteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, seventeen studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, Curtis JL, Dransfield MT, Han MK, Lazarus SC, Make B, Marchetti N, Martinez FJ, Madinger NE, McEvoy C, Niewoehner DE, Porsasz J, Price CS, Reilly J, Scanlon PD, Sciurba FC, Scharf SM, Washko GR, Woodruff PG, Anthonisen NR; COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689-98. doi: 10.1056/NEJMoa1104623. Erratum in: N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1356. PMID: 21864166; PMCID: PMC3220999.
- Djamin, R. S., Bafadhel, M., Uzun, S., Russell, R., Ermens, A., Kerstens, R., Aerts, J., Pavord, I. D., van der Eerden, M. M. (2019). Blood eosinophil count and GOLD stage predict response to maintenance azithromycin treatment in COPD patients with frequent exacerbations. Respiratory medicine, 154, 2733. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.06.005
- Djamin, R. S., Talman, S., Schrauwen, E., von Wintersdorff, C., Wolffs, P. F., Savelkoul, P., Uzun, S., Kerstens, R., van der Eerden, M. M., Kluytmans, J. (2020). Prevalence and abundance of selected genes conferring macrolide resistance genes in COPD patients during maintenance treatment with azithromycin. Antimicrobial resistance and infection control, 9(1), 116. https://doi.org/10.1186/s13756-020-00783-w
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., GOLD Guidelines 2021
- Han MK, Tayob N, Murray S, Dransfield MT, Washko G, Scanlon PD, Criner GJ, Casaburi R, Connett J, Lazarus SC, Albert R, Woodruff P, Martinez FJ. Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1503-8. doi: 10.1164/rccm.201402-0207OC. PMID: 24779680; PMCID: PMC4226018.
- Herath, S. C., Normansell, R., Maisey, S., Poole, P. (2018). Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The Cochrane database of systematic reviews, 10(10), CD009764. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009764.pub3
- Longalliantie Nederland, Nationaal Actieprogramma Chronische Longziekten, 2014. https://web.archive.org/web/20190429150909/https://www.longalliantie.nl/files/2013/9047/8411/NACL_IC.pdf
Evidence tabellen
Evidence tables
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question: Onderhoudsantibiotica bij COPD
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Herath 2018 |
systematic review of RCTs + MA
search until 27 July 2018
Cochrane Airways Trials Register
MEDLINE, Embase, PsychInfo, CINAHL EBSCO, AMED EBSCO
14 studies included
|
patients with COPD
adults (> 18 years of age) diagnosis of COPD, defined by the American Thoracic Society, European Respiratory Society or GOLD, airflow obstruction evident by spirometry (post-bronchodilator FEV1 of less than 80% of the predicted value and an FEV1 /FVC of 0.7 or less).
3932 participants
mean age between 65 and 72 years
mostly at least moderate-severity COPD
n=5 only included participants with frequent exacerbations |
prophylactic antibiotics: azithromycin, erythromycin, clarithromycin, doxycyline, roxithromycin or moxifloxacin
included studies of oral antibiotics, administered in appropriate doses for a period of at least three months.
