Biologicals bij COPD

Beoordeeld: 31-08-2023

Uitgangsvraag

Wat zijn de effecten van een add-on behandeling met biologicals op ziekte-stabiliteit en kwaliteit van leven bij patiënten met COPD die reeds optimaal medicamenteus zijn ingesteld?

Is er een subgroep COPD-patiënten te onderscheiden die, meer dan de gemiddelde populatie COPD-patiënten, profiteert van een behandeling met biologicals m.b.t. klinische stabiliteit en kwaliteit van leven?

Aanbeveling

Anti-IL-5(R) biologicals hebben geen plaats in de standaardbehandeling van COPD

Anti-IL-5(R) biologicals hebben geen plaats in de reguliere behandeling van COPD-patiënten met een eosinofiel fenotype

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Wanneer de totale groep COPD-patiënten wordt beschouwd heeft add-on anti-IL-5(R) therapie geen voordeel ten opzichte van placebo, dit betreft de uitkomsten longaanvallen, mortaliteit, frequentie van ziekenhuisopnames en kwaliteit van leven (SGRQ en CAT). Er is geen verschil in het optreden van serious adverse events tussen de groep behandeld met anti-IL-5(R) therapie en de placebogroep. Op basis van literatuur is behandeling met anti-IL-5(R) therapie mogelijk statistisch effectief in het voorkómen van longaanvallen in een geselecteerde subgroep COPD-patiënten met een eosinofiel fenotype, klinisch echter is het verschil niet relevant. In de literatuur zijn momenteel geen vergelijkende studies over gebruik van reslizumab.

De overall bewijskracht voor behandeling van COPD-patiënten met anti-IL5(R) medicamenten is redelijk (‘moderate’). Er is geen belangrijk statistisch of klinisch relevant voordeel van de behandeling bij COPD-patiënten gevonden.

Echter, er zijn tot op heden slechts weinig studies verricht met deze medicamenten bij patiënten met COPD. Daarnaast is het tot nu toe onduidelijk welke subpopulatie van patiënten het meest profiteert van een dergelijke behandeling. Tenslotte is de vraag of de follow-up duur van de geïncludeerde studies lang genoeg was om een effect te meten. In patiënten met ernstig astma zijn anti-IL5(R) medicamenten effectief gebleken in geselecteerde subpopulaties. Aangezien er overlap kan bestaan tussen de ziektebeelden astma en COPD (ACO), lijkt het aannemelijk dat ook een geselecteerde groep COPD-patiënten zou kunnen profiteren van behandeling met anti-IL5(R) medicatie. De resultaten bij de eosinofiele subgroep zijn daarin ook bemoedigend maar nog niet voldoende om het de behandeling met IL tot standaardtherapie te oormerken, ook niet voor deze subgroep. Bovendien is ook het juiste selectiecriterium van de eosinofiele subgroep nog onvoldoende duidelijk.

De studie Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts gepubliceerd in mei 2023 is daarom in deze update nog niet meegewogen. Deze studie laat van een anti IL-4 en anti-IL 13 een positief effect zien voor een copd groep van COPD patienten met een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed. (Bhatt, 2023)

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De huidige literatuur geeft onvoldoende duidelijkheid t.a.v. de voorkeuren van patiënten rondom de behandeling met deze medicatie. Het informeren van de patiënt over deze behandeling en het te verwachten effect evenals de voor- en nadelen, zodra meer informatie beschikbaar is, is van belang voor gezamenlijke besluitvorming.

Kosten (middelenbeslag)

De prijs van anti-IL-5(R) medicatie is, wanneer de prijs op het huidige niveau blijft, zeer hoog. Bij de nu nog niet tot nauwelijks aangetoonde voordelen van de medicatie is deze nu (nog) niet kosteneffectief.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De behandeling is in Nederland haalbaar, er zijn reeds veel ziekenhuizen die ervaring met de toepasbaarheid en de bijwerkingenprofielen hebben opgedaan, hetzij in studies met COPD-patiënten, hetzij in de behandeling bij ernstig astma. Mogelijk is er voordeel van anti-IL-5(R) therapie bij een patiëntengroep met een zeer hoog eosinofielengetal. Nu echter, op basis van de huidige studies en subgroepinformatie is er nog onvoldoende bewijskracht. Dit kan mogelijk veranderen bij het bekend worden van nieuwe studies. Extra onderzoek t.a.v. de plaats van biologicals bij subgroepen van COPD is noodzakelijk

Op dit moment worden ten aanzien van anti-IL-5(R) medicamenten geen belemmeringen ervaren. Deze zorg is voor COPD-patiënten nog niet verzekerd en wordt daarom niet/nauwelijks toegepast. De middelen zijn wel voor ernstig astmapatiënten beschikbaar

M.b.t. voorwaarden voor de haalbaarheid van deze behandeling dient opgemerkt te worden dat de indicatiestelling voor behandeling met biologicals bij COPD bij voorkeur plaatsvindt in een multidisciplinair overleg.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen:

Op basis van de op dit moment beschikbare literatuur leidt toevoeging van add-on anti-IL-5(R) bij patiënten met een optimaal behandeld COPD niet tot een klinisch relevante verbetering van de longaanvalsfrequentie, mortaliteit en kwaliteit van leven. Daarnaast is behandeling met anti-IL-5(R) duur.

Op basis van bekende overlap tussen de ziektebeelden astma en COPD (ACO), kan een geselecteerde groep COPD-patiënten mogelijk toch profiteren van behandeling met anti-IL5(R) medicatie. De resultaten bij de eosinofiele subgroep zijn echter nog niet voldoende om dit als standaardtherapie te benoemen.

Onderbouwing

Achtergrond

Na het succes van de behandeling van astma met biologicals, wordt een behandeling van geselecteerde COPD-patiënten met biologicals verwacht in de komende jaren. Behandeling met biologicals wordt op dit moment nog niet regulier gegeven. Een dergelijke behandeling heeft ook nog geen plaats in internationale richtlijnen. Hiervoor zijn een aantal redenen: Allereerst is selectie van de juiste patiënten moeilijk; er zijn nog maar weinig studies naar het effect van biologicals in COPD-patiënten en het is nog onduidelijk welk fenotype COPD-patiënt het meest profiteert van een dergelijke add-on behandeling. Een andere reden waarom biologicals momenteel nog niet worden ingezet, zijn de hoge kosten van een dergelijke behandeling. De verwachting is echter, dat een geselecteerde subgroep van COPD-patiënten, net als bij ernstig astma, baat heeft bij behandeling met biologicals.

Op het moment van datasearch van richtlijn is er alleen data over anti-IL-5 middelen beschikbaar.

Conclusies

COPD exacerbations rate (crucial outcome measure)

High GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy does not reduce the exacerbation rate in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

Moderate GRADE

Eosinophilic subgroup

Add-on anti-IL-5 therapy probably does not reduce the exacerbation rate in COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: Donovan, 2020

Mortality (crucial outcome measure)

Moderate GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy probably does not reduce mortality in COPD patients.

Sources: Donovan 2020

No GRADE

Eosinophilic subgroup

No conclusions can be drawn on the effects of add-on anti-IL-5 therapy on mortality in COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: -

FEV₁ (important outcome measure)

Low GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy may not increase FEV₁ in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

High GRADE

Eosinophilic subgroup

Add-on anti-IL-5 therapy does not increase FEV₁ in patients COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: Donovan, 2020

Quality of life (SGRQ) (important outcome measure)

Moderate GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy probably does not increase quality of life in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

High GRADE

Eosinophilic subgroup

Add-on anti-IL-5 therapy does not increase quality of life in COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: Donovan, 2020

Symptoms (CAT) (important outcome measure)

Low GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy may not reduce symptoms in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

Moderate GRADE

Eosinophilic subgroup

Add-on anti-IL-5 therapy probably does not reduce symptoms in COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: Donovan, 2020

Serious adverse events (important outcome measure)

High GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy does not increase serious adverse events in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

No GRADE

Eosinophilic subgroup

No conclusions can be drawn on the effects of add-on anti-IL-5 therapy on mortality in COPD patients with an eosinophilic phenotype.

