Probiotica, prebiotica en synbiotica CE
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van probiotica, prebiotica en synbiotica bij de behandeling van CE?
Aanbeveling
Voor probiotica prebiotica en synbiotica is, zowel bij kinderen als bij volwassenen, geen plaats bij de behandeling van CE.
Overwegingen
Ondanks in vitro aanwijzingen dat probiotica een direct modulerend effect hebben op het immuunsysteem (afname IgE productie) en de sterke marketingstrategie rondom probiotica door diverse voedselproducenten is er onvoldoende bewijs uit in vivo studies dat probiotica een gunstige invloed hebben op het beloop van het CE. Voorts dient men er rekening mee te houden dat met name bij jonge zuigelingen inname van probiotica gepaard kan gaan met bijwerkingen zoals diarree.
Onderbouwing
Achtergrond
Probiotica zijn levende microbiële voedselingrediënten die tot de normale commensale menselijke darmflora behoren, en die gegeven worden met als doel de gezondheid te bevorderen [Isolauri 2000]. Prebiotica zijn oligosachariden welke selectief de groei van Bifidobacteriën en Lactobacilli stimuleren. Een combinatiepreparaat van prebiotica en probiotica, wordt synbiotica genoemd [WHO 2006].
De belangrijkste invloeden van probiotica zijn: normalisering van de gestoorde darmbarrière, normalisering van de samenstelling van de darmflora, en verhoging van de intestinale IgA-productie [Kirjavainen 2003]. Bij baby’s met CE is een afwijkende darmflora vastgesteld, waarbij er een tekort aan de ‘goede’ bacteriesoorten werd gezien, zoals Lactobacillus- en Bifidobacteriestammen, ten gunste van de ‘slechte’ S. aureus en Clostridiumstammen. Deze verschuiving zou de shift van T-helper-2 cellen richting T-helper-1 cellen belemmeren, en daarmee geassocieerd zijn met de ontwikkeling van atopie [Isolauri 2000, Kirjavainen 2003].
Conclusies
|
Niveau 2 |
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van probiotica bij CE, zowel bij kinderen als bij volwassenen.
A Boyle 2009 B Gruber 2007, Gerasimow 2010, Nermes 2010, Yoshida 2010, Moroi 2011, Torii 2011, Gore 2012, Han 2012, Yesilova 2012 |
|
Niveau 3 |
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van synbiotica bij kinderen met CE.
B Shibata 2009 |
|
Niveau 2 |
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van synbiotica bij kinderen met CE.
B Passeron 2006, van der Aa 2010, Farid 2011, Shafiei 2011, Wu 2012 |
Samenvatting literatuur
Probiotica
Wetenschappelijke onderbouwing
Boyle et al [Boyle 2009] beschrijven in een meta-analyse 12 RCT’s over de effectiviteit van probiotica bij patiënten met CE. In alle geselecteerde studies bestond de onderzoekspopulatie geheel uit kinderen, er konden voor de review geen studies bij volwassenen worden geïdentificeerd.
Aanvullend verschenen na de searchdatum van deze review nog 15 RCT’s die in fulltext beschikbaar waren. Zeven RCT’s hebben de effectiviteit van probiotica bij kinderen onderzocht: in 4 RCT’s bij zuigelingen [Grüber 2007, Gerasimow 2010, Nermes 2010, Gore 2012] en in 3 RCT’s bij iets oudere kinderen [Torii 2011, Han 2012, Yesilova 2012]. Er verschenen (voor het eerst) tevens 2 RCT’s over de effectiviteit van probiotica bij volwassenen met CE [Yoshida 2010, Moroi 2011]. Verder werden er 6 RCT’s naar de effectiviteit van synbiotica gevonden [Van der Aa 2010, Shafiei].
Kinderen
De in 2009 gepubliceerde meta-analyse van Boyle et al combineert de data van 12 RCT’s over de effectiviteit van probiotica bij kinderen met mild tot ernstig CE. Het combineren van deze data leverde een onderzoekspopulatie van 781 kinderen op. De meerderheid van de kinderen was jonger dan 18 maanden. Slechts 2 studies includeerden kinderen van 2 tot twaalf jaar. Uitkomstmaten waren SCORAD, ernstscore uitgevoerd door de ouders en kwaliteit van leven. Na pooling werd op geen van de uitkomstmaten een significante verbetering gezien in de probioticagroep ten opzichte van de placebogroep. Ook subgroep analyses naar leeftijd, soort probiotica, atopie, voedselallergie en ernst van het CEgaven geen aanwijzingen voor effectiviteit van probiotica in een bepaalde subgroep. Echter, de blindering in de studies wordt slecht beschreven en de groepen uit de verschillende studies laten een grote diversiteit zien. Hard bewijs voor de werkzaamheid van probiotica kan door deze meta-analyse niet worden geleverd. De auteurs pleiten dan ook voor meer studies naar verschillende soorten probiotica.
