Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 89

Effectiviteit steenkoolteer preparaten CE

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van steenkoolteer preparaten bij CE?

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat voor steenkoolteerproducten (liquor carbonis detergens en pix lithantracis) een bescheiden plaats is bij de behandeling van CE. De therapietrouw voor steenkoolteerpreparaten wordt bepaald door de acceptatiegraad van de patiënt betreffende geur en kleur van het preparaat. Voorts dient men de patiënten te wijzen op het vermijden van zonlicht tijdens het gebruik van steenkoolteer. Voor de bereiding van steenkoolteerpreparaten gelden strikte Arbo-eisen. Dit heeft veel gevolgen voor de beschikbaarheid van teerpreparaten. Voor deze preparaten dienen daarom afspraken gemaakt te worden tussen voorschrijver en bereider.

Overwegingen

Teerpreparaten kennen een lange traditie in de behandeling van CE. De werkgroep is van mening dat er een bescheiden plaats is voor lokaal gebruik van steenkoolteer derivaten bij de behandeling van CE. De ervaring is dat behandeling met steenkoolteer preparaten een goede optie kan zijn indien corticosteroïd sparend behandelen wenselijk is, of bij het afbouwen van corticosteroïden therapie. Voorwaarde is dat de patiënt goed wordt voorgelicht over bijwerkingen en cosmetische bezwaren, te noemen de kleur en geur van steenkoolteer preparaten. De geur van pix lithantracis is namelijk penetrant; die van solutio carbonis detergens is minder onaangenaam maar de effectiviteit is ook minder. Soms wordt solutio carbonis detergens nog gebruikt om een behandeling te beginnen; het is weinig irriterend voor de huid.

 

Er worden concentraties tot 20% solutio carbonis detergens gebruikt (in lanettecrème, vaselinelanettecrème, carbomeerhydrogel) en 10% en 20% in vaseline 100g (Fagron 106322 gestandaardiseerde Ad hoc bereiding). Pix lithantracis wordt gebruikt in een combinatie van 1-5% in vaseline of zinkzalf. De geur kan niet alleen een impact hebben op de patiënt, maar ook op zijn / haar omgeving. Bij patiënten met astma kan de hyperreactiviteit van de luchtwegen toenemen bij blootstelling aan steenkoolteerpreparaten. Steenkoolteer preparaten zijn daarom vaak niet goed hanteerbaar in de thuissituatie; voorschrijven van steenkoolteer preparaten in de eerste lijn wordt afgeraden (conform NHG-standaard Eczeem). De ervaring van de werkgroep is dat de bijwerkingen bestaan uit: irritatie van de huid, vooral in het begin van de behandeling, folliculitis (tgv chloorbevattende bestanddelen van teer die haarfollikels irriteren en uit zich met name op de benen),jeukende acneïforme erupties met name op de armen, contactallergie, irritant dermatitis, branden en steken. en verkleuring van de huid en haren [Farmacotherapeutisch Kompas]. Steenkoolteer verhoogt de gevoeligheid voor UVA (330-550 nm en zichtbaar licht). Het foto dynamische effect uit zich in onderdrukking van de DNA-synthese van keratinocyten en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door antraceen, 3.4-benzopyreen, fluorantheen en pyreen-2. In de praktijk wordt deze combinatie echter niet gebruikt gezien het foto toxische effect (branden en steken van de huid).Combinatie met UV-B geeft dit effect niet. Bij behandeling met koolteer moet men de patiënt attenderen op een mogelijk foto toxisch effect bij blootstelling aan zonlicht tot minimaal 24 uur na gebruik.