Sources: Donovan, 2020

Hospital admissions (important outcome measure)

Low GRADE

All COPD patients

Add-on anti-IL-5 therapy may not reduce hospital admissions in COPD patients.

Sources: Donovan, 2020

Moderate GRADE

Eosinophilic subgroup

Add-on anti-IL-5 therapy probably does not reduce hospital admissions in COPD patients with an eosinophilic subtype.

Sources: Donovan, 2020

Samenvatting literatuur

Description of studies

Donovan, (2020) performed a systematic review and meta-analysis to assess the efficacy and safety of monoclonal antibody therapies targeting IL-5 signaling (anti-IL-5) compared with placebo in the treatment of adults with COPD. They searched Cochrane databases, Medline, Embase, www.clinicaltrials.gov and World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (https://apps.who.int/trialsearch/) reporting results from randomised controlled trials comparing anti-IL5(R) therapy with placebo in COPD patients up to September 2020. They also checked reference lists of all primary studies and reviews for additional references. Relevant manufacturers' websites were checked for study information. RCTs including patients with a substantial asthma component were excluded. Of the full-text studies assessed for eligibility by the authors, 3 were ongoing studies and 2 were excluded with reasons (one was not a randomized trial, and the other was an aggregation of two studies and reported outcomes that were not relevant to the PICO). For some RCTs, name of the study is mentioned instead of the authors, as these RCTs included multiple publications.

Of the primary articles included in the systematic review (n=6), 2 RCTs reported on mepolizumab 100 mg(METREX, METREO), 1 RCT reported on mepolizumab 300 mg (METREO) and 1 RCT reported on mepolizumab 750 mg (Dasgupta). Regarding benralizumab, 2 RCTs reported on benralizumab 30 mg (GALATHEA, TERRANOVA) and 3 studies reported on benralizumab 100 mg (Brightling, GALATHEA, TERRANOVA) . All 6 RCTs are included in this literature review. Studies were included in ‘all vs placebo’ group if stratification on blood eosinophilia was performed after randomisation.Five studies (Brightling, Dasgupta, GALATHEA, METREO, METREX, TERRANOVA) reported subanalyses on COPD patients with an eosinophilic phenotype. An overview of studies with number of patients is presented in table 1. An overview of definition of eosinophilic subgroups is described in table 2. The authors found no RCTs on reslizumab. Relevant study characteristics are presented in the evidence tables.

Table 1 Overview of included studies

	All vs placebo	Eosinophilic subgroep vs placebo
Mepolizumab 100 mg	Cases N=417 (METREX) Controls N=419 (METREX)	Cases N=233+223 (METREX, METREO) Controls N=229+226
Mepolizumab 300 mg		Cases N=225 (METREO) Controls N=226
Mepolizumab 750 mg		= (Dasgupta) Cases N=8 Controls N=10
Benralizumab 30 mg		(Galathea, Terranova) Cases N=382+394=776 Controls N=359+388=747
Benralizumab 100 mg	(Brightling) Cases N=51 Controls N=50	(Galathea, Terranova) Cases N=379+386=765 Controls N=359+388=747

Results

COPD exacerbations rate (crucial outcome measure)

All COPD patients

Two studies (Brightling 2014 (N=82), METREX (N=836)) comparing COPD patients using add-on anti-IL-5(R) to patients using placebo (N=461) reported on the rate of COPD exacerbations. Brightling reported on the effect of benralizumab 100mg, METREX reported on mepolizumab 100 mg. As it only concerned 2 studies, results were not pooled. In both groups no effect of anti-IL-5(R) therapy on COPD exacerbation rate was found.

Study and subgroup	N cases	N placebo	Risk Ratio (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREX	417	419	0.98 (0.85 to 1.13)

Benralizumab 100mg
Brightling 2014	40	42	1.03 (0.67 to 1.58)

Eosinophilic subgroup

Four studies (GALATHEA, METREO, METREX, TERRANOVA) compared the effect of add-on anti-IL-5 therapy on the rate of COPD exacerbations in COPD patients with eosinophilia. METREX en METREO reported on the effect of mepolizumab 100 mg and 300mg, whereas GALATHEA and TERRANOVA studies reported on the effect of benralizumab 30mg and 100 mg. Number of patients and risk ratios of the individual studies are reported in figure 2. As it only concerned 2 studies per category, results were not pooled. As all subgroups showed less than 25% reduction, differences did not seem to be clinically relevant, as the confidence interval includes the MCID.

Study and subgroup	N cases	N placebo	Risk Ratio (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREO	223	226	0.80 (0.65 to 0.98)
METREX	233	229	0.82 (0.68 to 0.99)

Mepolizumab 300mg
METREO	225	226	0.86 (0.70 to1.06)

Benralizumab 30mg
GALATHEA	382	359	0.96 (0.80 to 1.15)
TERRANOVA	394	388	1.04 (0.88 to 1.23)

Benralizumab 100mg
GALATHEA	379	359	0.83 (0.69 to 1.00)
TERRANOVA	386	388	0.93 (0.78 to 1.11)

Mortality (crucial outcome measure)

All COPD patients

Five studies compared the effect of add-on anti-IL-5(R) therapy to placebo (N=7433). Different medicines and dosages were investigated. Differences in mortality rates between intervention and placebo group for individual medicines were all below the threshold of the minimal clinically important difference and therefore not clinically relevant. Results were not pooled, because not all studies were randomized before stratification on eosinophils. Studies are therefore note comparible.

Study and subgroup	N cases	N placebo	Odds Ratio (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREO	4/223	9/226	0.44 (0.13 to 1.45)
METREX	16/417	17/419	0.94 (0.47 to 1.89)

Mepolizumab 300mg
METREO	8/225	9/226	0.89 (0.34 to 2.35)

Benralizumab 30mg
GALATHEA	15/554	13/550	1.15 (0.54 to 2.44)
TERRANOVA	21/563	19/568	1.12 (0.60 to 2.11)

Benralizumab 100mg
Brightling 2014	2/51	0/50	5.10 (0.24 to 108.96)
GALATHEA	11/552	13/550	0.84 (0.37 to 1.89)
TERRANOVA	17/562	19/568	0.90 (0.46 to 1.75)

Eosinophilic subgroup

No results on mortality were presented for this subgroup.

FEV₁ (important outcome measure)

All COPD patients

Two studies (Brightling 2014, Dasgupta 2016) comparing COPD patients using add-on anti-IL-5(R) to patients using placebo reported on FEV₁. Dasgupta (2016) reported on the effect of mepolizumab 750mg (N=18), mean difference 0.25 (95% CI -0.36 to 0.86). Brightling reported on the effect of benralizumab 100mg, mean difference METREX reported on mepolizumab 100 mg (N=91), mean difference 0.19 (95% CI 0.05 to 0.33). Results of these studies were not pooled because of small numbers.

Eosinophilic subgroup

Two studies (GALATHEA, TERRANOVA) (N=2646) reported on FEV₁ in participants with baseline eosinophils ≥ 220/µL. Results were presented for benralizumab 30mg and benralizumab 100mg. As it only concerned 2 studies per category, results were not pooled. All mean differences showed in the same direction: no effect of anti-IL-5(R) therapy on FEV₁ was found.