Na de searchdatum van de review van Boyle et al verschenen er nog een viertal beschikbare RCT’s over de effectiviteit van probiotica bij zuigelingen. Grüber et al onderzochten de effectiviteit van Lactobacillus rhamnosus in een groep van 102 kinderen, welke gemiddeld 4,7 maanden oud waren [Grüber 2007]. Beide groepen lieten een significante daling van de SCORAD zien. Een significante verbetering van de Lactobacillusgroep ten opzichte van de placebogroep werd echter niet aangetoond. Ook een analyse van de subgroep kinderen met een verhoogd IgE liet geen significant verschil tussen de groepen zien.
Gerasimov et al combineerden Lactobacillus acidophilus met Bifidobacterium lactis en vergeleek de werkzaamheid met een placebo [Gerasimow 2010]. Er werden 90 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 7 maanden geïncludeerd. De SCORAD in de probiotica groep daalde na 8 weken met 14,2 punten. Hiermee wordt een significante daling ten opzichte van de placebo groep bereikt, welke een daling van slechts 7,8 punten liet zien. Hierbij moet worden opgemerkt dat de blindering in deze studie niet wordt beschreven en de omvang van de groepen niet voldoen aan de berekende power. De effectiviteit van Lactobacillus rhamnosus GG werd door Nermes en collega’s onderzocht [Nermes 2010]. Het betreft een kleine studie; 37 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 7 maanden. In deze studie kon geen significante daling van de SCORAD in de Lactobacillus groep ten opzichte van de placebogroep worden aangetoond.
Gore et al voerden een RCT uit welke wel voldeed aan de vooraf berekende power [Gore 2012]. De effectiviteit van Lactobacillus paracasei en de effectiviteit van Bifidobacterium lactis werd onderzocht in een groep van 133 kinderen. De gemiddelde leeftijd was 5 maanden. Na 12 weken was er geen significant verschil in SCORAD tussen de Lactobacillus, Bifidobacterium en placebo groepen.
Er verschenen na de searchdatum van Boyle et al tevens nog 3 RCT’s die de effectiviteit bij iets oudere kinderen hebben bekeken. Torii et al onderzochten de werkzaamheid van Lactobacillus acidophilus in een populatie van 50 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 4,7 jaar [Torii 2011]. Uitkomstmaat in deze studie was SMS, een combinatie score van de ADASI (Atopic Dermatitis Area and Severity Index) en het medicatiegebruik. Over de blindering wordt geen informatie gegeven. Na 8 weken bereikte de Lactobacillusgroep een significante daling van de SMS in.
Ook de placebogroep liet een daling zien, deze was echter niet significant. Of de SMS daling van de Lactobacillusgroep ook significant is ten opzichte van de placebogroep, werd niet berekend. Een harde conclusie over de werkzaamheid van Lactobacillus acidophilus kan uit deze studie daardoor niet worden getrokken.
Han et al includeerden kinderen van een vergelijkbare leeftijd, gemiddeld 4,9 jaar [Han 2012]. De studie is met 83 patiënten iets groter, maar voldoet hiermee nog niet aan het vooraf berekende aantal deelnemers dat nodig zou zijn. De interventiegroep ontving gedurende 12 weken Lactobacillus plantarum. Aan het eind van de studie liet deze groep een significante SCORAD daling zien ten opzichte van de placebogroep (-9,1 vs. -1,8 punt).
Een derde studie met een vergelijkbare groep is de RCT van Yesilova et al. [Yesilova 2012]. In deze studie ontving de interventiegroep een combinatiepreparaat van 4 verschillende soorten probiotica (Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei en Lactobacillus salivarius). Er werden 40 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 8,3 jaar gedurende 12 weken gevolgd. Randomisatie werd niet goed uitgevoerd, waardoor de SCORAD bij aanvang van de studie tussen de interventie- en placebogroep significant verschilde. De waarde van de significante SCORAD daling die wordt waargenomen in de interventiegroep is dan ook discutabel. (Zie Evidence tabellen).