Continuous macrolide antibiotics daily: n=9 Intermittent antibiotics (three times per week), n=2 Pulsed antibiotic prophylaxis n=2 (5 days, every 8 weeks)
1. continuous, daily, azithromycin 250mg 2. continuous, daily, clarithromycin 500mg 3. intermittent; Azithromycin 250 mg 4. moxifloxacin, doxycyline, or azithromycin 5.continuous, daily, erythromycin 125 mg 6.pulsed, azithromycin 500mg 7.continuous, daily, erythromycin 250mg twice 8.pulsed, moxifloxacin 400mg 9.continuous, daily, roxithromycin 300 mg + doxycycline 100 mg / 100 mg roxithromycin 10.continuous, daily, azithromycin 250 mg 11.continuous, daily, erythromycin 200 - 400mg 12.continuous, daily, erythromycin 125 mg 13.intermittent Azithromycin 500 mg 3 times per week 14.continuous, daily, azithromycin 250mg
|
placebo |
study duration varied from three months to 36 months
1. 12 months 2. 3 months 3. 12 weeks treatment + 6 week FU 4. 13 weeks 5. 6 months 6.36 months 7. 12 months 8. 48 weeks 9. 13 weeks treatment+ 48 weeks FU 10. 12 weeks treatment + 12 weeks FU 11. - 12.52 weeks 13. 52 weeks 14. 26 weeks
all: intention-to-treat analysis |
Number of patients with ≥ 1 exacerbations, 8 studies; n=2716 patients, I: 706/1377 C: 812/1339 OR 0.57 (0.42 to 0.78)
subgroup continuous antibiotics (5 studies): OR=0.53(95% CI 0.36 to 0.79)
Rate of exacerbation per patient/year, 5 studies; n=1384 patients Rate ratio 0.67 (0.54 to 0.83)
subgroup continuous antibiotics (4 studies): rate ratio 0.69, 95% CI 0.54 to 0.89
Health-related quality of life, SGRQ, n=2237 mean HRQoL (SGRQ total score, scale 0-100; 0=best) in the intervention group was 1.94 lower (3.13 lower to 0.75 lower)
subgroup continuous antibiotics: HRQOL was 1.96 lower (3.45 lower to 0.47 higher)
Serious adverse events, n=2978; I:347/1569 C:356/1409 OR 0.88 (0.74 to 1.05)
death due to all-cause mortality n=6 studies, 3309 patients I: n=115 C: n=125 OR 0.87, 95% CI 0.66 to 1.15
drug resistance n=6 studies, 2610 patients (data not pooled) four of six studies identified evidence of antibiotic resistance.
subgroup Inclusion criteria of ≥ 1 exacerbation in preceding year, 3 studies, 1174 patients
outcome Number of patients with ≥ 1 exacerbations OR=0.66(95% CI 0.43,0.99)
subgroup Exacerbation history not an inclusion criteria
outcome Number of patients with ≥ 1 exacerbations OR=0.44 (95% CI 0.27,0.69) |
Cochrane review
two review authors (SH and RN) independently screened the abstracts; fulltext reviewed independently by two review authors to assess eligibility
Incl GRADE assessment
Subgroup analysis of continuous versus intermittent versus pulsed antibiotics suggested that pulsed antibiotics were less effective at reducing exacerbations
HRQoL: minimally clinically important response to treatment is described as 4 points |
Research question: Onderhoudsantibiotica bij COPD
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Djamin 2019 |
RCT
COLUMBUS trial
post-hoc analysis on data from RCT |
92 COPD patients with frequent exacerbations (≥3 exacerbations of COPD in the previous year)
inclusion criteria: age≥18 years, a COPD diagnosis according to the guidelines of the GOLD and ≥3 exacerbations of COPD in the previous year that were treated with steroids and/or antibiotics.
clinically stable for one month prior to enrolment
|
azithromycin maintenance therapy, n=47 |
placebo, n=45 |
scheduled visits at 3, 6, 9, and 12 months, outpatient department |
total number of COPD exacerbations and the number of hospitalisations due to COPD exacerbations in the year of treatment
exacerbation was defined according to the Anthonisen criteria, requiring treatment with steroids and/or antibiotics.
number of exacerbations: I: n=84 exacerbations (1.97 per patient) C: n=129 exacerbations (2.87 per patient)
mean number of exacerbations per patient, subgroups:
Subgroup eosinophils<2,0% I: n=2.50 C: n=2.52
Subgroup eosinophils≥2,0%, I: n=1.26 C: n=3.17
no data on the uncertainty (95% CI) reported
NB statistical analysis: eosinophils<2,0% was compared to eosinophils≥2,0%, within subgroups of treated with azithromycin or treated with placebo.