Study and subgroup	N cases	N placebo	Mean Difference (95% CI)
Benralizumab 30mg
GALATHEA	329	317	0.00 (-0.04 to 0.05)
TERRANOVA	322	344	-0.01 (-0.05 to 0.04)

Benralizumab 100mg
GALATHEA	326	317	0.02 (-0.02 to 0.06)
TERRANOVA	347	344	0.02 (-0.01 to 0.05)

Quality of life (SGRQ) (important outcome measure)

All COPD patients

Two studies (Brightling 2014, METREX) comparing COPD patients using add-on anti-IL-5(R) to patients using placebo reported on SGRQ score. The METREX study reported on the effect of mepolizumab 100 mg, wheres Brightling (2014) reported on the effect of benralizumab 100mg. Results of these studies are presented in figure 5. Studies were too few to calculate a pooled mean difference

Study and subgroup	N cases	N placebo	Mean Difference(95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREX	417	419	0.70 (-1.50 to 2.90)

Benralizumab 100mg
Brightling	40	42	-1.08 (-7.34 to 5.18)

Eosinophilic subgroup

Four studies reported (GALATHEA, METREX, METREO, TERRANOVA) reported on

SGRQ in an eosinophilic subgroup of patients. METREX and METREO studied the effects of mepolizumab 100mg and 300mg, whereas GALATHEA and TERRANOVA studied the effects of benralizumab 30mg and 100mg. Number of patients and mean differences of individual studies are presented in figure 6. Pooled SGRQ was not calculated as number of studies per subgroup were too small. Individual study results were all in the same direction and did not fulfill the threshold of a clinically important effect (MCID on this scale is a score of 4 units).

Study en subgroep	N cases	N placebo	Mean Difference (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREO	223	226	-1.80 (-4.50 to 0.90)
METREX	233	229	0.20 (-2.80 to 3.20)

Mepolizumab 300mg
METREO	225	226	-0.10 (-2.80 to 2.60)

Benralizumab 30mg
GALATHEA	338	317	-1.11 (-3.39 to 1.17)
TERRANOVA	329	349	-1.81 (-4.40 to 0.78)

Benralizumab 100mg
GALATHEA	331	317	-2.14 (-4.02 to -0.25)
TERRANOVA	354	349	-1.46 (-2.96 to 0.03)

Symptoms (CAT) (important outcome measure)

All COPD patients

Only 1 study (METREX) (N=462) reported on the effect of anti-IL-5(R) therapy on CAT scores in all COPD patients. These patients received mepolizumab 100mg. Mean difference was -0.80 (95% CI -2.00 to 0.40), which is not an important clinical difference.

Eosinophilic subgroup

Two studies reported (METREX, METREO) reported on

CAT score in an eosinophilic subgroup of COPD patients. METREX and METREO studied the effects of mepolizumab 100mg, METREO also studied the effect of mepolizumab 300 mg. Number of patients and mean differences of individual studies are presented in figure 7. Pooled CAT score mean difference was not calculated as number of studies per subgroup were too small. All scores are within the boundaries of a minimal clinical relevant difference (MCID on this score is 2 points)

Study and subgroup	N cases	N placebo	Mean Difference (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREO	223	226	-1.10 (-2.30 to 0.10)
METREX	233	229	-0.80 (-2.00 to 0.40)

Mepolizumab 300mg
METREO	225	226	-0.40 (-1.50 to 0.70)

Serious adverse events (SAEs) (important outcome measure)

All COPD patients

Six studies (Brightling 2014, Dasgupta 2016, GALATHEA, METREX, METREO, THERRANOVA) (N=6322) compared the effect of add-on anti-IL-5(R) therapy to placebo on SAEs. Different medicines and dosages were investigated, see figure 8. Results were not pooled, because not all studies were randomized before stratification on eosinophils. Studies are therefore note comparible. AllORs, exept 1 study with very small numbersare within the boundaries of the minimal clinically important difference and therefore not clinically relevant.

Study and subgroup	N cases	N placebo	Odds Ratio (95% CI)
Mepolizumab 100mg
METREO	57/223	68/226	0.80 (0.53 to 1.21)
METREX	115/417	131/419	0.84 (0.62 to 1.13)

Mepolizumab 300mg
METREO	60/225	68/226	0.84 (0.56 to 1.27)

Mepolizumeb 750mg
Dasgupta 2016	2/8	1/10	3.00 (0.22 to 40.93)

Benralizumab 30mg
GALATHEA	151/554	176/550	0.80 (0.61 to 1.03)
TERRANOVA	177/563	158/568	1.19 (0.92 to 1.54)

Benralizumab 100mg
Brightling 2014	14/51	9/50	1.72 (0.67 to 4.45)
GALATHEA	177/552	176/550	1.00 (0.78 to 1.29)
TERRANOVA	127/582	158/568	0.76 (0.58 to 0.99)

Eosinophilic subgroup

No results on mortality were presented for this subgroup.

Hospital admissions (important outcome measure)

All COPD patients

Two studies (Brightling 2014, METREX) (N=918) comparing COPD patients using add-on anti-IL-5(R) to patients using placebo reported on hospital admissions. METREX reported on the effect of mepolizumab 100 mg, Brightling reported on the effect of benralizumab 100 mg. Risk ratios of the individual studies are presented in figure 9. Pooled RR is 0.96 (95% CI 0.50 to 1.84), which means that no clinically relevant effect of anti-IL-5(R) therapy on hospital admissions was found.

Figure 1: hospital admissions (all COPD patients)

Eosinophilic subgroup

Four studies (GALATHEA, METREX, METREO, THERRANOVA) (N=4397) compared the effect of add-on anti-IL-5(R) therapy to placebo on hospital admissions in this subgroup. Different medicines and dosages were investigated, see figure 10. Pooled RR is 0.81 (95% CI 0.67 to 0.98), which is within the boundaries of the minimal clinically important difference and therefore not clinically relevant.

Figure 2: hospital admissions (eosinophilic subgroup)

Level of evidence of the literature

COPD exacerbations rate (crucial outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measure ‘COPD exacerbation rate’ for all participants started at high (systematic review of RCTs) and was not downgraded. Although the confidence interval includes the possibility of benefit and harm, all values were very within the boundaries of clinical relevance, the level of evidence was therefore not downgraded for imprecision, nor for publication bias (as it was believed that publication bias did not influence results on this outcome measure). The level of evidence is high

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measure ‘COPD exacerbation rate’ for the eosinophilic subgroup started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 1 level because of publication bias (-1). The level of evidence was not downgraded for imprecision as the confidence interval of the pooled effect is within the boundaries of clinical relevance and number of patients is high. The level of evidence is moderate.

Mortality (crucial outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measure ‘mortality’ for all participants started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 1 level because of imprecision (confidence interval includes the border of the minimal clinically relevant difference). The level of evidence was not downgraded for publication bias, as it was believed that publication bias did not have much influence on the results of this outcome measure. The level of evidence is moderate.

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measures ‘mortality’ for the eosinophilic subgroup could not be graded due to a lack of research data.

FEV₁ (important outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measures ‘FEV₁’ for all COPD patients start at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 2 levels because of imprecision (confidence interval includes the possibility of benefit and harm and small numbers, -2). The level of evidence is low.

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measure ‘FEV₁’ for COPD patients in the eosinophilic subgroup started at high (systematic review of RCTs) and was not downgraded. Although the confidence interval includes the possibility of benefit and harm, all values were very close to ‘0’, the level of evidence was therefore not downgraded for imprecision, nor for publication bias (as it was believed that publication bias did not influence results on this outcome measure). The level of evidence is high

Quality of life (SGRQ) (important outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measure ‘quality of life’ for all COPD patients started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 1 level because of imprecision (number of patients < 2000). The level of evidence was not downgraded for publication bias, as it was believed that publication bias did not have much influence on the results of this outcome measure. The level of evidence is moderate.

