Terug naar zoekresultaten

Constitutioneel eczeem

Volgen
Initiatief: NVDV Aantal modules: 89
Bijlagen
Download richtlijn

Effectiviteit lokale calcineurine remmers CE

Beoordeeld: 01-01-2014
Keuzekaart logo
Constitutioneel (atopisch) eczeem

Uitgangsvraag

Wat is de indicatie en effectiviteit van lokale calcineurine remmers?

Aanbeveling

Pimecrolimus crème en tacrolimus zalf zijn tweedelijns geneesmiddelen voor de behandeling van mild tot matig CE, met name voor patiënten vanaf 2 jaar die onvoldoende reageren op andere lokale therapieën en voor patiënten die bijwerkingen hebben van dermatocorticosteroïden. Lokale calcineurine remmers dienen niet gecombineerd te worden met ultraviolet therapie en de blootstelling aan zonlicht dient tot een minimum beperkt te worden zolang onduidelijk is wat bijwerkingen zijn van deze combinatie op lange termijn.

Overwegingen

In de afgelopen jaren is er bezorgdheid ontstaan over de veiligheid van deze nieuwe medicamenten. Zo werd in maart 2005 door de FDA aan het label van beide producten een 'Black Box Warning' over het mogelijk risico op kanker toegevoegd naar aanleiding van onder andere een studie met systemische toediening bij primaten (apen) en het frequente gebruik buiten de indicatie. Het effect in de dierstudies was groter naar mate de blootstelling groter was.

 

Gezien het interval (7 jaar) tussen het gebruik van systemische immunosuppressiva en het optreden van maligniteiten bij transplantatiepatiënten, is het te verwachten dat het minimaal tot 7 jaar na de introductie zal duren voor meer duidelijkheid kan worden verkregen over het optreden van maligniteiten bij of na gebruik van de calcineurine remmers.

 

Op basis van de aanwijzingen uit een in vitro studie naar de invloed van calcineurine remmers in combinatie met UVB op humane keratinocyten, is terughoudendheid geboden ten aanzien van het gecombineerd toepassen van ultraviolet therapie en calcineurine remmers. De FDA heeft op basis hiervan in januari 2006 nieuwe regels voor het gebruik van lokale calcineurine remmers opgesteld. Alhoewel geenszins is vast komen te staan dat er een directe relatie is tussen kanker en het gebruik van lokale calcineurine remmers vindt de FDA het nodig om nieuwe regels op te stellen omdat de lange termijn effecten van de middelen nog niet duidelijk zijn.

 

De kern van de nieuwe regels van de FDA is het strikt beperken van het label (de indicatie) ten aanzien van het lokale gebruik van tacrolimus en pimecrolimus:

  1. Gebruik tacrolimus en pimecrolimus niet continue gedurende lange tijd;
  2. Gebruik tacrolimus en pimecrolimus alleen op de CE plekken;
  3. Gebruik tacrolimus en pimecrolimus bij personen van 2 jaar en ouder;
  4. Gebruik bij kinderen van 2-15 jaar alleen tacrolimus 0,03%; voor 16 jaar en ouder kan zowel tacrolimus 0,03% als 0,1% gebruikt worden.

 

Pimecrolimus en tacrolimus zijn (per gram crème of zalf) aanzienlijk duurder dan dermatocorticosteroïden. De Commissie Farmaceutische Hulp probeert een optimale verhouding tussen kosten en effectiviteit te vinden ten aanzien van het vergoeden van nieuwe geneesmiddelen. Na beoordeling van de ingediende studies heeft de commissie besloten de middelen te vergoeden voor patiënten vanaf 2 jaar. In de NHG standaard Constitutioneel Eczeem worden deze middelen afgeraden in de huisartspraktijk.

Onderbouwing

Vijftig jaar na de introductie van dermatocorticosteroïden zijn de lokale calcineurine remmers, in de literatuur ook wel genoemd lokale immuno modulatoren (TIMs), beschikbaar gekomen voor de behandeling van CE. Het lokaal toepassen van orale calcineurine remmers was eerder geprobeerd in de vorm van lokale applicatie van ciclosporine [de Rie 1991]. Dit bleek niet effectief. In tegenstelling tot ciclosporine bleek de lokale toepassing van tacrolimus en later pimecrolimus wel effectief bij CE. Aangezien het dermatocorticosteroïd de standaard behandeling is voor CE, ligt een vergelijking tussen lokale calcineurine remmers en dermatocorticosteroïden voor de hand.