Other subgroups included in the analyses: sex, age (< 65, ≥65), smoking status, long acting bronchodilators (LABA), long acting muscarinic antagonists (LAMA), inhalationcorticosteroids (ICS) use during the study, prednisolone use during the study (yes, no), sputum positive at baseline, Creactive protein (CRP) at baseline (< 3 mg/L, ≥3 mg/L), blood neutrophils at baseline (< 63.3%, ≥63.3%), serum proADM (< 0.69 nmol/L, ≥ 0.69 nmol/L), GOLD stage (1-2, 3 and 4), GOLD group (C and D) and home oxygen use during the study. |
AIM: to investigate which characteristics of COPD patients with the frequent exacerbator phenotype predict the best treatment response to maintenance therapy with azithromycin
original report RCT (Uzun 2014) included in Cochrane review Herath 2018
difference in the presence of current smokers between the azithromycin group (43%) and the placebo group (20%)
cut-off values in order to dichotomize, for blood eosinophils (2.0% of total white blood cell count); For blood neutrophils we used as cut-off value the median values at baseline (63.3% of total white blood cell count)
Conclusion: a blood eosinophil count of ≥2.0% predicted a significant better response after treatment with azithromycin compared to placebo |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 31-08-2023
Laatst geautoriseerd : 31-08-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met COPD.
Samenstelling van de werkgroep
Werkgroep
- Dr. F. (Folkert) Brijker, longarts, werkzaam in het Spaarne Gasthuis te Haarlem, NVALT (voorzitter, vanaf oktober 2022)
- Dr. J.S. (Jaring) van der Zee, longarts, NVALT (voorzitter, tot oktober 2022)
- Dr. W.H. (Wouter) van Geffen, longarts, werkzaam in het Medisch Centrum Leeuwarden te Leeuwarden, NVALT
- Drs. R. (Renée) van Snippenburg, werkzaam bij Ksyos en waarnemend longarts, NVALT
- Dr. J.C.C.M. (Hans) in ’t Veen, longarts, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVALT
- M. (Moniek) Wouters, longarts, werkzaam in het Ziekenhuis Gelderse Vallei te Arnhem, NVALT
- Prof. H.A.M. (Huib) Kerstjens, hoogleraar longziekten, longarts, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVALT (vanaf oktober 2022)
- J. (Jeanine) Antons, longarts, werkzaam in het RadboudUMC te Nijmegen, NVALT (vanaf oktober 2022)
- Drs C.L.Y. (Chantal) Knoops, AIOS longgeneeskunde, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven (vanaf oktober 2022)
- Prof. J.W.M. (Jean) Muris, huisarts, werkzaam bij de Universiteit Maastricht, lid van de NHG-Expertgroep CAHAG, NHG
- Drs. E.R. (Erik) van der Meijs, apotheker, KNMP
- W.J.M. (Walter) van Litsenburg, verpleegkundig specialist longgeneeskunde, Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, V&VN
- Dr. M.J.H. (Maurice) Sillen, fysiotherapeut, werkzaam bij CIRO, KNGF
- R.A. (Renée) Kool, projectleider, Longfonds
- R. (Ramona) Leysner, diëtiste, Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD)
- Drs. M. (Menno) Wagenaar, patiëntvertegenwoordiger, Longfonds
- J. (Johan) Smit, patiëntvertegenwoordiger, Longfonds
Met ondersteuning van
- Dr. M. (Margriet) Moret, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. N. (Nicole) Verheijen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en longarts
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Inbreng patiëntenperspectief
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Brijker (voorzitter, vanaf oktober 2022) |
Longarts Spaarne Gasthuis |
Voorzitter sectie COPD NVALT. Dit is een onbetaalde functie binnen de longartsenvereniging NVALT. Lid regionale kwaliteitscommissie COPD/astma. Deze Commissie heeft 2x per jaar vergadering a 2 uur per keer in de avonduren en hiervoor ontvang ik onkostenvergoeding. Docent CASPIR cursussen. dit betreft scholing voor spirometrie voor huisartsen en POH-ers in de regio. Dit vindt een aantal keer per jaar plaats (<5 keer) in de avonduren en hiervoor ontvang ik een onkostenvergoeding |
