Ontwikkeling astma allergische rinitis CE

Beoordeeld: 01-01-2014

Uitgangsvraag

Hoe groot is de kans op het ontwikkelen van astma en allergische rinitis voor patiënten met CE en welke consequenties heeft dit?

Aanbeveling

Bij de behandeling en begeleiding van kinderen met CE is het belangrijk zich te realiseren dat zij vaak ook last hebben van astma en / of rinitis

Overwegingen

Bij deze module zijn geen overwegingen geformuleerd.

Onderbouwing

Achtergrond

Op het spreekuur wordt regelmatig de vraag gesteld hoe groot de kans is dat de CE-patiënt astma of allergische rinitis ontwikkelt en hoe deze kans eventueel verlaagd kan worden. Het antwoord op deze vraag is tot op heden niet makkelijk te geven.

Conclusies

Niveau 1

Bij kinderen met CE komt astma relatief vaak voor

(30-45% van de kinderen met CE van 4-7 jaar). De kans hierop is mogelijk groter als het CE ernstig is. Dit geldt ook voor rinitis (15-50% bij zelfde leeftijdsgroep).

A2 Tariq 1998, Gustafsson 2000, Linna 1992

Niveau 2

De kans op astma en allergische rinitis bij kinderen met CE is groter bij een positieve familieanamnese voor atopie.

B Bergman 1998

A2 Gustafsson 2000

Samenvatting literatuur

In de literatuur werden 7 referenties gevonden: één retrospectieve studie, 6 prospectieve follow-up studies en één gerandomiseerde trial waarvan de placebo-arm voor de beantwoording van deze vraag gebruikt kan worden (zie Evidence tabellen).

In de retrospectieve studie werden 16,333 kinderen met een leeftijd tussen de 6 en 7 jaar bestudeerd met de vraag welke risicofactoren van belang zijn bij de verschillende patronen van wheezing. Er bleek een sterkere associatie (p<0,0001 voor het verschil) te bestaan tussen het gehad hebben van CE en het ontstaan van persisterend wheezing (OR=3,89 (95%CI=3,09-4,21)) of late-onset wheezing (in deze studie gedefinieerd als klachten ontstaan na de leeftijd van 2 jaar) (OR=2,96; 95%CI=2,40-3,66), welke beide geassocieerd worden met astma [Rusconi 1999].

Bij de prospectieve follow-up studies betrof het in 3 gevallen geboortecohortstudies [Tariq 1998, Bergmann 1998, Rhodes 2001]. De follow-up duur in deze studies bedroeg achtereenvolgens 4, 5 en 22 jaar. In de laatst genoemde studie werden de data ook geanalyseerd toen de participanten 5 jaar oud waren [Rhodes 2001]. In een ongeselecteerd geboortecohort met 1536 participanten ontwikkelde 32% van de kinderen met CE ook astma op de leeftijd van 4 jaar in vergelijking tot 5,4% in de groep kinderen zonder CE (p<0,001) [Tariq 1998]. In hetzelfde cohort ontwikkelde 15,6% van de kinderen met CE rinitis, hetgeen vermeld is significant te zijn, zonder dat een percentage opgegeven is voor het ontwikkelen van rinitis bij de kinderen zonder CE (p<0,001 volgens de tekst). In een andere studie werden 499 hoog-risico en 815 niet-hoog-risico kinderen uit een Duits geboortecohort vervolgd [Bergmann 1998]. Hoog-risico was gedefinieerd als minstens 2 atopische familieleden en / of een navelstrengbloed IgE > 0,9 kU / l en de niet-hoog-risico kinderen waren de in het cohort overgebleven kinderen gekarakteriseerd door ofwel één, of geen familielid met atopie en een navelstrengbloed IgE<0,9 kU / l.

