Effectiviteit van essentiële vetzuren bij CE
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van essentiële vetzuren (gamma-linoleenzuur, eicosapentaeenzuur, docosahexaeenzuur) bij de behandeling van CE?
Aanbeveling
Voor essentiële vetzuren is geen plaats bij de behandeling van CE.
Overwegingen
Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.
Onderbouwing
Achtergrond
Meervoudig onverzadigde vetzuren zijn essentiële componenten voor celmembranen. Er zijn 2 families van essentiële vetzuren bekend, namelijk n-6 (of ω-6) vetzuren, zoals linolzuur, dat door het enzym δ-6-desaturase wordt omgezet in γ-linoleenzuur (GLZ), wat op zijn beurt omgezet wordt in arachidonzuur. De andere familie zijn de n-3 (of ω-3) vetzuren, met als voorloper α-linoleenzuur (ALZ), dat omgezet wordt in eicosapentaeenzuur (EPZ)( Søyland 1994) Een andere vertegenwoordiger van de laatste familie is docosahexaeenzuur (DHZ) (Søyland 1994). Arachidonzuur, EPZ en DHZ zijn precursors van eicosanoïden (leukotriënen en prostaglandines), die betrokken zijn bij vele inflammatoire en immunologische processen, zoals CE. In het verleden zouden bij CE veranderingen in het linolzuurmetabolisme zijn aangetoond, waarbij er sprake zou zijn van een defect in het enzym δ-6-desaturase, leidende tot een verlaagde concentratie van GLZ (Henz 1999) Dit zou dan leiden tot defecten in de barrièrefunctie van de huid bij CE, een verminderde postnatale uitrijping van T-lymfocyten, en een verminderde productie van eicosanoïden die afgeleid zijn van de n-6 vetzuren, zoals prostaglandine E1.
Van de n-3 vetzuren zouden andere eicosanoïden afgeleid zijn (bijvoorbeeld leukotriënen van de 5-serie en prostaglandine E3), die de werking van de type n-6-eicosanoïden zouden tegengaan, op een wijze die inflammatie zou remmen (Henz 1999). De n-6 vetzuren zijn vooral aanwezig in teunisbloemolie en komkommerkruidolie (borageolie), terwijl de n-3 vetzuren vertegenwoordigd zijn in visolie en lijnzaadolie. De aandacht was vooral gericht op GLZ, dat te weinig aanwezig zou zijn bij CE. Teunisbloemolie bevat 8-10% GLZ, en borageolie 23% (Henz 1999).
Conclusies
Niveau 2 |
Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor de werkzaamheid van essentiële vetzuren bij CE.
B Berth-Jones 1993, Søyland 1994 |
Samenvatting literatuur
Er zijn meerdere studies die het effect van teunisbloemolie op CE onderzochten. Hieronder waren slechts 2 goed opgezette onderzoeken met een groot aantal patiënten (Bamford 1985, Berth-Jones 1993). Bij geen van deze studies was er sprake van enig effect van teunisbloemolie. Er is één grote goed opgezette RCT uitgevoerd naar borageolie, die echter gekenmerkt wordt door een hoog uitvalpercentage (22%) (Henz 1999). Er werden geen verschillen tussen de borageolie en de placebo gevonden. Er is slechts één grote RCT beschikbaar die visolie onderzocht bij 145 matig tot ernstige CE patiënten (Søyland 1994). Ook bij deze studie bleek er geen verschil te zijn tussen de verumbehandeling (6 x dd. 1 g visolie) en de placebobehandeling (6 x dd. 1 capsule maïsolie). Beide groepen verbeterden even sterk. Echter, men kan opwerpen dat de maïscapsules geen echte placebo vertegenwoordigen aangezien ze 56% linolzuur bevatten (Søyland 1994). (Zie Evidence tabellen).
Referenties
- Bamford JT, Gibson RW, Renier CM. Atopic eczema unresponsive to evening primrose oil (linoleic and gamma-linolenic acids). J Am Acad Dermatol 1985;13:959-965.
- Berth-Jones J, Graham-Brown RAC. Placebo-controlled trial of essential fatty acid supplementation in atopic dermatitis. Lancet 1993;341:1557-1560.
- Henz BM, Jablonska S, van de Kerkhof PCM, Stingl G, Blaszczyk M, Vandervalk PG, et al. Double-blind, multicentre analysis of the efficacy of borage oil in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 1999;140:685-688.
- Søyland E, Funk J, Rajka G, Sandberg M, Thune P, Rustad L, et al. Dietary supplementation with very long-chain n-3 fatty acids in patients with atopic dermatitis. A double-blind, multicentre study. Br J Dermatol 1994;130:757-764.