Geen |
Geen |
|
*Van der Zee (voorzitter, tot oktober 2022) |
Longarts OLVG Amsterdam 0,2FTE tot 1-1-2020 Longarts Amsterdam UMC, locatie AMC, 0,2 FTE |
Lid MEC-U Locatie Nieuwegein, onkosten vergoeding Lid Gezondheidsraad Commissie Gespoten PUR, onkosten vergoeding Incidenteel medische expertises (o.a. DAS, ARAG, Triage, de Rechtspraak), betaald 2019 Speakers fee, Astra-Zeneca, Novartis, Chiesi 2019 1x Ad hoc Advies m.b.t. biologicals bij astma, GSK, betaald |
Geen |
Geen advieswerk tijdens het richtlijnontwikkeltraject |
|
Van Geffen |
Longarts Medisch Centrum Leeuwarden, maatschap Friese Longartsen |
Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald Richtlijn Commissie NVALT NSCLC: Onbetaald |
Deelname aan een investigator initiated onderzoek firma Novartis. financiering is overgemaakt aan UMCG (2017 beëindigd). Voor de bedrijven Chiesi, Roche, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden betreffende oncologie. Deze gingen niet over COPD of biologicals. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding werd geweigerd. Chiesi en Boehringer waren wel COPD, maar niet in de laatste 1.5 jaar. |
Geen advieswerk op gebied van COPD of biologicals tijdens het richtlijnontwikkeltraject |
|
In 't Veen |
Longarts bij In 't Veen Longarts BV. Verbonden aan de vakgroep longziekten en STZ expertisecentrum Astma, COPD & Respiratoire Allergie van het Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam. |
Onbetaald: Opleider longziekten Franciscus Gasthuis en Vlietland Lid Concilium Opleiding NVALT Lid Vrij Ademen Akkoord namens NVALT Betrokken longarts bij Schone Lucht Akkoord Lid Move2Improve Lid werkgroep Ziektelastmeter; Generiek en COPD (afgerond) Voorzitter StichtingRoLeX (Rotterdam Leeuwarden eXpertise voor obstructieve longzieken), een stichting die nascholing voor longartsen (i.o.) verzorgd. Bestuurslid LAN Betaald: Longfunctiebeoordelaar Huisartsenlaboratorium STAR-SHL NHG richtlijn COPD namens NVALT Adviseurschap m.b.t. astma: Sanofi, GSK, Boehringer Ingelheim, Chiesi. (laatste 2 jaar (datum invullen 30-6-19) geen persoonlijke betrokkenhied als adviseur bij COPD gerelateerde issues, mede vanwege mijn betrokkenheid bij de NHG richtlijn). Speakers Bureau: Chiesie, Novartis, Boehringer Ingelheim, Inhalatie Technologie Werkgroep Health Agency Stichting RoLeX Sanofi |
Ik beoordeel longfuncties voor een huisarts laboratorium, en heb adviseurschap verricht voor diverse farmaceutische firma's. Er is nooit advies gegeven door mij over medicamenteuze COPD-behandeling, ook niet over biologicals. het genoemde adviseurschap is inmiddels meer dan 3-4 jaar geleden beëindigd. Zie eerder. Research faculty grants, (subsidiegevers Boehringer, Chiesi, Teva, Franciscus wetenschapsbureau) m.b.t. onderzoek bij astma en COPD, via ons expertisecentrum. Van belang hierbij is dat al het onderzoek niet medicatie-gerelateerd is. Zie boven bij onbetaald: Ik ben betrokken bij de bevordering van luchtkwaliteit en als zodanig word ik af en toe geconsulteerd met betrekking tot het schone Lucht Akkoord, een nationaal (door de overheid in gang gezet) platform dat maatregelen hierover in kaart brengt. Voorts ben ik betrokken bij het Vrij Ademen Akkoord, dat oa vanuit LAN, Longfonds, NRS en NVALT aandacht vraagt voor de (toekomstige) patient met een longziekte. |
Geen advieswerk over COPD of biologicals tijdens ontwikkeltraject van de richtlijn. Geen uitwerking van uitgangsvragen over longmedicatie of biologicals. |
|
Van Snippenburg |
Waarnemend Longarts; |
Secretaris Sectie COPD NVALT, onbetaald Werkgroep longen Huisartsen Utrecht Stad, betaald
|
Geen |
Geen |
|
Antons (vanaf oktober 2022) |
Longarts Radboudumc, Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Kerstjens (vanaf oktober 2022) |