Niveau 1

De effectiviteit van tacrolimus zalf 0,1% is vergelijkbaar met hydrocortison butyraat (klasse 2). Tacrolimuszalf 0,03% is effectiever dan hydrocortisonacetaat (klasse 1) en minder effectief dan hydrocortisonbutyraat (klasse 2). Tacrolimus zalf 0,1% is effectiever dan pimecrolimuscrème 1%. De effectiviteit van tacrolimuszalf 0,03% en pimecrolimuscrème 1% zijn met elkaar vergelijkbaar.

 

A1 Ashcroft 2005

A2 Reitamo 2002, Reitamo 2002, Luger 2004, Paller 2005,

 

Niveau 1

De werking van de lokale calcineurine remmers blijft aanhouden bij chronisch gebruik gedurende lange perioden (1 jaar). Na stoppen met de therapie kan het CE geleidelijk terugkomen, zoals bij dermatocorticosteroïden.

 

A1 Ashcroft 2005

A2 Ho 2003, Luger 2004, Kaufmann 2004

 

Niveau 1

Het bijwerkingenprofiel van de lokale calcineurine remmers kenmerkt zich op de korte termijn door branderigheid, die meestal tijdelijk van aard is. Er treedt geen huidatrofie op.

 

A2 Luger 2004, Paller 2005

 

Niveau 4

Een causaal verband tussen het gebruik van lokale calcineurine remmers door patiënten met CE en het optreden van maligniteiten is niet bewezen. Eventuele effecten op langere termijn (jaren) zijn niet bekend.

 

D Ormerod 2005

 

Lokale calcineurine remmers als monotherapie

De eerste studies lieten zien dat kortdurend gebruik van tacrolimuszalf effectief en veilig is voor de behandeling van CE bij volwassenen en kinderen [Ruzika 1997, Boguniewicz 1998]. In dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij volwassen [Hanifin 2001, Soter 2001] en kinderen [Paller 2001] werd de effectiviteit van tacrolimuszalf 0,1 en 0,03% vergeleken met placebo gedurende een behandelperiode van 12 weken. Bij volwassenen en kinderen gaf tacrolimuszalf een duidelijke klinische verbetering ten opzichte van placebo, maar bij volwassenen was de 0,1% concentratie effectiever dan de 0,03% concentratie. De meest voorkomende bijwerking is branderigheid van de huid, gerapporteerd door 11% van de patiënten behandeld met tacrolimuszalf [Paller 2005]. Deze verdween veelal na een aantal dagen. Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met pimecrolimus crème 1% gedurende 3 weken lieten bij volwassenen en kinderen een statistisch significante verbetering in symptoomscores ten opzichte van placebobehandeling zien; bijwerkingen werden niet gerapporteerd [van Leent 1998, Harper 2001, Eichenfield 2002].

 

Langdurige lokale behandeling met tacrolimuszalf gedurende 1 jaar resulteerde bij zowel kinderen (2-15 jaar) [Kang 2001] als volwassenen [Reitamo 2000] in een klinisch effect vanaf week 1 tot het einde van de studie. De frequentie en de intensiteit van lokale bijwerkingen, zoals branderigheid en jeuk, verminderden in de loop van de eerste weken. Systemische resorptie was minimaal: de maximale serumconcentratie van tacrolimus was <1 ng / ml. Zowel bij volwassen patiënten als bij kinderen (leeftijd vanaf 3 maanden) resulteerde het gebruik van pimecrolimuscrème in een vermindering van het aantal exacerbaties ten opzichte van de controlegroep, welke slechts vehikel-crème gebruikte als onderhoudsbehandeling [Meurer 2002, Wahn 2002, Kapp 2002]. In deze studies is pimecrolimus niet vergeleken met een actief ingrediënt zoals hydrocortisonacetaat.

 

De gevonden studies zijn vrijwel alle uitgevoerd in het kader van de registratieprocedures van deze nieuwe medicamenten. Helaas is het voor registratiedoeleinden niet verplicht een studie te publiceren, hierdoor is het mogelijk dat sommige studies niet zijn terug te vinden. De kwaliteit van deze betrekkelijk recent uitgevoerde studies is doorgaans goed tot zeer goed. Helaas worden uit veiligheidsoverwegingen de meeste studies uitgevoerd met volwassenen en is de behandelduur slechts kort. Pas laat in de ontwikkeling zijn er studies met langere behandelingsduur en studies bij (jonge) kinderen verricht.