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measure ‘quality of life’ for the eosinophilic subtype started at high (systematic review of RCTs) and was not downgraded. The confidence interval is within the boundaries of clinical relevance and number of patients is >2000). The level of evidence is high.

Symptoms (CAT) (important outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measure ‘symptoms’ in all COPD patients started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 2 levels because of imprecision. The level of evidence is low.

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measure ‘symptoms’ for the eosinophilic subtype started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 1 level because of imprecision (confidence interval include the possibility of benefit or harm and number of patients<2000). The level of evidence was not downgraded for publication bias, as it was believed that publication bias did not have much influence on the results of this outcome measure. The level of evidence is moderate.

Serious adverse events (SAEs) (important outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measure ‘SAEs’ for all participants started at high (systematic review of RCTs) and was not downgraded. Although the confidence interval includes the possibility of benefit and harm, all values were very within the boundaries of clinical relevance, the level of evidence was therefore not downgraded for imprecision, nor for publication bias (as it was believed that publication bias did not influence results on this outcome measure). The level of evidence is high

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measures ‘SAEs’ for the eosinophilic subgroup could not be graded due to a lack of research data.

Hospital admissions (important outcome measure)

All COPD patients

The level of evidence regarding the outcome measures ‘hospital admissions’ for all COPD patients start at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 2 levels because of imprecision (confidence interval includes the possibility of benefit and harm and small numbers, -2). The level of evidence is low.

Eosinophilic subgroup

The level of evidence regarding the outcome measure ‘hospital admissions’ for the eosinophilic subtype started at high (systematic review of RCTs) and was downgraded by 1 level because of imprecision (confidence interval include the possibility of benefit or no effect, -1). The level of evidence is moderate.

Zoeken en selecteren

Search and select

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the effects of anti-IL-5 therapies as add-on treatment in patients with COPD on disease stability and quality of life?

Is a subgroup of patients with COPD more likely to benefit from add-on treatment with biologicals?

P: patients 1. all COPD-patients

2. subgroup of COPD patients with any high eosinophil count

I: intervention add-on treatment with anti-IL-5 therapies (mepolizumab,

benralizumab , reslizumab)

C: control 1. Placebo, usual care

2. subgroup of COPD patients with any high eosinophil count

O: outcome COPD exacerbations rate, mortality, blood eosinophil counts, FEV₁, quality

of life (SGRQ), symptoms (CAT), serious adverse events (SAEs), hospital

admissions

Relevant outcome measures

The guideline development group considered COPD exacerbation rate and mortality as crucial outcome measures for decision making; and FEV₁, quality of life (SGRQ), symptoms (CAT), serious adverse events (SAEs), and hospital admissions as important outcome measures for decision making.

The working group defined a set of minimal clinically (patient) important differences (see introduction for further details). For this intervention, the following set was chosen:

• Exacerbation reduction: ≥20%

• Mortality: ≥10% difference in relative risk

• Pneumonia: ≥20% difference in relative risk

• CAT-score: >2 units

• CCQ-score: >0.4 units

• SGRQ-score: ≥4 units

• Hospital admissions: ≥20% difference in relative risk

• Adverse events: ≥25% difference in relative risk

• FEV1: >100 ml

Search and select (Methods)

The databases Medline and Embase were not systematically searched, because an update of a systematic Cochrane review on anti-IL-5 therapies for COPD was very recently published (2020). After assessing the quality of this systematic review, it was used as a basis for answering the PICO.

Results

One systematic review is included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Bhatt SP, Rabe KF, Hanaina NA, Vogelmeier CF, Cole J, Bafadhel M, Christenson SA, Papi A, Singh D, Laws E, Mannent LP, Patel N, Staudinger HW, Yancopoulos GD, Mortensen ER, Akinlade B, Maloney J, Lu X, Bauer D, Bansal D, Robinson LB, Abdulai RM. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts. N Engl J Med. 2023 May. doi: 10.1056/NEJMoa2303951.
Donovan T, Milan SJ, Wang R, Banchoff E, Bradley P, Crossingham I. Anti-IL-5 therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 8;12:CD013432. doi: 10.1002/14651858.CD013432.pub2. PMID: 33295032.

Evidence tabellen

Evidence tables

Evidence table for systematic review of RCTs

Research question: Add on treatment with biologicals for COPD

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Donovan,

2020

Individual study characteristics deduced from Donovan (2020),

unless stated otherwise

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to September 2020

A: Brightling, 2014

B: Dasgupta, 2016

C: NCT02105948 METREX D:NCT02105961 METREO

E: NCT02138916 GALATHEA

F: NCT02155660 TERRANOVA

Study design:

A: RCT (multicentre, phase 2a, double-blind, placebo-controlled)

B: RCT (Phase 3, double-blind, placebo-controlled study)

C: RCT (multicentre, phase 3, double-blind, placebo-controlled, parallel-group)

D: RCT (multicentre, phase 3, double-blind, placebo-controlled, parallel-group)

E: RCT (multicentre, phase 3, double-blind, placebo-controlled, parallel-group)

F: RCT (multicentre, phase 3, double-blind, placebo-controlled, parallel-group)

Setting and Country:

A: Canada, Denmark, Germany, Poland, Spain, the United Kingdom, the United States

B: Firestone Institute of Respiratory Health, St Joseph's Hospital, Hamilton, Ontario,

Canada

C: Outpatient setting; study locations: Australia, Belgium, Canada, Czech Republic, Estonia, France, Greece, Italy, Mexico, Norway, Peru, Poland, Russian Federation, Spain, Sweden, USA

D: Outpatient setting; study locations: Argentina, Australia, Canada, Chile, Denmark, Germany, Japan, Korea, Netherlands, Romania, Slovakia, Taiwan, Ukraine, UK, USA

E: Outpatient setting; study locations: Austria, Canada, Czech Republic, Germany, Hungary, Italy, Japan, Korea,

Netherlands, Poland, Romania, Russian Federation, South Africa, Spain, Switzerland, UK, USA

F: Outpatient setting; study locations: Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Bulgaria, Chile, Colombia, Croatia, Denmark,

France, Israel, Mexico, New Zealand, Norway, Peru, Philippines, Poland, Serbia, Slovenia, Sweden,

Taiwan, Thailand, Turkey, Ukraine, USA, Vietnam

Source of funding and conflicts of interest for the SR:

TD: none known;

SM: none known;

RW: works in respiratory medicine; EB: none known; PB: works respiratory medicine; IC: works in respiratory medicine and has been involved as a local investigator for a GSK-sponsored drug

trial of inhaled nemiralisib for COPD, but did not directly receive funding for this

The project was supported by the

NIHR, via Cochrane Infrastructure funding to Cochrane Airways.