Hoogleraar longziekten UMCG, 1,0 FTE |
"Voorzitter Noordelijke CARA Stichting. Subsidiegevend orgaan. Onbetaald - Lid RvT bureau bijwerkingen geneesmiddelen LAREB. Betaald aan UMCG - Vz Stichting BEBO. Onafhankelijke METc. Betaald aan UMCG (per 1-1-2023 vz) - Vice-vz Netherlands Respiratory Society. Stichting ter bevordering van wetenschap en wetenschapsklimaat Longziekten NL. Onbetaald. (per 1-1-2023 vz).
Op afroep (geen vaste contracten of afspraken) deelname aan adviesraden van farmaceutische industrieën, en betaling voor lezingen: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis. Alles betaald aan UMCG." |
"Geen persoonlijk financieel belang; alles wat er door mij binnenkomt wordt betaald aan UMCG. En krijg ik ook in tweede instantie nooit wat van. 2. Geen dienstverband 3. Betaald adviseurschappen zie bij overige item over nevenwerkzaamheden voor AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis. 4. Geen directe fianicee belangen of via aandelen of opties. 5. Geen patenten"
"Veel gesponsord onderzoek, o.a. ZonMW VWS Innovatiefonds verzekeraars Industrie: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis." |
restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot modules over medicatie |
|
Knoops (vanaf oktober 2022) |
AIOS longziekten, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Tazmi (tot oktober 2020) |
Verpleegkundig specialist - werkzaam bij Laurens locatie Intermezzo |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van Jaarsveld |
Adviseur Zorg bij Longfonds |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Muris |
Hoogleraar huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht |
Vervangende werkzaamheden huisartspraktijk Geulle (betaald) |
Geen |
Geen |
|
Van der Meijs |
Apotheker, sinds 1 februari niet meer praktiserend lid namens de KNMP |
SIG-long (SIG = specialist interest group) van KNMP – vacatiegeld |
Geen |
Geen |
|
Van Litsenburg (vanaf oktober 2020) |
Verpleegkundig specialist astma en COPD 36 uur per week 24-uurs thuiszorgverpleegkundige 24 uur per week |
Bestuurslid IMIS (inhalatiemedicatie instructie school) 2u per week Coördinator IMIS Zuid Nederland IMIS trainer Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen Kernteam Picasso voor COPD (momenteel niet actief) Werkgroeplid palliatieve richtlijn COPD |
Kernteamlid Picasso (niet actief) |
Geen |
|
Leysner |
dietist Merem medische revalidatie in Hilversum" |
Incidenteel scholing geven aan studenten hogeschool Holland; betaald |
Geen |
Geen |
|
Wouters |
Bij aanvang AIOS longziekten, Rijnstate Ziekenhuis en thans longarts Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Wagenaar |
Longervaringsdeskundige bij het Longfonds Geen betaalde functies |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Kool |
Projectleider Zorgveld, Longfonds |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Sillen |
Resultaatverantwoordelijk fysiotherapeut CIRO+, expertisecentrum voor chronisch orgaanfalen Horn |
Bestuurslid Vereniging voor Hart-, Vaat- en Longfysiotherapie (vacatievergoeding) Extern adviseur Fontys Hogeschool Eindhoven (betaald) Gastdocent Saxion Hogeschool, Enschede en Hogeschool van Amsterdam (betaald) |
Geen |
Geen |
|
Smit |
Longervaringsdeskundige Longfonds (vrijwilligerswerk) |
Geen |
Geen |
Geen |
Implementatie
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat een afgevaardigde patiëntenvereniging zitting nam in de werkgroep. De inbreng van de afgevaardigden is tevens verwerkt in de verslagen hiervan. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met COPD. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVALT, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NVALT, V&VN Longverpleegkundigen, het Longfonds, NHG, NAPA en KNMP via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