 

Lokale calcineurine remmers in vergelijking tot dermatocorticosteroïden

Bij volwassen patiënten met matig tot ernstig CE werden de beide tacrolimus concentraties (0,1 en 0,03% zalf) vergeleken met hydrocortisonbutyraat, een klasse-2-dermatocorticosteroïd, in een dubbelblinde, gecontroleerde, niet-gekruiste opzet 2 dd., gedurende 3 weken [Reitamo 2002]. Tacrolimus 0,1% zalf bleek even effectief als hydrocortisonbutyraat; tacrolimuszalf 0,03% bleek minder effectief. Lokale irritatie kwam significant vaker voor bij tacrolimus gebruik. In een vergelijkbare studie bij kinderen (2-15 jaar) werden beide tacrolimus concentraties vergeleken met hydrocortisonacetaat [Reitamo 2004]. In deze studie bleken beide tacrolimus zalven (0,1%, 0,03%) effectiever dan hydrocortisonacetaat. Tacrolimus 0,1% was effectiever dan tacrolimus 0,03%. Voorbijgaande lokale irritatie was de meest voorkomende bijwerking in beide tacrolimus groepen. In een grote multicentrische studie werden verschillende concentraties pimecrolimuscrème vergeleken met bètamethasonvaleraat-crème gedurende 3 weken [Luger 2001].

 

De bètamethason crème bleek duidelijk effectiever dan de pimecrolimuscrème met de hoogste concentratie. Bij kinderen met een lichte vorm van CE is het gebruik van pimecrolimus dermatocorticosteroïd sparend [Wahn 2002].

 

De mate van huidatrofie door pimecrolimuscrème 1% op huidatrofie is onderzocht in een 4-weekse studie en vergeleken met applicatie van bètamethasonvaleraat crème 0,1% onder occlusie, Triamcinolon acetonide-crème 0,1% en een indifferente crème [Queille-Roussel 2001]. Beide lokale dermatocorticosteroïden resulteerden in een significante afname van de dikte van de epidermis ten opzichte van pimecrolimus. Het effect van pimecrolimus en indifferente therapie op de dikte van de epidermis was vergelijkbaar.

 

Huidinfecties bij gebruik van lokale calcineurine remmers

Het vóórkomen van huidinfecties bij het gebruik van tacrolimuszalf werd nagegaan aan de hand van data van 1554 patiënten met CE, volwassenen en kinderen, die deelgenomen hadden aan 5 klinische studies [Fleisher 2002]. De incidentie van de verschillende soorten huidinfecties bleek niet hoger in de tacrolimus groepen dan in de placebogroep, zowel bij korte- als bij langetermijngebruik. Alleen bleek bij de volwassen patiënten vaker een folliculitisbeeld voor te komen. Anderzijds is er juist een reductie van de kolonisatie van S. aureus beschreven na gebruik van tacrolimuszalf [Remitz 2001].

 

Langdurig gebruik van pimecrolimuscrème gaat niet samen met klinisch relevante bijwerkingen [Wahn 2002, Kapp 2002].

 

Serumspiegels

Naast verschillende open-label farmacokinetische studies is recent een gerandomiseerde, onderzoeker-geblindeerde vergelijkende farmacokinetische studie met de lokale calcineurine remmers bij volwassenen met CE gepubliceerd [Draelos 2005]. Hierbij werd tacrolimus aangetoond in 36% van de onderzochte bloedmonsters, pimecrolimus in 12%. De systemische blootstelling na lokale applicatie had voor tacrolimus gemiddeld een range van 0,2 tot 0,8 ng / mL (hoogst gevonden spiegel 2,39 ng / mL); voor pimecrolimus varieerde de gemiddelde spiegel tussen 0,04 en 0,2 ng / mL (met een maximale spiegel van 1,51 ng / mL). Behandeling met pimecrolimuscrème 1% 2 dd. op grote huidoppervlakten resulteerde in zeer lage bloedspiegels; de hoogste serumconcentratie was 1,4 ng / ml [van Leent 2002]. Farmacokinetische studies bij kinderen laten eveneens een lage systemische absorptie zien, zelfs bij behandeling van grote lichaamsoppervlakten (tot 69% van het huidoppervlak) [Harper 2001]. Deze concentraties zijn veel lager dan na orale toediening worden bereikt voor therapeutische doeleinden, zoals voor tacrolimus na niertransplantaties. Alhoewel beperkte systemische expositie is aangetoond, tonen vaccinatie responsies en vertraagde overgevoeligheidsreacties geen bewijs van systemische immunosuppressie bij het gebruik van lokale calcineurine remmers [Papp 2005].