De OR voor sensibilisatie voor aero allergenen op de leeftijd van 5 jaar bij kinderen met CE in de eerste 3 maanden bedroeg 8,87 (95%CI=2,41-32,61). De OR voor ‘allergic airway disease’ (=AAD, gedefinieerd als de aanwezigheid van astma of allergische rhinoconjunctivitis) bij kinderen met CE in de eerste 3 maanden bedroeg 1,81 (95%CI=0,96-3,43), de OR voor AAD bij kinderen met CE in de eerste 3 levensmaanden plus minimaal 2 familieleden met atopie bedroeg 4,64 (95%CI=1,72-12,55) [Bergmann 1998]. In een geselecteerd hoog-risico geboortecohort (gedefinieerd als ‘een of beide ouders bekend met de diagnose astma, hooikoorts, of beide’) met 100 participanten ontwikkelde 48% CE en 28% klachten van wheezing op de leeftijd van 2 jaar en 25% astma (gedefinieerd als klachten van wheezing plus een positieve bronchiale hyperreactiviteitstest) op de leeftijd van 22 jaar. CE vóór de leeftijd van 2 jaar bleek niet geassocieerd te zijn met astma op de volwassen leeftijd.

Echter, deze studie kende een loss to follow-up groter dan 20% en de uitkomstmaat was subjectief. Risicofactor voor het optreden van astma op de leeftijd van 22 jaar was een positieve huidtest voor koemelk of kippeneiwit of beide positief (OR=10,7; 95%CI=2,1-55,1) [Rhodes 2001].

In drie andere follow-up studies werden kinderen met de diagnose CE vervolgd gedurende 4, 7 en 11 jaar [Ohshima 2002, Gustafsson 2000, Linna 1992]. In de eerstgenoemde studie werd bij 169 kinderen met CE jonger dan 12 maanden, na 4 jaar bij 45% symptomen van astma gevonden en was bij 35% een dokters diagnose van astma gesteld. Risicofactoren voor het ontwikkelen van astma waren een familieanamnese van CE (OR=3,7; 95%CI=1,73-8,26), verhoogd specifiek IgE tegen huisstofmijt voor de leeftijd van 12 maanden (OR=4,16; 95%CI=1,17-14,70) en verhoogd specifiek IgE tegen huisstofmijt tijdens follow-up (OR=3,88 (95%CI=2,52-9,90) [Ohshima 2002].

In een andere studie werd bij 100 kinderen met CE met een leeftijd tussen de 4 en 35 maanden, na 7 jaar bij 43% minimaal 3 periodes met klachten van bronchusobstructie en bij 50% minstens 2 periodes van allergische rhinoconjunctivitis vastgesteld door een dokter. Risicofactoren voor het optreden van astma op de leeftijd van 7 jaar waren een positieve familieanamnese voor CE (OR=2,9; 95%CI=1,2-6,9), een hoge initiële CE-score (OR=2,6; 95%CI=1,1-6,1) en een positieve reactie op een allergeen-specifieke IgE-voedselmix (koemelk, kippeneiwit, tarwe, pinda, soja en kabeljauw) (OR=5,0; 95%CI=1,9-12,8) [Gustafsson 2000].

De derde studie werd verricht bij 40 kinderen die voor de leeftijd van 24 maanden waren opgenomen vanwege: CE dat onvoldoende reageerde op lokale behandeling met dermatocorticosteroïden, de behandeling thuis niet te kunnen geven, secundaire infectie van de huid, de noodzaak tot het doen van aanvullend onderzoek naar een onderliggende allergologische of immunologische oorzaak. Na 11 jaar werden klachten gemeld van wheezing gedurende het laatste jaar bij 53% en van allergische rinitis bij 78% van deze kinderen [Linna 1992]. Vanwege de opname-indicatie betreft het hier waarschijnlijk een selectie van kinderen met meer dan gemiddeld ernstig CE en zijn de data van prevalentie van astma en allergische rinitis uit deze studie niet zonder meer te extrapoleren naar kinderen met CE die de Nederlandse 1e en 2e lijns poliklinieken bezoeken. Het vóórkomen van astma of allergische rinitis was in deze studie niet geassocieerd met de ernst van het CE.