Volwassenen
Veruit de meeste studies richten zich op kinderen. Er zijn tot op heden echter ook 2 RCT’s uitgevoerd bij een volwassenen populatie. De effectiviteit van Bifidobacterium breve werd door Yoshida en collega’s onderzocht [Yoshida 2010]. In deze RCT werden 42 volwassenen met een gemiddelde leeftijd van 30 jaar geïncludeerd. Na 8 weken interventie werd er geen significante afname van de SCORAD waargenomen. Moroi et al onderzochten de werkzaamheid van Lactobacillus paracasei bij 33 volwassen patiënten met een gemiddelde leeftijd van 30,5 jaar [Moroi 2011]. Uitkomstmaat was de Japanese Skin Severity Score. Na 12 weken werd er geen significante verbetering van het CE in de Lactobacillusgroep ten opzichte van de placebogroep bereikt. (Zie Evidence tabellen).
Prebiotica
Wetenschappelijke onderbouwing
Shibata et al onderzochten het effect van prebiotica afzonderlijk [Shibata 2009]. In een groep van 29 kinderen (gemiddelde leeftijd van 17,2 maanden) werd gedurende 12 weken het effect van ketose vergeleken met de placebo maltose. Aan het eind van de studie was de SCORAD in de ketose groep significant lager dan in de maltose groep. Vanwege de onvoldoende groepsgrootte en de ondermaatse beschrijving van de blindering kan op basis van deze enkele studie geen bewijs voor de werkzaamheid van prebiotica worden verkregen. (Zie Evidence tabellen).
Synbiotica
Wetenschappelijke onderbouwing
Er werden 6 RCT’s uitgevoerd naar de effectiviteit van synbiotica bij kinderen met CE. De eerste studie betreft een RCT uit 2006, uitgevoerd door Passeron et al. [Passeron 2006]. Er werden 39 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 5,8 jaar geïncludeerd. Lactobacillus rhamnosus werd gecombineerd met prebiotica en vergeleken met het effect van prebiotica alleen. Na 12 weken lieten beide groepen een significante daling van de SCORAD zien. Er was echter geen significant verschil tussen de synbiotica en prebiotica groep. Opmerkelijk is dat er niet wordt vergeleken met een controle groep zonder interventie. Van der Aa et al combineerden Bifidobacterium breve met een prebiotica en vergeleken deze met een placebo [van der Aa 2010].
De studiegroep bestond uit 85 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 4,9 maanden. Na 12 weken werd in beide groepen een significante daling van de SCORAD waargenomen. Echter, de daling van de interventiegroep bleek niet significant te zijn ten opzichte van de placebogroep. Subgroep analyse liet een significante verbetering van het CE bij kinderen met een verhoogd IgE zien. Echter, dit betrof een post hoc analyse, waarvoor niet is gestratificeerd en de benodigde power niet vooraf is vastgesteld. Farid et al includeerden 40 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 23 maanden [Farid 2011]. Het effect van 7 verschillende probiotica met fructooligosaccharide werd vergeleken met een placebo poeder. Na 8 weken werd er een significante daling van de SCORAD waargenomen in de interventiegroep ten opzichte van de placebogroep. Hierbij moet echter opgemerkt worden dat het een kleine studie betrof met een loss to follow-up van 23%.
In navolging van deze studie werd een vergelijkbare studie uitgevoerd door Shafiei et al. [Shafiei 2011]. Ook in deze RCT werden 7 verschillende soorten probiotica met een prebiotica gecombineerd, welke dit zijn wordt niet beschreven. Er werden 36 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 15,1 maanden geïncludeerd. Na 8 weken interventie werd er geen significant verschil in SCORAD daling tussen beide groepen gezien. Wu et al vergeleken het effect van Lactobacillus salvarius gecombineerd met het prebiotica fructooligosaccharide ten opzichte van fructooligosaccharide alleen [Wu 1012]. Er werden 60 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 7,4 jaar geïncludeerd. Na 8 weken was de SCORAD in de synbiotica groep significant gedaald ten opzichte van de groep met alleen een prebiotica. Ook hier is het weer opmerkelijk dat het effect van synbiotica niet wordt vergeleken met een controle groep zonder interventie. (Zie Evidence tabellen).
Referenties
- Boyle RJ, Bath-Hextall FJ, Leonardi-Bee J, Murrell DF, Tang ML. Probiotics for the treatment of eczema: a systematic review. Clin Exp Allergy 2009;39(8):1117-27.
- FaAOFotUNaWHO (WHO): Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO / WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Accessed on December 7, 2006.