 

Lokale calcineurine remmers en maligniteiten

Sinds de introductie van tacrolimus in 2000 en pimecrolimus in 2001 hebben 7,5 miljoen patiënten één of beide producten gebruikt [Ormerod 2005, Bieber 2005]. Onder de gebruikers van lokale calcineurine remmers zijn enkele tientallen maligniteiten spontaan gerapporteerd [Wooltorton 2005]. De FDA noteerde 18 lokale tacrolimus gebruikers met maligniteiten en 10 lokale pimecrolimus gebruikers met maligniteiten. De meeste meldingen zijn afkomstig uit de VS (13 / 28) en betreffen mannen (20 / 28). In 7 gevallen betrof het kinderen. Bij het gebruik van tacrolimus betrof het lymfomen, huidmaligniteiten en maligniteiten van inwendige organen. In de groep van lokale pimecrolimus gebruikers werden voornamelijk lymfomen en enkele huidmaligniteiten gemeld. De gevonden lymfomen hebben een andere klinische presentatie en andere histologische kenmerken vergeleken met de lymfomen zoals deze worden gevonden bij patiënten welke systemische immunosuppressiva gebruiken [Bieber 2005].

 

Gezien het kleine aantal meldingen, het interval tussen het gebruik van het medicament en het optreden van de maligniteit (in enkele gevallen al binnen één tot enkele weken) en de locatie waar de medicamenten werden toegepast in relatie tot de locatie van de tumoren, is tot op heden een causaal verband tussen het gebruik van lokale calcineurine remmers door patiënten en het optreden van maligniteiten niet bewezen [Ormerod 2005]. Opgemerkt moet worden dat het hier een kleine groep van spontane meldingen betreft en geen systematische follow-up.

Een lange termijn (3,5 jaar) follow-up onder 9813 patiënten (waaronder 1718 patiënten ouder dan 40 jaar) welke lokale tacrolimus gebruikten vond 13 gevallen van huidkanker (geen melanomen). Deze incidentie is vergelijkbaar met de incidentie onder een referentie-populatie [Naylor 2003]. De klinisch meest overtuigende aanwijzing voor een causale rol van lokale calcineurine remmers op het ontstaan van maligniteiten is gevonden in 3 casussen met premaligne genitale dermatosen. Het betreft 3 plaveiselcelcarcinomen bij patiënten met lichen sclerosis: één aan de penis en 2 aan de vulva. Deze ontstonden na gebruik van pimecrolimus crème (één maal) en tacrolimus zalf (in 2 gevallen). Nauwkeurige follow-up bij behandeling van genitale premaligne dermatosen met lokale calcineurine remmers is daarom aangewezen [Bunker 2004].

 

Wat betreft het optreden van huidmaligniteiten bij expositie aan zonlicht in combinatie met het gebruik van calcineurine remmers is recent een in vitro studie verschenen van Yarosh en medewerkers, welke de invloed van ciclosporine en ascomycine op UVB bestraalde humane keratinocyten beschrijft. Zij concluderen dat door beide geneesmiddelen het vermogen om UVB geïnduceerde DNA schade te herstellen wordt geremd en dat UVB geïnduceerde apoptose wordt geremd. De onderzoekers zien hierin, naast de systemische immunosuppressie, een mogelijke additionele verklaring voor het ontstaan van huidmaligniteiten bij transplantatie patiënten. Alhoewel het een in vitro studie betreft en deze is uitgevoerd met een niet gespecificeerd derivaat van ascomycine en ook niet met tacrolimus, zou men op basis hiervan toch kunnen vermoeden dat deze eigenschappen gelden voor de hele groep van calcineurine remmers. De onderzoekers wijzen in het bijzonder op het risico van gecombineerd gebruik van lokale calcineurine remmers en UVB therapie bij de behandeling van vitiligo en op de toepassing van ciclosporine in oogdruppels [Yarosh 2005].

 

Vergelijking lokale calcineurine remmers onderling

In recente reviews worden beide lokale calcineurine remmers beschreven en vergeleken [Paller 2005, Ashcroft 2005, de Bruin-Weller 2005]. Paller concludeert op basis van analyse van 3 vergelijkende studies met tacrolimus versus pimecrolimus dat tacrolimus 0,1% effectiever is en sneller een eerste resultaat laat zien dan pimecrolimus, zowel voor volwassenen als kinderen. De veiligheid van beide middelen wordt op basis van deze studies gedurende maximaal 1 jaar beoordeeld als vergelijkbaar. Pimecrolimus 1% en tacrolimus 0,03% bleken in een studie met 141 kinderen gedurende 6 weken even effectief. (Zie Evidence tabellen).

  1. Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S, Lawrence ID, Leung DY, Hanifin JM. A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J Allergy Clin Immunol 1998;102:637-44.
  2. Rie MA de, Meinardi MM, Bos JD. Lack of efficacy of topical cyclosporin A in atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. Acta Derm Venereol 1991;71:452-4.
  3. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46:495-504.
  4. Hanifin JM, Ling MR, Langley R, Breneman D, Rafal E. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. J Am Acad Dermatol 2001;44:S28-38.
  5. Harper J, Green A, Scott G, Gruendl E, Dorobek B, Cardno M, et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:781-7
  6. Kang S, Lucky AW, Pariser D, Lawrence I, Hanifin JM. Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001;44:S58-S64.
  7. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, Stewart D, Appell M. A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001;44:S47-57.
  8. Paller AS, Lebwohl M, Fleischer AB Jr, Antaya R, Langley RG, Kirsner RS, et al. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J Am Acad Dermatol Z005;52:810-22.
  9. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997;337:816-821.
  10. Soter NA, Fleischer jr AB, Webster GF, Monroe E, Lawrence I. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001;44:S39-46.
  11. Leent EJ van, Graber M, Thurston M, Wagenaar A, Spuls PI, Bos JD. Effectiveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998;134:805-9.

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type onderzoek

N (aantal patiënten)

Patiënten populatie

Follow-up duur

Interventie

Controle interventie

Uitkomst-maat

Resultaten

Opmerkingen

Ruzicka, 1997

B

RCT (dose-finding)

213

Matig-ernstigCE (volgens R&L, leeftijd > 18 jr)

3 wkn

Tacro 0,3%

tacro 0,1%

tacro 0,03%

Placebo (vehikel)

Totaal score

-750% tacro 0,3%

-833% tacro 0,1%

-667% tacro 0,03%

-225% vehicle P<0,001

Geen significante verschillen tussen tacro sterkten onderling, alleen significant verschil versus vehikel. 42 uitvallers, reden van uitval en bijwerkingen beschreven, effect op jeuk niet vermeld.

Van Leent, 1998

A2

RCT, 2 stuks

34

Mild – matig ernstig CE (volgens H&R, leeftijd > 18 jr

3 wkn

Pimecro 1% 2dd.,

pimecro 1% 1dd.

Placebo (vehikel)

ADSI

-71,9% pimecro2dd.

-37,7% pimecro 1dd.

-10,3% vehicle 2dd.

-6,2% vehicle 1dd.,

 

2dd. vs vehicle P<0,001

1dd. vs vehicle P<0,001

2dd. vs 1dd. P<0,001

Zes uitvallers, reden van uitval niet beschreven, bijwerkingen en effect op jeuk wel beschreven.

Boguniewi,

1998

A2

RCT (dose finding)

180

Matig – ernstig CE, leeftijd 7-16 jr

3 wkn

Tacro 0,3%

tacro 0,1%

tacro 0,03%

Placebo (vehikel)

EASI, PGE

-70% tacro 0,3%

-67% tacro 0,1%

-69% tacro 0,03%

-38% vehicle P<0,01

Geen significante verschillen tussen

tacro sterkten onderling, alleen significant verschil versus vehicle

Aantal uitvallers onbekend. Biijwerkingen beschreven, effect op jeuk niet.