In een gerandomiseerde trial naar het effect van een antihistaminicum op het ontwikkelen van astma bij kinderen met CE kregen 397 kinderen een placebo. In deze groep werd op de leeftijd van 36 maanden bij 50,4% van de participanten de diagnose astma gesteld. Risicofactoren voor het ontwikkelen van astma waren baseline sensibilisatie tegen kippenei, huisstofmijt en graspollen [Warner 2001]. In een recent gepubliceerde 7-jaars evaluatie van een Duits geboortecohort (1123 kinderen) was de prevalentie van CE op de leeftijd van 2 jaar ruim 21% (CE op deze leeftijd werd in deze studie ‘early eczema’ genoemd en afgekort tot EAD) [Illi 2004]. Risicofactoren voor het ontwikkelen van astma (‘current wheeze’) of bronchiale hyperreactiviteit op de leeftijd van 7 jaar waren vroeg optredende astma-achtige klachten (‘early wheeze’ = EW: respectievelijk OR=2,07 (95%CI=1,11-3,85) en OR=1,93 (95%CI=1,09-3,39)) en sensibilisatie op de leeftijd van 2 jaar. Bij de laatst genoemde risicofactor bleek de OR voor respectievelijk astma en bronchiale hyperreactiviteit het hoogst te zijn bij een sensibilisatie voor minimaal 1 veel voorkomend type (kippenei, koemelk of graspollen) plus een minder vaak voorkomend type (tarwe, kat, huisstofmijt, soja of berk) (respectievelijk OR=6,32 (95%CI=2,83-14,10) en OR 4,05 (95%CI=1,71-9,57)).

Bij kinderen met EAD bleek een positieve sensibilisatie van het minder vaak voorkomende type een sterkere risicofactor voor de ontwikkeling van astma dan een sensibilisatie van het veel voorkomende type, los van of er sprake was van EW. Na analyse bleek dat EAD alleen, geen risicofactor was voor astma of bronchiale hyperreactiviteit, zelfs niet als de ernst van het CE betrokken werd in de analyse. Alvorens deze conclusie over te nemen zullen andere studies moeten uitwijzen of de associatie tussen astma en EAD inderdaad toe te schrijven is aan sensibilisatie.

(Zie Evidence tabellen).

Referenties

Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, Forster J, Bauer CP, Wahn V, et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years. Clin Exp Allergy 1998;28:965-70.
Gustafsson D, Sjoberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis a propective follow-up to 7 years of age. Allergy 2000;55:240-5.
Illi S, Mutius von E, Lau S, Nickel R, Gruber C, Niggemann B, et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7. J Allergy Clin Immunol 2004;113:925-931.
Linna O, Kokkonen J, Lahtela P, Tammela O. Ten-year prognosis for generalized infantile eczema. Acta Paediatr 1992;81:1013-6.
Ohshima Y, Yamada A, Hiraoka M, Katamura K, Setsuko I, Hirao T, et al. Early sensitization to house dust mite is a major risk factor for subsequent development of bronchial asthma in Japanese infants with atopic dermatitis: results of a 4-year followup study. Ann All Asthma Immunol 2002;89:265-70.
Rhodes HL, Sporik R, Thomas P, Holgate ST, Cogswell JJ. Early life risk factors for adult asthma: A birth cohort study of subjects at risk. J Allergy Clin Immunol 2001;108:720-5.
Rusconi F, Galassi C, Corbo GM, Forastiere F, Biggeri A, Ciccione G, et al. Risk factors for early, persistent and late-onset wheezing in young children. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1617-22.
Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA, Stevens M, Arshad SH, Hide DW. The prevalence of and risk factors for atopy in early childhood: a whole population birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 1998;101:587-93
Warner JO. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months treatment and 18 months posttreatment follow-up. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929-37.

Evidence tabellen

Associatie CE met astma (A) en hooikoorts (AR)

Auteur, jaartal	Mate van bewijs	Type onderzoek	N (aantal patiënten)	Patiëntenpopulatie	Follow-up duur	Prevalentie CE (leeftijd=FU, tenzij vermeld)	Resultaten (leeftijd=FU, tenzij vermeld)	Opmerkingen
Ruisconi, 1999	C	Cohort	16333	Population-based study	22 jr	Niet beschreven	CE:OR voor -TW: 1,82 -PW: 3,83 -LOW: 2.91	-Subj uitk maat -Hoge loss to FU
Tariq, 1998	C	Cohort	1536	Isle of Wight geboorte cohort	4 jr	11,9%	CE: 32% A & 15,6% AR
Bergmann,1998	C	Cohort	1314	MAS studie geboorte cohort	5 jr	4,8% (3 mnd.)	CE: OR AAD 1.81(ns) CE+>2 fam atopie: OR AAD 4.64	Hoge loss to FU 24%
Rhodes, 2001	C	Cohort	100	Hoog-risico cohort	5,22 jr	48% (2 jr)	Kans op astma niet > bij eczeem<2 jaar	P selectie Subjectieve outcome Loss to FU tot 37%
Ohshima, 2002	C	Cohort	169	CE (<12 mnd.)	4 jr	(100%)	45% symptomen + 35% DD. A	Loss to FU tot 33%
Gustafsson, 2000	C	Cohort	100	CE (4-35 mnd.)	7 jr	(100%)	43% A & 45% AR; CE<4mnd. niet geassocieerd met A; CE score wel geassocieerd met A: OR2.6	Ernstig eczeem (allergie kliniek)
Linna, 1992	C	Cohort	40	CE< 24 mnd., voor R/ opname in ziekenhuis	11 jr	(100%)	53% A en 78% AR	Selectie pten Klein aantal pt Astma definitie marginaal
Warner, 2001	B	RCT	397 plac	CE, 1-2 jaar	18 mnd.	(100%)	50,4% A (36 mnd.)	Korte FU
Illi, 2004	C	Cohort	1314	Geboorte cohort	7 jr	21,5% (2 jaar)	EAD: OR=1.46 (ns); EAD+EW (36%): OR=2.84* + sens (44%): OR=9.13*	Regressie: geen relatie PW met (E)AD: wel met EW+sens

CE=constitutioneel eczeem; FU=follow up; OR=Odds Ratio; TW=transient wheeze; PW=persistent wheeze; LOW=late onset wheeze; AAD = Allergic Airway Disease = astma + allergische rinitis; HR=Hoog Risico; Pt=Patient; DD.=Dokter’s Diagnose; Opn=Opname; R/=medicatie; Zhuis=Ziekenhuis; RCT=Randomised Contorlled Trial; EAD=Early Atopic Dermatitis=AD voor de leeftijd van 2 jaar; EW=Early Wheeze;; HR=Hoog Risico; DD.=Dokter’s Diagnose; EW=Early Wheeze; +sens= ikm sensibilisatie voor een tarwe, kat, HDM, soja of berk (minder prevalente Ag);

* tov kinderen zonder early AD+ PW=Persistent wheeze; LOW=Late onset wheeze; OR=Odds Ratio; DD.A = Doctor’s Diagnose of Astma; mnd.=maanden; jr=jaar, ns=statistisch niet significant

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dhr. B.W.M. Arents	VMCE
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts	Elkerliek ziekenhuis, NVK
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie	UMC Utrecht
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven	VMCE
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	VUMC, NVDV
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog	UMC Groningen, NVDV
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog	St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen	Affiliatie en vereniging
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog	Reinier de Graaf Groep, NVDV
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog	Erasmus MC, NVDV
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts	NVK
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)	NVDV
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog	NVDV
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts	NVAB
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven	VMCE
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog	Vakgroep Allergologie (+NVvA)
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp	V&VN
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog	NVDV
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog	NVDV
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog	NVDV
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog	NVDV
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts	NHG (RL)
Mw. Drs. W. Zijlstra	NIP
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Mw. Drs. K.B. Fieten	NAD
Mw. C. Frima	student UMCU
Mw. Drs. F.M. Garritsen	AIOS UMCU
Mw. Drs K. Hiemstra	student UMCU
Mw. Drs. E. Roekevisch	AIOS AMC
Mw. Drs. J.L. Thijs	student UMCU
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen	AIOS VUmc
Dhr. Drs. G. Weststrate	student UMCU
Mw. Dr. M.J. Wiegman	AIOS UMCG

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)	Affiliatie en vereniging
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)	UMC Utrecht, NVDV
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist	UMC Utrecht
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog	CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,	CBO, secretaris tot 1 januari 2006
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling	UMC Groningen
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog	AMC Amsterdam
Werkgroep
B.W.M. Arents	VMCE (tot 27 november 2005)
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts	NHG
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog	UMC Utrecht
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker	Den Haag, KNMP/WINAP
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts	Huisartsenpraktijk Renswoude
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts	UMC Utrecht
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent	UMC Groningen
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog	AMC Amsterdam
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog	UMC Groningen
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts	Velp
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts	Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog	Renier de Graaf Groep, Delft
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus	Erasmus MC, Rotterdam
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog	Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist	VMCE
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts	Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**	- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse- onderzoek	*Schade/ bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd	Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.

Richtlijnendatabase

Constitutioneel eczeem