Evidence tabellen
Effectiviteit van essentiële vetzuren
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie en follow-up duur |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
Berth-Jones, 1993 |
B |
RCT |
133 |
CE 50% < 12 jaar |
-1: Epogam1 2 xdd. 6 caps. -2: Efamol2 marine 2 x dd. 6 caps. 4 maanden |
paraffine 2 x dd. 6 caps ; dermatocortico. of antihist. toegestaan 4 maanden |
- ernstig CE (Leicester) - jeuk, ernst, globale indruk door patiënt - compliance |
- geen verschil tussen groepen - uitgebreidheid m.u.v. beter effect Efamol op erytheem, kloven, en beter effect placebo op globale indruk patiënt |
- 16% uitvallers, per protocol analyse - compliance niet genoemd - geen vetzuurprofiel in serum gemeten - geen info over blindering |
Soyland, |
B |
RCT |
145 |
matig/ernstigCE volw. |
visolie3 6 x dd. 1 caps 1 g (inclusief 3,6 IE vit. E) 4 maanden |
maïsolie4 6x dd. 1 caps.(incl. 3,6 IE vit. E) HCA-zalf of antihist. toegestaan 4 maanden |
- ernst CE - uitgebreidheid door dokter en pat. - compliance - serum vetzuurprofiel - gebruik HCA en antihist. |
- beide groepen verbeterd, geen PPA verschil tussen groepen, wb ernst, uitgebreidheid, HCA-en antihist. - visoliegroep: forse stijging n-3 vetzuren - maïsolie: stijging n-6 vetzuren |
-18% uitvallers, per -is maïsolie echte placebo? - compliantie niet genoemd |
1 500 mg Efamol: 40 mg γ-linoleenzuur; 321 mg linolzuur
2 537 mg Efamol marine: 34 mg γ-linoleenzuur; 276 mg linolzuur; 17 mg eicosapentaanzuur; 11 mg docosahexaanzuur
3 1000 mg visolie: 510 mg eicosapentaanzuur; 320 mg docosahexaanzuur
4 1 caps. maïsolie: 26% oliezuur; 56% linolzuur
caps=capsules; antihist=antihistaminica; HCA-zalf=hydrocortisonacetaatzalf;plac=placebo; pat=patiënt; vit. E=vitamine E; dermacortico=dermacorticosteroïd ; PPA=per protocol analyse
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2014
Laatst geautoriseerd : 01-01-2014
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
Dhr. B.W.M. Arents |
VMCE |
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
Elkerliek ziekenhuis, NVK |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie |
UMC Utrecht |
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
VUMC, NVDV |
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
UMC Groningen, NVDV |
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog |
St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV |
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog |
Reinier de Graaf Groep, NVDV |
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019) |
Werkgroepleden – versie 2014
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
NVK |
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014) |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts |
NVAB |
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014) |
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
Vakgroep Allergologie (+NVvA) |
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp |
V&VN |
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
NVDV |
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog |
NVDV |
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts |
NHG (RL) |
Mw. Drs. W. Zijlstra |
NIP |
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Drs. K.B. Fieten |
NAD |
Mw. C. Frima |
student UMCU |
Mw. Drs. F.M. Garritsen |
AIOS UMCU |
Mw. Drs K. Hiemstra |
student UMCU |
Mw. Drs. E. Roekevisch |
AIOS AMC |
Mw. Drs. J.L. Thijs |
student UMCU |
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen |
AIOS VUmc |
Dhr. Drs. G. Weststrate |
student UMCU |
Mw. Dr. M.J. Wiegman |
AIOS UMCG |
Werkgroepleden – versie 2007
Werkgroeplid (kernwerkgroep) |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist |
UMC Utrecht |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog |
CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006 |
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog, |
CBO, secretaris tot 1 januari 2006 |
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling |
UMC Groningen |
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
Werkgroep |
|
B.W.M. Arents |
VMCE (tot 27 november 2005) |
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts |
NHG |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
UMC Utrecht |
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker |
Den Haag, KNMP/WINAP |
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts |
Huisartsenpraktijk Renswoude |
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts |
UMC Utrecht |
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent |
UMC Groningen |
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
UMC Groningen |
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts |
Velp |
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts |
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam |
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog |
Renier de Graaf Groep, Delft |
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus |
Erasmus MC, Rotterdam |
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein |
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist |
VMCE |
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts |
Huisartsenpraktijk Chaam |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.
Werkwijze
De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.
De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
GRADE-systeem |
||
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO
Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse- onderzoek |
Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose |
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
D |
Mening van deskundigen |
*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
4 |
Mening van deskundigen |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Autorisatie
In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)
De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
- van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.