- Farid R, Ahanchian H, Jabbari F, Moghiman T. Effect of a new synbiotic mixture on atopic dermatitis in children: a randomized-controlled trial. Iran J Pediatr 2011;21(2):225-30.
- Gerasimov SV, Vasjuta VV, Myhovych OO, Bondarchuk LI. Probiotic supplement reduces atopic dermatitis in preschool children: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Am J Clin Dermatol 2010;11(5):351-61.
- Gore C, Custovic A, Tannock GW, Munro K, Kerry G, Johnson K et al. Treatment and secondary prevention effects of the probiotics Lactobacillus paracasei or Bifidobacterium lactis on early infant eczema: randomized controlled trial with follow-up until age 3 years. Clin Exp Allergy 2012;42(1):112-22.
- Grüber C, Wendt M, Sulser C, Lau S, Kulig M, Wahn U, Werfel T, Niggemann B. Randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy. Allergy 2007;62(11):1270-6.
- Han Y, Kim B, Ban J, Lee J, Kim BJ, Choi BS et al. A randomized trial of Lactobacillus plantarum CJLP133 for the treatment of atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2012;23(7):667-73
- Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clinical and Experimental Allergy 2000;30:160410.
- Kirjavainen PV, Salminen SJ, Isolauri E. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 2003;36:2237.
- Moroi M, Uchi S, Nakamura K, Sato S, Shimizu N, Fujii M et al. Beneficial effect of a diet containing heat-killed Lactobacillus paracasei K71 on adult type atopic dermatitis. J Dermatol 2011;38(2):131-9.
- Nermes M, Kantele JM, Atosuo TJ, Salminen S, Isolauri E. Interaction of orally administered Lactobacillus rhamnosus GG with skin and gut microbiota and humoral immunity in infants with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2011;41(3):370-7.
- Passeron T, Lacour JP, Fontas E, Ortonne JP. Prebiotics and synbiotics: two promising approaches for the treatment of atopic dermatitis in children above 2 years. Allergy 2006:61(4):431-7.
- Shafiei A, Moin M, Pourpak Z, Gharagozlou M, Aghamohammadi A, Sajedi V et al. Synbiotics could not reduce the scoring of childhood atopic dermatitis (SCORAD): a randomized double blind placebo-controlled trial. Iran J Allergy Asthma Immunol 2011;10(1):21-8.
- Shibata R, Kimura M, Takahashi H, Mikami K, Aiba Y, Takeda H, Koga Y. Clinical effects of kestose, a prebiotic oligosaccharide, on the treatment of atopic dermatitis in infants. Clin Exp Allergy 2009;39(9):1397-403.
- Torii S, Torii A, Itoh K, Urisu A, Terada A, Fujisawa T et al. Effects of oral administration of Lactobacillus acidophilus L-92 on the symptoms and serum markers of atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol 2011;154(3):236-45.
- van der Aa LB, Heymans HS, van Aalderen WM, Sillevis Smitt JH, Knol J, Ben Amor K et al. Effect of a new synbiotic mixture on atopic dermatitis in infants: a randomized-controlled trial. Clin Exp Allergy 2010;40(5):795-804.
- Wu KG, Li TH, Peng HJ. Lactobacillus salivarius plus fructo-oligosaccharide is superior to fructo-oligosaccharide alone for treating children with moderate to severe atopic dermatitis: a double-blind, randomized, clinical trial of efficacy and safety. Br J Dermatol 2012;166(1):129-36.
- Yesilova Y, Çalka Ö, Akdeniz N, Berktas M. Effect of probiotics on the treatment of children with atopic dermatitis. Ann Dermatol 2012;24(2):189-93.
Evidence tabellen
Effectiviteit van probiotica
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Boyle, 2009 |
A |
Meta-analyse (12 RCT’s) |
781 |
-CE -kinderen, grotendeels <18 mnd. |
-verschillende Lactobacillus species |
placebo |
-SCORAD -ernst gescoord door ouders -kwaliteit van leven |
-Geen van de uitkomstmaten verbeterde significant in de probiotica- tov de placebogroep -Subgroepanalyses naar leeftijd, probioticum, atopie, voedsleallergie en ernst liet geen verschil in uitkomst zien tussen de probiotica- en placebogroep |
-in de verschillende RCT’s werd de blindering slecht beschreven -Heterogeniteit tussen de groepen |
|
Gruber, 2007 |
B |
RCT |
102 |
-CE -SCORAD 15-40 -leeftijd: gem 4,7 mnd. |
-Lactobacillus rhamnosus GG levend -12 weken |
Capsule met cellulose, saccharose en magnesium stearaat |
SCORAD
|
-significante daling in beide groepen -geen significante verbetering van de lactobacillusgroep tov de placebogroep -subanalyse IGE en sensitisatie: geen significant verschil |
-power groot genoeg -geen informatie over blindering
|
|
Gerasimov, |
B |
RCT |
90 |
-CE -SCORAD>25 -leeftijd: gem 7,0 mnd. |
-Lactobacillus acidophilus DD.S-1 + Bifidobacterium lactis UABLA-12 -8 weken
|
Rijst maltodextrine |
SCORAD |
-significante daling van de SCORAD na 8 weken in probiotica vs. placebo groep (-14,2 vs. -7,8)
|
-voldoet niet aan berekende power - geen informatie over blindering
|
|
Yoshida, 2010 |
B |
RCT |
42 |
-CE -leeftijd: gem 30,2 jaar |
-Bifidobacterium breve -8 weken |
Capsule met gevriesdroogd poeder |
SCORAD |
-geen significante daling van de SORAD in de interventie groep |
-kleine studie - geen informatie over blindering -significant verschil in ernst tussen de twee groepen bij aanvang studie |
|
Nermes, 2010 |
B |
RCT |
37 |
-CE -SCORAD gem 29,1 -leeftijd: gem 6,8 mnd. |
-Lactobacillus rhamnosus GG -12 weken |
Extensief gehydrolyseerd caseine |
SCORAD |
-geen significante verbetering van de lactobacillusgroep tov de placebogroep |
-kleine studie -geen informatie over blindering |
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Moroi, 2011 |
B |
RCT |
33 |
-CE -mild tot ernstig -leeftijd: gem 30,5 jaar |
-hitte gedode Lactobacillus paracasei K71 -12 weken |
Dextrine met caroteen |
Japanese Skin Severity Score |
-geen significante verbetering van de lactobacillusgroep tov de placebogroep |
-kleine studie - geen informatie over blindering
|
|
Torii, |
B |
RCT |
50 |
-CE -leeftijd: gem 4,7 jaar |
-hitte gedode Lactobacillus acidophilus L-92 -8 weken |
Dextrine |
SMS (ADASI+ medication score) |
-significante daling in de lactobacillus groep -niet significante daling in de placebo groep -daling van de lactobacillus groep tov de placebo groep wordt niet berekend |
-Geen informatie over blindering |
|
Gore, 2012 |
B |
RCT |
133 |
-CE -SCORAD >10 -leeftijd: gem 5,0 mnd. |
-Lactobacillus paracasei CNCM I-2116 of -Bifidobacterium lactis CNCM I-3446 -12 weken |
Maltodextrine |
SCORAD |
-geen significant verschil tussen de lactobacillus, bifidobacterium en placebo groepen -geen significante daling in IgE subroep analayse |
|
|
Han, |
B |
RCT |
83 |
-CE -SCORAD>20 -leeftijd gem 4,9 jaar |
-Lactobacillus plantarum CJLP133 -duur interventie: 12 weken -duur follow-up: 14 weken |
Gelijkende placebo |
SCORAD |
-significante daling van de SCORAD na 12 weken in probiotica vs. placebo groep (-9,1 vs. -1,8)
|
-voldoet niet aan berekende power |
|
Yesilova, 2012 |
B |
RCT |
40 |
-CE -matig tot ernstig -leeftijd gem 8,3 jaar |
-Bifidobacterium bifidum + Lactobacillus acidophilus + Lactobacillus casei + Lactobacillus salivarius -8 weken |
Afgeroomd melkpoeder met dextrose |
SCORAD |
-significante daling van de SCORAD in probiotica vs. placebo groep (-23,0 vs. -12,8)
|
-kleine studie -geen controle van de randomisatie; SCORAD in probiotica groep 7,3 pt hoger bij aanvang studie
|
Afkortingen: gem.=gemiddeld; mnd.=maanden
Effectiviteit van prebiotica
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Shibata, 2009 |
B |
RCT |
29 |
-CE -leeftijd: gem 17,2 mnd. |
-prebiotica: kestose |
maltose |
SCORAD |
-significante daling in prebioticagroep tov placebogroep |
-kleine studie -blindering wordt niet beschreven |
Effectiviteit van synbiotica
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie |
Uitkomst-maat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Passeron, 2006 |
B |
RCT |
39 |
-CE -SCORAD>15 -leeftijd: gem 5,8 jaar
|
-synbiotica: Lactobacillus rhamnosus + prebiotica -12 weken |
prebiotica |
SCORAD |
-significante daling in beide groepen -geen significante verbetering van de synbioticagroep tov de prebioticagroep |
-kleine studie -geen controle groep zonder pre- of probiotica -19% loss to follow-up
|
|
Van der AA, 2010 |
B |
RCT |
85 |
-CE -SCORAD>15 -leeftijd: gem 4,9 mnd. |
-synbiotica: Bifidobacterium breve M-16V + scGOS/lcFOS -12 weken |
extensief gehydrolyseerde wei |
SCORAD |
-significante daling in beide groepen -geen significante verbetering van de lactobacillusgroep tov de placebogroep -significante verbetering in IgE subgroep |
-geen stratificatie en power berekening voor IgE subgroep
|
|
Shafiei, |
B |
RCT |
36 |
-CE -SCORAD>25 -leeftijd: gem 15,1 mnd. |
-synbiotica: 7 soorten probiotica + prebiotica -8 weken |
sucrose |
SCORAD |
-geen verschil in SCORAD daling tussen synbiotica en placebo groep -geen significante SCORAD daling bij subgroep analyses |
-kleine studie -korte follow-up duur |
|
Farid, |
B |
RCT |
40 |
-CE -leeftijd: gem 23 mnd. |
-synbiotica: 7 soorten probiotica + fructo oligosaccharide -8 weken |
placebo poeder |
SCORAD |
-significante daling in de symbioticagroep tov de placebogroep |
-kleine studie -23% loss to follow-up -korte follow-up duur |
|
Wu, |
B |
RCT |
60 |
-CE -SCORAD>25 -leeftijd: gem 7,4 jaar |
-synbiotica: Lactobacillus salvarius + fructo oligosaccharide -8weken |
fructo oligosaccharide |
SCORAD |
-significante daling in synbioticagroep tov prebioticagrioep |
-korte follow-up duur -10% loss tot follow-up -geen controlegroep zonder pre- of probiotica |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2014
Laatst geautoriseerd : 01-01-2014
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Dhr. B.W.M. Arents |
VMCE |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
Elkerliek ziekenhuis, NVK |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie |
UMC Utrecht |
|
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
VUMC, NVDV |
|
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
UMC Groningen, NVDV |
|
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog |
St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV |
|
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog |
Reinier de Graaf Groep, NVDV |
|
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
|
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019) |
Werkgroepleden – versie 2014
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
NVK |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts |
NVAB |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014) |
|
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
Vakgroep Allergologie (+NVvA) |
|
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp |
V&VN |
|
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts |
NHG (RL) |
|
Mw. Drs. W. Zijlstra |
NIP |
|
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Drs. K.B. Fieten |
NAD |
|
Mw. C. Frima |
student UMCU |
|
Mw. Drs. F.M. Garritsen |
AIOS UMCU |
|
Mw. Drs K. Hiemstra |
student UMCU |
|
Mw. Drs. E. Roekevisch |
AIOS AMC |
|
Mw. Drs. J.L. Thijs |
student UMCU |
|
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen |
AIOS VUmc |
|
Dhr. Drs. G. Weststrate |
student UMCU |
|
Mw. Dr. M.J. Wiegman |
AIOS UMCG |
Werkgroepleden – versie 2007
|
Werkgroeplid (kernwerkgroep) |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist |
UMC Utrecht |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog |
CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006 |
|
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog, |
CBO, secretaris tot 1 januari 2006 |
|
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling |
UMC Groningen |
|
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Werkgroep |
|
|
B.W.M. Arents |
VMCE (tot 27 november 2005) |
|
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts |
NHG |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
UMC Utrecht |
|
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker |
Den Haag, KNMP/WINAP |
|
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts |
Huisartsenpraktijk Renswoude |
|
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts |
UMC Utrecht |
|
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent |
UMC Groningen |
|
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
UMC Groningen |
|
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts |
Velp |
|
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts |
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam |
|
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog |
Renier de Graaf Groep, Delft |
|
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein |
|
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist |
VMCE |
|
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts |
Huisartsenpraktijk Chaam |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.
Werkwijze
De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.
De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
|
Laag |
|
|
|
Zeer laag |
|
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO
Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
|
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse- onderzoek |
Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose |
|
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
|
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
|
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
|
D |
Mening van deskundigen |
||
*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
|
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
|
4 |
Mening van deskundigen |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Autorisatie
In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)
De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
- van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.