Source of funding and conflicts of interest for included studies

A: Sponsor: MedImmune LLC. Collaborator: AstraZeneca

B: Sponsor: McMaster University

C: PI: GSK Clinical Trials; Sponsor: GSK

D: PI: GSK Clinical Trials; Sponsor: GSK

E: PI: G. Criner, Temple University School of Medicine; Sponsor: AstraZeneca. Collaborator: MedImmune LLC

F: PI: R. Celli, Brigham and Women's Hospital,

Boston;

Sponsor: AstraZeneca. Collaborator: MedImmune LLC

Inclusion criteria SR: RCTs

PICO parameters guided the inclusion criteria:

Population:

adults aged ≥ 40 years with a diagnosis of COPD as defined bij GOLD 2020

Intervention:

anti-IL5 therapy;

studies allowing participants to continue their inhaled therapies were included as long as these co-interventions were not part of the randomised treatment

Comparator: placebo; studies allowing participants to continue their inhaled therapies were included as long as these co-interventions were not part of the randomised treatment

Primary outcomes:

1. all exacerbations

2. hospitalisations due to COPD exacerbation

3. SAE

4. quality of life (SGRQ, CRQ)

Secondary outcomes

1.pulmonary function (FEV, FVC)

2. Exercise performance

3. Self-rated symptom score breathlessness such as:

a. rescue medication and concomitant medication usage, including antibiotics

and steroids;

b. number of days with symptoms;

c. CAT score

4. Mortality

5. Adverse events/side effects

Exclusion criteria

substantial asthma component (ACOS or variation in _FEV1 > 12% and 200mL, either between tests or with a bronchodilator at trial entry)

6 studies included

Important patient characteristics at baseline:

N; mean age (SD); %female

All

Eosinophilic

Mepo

100

I: N=417

C: N=419

I: N=233;

F: 36.1%

65.2 (8.36);

C: N=229;

65.3 (8.53);

F: 34.5%

I: N=223;

64.8 (9.06);

F: 40.8%

C: N=226;

65.8 (8.64);

F: 31.0%

Mepo

300

I: N=225;

64.8 (SD 8.96);

F: 67 (29.8%)

C: N=226;

65.8 (8.64);

F: 31.0%

Mepo

750

I: N=8; 8;

65.1 (6.3);

F: 4 (50%)

C: N=10;

66.9 (5.9);

F: 1 (10%)

Benra

I: N=554;

65.9 (7.77);

F: 31%

C: N=550;

65.2 (8.22);

F: 31.8%

I: N=562;

65.6 (8.61);

F: 34.5%

C: N=568,

65.3 (8.44);

F: 36.8%

I: N=382

C: N=359

I: N=394

C: N=388

Benra

100

I: N= 51;

62.9 yrs (8.2);

F: 16 (31.4%)

C: N=50;

64.6 yrs (7.5);

F: 21 (42%)

I: N=552;

65.3 (8.05);

F: 180 (32.6%)

C: N=550;

65.2 (8.22);

F: 31.8%

I: N= 562;

65.0 (8.23);

F: 207 (36.8%)

C: N=568,

65.3 (8.44);

F: 36.8%

I: N=379

C: N=359

I: N=386

C: N=388

Severity of COPD

A: not documented

B: FEVG/FVC < 70% and _FEV1 < 60%

C: _FEV1/FVC < 70%; post-salbutamol _FEV1> 20% and ≤ 80%

D: pre- and post-salbutamol

_FEV1/FVC ratio < 0.70 at Visit 1; a measured post-salbutamol _FEV1 >

20% and ≤ 80%

E: moderate to very severe COPD with post-bronchodilator _FEV1 > 20% and ≤ 65%.

F: : moderate to very severe COPD with post-bronchodilator _FEV1 > 20% and ≤ 65%.

Smoking

A: Current smoker or ex-smoker with a tobacco

B: current or former ≥ 10 PY

C: current smokers, never-smokers, or ex-smokers can be enrolled

into the study. Smoker (ex or current) if ≥ 10 PY; never smoker: if not meeting criteria for current or ex-smoker

D: see: C

E: Tobacco history of ≥ 10 pack-years

F: Tobacco history of ≥ 10 pack-years

Eosinophils

A: n.a.

B: eos >3% at randomisation and on ≥ 1in the past 2 years.

C: high stratum: blood eos ≥ 150/mm³ at screening or ≥ 300/mm³ in previous year; low stratum: blood eos < 150/mm³at screening and < 300/mm³in previous year

D: blood eos at

least 150/mm³ at screening or at least 300/mm³ during the previous year

E: high stratum: blood eos >220/µL

F: blood eos >220/µL

AECOPD frequency prior to inclusion

A: 1 or more annualised incidence rate of moderate or severe AECOPD

B: At least 1 major exacerbation requiring prednisone in the preceding 12 months

C: 12 months prior to Visit 1 at least 2 moderate AECOPD (defined as the use of systemic

corticosteroids (IM, IV, or oral) and/or treatment with antibiotics) or at least 1 severe AECOPD (defined as having required hospitalisation). Note: at least 1 exacerbation must have occurred

whilst the participant was taking ICS plus LABA plus LAMA.

D: see: C

E: 2 moderate or ≥1 severe COPD exacerbation(s) requiring treatment or hospitalisation within 2 to 52

weeks prior to visit 1.

F: 2 moderate or ≥1 severe COPD exacerbation(s) requiring treatment or hospitalisation within 2 to 52

weeks prior to visit 1

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention:

A: benralizumab 100 mg s.c. injection every 4 weeks for the first

3 doses and then every 8 weeks for the next 5 doses

B: mepolizumab iv, once a month at a dose of 750 mg

C: mepolizumab 100mg sc every 4 weeks

D: mepolizumab 100 mg sc injection every 4 weeks

E: benralizumab 30 mg sc every 8 weeks

F: benralizumab 30 mg sc every 8 weeks

Describe control:

A: placebo, matched to benralizumab

B: placebo, 100 mL saline 0.9%, sodium chloride

C: placebo (sterile 0.9% sodium chloride solution) every 4 weeks

D: placebo (sterile 0.9% sodium chloride solution) every 4 weeks

E: placebo sc, every 8 weeks

F: placebo by sc injection every 8 weeks

End-point of follow-up:

A: 56 weeks after randomization

B: 6 months

C: 52 weeks after randomization

D: 52 weeks after randomization

E: 56 weeks after randomization

F: 56 weeks after randomization

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: unknown

B: N=1 (placebo group) left the study just after randomisation

because of severe exacerbation requiring hospitalisation

C: unknown, missing

data sensitivity analyses was conducted

D: unknown, missing data sensitivity analyses was conducted

E: unknown

F: unknown

Rate of moderate/severe exacerbation

Defined as moderate or severe exacerbation rate/yr

	All	Eosinophilic
mepo100	C: RR 0.98 (95% CI 0.85 to 1.13)	C: RR 0.82 (95% CI 0.68 to 0.99) D: RR 0.80 (95% CI 0.65 to 0.98)
mepo300	n.a.	D: RR 0.86 (95% CI 0.70 to 1.06)
mepo750	n.a.	n.a.
Benra30	n.a.	E: RR 0.96 (95% CI 0.80 to 1.15) F: RR 1.04 (95% CI 0.88 to 1.23)
benra100	A: RR 1.03 (95% CI 0.67 to 1.58) E: not calculated F: not calculated	E: RR 0.83 (95% CI 0.69 to 1.00) F: RR 0.93 (95% CI 0.78 to 1.11)

Pooled effects:

MEPO100, eosinophilic; (fixed effects model)

RR 0.81 (95% CI 0.71 to 0.93) favoring mepolizumab; heterogeneity (I²): 0%

BENRA30, eosinophilic; (fixed effects model)

RR 1.00 (95% CI 0.89 to 1.13) no favoring;

heterogeneity (I²): 0%

BENRA100, all participants; (fixed effects model)

RR 0.94 (95% CI 0.85 to 1.03) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

Mortality

Definition not specified

	All	Eosinophilic
mepo100	C: OR 0.94 (95% CI 0.47 to 1.89)	D: MEPO100 OR 0.44 (95% CI 0.13 to 1.45)
mepo300	n.a.	D: OR 0.89 (95% CI 0.34 to 2.35)
mepo750	n.a.	n.a.
benra30	E: OR 1.15 (95% CI 0.54 to 2.44) F: OR 1.12 (95% CI 0.60 to 2.11)	n.a.
benra100	A: OR 5.10 (95% CI 0.24 to108.96) E: OR 0.84 (95% CI 0.37 to 1.89) F: OR 0.90 (95% CI 0.46 to 1.75)	n.a.

