Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 78

Lokale antibacteriële -mycotische therapie CE

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van lokale antibacteriële en anti mycotische therapie (als crème of als zeep)?

Aanbeveling

De werkgroep adviseert bij lokaal beperkte impetiginisatie met name in de huisartsenpraktijk niet direct met orale antibiotica te starten. Men kan eerst het CE intensiever behandelen, zo nodig in combinatie met de gebruikelijke lokale antibiotische therapie voor beperkte impetigo.

Als men kiest voor lokale antibiotische therapie, doet men dit slechts kortdurend (10-14 dagen).

 

De werkgroep adviseert bij niet-geïnfecteerd CE geen lokale antibiotische therapie voor te schrijven.

 

10% povidonjodium oplossing is geen middel van 1e keus bij de behandeling van met stafylokokken gekoloniseerd CE. Bij CE met recidiverende impetiginisatie of een hoge stafylokokkendichtheid is mogelijk een plaats voor behandeling met 10% povidonjodium (oplossing) of 7,5 % povidonjodium (scrub), waarbij TSH bepaling overwogen dient te worden.

Overwegingen

De eerste 4 conclusies worden niet geheel ondersteund door de klinische ervaring van de meeste werkgroepleden, de ervaring is dat bij een geïnfecteerd CE inzet van antimicrobiële lokale middelen wel degelijk effectief kan zijn. Men realiseert zich dat bij langdurig gebruik van lokale antibiotische therapie resistentie kan ontstaan en dat de onderzoeken waarop het advies om met orale antibiotica te behandelen is gebaseerd, afkomstig zijn uit de tweede lijn.

 

Bij het gebruik van 10% povidonjodium oplossing bij jonge kinderen met CE is gezien het mogelijke gevaar van effecten op de schildklierfunctie terughoudendheid geboden. Het is aannemelijk dat dit gevaar minder is bij 7,5% oplossing (scrub) die slechts 5-10 minuten op de huid wordt aangebracht. Bij chronisch gebruik dient periodieke bepaling van het TSH overwogen te worden, daar hypothyreoïdie bij zeer jonge kinderen blijvende schade kan hebben op de geestelijke ontwikkeling.

Onderbouwing

De huid van patiënten met CE is vaak gekoloniseerd met S. aureus. Antibiotica, zowel oraal als lokaal verminderen deze kolonisatie. Een aantal studies naar het effect van antibacteriële therapie bij CE hanteert als uitkomstmaat de afname van kolonisatie. Omdat deze studies het klinisch effect op het CE niet beschrijven zijn ze niet opgenomen in deze richtlijn.

Niveau 2

De klinische effectiviteit van lokale antibacteriële therapie is niet aangetoond.

 

B Hoare 2000, Williams 2001

 

Niveau 2

De klinische effectiviteit van lokale antimycotica is niet aangetoond.

 

B Hoare 2000, Williams 2001

 

Niveau 2

Er is geen bewijs dat antibioticum / steroïd combinaties een duidelijke therapeutische meerwaarde hebben t.o.v. dermatocorticosteroïden als monotherapie.

 

B Hoare 2000, Williams 2001

 

Niveau 2

Er is geen bewijs dat antimycoticum / antibioticum / steroïd combinaties een duidelijke therapeutische meerwaarde hebben t.o.v. dermatocorticosteroïden als monotherapie.

 

B Hoare 2000, Williams 2001

 

Niveau 3

Er is onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat routine behandeling van met stafylokokken gekoloniseerd CE met 10% povidon-jodium effect heeft op de ernst van CE. In een subgroep van patiënten met een hoge stafylokokken dichtheid zijn er aanwijzingen dat 10% povidon jodium oplossing wel een verbetering van het CE geeft.

 

B Akiyama 1997

Bij 90% van de mensen met CE vindt men S. aureus op de aangedane huid. Er is niet aangetoond dat behandeling met antibiotica meerwaarde heeft bij een klinisch niet-geïnfecteerd CE. Ook door behandeling met corticosteroïden vermindert de mate van kolonisatie doordat de conditie van de huid verbetert [Hoare 2000].

 

Over het gebruik van antibiotica bij geïmpetiginiseerd CE, te herkennen aan pustels, (purulent) exsudaat en crustae, bestaat consensus, hoewel hierover vrijwel geen onderzoeken beschikbaar zijn [Hoare 2000, NHG 2006]. Men moet de antibiotica gebruiken die ook bij de behandeling van impetigo worden toegepast en in het algemeen wordt orale in plaats van lokale therapie geadviseerd [Hoare 2000, Friedman 2004, Williams 2005, NHG 2006]. In de systematic reviews van Hoare en Williams worden diverse RCT’s beschreven [Hoare 2000, Williams 2001] (zie Evidence tabellen).

 

De systematic review van Williams (2001) overlapt die van Hoare, daarbij maakt Williams tevens een onderscheid in geïnfecteerd en niet-geïnfecteerde CE; de criteria voor een geïnfecteerd CE worden niet beschreven [Williams 2001]. De RCT’s kunnen worden gedifferentieerd naar soorten lokale antibacteriële therapie.

 

Antibiotica

Er is geen RCT die lokale antibiotica vs. placebo onderzoekt.

 

Antibiotica / steroïde combinatie

Er zijn 7 RCT’s die antibiotica vs. de combinatie antibioticum / steroïde onderzoeken. Geen van de studies toont een significant klinisch verschil aan tussen antibioticum / steroïde combinaties onderling of tussen antibioticum / steroïde combinatie versus steroïde.

 

Antimycotica

Er is geen RCT die lokale antifungale middelen vs. placebo onderzoekt.

 

Antimycotica / antibioticum / steroïde combinaties.

Er zijn 3 RCT’s die verschillende combinaties van antimycotica / antibioticum / steroïden onderzoeken. In geen van deze studies wordt een significant klinisch verschil tussen de groepen gevonden.

 

Antiseptisch

Er is 1 RCT die 2 antiseptica (chloorhexidine –oplossing en kalium permanganaat) met elkaar vergelijkt. Tussen de groepen wordt geen statistisch significant verschil gezien in de Clinical Severity Score.

 

Bovendien zijn er 5 RCT’s die antiseptische middelen vergelijken met placebo. Slechts één studie hiervan, die 1,5% triclocarban-zeep met placebo vergelijkt, claimt een significant klinisch effect voor de groep die de triclocarbanzeep gebruikt. Deze data kunnen echter niet worden geverifieerd want alleen gegeven in grafische vorm. In de overige RCT’s (water met pH<2,7, vetpreparaat, povidon jood, prednicarbaat crème 0,25%, didecyldimethyl-ammoniumchloride 0,25%) worden geen significante klinische verschillen tussen de groepen gezien in de clinical severity score, uitgebreidheid van het CE en de beoordeling door de patiënt van verschijnselen, jeuk en slaap.

 

Behandeling van de eczemateuze laesies over een oppervlak van < 100 cm2 met 10% povidonjodium oplossing 1dd., gedurende 2 minuten, over een periode van 14 dagen, resulteert slechts tijdelijk in een 10-100 voudige afname van het aantal kolonies stafylokokken indien het oorspronkelijke aantal kolonies S. aureus meer dan 1000 CFU / 10 cm2 bedraagt. Maar na 24 uur is dit effect verdwenen, doordat de stafylokokken een fibrineus materiaal produceren dat de gevoeligheid voor 10% povidonjodium vermindert. Wel neemt na 14 dagen applicatie van de 10% povidonjodium oplossing het erytheem en de exsudatief significant af (P-waarde resp. < 0,05 en 0,01) [Akiyama 1997]. Deze studie is gerandomiseerd, maar wordt gekenmerkt door een hoge uitval van patiënten.

 

Aan de hand van een (niet gevalideerde) vragenlijst leidde bij 128 patiënten met CE 2 tot 4 x daags applicatie van 10% povidonjodium oplossing (gedurende 2 minuten voor het gelaat en 3 minuten voor de overige huid) over een tijdsbestek van 1 week – 4 maanden, in 97% van de gevallen tot een subjectieve verbetering, na 2 weken was bij 84% de jeuk verminderd, bij 76% het erytheem en bij 73% de slaapstoornis. Bij 24 patiënten werd de schildklierfunctie geëvalueerd, waarbij passagere veranderingen van de schildklier parameters werden gezien, zonder (sub)klinische hypothyreoïdie [Sugimoto 1997]. Deze behandeling werd toegevoegd aan dermatocorticosteroïden en de studie is niet gerandomiseerd. Hierdoor zijn de resultaten van de studie niet betrouwbaar.

Er zijn geen onderzoeken die het effect van langdurige toepassing (langer dan een maand) van povidonjodium bij patiënten met CE evalueren.

 

Gebruik van 10% povidonjodium oplossing echter bij prematuren voor huiddesinfectie op de neonatale intensive care kan leiden tot een (sub)klinische hypothyreoïdie, de kans op deze hypothyreoïdie is in deze populatie kinderen groter ten gevolge de kleine hoeveelheid subcutaan vet en een hogere lichaamsoppervlak / gewicht ratio [Linder 1997].

 

De methodologische kwaliteit van de RCT’s met antibacteriële therapie tegen CE is mager, aangezien het aantal geïncludeerde patiënten klein is en in veel studies de antibacteriële therapie gecombineerd wordt met dermatocorticosteroïden. (Zie Evidence tabellen).

  1. Akiyama H, Tada J, Kanzaki H, Arata J. Changes in staphylococcus aureus density and lesion severity after topical application of povidone-iodine in cases of atopic dermatitis. J Dermatol Sci 1997;16:23-30.
  2. Cleveringa JP, Dirven-Meijer PC, Hartvelt-Faber G, Nonneman MMG, Weisscher P, Boukes FS, NHG-Standaard Constitutioneel eczeem (eerste herziening). Huisarts Wet 2006;49(9):458-65.
  3. Friedman JF, Lee GM, Kleinman KP, Finkelstein JA. Child care center policies and practices for management of ill children. Ambul Pediatr. 2004 Sep-Oct;4(5):455-60.
  4. Hoare C, Li Wan PA, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000;4:1-191.
  5. Linder N, Davidovitch N, Reichman B, Kuint J, Lubin D, Meyerovitch J, et al. Topical iodine-containing antiseptics and subclinical hypothyreoidism in preterm infants. J pediatrics 1997;131:434-9.Lindskov R, Knudsen L. Oral disodium cromoglycate treatment of atopic dermatitis. Allergy 1982;38:161-165.
  6. Sugimoto K, Kuroki H, Kanazawa M, Kurosaki T, Abe H, Takahashi Y et al. New successful treatment with disinfectant for atopic dermatitis. Dermatology 1997;195:62-68.
  7. Williams H, Thomas K, Smethurst D, Ravenscroft J, Charman C. Atopic eczema. In: Evidence Based Dermatogy. BMJ Books, Blackwell Publishing Ltd., 2001.

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type onder-zoek

Patiënten populatie

N (aantal patiënten)

AD criterium

Follow-up duur

Interventie

Controle interventie

Uitkomstmaten

Resultaten

Opmerkingen

Hoare, 2000

B

SR, 7 studies

Terugkerend CE, 2-5 jr (n=49); mild tot ernstig CE, 2 mnd.-34 jr (n=103); hoofd/nek CE, 14-53 jr (n=60)

212

-

1-10 wkn

Muporicine

 

Chloorhexidine, Kaliumpermanganaat, water met pH<2,7, vetpreparaat, povidon jood

 

Miconazol/hydrocorti son vs hydrocortison

 

Type en aantalbacteriesoorten, clinical severity score, uitgebreidheid van het eczeem, zelfscore op ernst, uitgebreidheid van eczeem en slapen, PGA-score

Geen van de gevonden RCT’s toont een significant klinische effect aan. Wel claimen sommige studies een effect maar kunnen dit methodologisch niet onderbouwen

De kwaliteit van de gevonden studies is matig. Ontbrekende data en kleine groepen maken de interpretatie moeilijk.

Williams, 2001

B

SR, 15 studies

Mild-ernstig potentieel geïnfecteerd terugkerend CE, 1-78jr (n=548);

mild-ernstig, herhaaldelijk infecties, geïnfecteerd CE, 2 mnd.-74jr (n=333);

hoofd/nel CE, secundaire infectie, 3mnd.-53jr (n=100)

981

-

1-9 wkn

Mupirocine,

betamethason,

gentamycine,

fusidine, neomycine,

hydrocortison

 

Zie Hoare, tevens prednicarbaat creme 0,25%, didecyldimethylammoniumchloride 0,25%

 

Hydrocortisonbutyraat, triadcortyl

 

Idem als bij Hoare, tevens Scorelijst (Likert 1-5) op roodheid, zwelling, papulovesikels, vesikels, pustulae, bullea, papels, ‘natten’, korsten en schilfering.

Er is gebrek aan bewijs dat topicale ateroid/antibioticum combinaties effectiever zijn dan topicale steroiden alleen. Ook is er geen bewij sdat antiseptische middelen effect hebben op geinfecteerd danwel niet-geinfecteerd CE

Williams overlapt de SR van Hoare, en vindt daarbij nog 8 extra RCT’s. In hun conclusies zijn Hoare en Williams het met elkaar eens.

 

RCT=gerandomiseerde klinische trial; CE=constitutioneel eczeem; mnd.=maanden; jr=jaar

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Conventionele systemische immunosuppressieve therapie