 

De cosmetische bezwaren berusten op chemische samenstelling en dit wordt momenteel door de farmaceutische industrie onderzocht, wat mogelijk zal leiden tot geur en kleurloze steenkoolteerpreparaten, bereid in een handzamere basis. Hiermee kan een nieuwe basis voor wetenschappelijk onderzoek in de vorm van RCT’s worden gelegd. De vermeende carcinogene effecten van het gebruik van steenkoolteerderivaten in de dermatologie staan ter discussie. De werkgroep acht het bemoedigend dat in de studie van Roelofzen et al. in een groot cohort over een lange periode geen verhoogd risico op kanker werd gevonden. Het is echter onduidelijk of er na langdurig teergebruik een verhoogd risico is op kanker van de voortplantingsorganen.

Dit vraagt om verder onderzoek. Over gebruik tijdens de zwangerschap is onvoldoende bekend. [Paghdal 2009, Farmacotherapeutisch Kompas]. Steenkoolteer wordt in Nederland en in Vlaanderen dan ook niet tijdens de zwangerschap voorgeschreven [Roelofzen 2007]. Ook over de veiligheid van gebruik tijdens lactatie periode zijn onvoldoende gegevens bekend [Farmacotherapeutisch Kompas]. Voorts is de veiligheid van steenkoolteer bij jonge kinderen onvoldoende onderzocht.

Onderbouwing

Steenkoolteer preparaten kennen een lange traditie in de behandeling van inflammatoire huidziekten, waaronder CE. Teer wordt verkregen door verhitting in afwezigheid van zuurstof van hout (bv. houtteer of pix liquida, cade olie, pine tar), steenkool (steenkoolteer of pix lithantracis, coaltar, solutio carbonis detergens) en bitumineuze gesteenten (ichtyol, ichtammol, bithiol). In de praktijk gebruikt men alleen gezuiverde koolteerpreparaten (pix lithantracis, solutio carbonis detergens). Bij een behandeling met teren treedt gedurende de eerste dagen hyperplasie van de dermis op, gevolgd door hypoplasie. Het aantal en de grootte van de epidermale cellen nemen af. Verder hebben ze vasoconstrictieve, adstringerende, licht lokaal irriterende, zwak antiseptische en anti-puristische eigenschappen. Aan de aanwezige polycyclische aromatische koolwaterstoffen wordt de ontstekingsremmende, de ceroplastische en de anti-eczemateuze werking toegeschreven; aan de fenolen de anestheserende, jeukstillende, antibacteriële en anti mycotische werking.

Recent is in vitro aangetoond dat polycyclische aromatische koolwaterstoffen arylhydrocarbon receptoren in keratinocyten activeren. Hierdoor wordt differentiatie van keratinocyten, toename in de productie van filaggrine en remming van de IL-4 / STAT6 pathway gestimuleerd. Dit verklaart mogelijk een deel van de farmacologische werking teer [van den Bogaard 2013].

Niveau 3

Steenkoolteer preparaten lijken effectief in de behandeling van CE.

 

Nlordsan 1985, Munkvad 1989, van der Valk 1996, Brockow 1999

 

Niveau 3

Overkoepelend risico op kanker bij patiënten met CE lijkt niet verhoogd. Dit geldt zowel voor pix lithantracis als voor liquor carbonis detergens.

Verder onderzoek is geïndiceerd.

Roelofzen 2010

 

Niveau 3

Mogelijk lijkt het gebruik van pix lithantracis bij CE patiënten een iets verhoogd risico op tumoren van vrouwelijke reproductieve organen te geven. Echter, dat dit resultaat op toeval berust is niet uit te sluiten.

Verder onderzoek is geïndiceerd.

 

Roelofzen 2010

Effectiviteit

Er is weinig kwalitatief goed onderzoek gedaan naar de effectiviteit van steenkoolteer preparaten bij de behandeling van CE. Er is één review verschenen over de effectiviteit van steenkoolteer preparaten bij psoriasis en CE. In de search tot 2009 werden 4 studies over steenkoolteer preraten bij CE geïncludeerd, waarvan de meest recente studie in 1999 is gepubliceerd [Slutsky 2010]. Van de 4 geïncludeerde studies waren er 2 RCT’s [Nlordsan 1985, Munkvad 1989] en 2 observationele studies [van der Valk 1996, Brockow 1999] In deze studies werden verschillende steenkoolteer preparaten onderling of met een klasse-I of III corticosteroïd vergeleken.