Pooled effects:

BENRA30; all participants; (fixed effects model):

OR 1.13 (95% CI 0.70 to 1.84) favoring placebo;

heterogeneity (I²): 0%

BENRA100; all participants; (fixed effects model):

OR 0.94 (95% CI 0.57 to 1.55) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

Hospital / ER admissions

Defined as rate of exacerbations leading to an ED visit and/or hospitalisation

	All	Eosinophilic
mepo100	C: RR 1.10 (95% CI 0.81 to 1.49)	C: RR 1.16 (95% CI 0.77 to 1.75) D: RR 0.59 (95% CI 0.35 to 0.99)
mepo300	n.a.	D: RR 0.83 (95% CI 0.51 to 1.35)
mepo750	n.a.	n.a.
benra30	n.a.	E: RR 1.06 (95% CI 0.73 to 1.54) F: RR 0.89 (95% CI 0.65 to 1.22)
benra100	A: OR 0.39 (95% CI 0.07 to 2.13)	E: RR 0.58 (95% CI 0.39 to 0.86) F: RR 0.67 (95% CI 0.48 to 0.94)

Pooled effects:

MEPO100, eosinophilic; (fixed effects model):

RR 0.90 (95% CI 0.65 to 1.24) favoring mepolizumab; heterogeneity (I²): 75%

BENRA30, eosinophilic; (fixed effects model):

RR 0.96 (95% CI 0.75 to 1.22) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

Quality of life (SGRQ)

Defined as change From Baseline in mean total SGRQ Score

	All	Eosinophilic
mepo100	C: mean diff 0.70 (95% CI -1.50 to 2.90)	C: mean diff 0.20 (95% CI -2.80 to 3.20) D: mean diff -1.80 (95% CI -4.50 to 0.90)
mepo300	n.a.	D: mean diff -0.10 (95% CI -2.80 to 2.60)
mepo750	n.a.	B: n.a.
benra30	n.a.	E: mean diff -1.11 (95% CI -3.39 to 1.17) F: mean diff -1.81 (95% CI -4.40 to 0.77)
benra100	A: Mean diff -1.08 (95% CI -7.34 to 5.18)	E: Mean diff -2.14 (95% CI -4.02 to -0.25) F: Mean diff -0.60 (95% CI -2.76 to 1.56)

Pooled effects:

MEPO100, eosinophilic; (fixed effects model) mean difference -0.90 (95% CI -2.91 to 1.10 ) favoring mepolizumab; heterogeneity (I²): 0%

BENRA30, eosinophilic; (fixed effects model): mean difference -1.42 (95% CI -3.13 to 0.29) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

BENRA100, eosinophilic; (fixed effects model);

mean difference -1.47 (95% CI -2.89 to -0.05) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 9%

Symptoms

Defined as change from baseline in mean CAT Score	All	Eosinophilic
mepo100	C: mean diff -0.60 (95% CI -1.50 to 0.30)	C: mean diff -0.80 (95% CI -2.00 to 0.40) D: mean diff -1.10 (95% CI -2.30 to 0.10)
mepo300	n.a.	D: Mean difference -0.40 (95% CI -1.50 to 0.70)
mepo750		n.a.
benra30	n.a.	E: mean diff -0.28 (95% CI -1.31 to 0.75) F: mean difference -0.07 (95% CI -1.10 to 0.96)
benra100	n.a.	E: Mean diff -1.21 (95% CI -2.20 to -0.22) F: Mean diff 0.00 (95% CI -0.98 to 0.98)

Pooled effects:

MEPO100, eosinophilic; (fixed effects model) mean difference -0.95 (95% CI -1.80 to -0.10) favoring mepolizumab; heterogeneity (I²): 0%

BENRA30, eosinophilic; (fixed effects model):

mean difference -0.18 (95% CI -0.90 to 0.55) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

BENRA100, eosinophilic; (fixed effects model):

mean difference -0.60 (95% CI -1.29 to 0.10) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 66%

Serious adverse events

Defined as SAEs

	All	Eosinophilic
mepo100	C: OR 0.85 (95% CI 0.62 to 1.13)	D: OR 0.80 (95% CI 0.53 to 1.21)
mepo300	n.a.	D: RR 0.84 (95% CI 0.56 to 1.27)
mepo750	n.a.	B: OR 3.00 (95% CI 0.22 to 40.93)
benra30	E: OR 0.80 (95% CI 0.61 to 1.03) F: OR 1.19 (95% CI 0.92 to 1.54)	n.a.
benra100	A: OR 1.72 (95% CI 0.67 to 4.45) E: OR 1.00 (95% CI 0.78 to 1.29) F: OR 0.76 (95% CI 0.58 to 0.99)	n.a.

Pooled effects:

BENRA30, all participants; (fixed effects model)

OR 0.98 (95% CI 0.81 to 1.17) favoring benralizumab; Heterogeneity (I²): 79%

BENRA100, all participants; (fixed effects model)

OR 0.90 (95% CI 0.75 to 1.08) favoring benralizumab, heterogeneity 51%

_FEV1

Defined as mean change in pre-bronchodilator _FEV1(L) value from baseline to end of follow-up

	All	Eosinophilic
mepo100	n.a.	n.a.
mepo300	n.a.	n.a.
mepo750	n.a.	n.a.
benra30	n.a.	E: mean diff 0.00 (95% CI -0.04 to 0.05) F: mean diff -0.01 (95% CI -0.05 to 0.04)
benra100	A: Mean diff 0.19 (95% CI 0.05 to 0.33)	E: Mean diff 0.02 (95% CI -0.02 to 0.06) F: Mean diff 0.02 (95% CI -0.03 to 0.06)

Pooled effects:

BENRA30, eosinophilic; (fixed effects model)

mean difference -0.00 (95% CI -0.03 to 0.03) not favoring; heterogeneity (I²): 0%

BENRA100, eosinophilic; (fixed effects model)

Mean difference 0.02 (95% CI -0.01 to 0.05) favoring benralizumab; heterogeneity (I²): 0%

author’s conclusion:

Mepolizumab and benralizumab may have a small role as add on

therapies in a highly selected group of chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) patients who have both higher levels of blood eosinophils and frequent moderate to severe exacerbations

Importantly, there were no safety concerns or an excess of serious adverse events. Lung function and health-related quality of life were not improved.

Remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question:

- studies on mepolizumab define ‘eosinophilic’ by eos ≥ 150/mm³, whereas studies on benralizumab define ‘eosinophilic’ by eos ≥ 220/mm³

Risk of bias tables

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Research question: Add on treatment with biologicals for COPD

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/no/unclear
Donovan, 2020	Yes	Yes Cochrane Airways Trials Register up to 23 Sept 2020 Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), up to 23 Sept 2020 MEDLINE Ovid 1946 – 23 Sept 2020 Embase Ovid 1974 – 23 Sept 2020 US National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (apps.who.int/trialsearch) reference lists of all primary studies and review articles were checked for additional references. Relevant manufacturers' websites were checked for study information.	Yes Records were excluded by cochrane RCT classifier , Cochrane crowd known assessments, 2 excluded with reasons documented and 4 ongoing studies.	Yes	Not applicable All studies are RCTs	Yes Risk of bias' tool described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions was used	Yes Clinical: patients comparable Statistical heterogeneity was identified by using I^2. due to the limited number of included studies, no subgroup analyses were carried out	No Potential risks for publication bias: Fewer than 10 studies were included Industry is PI in al included studies	Yes

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Donovan, 2020

Yes

Cochrane Airways Trials Register up to 23 Sept 2020

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), up to 23 Sept 2020

MEDLINE Ovid 1946 – 23 Sept 2020

Embase Ovid 1974 – 23 Sept 2020

US National Institutes of Health Ongoing Trials Register

ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov)

World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (apps.who.int/trialsearch)

reference lists of all primary studies and review articles were checked for additional references.