Luger, 2001

A2

RCT

260

Matig – ernstig CE (Volgens H&R), leeftijd > 18 jr

3 wkn

Pimecro 0,05; 0,2; 0,6;1, betamethasonvaleraat

Placebo (vehikel)

EASI

vehicle <pimecro

0,05 < 0,2 < 0,6 < 1 < betamethasonvaleraat

61 uitvallers, reden van uitval, bijwerkingen en effect op jeuk vermeld.

Reitamo, 2002

A2

RCT

560

Matig ernstigCE, 5-60% bsa, (volgens H&R), leeftijd: 2-15 jr

3 wkn

Tacro 0,03, tacro 0,1

HCA 1%

Aangepaste EASI

tacro 0,1 > tacro 0,03 > HCA 1%

54 uitvallers, reden van uitval, bijwerkingen en effect op jeuk beschreven

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type onderzoek

N (aantal patiënten)

Patiënten populatie

Follow-up duur

Interventie

Controle interventie

Uitkomst-maat

Resultaten

Opmerkingen

Reitamo, 2002

A2

RCT

570

Matig ernstigCE, 560% bsa, leeftijd > 16 jr

3 wkn

Tacro 0,03, tacro 0,1

Hydrocortison butyraat

Aangepaste EASI

Tacro 0,1 = hydrocortisonbutyraat

tacro 0,1 > tacro 0,03

61uitvallers, reden van uitval, bijwerkingen beschreven, effect op jeuk niet vermeld

Eichenfeld,
2002

A2

RCT, 2 stuks

403

Mild tot matig CE volgens Will, kinderen

6 wkn

Pimecro 1%

Placebo (vehikel)

EASI, IGA

Pimecro 1%

> vehikel

64 uitvallers, reden van uitval en bijwerkingen beschreven

Ho,
2003

A2

RCT

186

Mild tot matig CE, kinderen

6 wkn

Pimecro 1%

Placebo (vehikel)

IGA, EASI

-54,5% pimecro

-23,8% vehikel

20 weken follow up.

6 uitvallers, reden van uitval, bijwerkingen en effect op jeuk beschreven

Reitamo, 2004

A2

RCT

624

Matig tot ernstig CE (volgens H&R), leeftijd 2-15 jr

3 wkn

Tacro 1dd., tacro 2dd.

HCA 1,0 2dd.

Aangepaste EASI

2dd. > 1dd.

tacro 0,03 > HCA

88 uitvallers, reden van uitval, bijwerkingen en effect op jeuk beschreven

Luger, 2004

A2

RCT

658

Matig tot ernstig CE (volgens Will), leeftijd > 18 jr

52 wkn

Pimecro 1%,

tacro 0,1%

HCA 1%

Effectiviteit

Veiligheid

Effect cort>pimecro

branden cort<pimecro

infectie cort>pimecro

 

branderigheid:

cort 10,9%, pimecro 25,9%

Aantal uitvallers onbekend, bijwerkingen beschreven

Kaufmann

 2004

A2

RCT

196

Mild tot zeer ernstig CE, kinderen

4 wkn

Pimecro 1%

Placebo (vehikel)

EASI

-71,5% pimecro

-19,4% vehikel P<0,001

geen rebound in follow-up van 4 weken.

-19,4% vehikel P<0,001

38 uitvallers, reden van uitval niet beschreven, bijwerkingen en effect op jeuk wel vermeld.

Ashcroft, 2005

A1

SR, 25 studies geïnclu

deerd

6897

Matig tot ernstig CE

1-52 wkn

Pimecro

tacro 0,03%

tacro 0,1%

Vehikel

dermatocorticosteroïden

IGA, EASI, PGE

Tacro=sterk

topic.steroid

pimecro<sterk

topic.steroid

uitval pimecro, tacro0,03%, tacro 0,1% vergelijkbaar, bijwerkingen en effect op jeuk vermeld

 

RCT=randomised controlled trial; Db=dubbel blind; H&R=constitutioneel eczeem volgens criteria van Hanifin en Rajka; R&L = Rajka en Langeland; CE=constitutioneel eczeem; Tacro=tacrolimus; Pimecro=pimecrolimus; ADSI=atopic dermatitis severity index; EASI=eczema area and severity index; IGA=investigator global assesment; PGE=physicians' global evaluation; BSA = body service area

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Conventionele systemische immunosuppressieve therapie