 

De review van Slutsky et al. is echter van matige kwaliteit. Ze concludeerden dat steenkoolteer preparaten bijdragen aan de behandeling van CE, zonder de studies te bespreken of een uitspraak te doen over de mate van effectiviteit of de bijwerkingen [Slutsky 2010]. De 2 RCT’s [Nlordsan 1985, Munkvad 1989] geïncludeerd in het review zijn van matige kwaliteit. Het aantal patiënten was gering en uitkomstmaten zijn niet expliciet vermeld. Ook de observationele studies omvatten een klein aantal patiënten [van der Valk 1996, Brockow 1999].

 

Alleen in de observationele studie van Brockow et al. werd de uitkomstmaat expliciet vermeld. In deze studie werd bij patiënten met mild tot matig CE een behandeling 2 maal daags, gedurende 4 dagen met steenkoolteer (n=5), diflucortolone-21-valerate (n=5) of gentiaanviolet (n=11) vergeleken met een controle zijde, die met een water-in-olie emulsie behandeld werd [Brockow 1999]. In de subgroep die met steenkoolteer behandeld was, werd een reductie van een aangepaste SCORAD (max score 18) van 8 (±3,4) naar 3 (±3,1) gezien.

 

Veiligheid

Teerpreparaten worden in geringe mate uitgescheiden in de urine. Verondersteld wordt dat teerpreparaten daarom een verhoogd risico op kanker geven [Roelofzen 2012]. Er is één recente studie gevonden die het risico op kanker na het gebruik van steenkoolteer preparaten bij CE en psoriasis patiënten heeft onderzocht [Roelofzen 2010].

 

In deze retrospectieve cohortstudie met 13.200 patiënten die tussen 1960 en 1990 werden gediagnosticeerd met CE of psoriasis, werd retrospectief het risico op kanker bekeken na behandeling met steenkoolteer preparaten versus behandeling met alleen corticosteroïden. Hierbij werd aangenomen dat een behandeling met alleen corticosteroïden geen verhoogd risico geeft op kanker. Gegevens over de huidziekte, behandelingen die werden voorgeschreven en het voorkomen van kanker werden verkregen uit medische dossiers en vragenlijsten en werden aangevuld met gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie. Voor overleden patiënten werd informatie over kanker verkregen uit de doodsoorzakenregistraties van het Centraal Bureau voor de Statistiek. Uitkomstmaten waren kanker van de huid (hoewel basaalcelcarcinoom niet werd geregistreerd) en andere maligniteiten.

Er werden 8.885 patiënten met CE geïncludeerd, waarvan bij 63% van de patiënten maximaal 9% van de huid was aangedaan. In totaal hadden 4.981 CE patiënten (56%) op enig moment de steenkoolteer preparaten pix lithantracis of liquor carbonis detergens gebruikt. De mediane follow-up duur was 21 jaar. De mediane duur van behandeling met pix lithantracis was 4 maanden (0-300 mnd.) en met liquor carbonis detergens 6 maanden (1-500 mnd.). De behandelduur van corticosteroïden werd niet vermeld. Betrouwbare informatie over de exacte duur van de behandeling met steenkoolteer preparaten werd verkregen van ongeveer 1.100 patiënten met CE of psoriasis, deze groep werd echter te klein bevonden voor een dosis respons relatie.

 

De resultaten van de analyses over het gehele cohort n=13.200 lieten zien dat er geen verhoogd risico was op kanker na gebruik van teerpreparaten, vergeleken met een behandeling met alleen corticosteroïden (hazard ratio (HR) 0,92; 95% CI 0,79-1,08). Dit gold zowel voor het risico op huidkanker (uitgezonderd basaalcelcarcinoom) (HR huidkanker 1,09; 95% CI 0,69-1,72) als voor het risico op kanker anders dan huidkanker (HR 0,92; 95% CI 0,78-1,09).

 

Voor de subgroep CE patiënten ( n=8885) was het overkoepelend risico op kanker na behandeling met teerpreparaten ongeveer gelijk vergeleken met het risico op kanker van het gehele cohort ( n=13.200) (HR 0,96; 95% CI 0,80-1,15). Voor huidkanker (zonder BCC, n=74) was dit HR 1,06 (95% CI 0,62-1,83) en voor niet-huidkanker (n=678) was de HR 0,97 (95% CI 0,80-1,17). Het aantal gevallen van basaalcelcarcinoom is helaas niet bekend, omdat dit in de registraties niet is bijgehouden.

 

Echter, de studie liet zien dat CE patiënten na behandeling met pix lithantracis (n=69) mogelijk een verhoogd risico hebben op tumoren van de reproductieve organen (HR 2,89; 95% CI 1,31-6,43). Het gaat echter om een relatief kleine patiënten groep met een breed betrouwbaarheidsinterval, dus het kan niet worden uitgesloten dat dit resultaat berust op toeval. Op dit laatst genoemde resultaat werd niet ingegaan door de onderzoekers.

 

Klinische studies naar het effect van steenkoolteer bij CE beschrijven doorgaans geen bijwerkingen; maar in de praktijk worden deze wel gezien. Voor een beschrijving van deze bijwerkingen zie overige overwegingen. (Zie Evidence tabellen).

  1. Van den Bogaard EH, Bergboer JG, Vonk-Bergers M, van Vlijmen-Willems IM, Hato SV, van der Valk PG, Schröder JM, Joosten I, Zeeuwen PL, Schalkwijk J. Coal tar induces AHR-dependent skin barrier repair in atopic dermatitis. J Clin Invest. 2013 Feb 1;123(2):917-27].
  2. Brockow K, Grabenhorst P, Abeck D, Traupe B, Ring J, Hoppe U, Wolf F. Effect of gentian violet,corticosteroïd and tar preparations in Staphylococcus-aureus-colonized atopic eczema. 1999;199(3):231-6.
  3. Farmacotherapeutisch Kompas: www.fk.cvz.nl
  4. Munkvad M. A comparative trial of Clinitar versus hydrocortisone cream in the treatment of atopic eczema. Br J Dermatol. 1989 Dec;121(6):763-6.
  5. Niordsan AM, Stahl D. Treatment of psoriasis with clinitar cream, a controlled clinical trial. Br J Clin Pract. 1985;39:67-68,72(This study examined coal tar treatment for AD, not psoriasis as stated in title.)
  6. Paghdal KV, Schwartz RA. J Am Acad Dermatol. 2009 Aug;61(2):294-302. Topical tar: back to the future.
  7. Roelofzen JH, Van der Valk PG, Godschalk R, Dettbarn G, Seidel A, Golsteijn L et al. DNA add.ucts in skin biopsies and 1-hydroxypyrene in urine of psoriasis patients and healthy volunteers following treatment with coal tar. Toxicol Lett 2012;213:39-44.
  8. Roelofzen JH, Aben KK, Oldenhof UT, Coenraads PJ, Alkemade HA, van de Kerkhof PC, van der Valk PG, Kiemeney LA. No increased risk of cancer after coal tar treatment in patients with psoriasis or eczema. J Invest Dermatol. 2010 Apr;130(4):953-61
  9. Roelofzen JH, Aben KK, Khawar AJ, Van de Kerkhof PC, Kiemeney LA, Van Der Valk PG. Treatment policy for psoriasis and eczema: a survey among dermatologists in the Netherlands and Belgian Flanders. Eur J Dermatol. 2007 Sep-Oct;17(5):416-21
  10. Slutsky JB, Clark RA, Remedios AA, Klein PA. An evidence-based review of the efficacy of coal tar preparations in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. J Drugs Dermatol. 2010 Oct; 9(10):1258-64]
  11. Van der Valk PG, Snater E, Verbeek-Gijsbers W, Duller P, van de Kerkhof PC. Out-patient treatment of atopic dermatitis with crude coal tar. Dermatology. 1996;193(1):41-4

Brockow,

1999

B

Case controle

 

(Therapie op 4 plekken, waarvan 2 controle therapie)

LCD n=5

 

Licht tot matig CE

 (Criteria H+R)

 

S. aureus > 104 CFU/cm2

 

14-58 jr (gem 31.7 jr)

 

 

Lokaal 0,3% gentiaan violet + controletherapie 2dd., 4 dgn

 

Follow-up 3 dgn

Topicale corticosteroïd diflucortolon + controle therapie

 

Lokaal 10% LCD in zalf + controletherapie beh 2 dd., 4 dgn

 

Follow-up 3 dgn

 

Aangepaste SCORAD vooraf en 2 dgn na behandeling

 

Dichtheid S. Aureus tijdens en 3 dgn na behandeling

 

Dichtheid S. Areus in vitro

SCORAD daling LCD, n.s.

 

Dichtheid S. Aureus tijdens LCD behandeling gelijk, na behandeling gedaald

 

In vitro LCD eliminatie S. Aureus geen effect

Studie niet primair opgezet voor effectiviteit koolteer

preparaten

 

Kleine groepen

 

Korte duur therapie

 

Ook verbetering SCORAD controleplekken

 

Gen informatie over bijwerkingen en uitval

Roelofzen,

2010

B

Cohort,

retrospectief

13.200

 

CE: 8.885

 

CE+teer preparaten: 4.981

(PL 2.310,

LCD 2.671)

 

CE en psoriasis

 

Kinderen en volwassenen (mediaan 28.4 jr)

 

63% max 9% huid aangedaan

 

Teerpreparaten (PL en LCD)

 

Behandelingsduur teerpreparaten mediaan 6 mnd.

(1-300mnd.)

 

Mediane follow-up 21 jr

Lokaal corticosteroïden (n=3.705)

Risico huidmaligniteiten en niet-huidmaligniteiten na therapie (in HR)

CE en psoriasis vs controle:

Geen verhoogd risico teerpreparaten overall op huidmaligniteiten (HR 1.09; 95% CI 0,69-1,72) en niet- huid maligniteiten (HR 0.92; 95% CI 0,78-1,09)

 

CE vs cohort:

risico op kanker na behandeling met steenkoolteerpreparaten ongeveer gelijk (HR 0,96; 95% CI 0,80-1,15). Voor huidkanker: HR 1,06 (95% CI 0,62-1,83), Niet-huidkanker: HR 0,97 (95% CI 0,80-1,17)

 

CE patiënten na behandeling met PL mogelijk een verhoogd risico hebben op tumoren van de reproductieve organen (HR 2,89; 95% CI 1,31-6,43)

Grootschalig onderzoek en relatief lange follow-up

 

Veel additionele therapieën

 

Onvoldoende informatie details en duur teerbehandeling, waardoor geen dosisrespons relatie kon worden berekend

 

Risico op BCC niet meegenomen, geen onderscheid gemaakt tussen pcc/melanoom

 

 

 

Afkortingen: LCD: liquor carbonis detergens, H+R: criteria Hanifin en Rajka, lft: leeftijd, beh: behandeling, n.s.: niet significant PL: Pix lithantracis, LCD: liquor carbonis detergens, HR: hazard ratio, bcc: basaalcelcarcinoom, pcc:plaveiselcelcarcinoom

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Conventionele systemische immunosuppressieve therapie