Relevant manufacturers' websites were checked for study information.

Yes

Records were excluded by cochrane RCT classifier , Cochrane crowd known assessments, 2 excluded with reasons documented and 4 ongoing studies.

Yes

Not applicable

All studies are RCTs

Yes

Risk of bias' tool described

in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions was used

Yes

Clinical: patients comparable

Statistical heterogeneity was identified by using I^2.

due to the limited number of included studies, no subgroup analyses were carried out

Potential risks for publication bias: Fewer than 10 studies were included

Industry is PI in al included studies

Yes

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 31-08-2023

Laatst geautoriseerd : 31-08-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met COPD.

Samenstelling van de werkgroep

Werkgroep

Dr. F. (Folkert) Brijker, longarts, werkzaam in het Spaarne Gasthuis te Haarlem, NVALT (voorzitter, vanaf oktober 2022)
Dr. J.S. (Jaring) van der Zee, longarts, NVALT (voorzitter, tot oktober 2022)
Dr. W.H. (Wouter) van Geffen, longarts, werkzaam in het Medisch Centrum Leeuwarden te Leeuwarden, NVALT
Drs. R. (Renée) van Snippenburg, werkzaam bij Ksyos en waarnemend longarts, NVALT
Dr. J.C.C.M. (Hans) in ’t Veen, longarts, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVALT
M. (Moniek) Wouters, longarts, werkzaam in het Ziekenhuis Gelderse Vallei te Arnhem, NVALT
Prof. H.A.M. (Huib) Kerstjens, hoogleraar longziekten, longarts, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVALT (vanaf oktober 2022)
J. (Jeanine) Antons, longarts, werkzaam in het RadboudUMC te Nijmegen, NVALT (vanaf oktober 2022)
Drs C.L.Y. (Chantal) Knoops, AIOS longgeneeskunde, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven (vanaf oktober 2022)
Prof. J.W.M. (Jean) Muris, huisarts, werkzaam bij de Universiteit Maastricht, lid van de NHG-Expertgroep CAHAG, NHG
Drs. E.R. (Erik) van der Meijs, apotheker, KNMP
W.J.M. (Walter) van Litsenburg, verpleegkundig specialist longgeneeskunde, Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, V&VN
Dr. M.J.H. (Maurice) Sillen, fysiotherapeut, werkzaam bij CIRO, KNGF
R.A. (Renée) Kool, projectleider, Longfonds
R. (Ramona) Leysner, diëtiste, Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD)
Drs. M. (Menno) Wagenaar, patiëntvertegenwoordiger, Longfonds
J. (Johan) Smit, patiëntvertegenwoordiger, Longfonds

Met ondersteuning van

Dr. M. (Margriet) Moret, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. N. (Nicole) Verheijen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en longarts
Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Inbreng patiëntenperspectief

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Brijker (voorzitter, vanaf oktober 2022)	Longarts Spaarne Gasthuis	Voorzitter sectie COPD NVALT. Dit is een onbetaalde functie binnen de longartsenvereniging NVALT. Lid regionale kwaliteitscommissie COPD/astma. Deze Commissie heeft 2x per jaar vergadering a 2 uur per keer in de avonduren en hiervoor ontvang ik onkostenvergoeding. Docent CASPIR cursussen. dit betreft scholing voor spirometrie voor huisartsen en POH-ers in de regio. Dit vindt een aantal keer per jaar plaats (<5 keer) in de avonduren en hiervoor ontvang ik een onkostenvergoeding	Geen	Geen
*Van der Zee (voorzitter, tot oktober 2022)	Longarts OLVG Amsterdam 0,2FTE tot 1-1-2020 Longarts Amsterdam UMC, locatie AMC, 0,2 FTE	Lid MEC-U Locatie Nieuwegein, onkosten vergoeding Lid Gezondheidsraad Commissie Gespoten PUR, onkosten vergoeding Incidenteel medische expertises (o.a. DAS, ARAG, Triage, de Rechtspraak), betaald 2019 Speakers fee, Astra-Zeneca, Novartis, Chiesi 2019 1x Ad hoc Advies m.b.t. biologicals bij astma, GSK, betaald	Geen	Geen advieswerk tijdens het richtlijnontwikkeltraject
Van Geffen	Longarts Medisch Centrum Leeuwarden, maatschap Friese Longartsen	Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald Richtlijn Commissie NVALT NSCLC: Onbetaald	Deelname aan een investigator initiated onderzoek firma Novartis. financiering is overgemaakt aan UMCG (2017 beëindigd). Voor de bedrijven Chiesi, Roche, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden betreffende oncologie. Deze gingen niet over COPD of biologicals. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding werd geweigerd. Chiesi en Boehringer waren wel COPD, maar niet in de laatste 1.5 jaar.	Geen advieswerk op gebied van COPD of biologicals tijdens het richtlijnontwikkeltraject
In 't Veen	Longarts bij In 't Veen Longarts BV. Verbonden aan de vakgroep longziekten en STZ expertisecentrum Astma, COPD & Respiratoire Allergie van het Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam.	Onbetaald: Opleider longziekten Franciscus Gasthuis en Vlietland Lid Concilium Opleiding NVALT Lid Vrij Ademen Akkoord namens NVALT Betrokken longarts bij Schone Lucht Akkoord Lid Move2Improve Lid werkgroep Ziektelastmeter; Generiek en COPD (afgerond) Voorzitter StichtingRoLeX (Rotterdam Leeuwarden eXpertise voor obstructieve longzieken), een stichting die nascholing voor longartsen (i.o.) verzorgd. Bestuurslid LAN Betaald: Longfunctiebeoordelaar Huisartsenlaboratorium STAR-SHL NHG richtlijn COPD namens NVALT Adviseurschap m.b.t. astma: Sanofi, GSK, Boehringer Ingelheim, Chiesi. (laatste 2 jaar (datum invullen 30-6-19) geen persoonlijke betrokkenhied als adviseur bij COPD gerelateerde issues, mede vanwege mijn betrokkenheid bij de NHG richtlijn). Speakers Bureau: Chiesie, Novartis, Boehringer Ingelheim, Inhalatie Technologie Werkgroep Health Agency Stichting RoLeX Sanofi	Ik beoordeel longfuncties voor een huisarts laboratorium, en heb adviseurschap verricht voor diverse farmaceutische firma's. Er is nooit advies gegeven door mij over medicamenteuze COPD-behandeling, ook niet over biologicals. het genoemde adviseurschap is inmiddels meer dan 3-4 jaar geleden beëindigd. Zie eerder. Research faculty grants, (subsidiegevers Boehringer, Chiesi, Teva, Franciscus wetenschapsbureau) m.b.t. onderzoek bij astma en COPD, via ons expertisecentrum. Van belang hierbij is dat al het onderzoek niet medicatie-gerelateerd is. Zie boven bij onbetaald: Ik ben betrokken bij de bevordering van luchtkwaliteit en als zodanig word ik af en toe geconsulteerd met betrekking tot het schone Lucht Akkoord, een nationaal (door de overheid in gang gezet) platform dat maatregelen hierover in kaart brengt. Voorts ben ik betrokken bij het Vrij Ademen Akkoord, dat oa vanuit LAN, Longfonds, NRS en NVALT aandacht vraagt voor de (toekomstige) patient met een longziekte.	Geen advieswerk over COPD of biologicals tijdens ontwikkeltraject van de richtlijn. Geen uitwerking van uitgangsvragen over longmedicatie of biologicals.
Van Snippenburg	Waarnemend Longarts; Longarts, Ksyos, Amsterdam	Secretaris Sectie COPD NVALT, onbetaald Werkgroep longen Huisartsen Utrecht Stad, betaald	Geen	Geen
Antons (vanaf oktober 2022)	Longarts Radboudumc, Nijmegen	Geen	Geen	Geen
Kerstjens (vanaf oktober 2022)	Hoogleraar longziekten UMCG, 1,0 FTE	"Voorzitter Noordelijke CARA Stichting. Subsidiegevend orgaan. Onbetaald - Lid RvT bureau bijwerkingen geneesmiddelen LAREB. Betaald aan UMCG - Vz Stichting BEBO. Onafhankelijke METc. Betaald aan UMCG (per 1-1-2023 vz) - Vice-vz Netherlands Respiratory Society. Stichting ter bevordering van wetenschap en wetenschapsklimaat Longziekten NL. Onbetaald. (per 1-1-2023 vz). Op afroep (geen vaste contracten of afspraken) deelname aan adviesraden van farmaceutische industrieën, en betaling voor lezingen: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis. Alles betaald aan UMCG."	"Geen persoonlijk financieel belang; alles wat er door mij binnenkomt wordt betaald aan UMCG. En krijg ik ook in tweede instantie nooit wat van. 2. Geen dienstverband 3. Betaald adviseurschappen zie bij overige item over nevenwerkzaamheden voor AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis. 4. Geen directe fianicee belangen of via aandelen of opties. 5. Geen patenten" "Veel gesponsord onderzoek, o.a. ZonMW VWS Innovatiefonds verzekeraars Industrie: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis."	restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot modules over medicatie
Knoops (vanaf oktober 2022)	AIOS longziekten, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Geen	Geen	Geen
Tazmi (tot oktober 2020)	Verpleegkundig specialist - werkzaam bij Laurens locatie Intermezzo	Geen	Geen	Geen
Van Jaarsveld	Adviseur Zorg bij Longfonds	Geen	Geen	Geen
Muris	Hoogleraar huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht	Vervangende werkzaamheden huisartspraktijk Geulle (betaald)	Geen	Geen
Van der Meijs	Apotheker, sinds 1 februari niet meer praktiserend lid namens de KNMP	SIG-long (SIG = specialist interest group) van KNMP – vacatiegeld	Geen	Geen
Van Litsenburg (vanaf oktober 2020)	Verpleegkundig specialist astma en COPD 36 uur per week 24-uurs thuiszorgverpleegkundige 24 uur per week	Bestuurslid IMIS (inhalatiemedicatie instructie school) 2u per week Coördinator IMIS Zuid Nederland IMIS trainer Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen Kernteam Picasso voor COPD (momenteel niet actief) Werkgroeplid palliatieve richtlijn COPD	Kernteamlid Picasso (niet actief)	Geen
Leysner	dietist Merem medische revalidatie in Hilversum"	Incidenteel scholing geven aan studenten hogeschool Holland; betaald	Geen	Geen
Wouters	Bij aanvang AIOS longziekten, Rijnstate Ziekenhuis en thans longarts Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede	Geen	Geen	Geen
Wagenaar	Longervaringsdeskundige bij het Longfonds Geen betaalde functies	Geen	Geen	Geen
Kool	Projectleider Zorgveld, Longfonds	Geen	Geen	Geen
Sillen	Resultaatverantwoordelijk fysiotherapeut CIRO+, expertisecentrum voor chronisch orgaanfalen Horn	Bestuurslid Vereniging voor Hart-, Vaat- en Longfysiotherapie (vacatievergoeding) Extern adviseur Fontys Hogeschool Eindhoven (betaald) Gastdocent Saxion Hogeschool, Enschede en Hogeschool van Amsterdam (betaald)	Geen	Geen
Smit	Longervaringsdeskundige Longfonds (vrijwilligerswerk)	Geen	Geen	Geen