De werkgroep heeft uitgebreid over de belangrijkste uitkomstmaten voor de te bespreken interventies gediscussieerd. Het werd wenselijk geacht de set uitkomsten over de verschillende modules waar mogelijk hetzelfde te houden, en zeker met de zelfde minimale klinisch relevante verschillen. Bij specifieke interventies werden soms specifieke relevante uitkomsten toegevoegd. Voor sommige parameters kon geen referentie gevonden worden en werd als onderstaand beschreven een consensus standpunt ingenomen. De werkgroep onderkent dat de absolute risico reductie klinisch beter interpretabel is dan de relatieve, maar kon voor onvoldoende studies die getallen er bij vinden en hield dus vast aan de relatieve risico’s, met toelichting waar mogelijk.
• Exacerbation reduction: ≥20% (Jones, 2014; Chapman 2013)
• Pneumonia: ≥20% difference in relative risk
• Hospital admissions: ≥20% difference in relative risk
• Mortality: ≥10% difference in relative risk
• SGRQ-score: ≥4 units (Jones, 2014)
• CAT-score: >2 units (Kon 2014)
• CCQ-score: >0.4 units
• FEV1: >100 ml (Donohue 2005; Jones, 2014)
• Adverse events: ≥25% difference in relative risk
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst kwalitatieve raming |
Toelichting |
|
Module 1.1 Gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij COPD |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 1.2 Triple therapie in 1 vs in meerdere devices bij COPD |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 1.3 Onderhoudsantibiotica bij COPD
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 1.4 Poliklinische behandeling van een COPD-longaanval |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 1.5 Biologicals bij COPD |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven
|
|
Module 2.1 Fysiotherapie in de eerste lijn
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 2.2 tweede en derdelijnsrevalidatie bij COPD
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 2.3 Voeding bij COPD
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 3.1 Zuurstoftherapie bij COPD
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 3.2 Longvolumereductie |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
|
|
Module 3.3 Chronische beademing bij COPD
|
n.v.t. |
Verwijzing naar andere richtlijn |
|
Module 4 COPD zelfmanagement
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
|
Module 5 E-health
|
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten) en dat het een nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Het inzetten van digitale zorgtoepassingen zal zijn georganiseerd op lokaal/regionaal niveau en daarom worden op landelijk niveau geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
|
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Chapman KR, Bergeron C, Bhutani M, et al. Do we know the minimal clinically important
difference (MCID) for COPD exacerbations? COPD 2013;10(2):243-9.
DOI:10.3109/15412555.2012.733463.
Donohue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD
2005;2(1):111-124. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17136971).
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Jones PW, Beeh KM, Chapman KR, Decramer M, Mahler DA, Wedzicha JA. Minimal clinically
important differences in pharmacological trials. Am J Respir Crit Care Med
2014;189(3):250-5. DOI: 10.1164/rccm.201310-1863PP.
Kon SS, Canavan JL, Jones SE, et al. Minimum clinically important difference for the COPD
Assessment Test: a prospective analysis. Lancet Respir Med 2014;2(3):195-203. DOI:
10.1016/S2213-2600(14)70001-3.
Kocks JW, Tuinenga MG, Uil SM, van den Berg JW, Stahl E, van der Molen T. Health status
measurement in COPD: the minimal clinically important difference of the Clinical
COPD Questionnaire. Respir Res 2006;7(1):62.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.