Implementatie

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief doordat een afgevaardigde patiëntenvereniging zitting nam in de werkgroep. De inbreng van de afgevaardigden is tevens verwerkt in de verslagen hiervan. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met COPD. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVALT, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NVALT, V&VN Longverpleegkundigen, het Longfonds, NHG, NAPA en KNMP via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

De werkgroep heeft uitgebreid over de belangrijkste uitkomstmaten voor de te bespreken interventies gediscussieerd. Het werd wenselijk geacht de set uitkomsten over de verschillende modules waar mogelijk hetzelfde te houden, en zeker met de zelfde minimale klinisch relevante verschillen. Bij specifieke interventies werden soms specifieke relevante uitkomsten toegevoegd. Voor sommige parameters kon geen referentie gevonden worden en werd als onderstaand beschreven een consensus standpunt ingenomen. De werkgroep onderkent dat de absolute risico reductie klinisch beter interpretabel is dan de relatieve, maar kon voor onvoldoende studies die getallen er bij vinden en hield dus vast aan de relatieve risico’s, met toelichting waar mogelijk.

• Exacerbation reduction: ≥20% (Jones, 2014; Chapman 2013)

• Pneumonia: ≥20% difference in relative risk

• Hospital admissions: ≥20% difference in relative risk

• Mortality: ≥10% difference in relative risk

• SGRQ-score: ≥4 units (Jones, 2014)

• CAT-score: >2 units (Kon 2014)

• CCQ-score: >0.4 units

• FEV1: >100 ml (Donohue 2005; Jones, 2014)

• Adverse events: ≥25% difference in relative risk

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst kwalitatieve raming	Toelichting
Module 1.1 Gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 1.2 Triple therapie in 1 vs in meerdere devices bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 1.3 Onderhoudsantibiotica bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 1.4 Poliklinische behandeling van een COPD-longaanval	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 1.5 Biologicals bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven
Module 2.1 Fysiotherapie in de eerste lijn	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 2.2 tweede en derdelijnsrevalidatie bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 2.3 Voeding bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 3.1 Zuurstoftherapie bij COPD	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar is (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 3.2 Longvolumereductie	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module 3.3 Chronische beademing bij COPD	n.v.t.	Verwijzing naar andere richtlijn
Module 4 COPD zelfmanagement	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module 5 E-health	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten) en dat het een nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Het inzetten van digitale zorgtoepassingen zal zijn georganiseerd op lokaal/regionaal niveau en daarom worden op landelijk niveau geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Chapman KR, Bergeron C, Bhutani M, et al. Do we know the minimal clinically important

difference (MCID) for COPD exacerbations? COPD 2013;10(2):243-9.

DOI:10.3109/15412555.2012.733463.

Donohue JF. Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD

2005;2(1):111-124. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17136971).

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Jones PW, Beeh KM, Chapman KR, Decramer M, Mahler DA, Wedzicha JA. Minimal clinically

important differences in pharmacological trials. Am J Respir Crit Care Med

2014;189(3):250-5. DOI: 10.1164/rccm.201310-1863PP.

Kon SS, Canavan JL, Jones SE, et al. Minimum clinically important difference for the COPD

Assessment Test: a prospective analysis. Lancet Respir Med 2014;2(3):195-203. DOI:

10.1016/S2213-2600(14)70001-3.

Kocks JW, Tuinenga MG, Uil SM, van den Berg JW, Stahl E, van der Molen T. Health status

measurement in COPD: the minimal clinically important difference of the Clinical

COPD Questionnaire. Respir Res 2006;7(1):62.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

COPD

COPD

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Description of studies

Results

Level of evidence of the literature

Zoeken en selecteren

Search and select

Referenties

Evidence tabellen

Evidence tables

Risk of bias tables

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies