Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 89

Allergologische diagnostiek CE

Uitgangsvraag

Wat is de klinische relevantie van (gecombineerde) allergologische diagnostiek bij CE?

Aanbeveling

Alleen indien er in de anamnese aanwijzingen zijn voor acute allergische reacties, is allergologische diagnostiek aangewezen. Bij niet-acute reacties dient allergologisch onderzoek niet of met de grootst mogelijke terughoudendheid te worden verricht.

 

Indien in individuele gevallen toch wordt overgegaan tot aanvullende allergologische diagnostiek, dient de patiënt nader geïnformeerd te worden over de waarschijnlijk beperkte invloed van blootstelling aan allergenen op het beloop van CE. Daarbij dienen tijdsinvestering voor het verrichten van de diagnostiek en de kosten van eventuele sanering / dieet eveneens in acht te worden genomen en besproken te worden.

 

De relevantie van een eliminatie dieet in het kader van acute allergische reacties zal regelmatig geëvalueerd worden (bij kinderen bv. jaarlijks) met behulp van provocatie onderzoek (bij voorkeur dubbelblind placebogecontroleerd). Mocht er bij afwezigheid van acute allergische reacties op basis van het sensibilisatiepatroon toch een eliminatiedieet gegeven zijn dan dient ook dit door re introductie geëvalueerd te worden. Hierbij dient men zich bewust te zijn dat langdurige eliminatie van allergeen bij afwezigheid van acute allergische reacties juist bij re introductie acute allergische reacties kan geven.

 

CE is vaak onderdeel van het atopisch syndroom. Bij andere uitingen van het atopisch syndroom zoals allergische rhinoconjunctivitis, astma of voedselallergie, kan het aanvragen van allergologische diagnostiek wel relevant zijn.

Overwegingen

Onderzoek naar de klinische relevantie van een sensibilisatie van een allergeen op het (beloop van) CE is moeilijk. Zolang voor het onderzoeken van het effect van inhalatieallergenen op CE geen gouden standaard beschikbaar is, is het moeilijk te beoordelen in hoeverre expositie aan inhalatieallergenen al dan niet van invloed is op het CE. Maar zelfs als er wel een gouden standaard beschikbaar is zoals bij voedselallergenen (de dubbelblinde, placebogecontroleerde, voedselprovocatie (DBPCVP)), blijken door de methodologisch (grote) verschillen in de wijze waarop dit onderzoek wordt uitgevoerd (waaronder grote verschillen in de duur en wijze van observatie na expositie aan het allergeen), ook de uitkomsten van deze onderzoeken bij CE met voorzichtigheid geïnterpreteerd te moeten worden. Om deze redenen is het op dit moment moeilijk de vraag te beantwoorden of een combinatie van diagnostiek beter een klinische relevantie kan voorspellen.

 

Door het wisselende beloop van CE met remissies en exacerbaties zijn patiënten er vaak van overtuigd dat factoren van buitenaf (en zij denken hierbij vaak aan allergenen) een belangrijke invloed hebben op het CE. Daarom willen patiënten graag weten waar ze allergisch voor zijn in de hoop dat ze door eliminatie van deze allergenen hun CE-klachten kunnen verminderen.

 

Bij de afweging om allergologisch onderzoek te doen bij een patiënt met CE is het belangrijk te overwegen in hoeverre het mogelijk is om een allergeen ook daadwerkelijk te elimineren, en te evalueren wat vervolgens het effect op het beloop van het CE van deze sanering / eliminatie is (zie ook module Inhalatieallergenen en module Voedingsallergenen).

 

Men dient zich bewust te zijn van het grote placebo effect van een dieet, waardoor een positief effect met voorzichtigheid geïnterpreteerd dient te worden, zeker bij een grillig belopende ziekte als CE met remissies en exacerbaties. Aan een negatief effect mag wel betekenis toegekend worden (vermijding van (het) betreffende allergeen(en) is klinisch niet relevant). Hetzelfde geldt voor provocatie onderzoek: aan een negatieve provocatie mag waarde worden toegekend, een positieve provocatie dient nader geëvalueerd te worden. Daarnaast dient men zich bewust te zijn dat het goed uitvoeren van een dieet buitengewoon moeilijk is en sociaal een handicap. Verder is er het gevaar van deficiënties in de voeding die middels adequate dieetsamenstelling door diëtisten voorkomen kan worden. Tot slot dient de klinische relevantie regelmatig geëvalueerd te worden (bij kinderen bijvoorbeeld jaarlijks).

 

Overigens dient bij het al dan niet aanvragen van allergologische diagnostiek ook nog een andere overweging plaats te vinden: dit betreft het feit dat het CE vaak onderdeel is van het atopisch syndroom en in het kader van behandeling van de andere atopische uitingsvormen, zoals astma, allergische rhinoconjunctivitis en voedselallergie, aanvullende allergologische diagnostiek wel zinvol kan zijn.

Onderbouwing

Bij 70-80 % van de patiënten met CE is sprake van een sensibilisatie (aantoonbaar IgE) voor inhalatieallergenen en / of voedselallergenen. Patiënten met CE willen meestal geïnformeerd zijn over hun allergie status in de hoop dat vermijding van het betreffende allergeen een gunstig effect heeft op het beloop van hun CE. Bij contact met een of meerdere van deze allergenen (via inhalatie en / of ingestie) zal een klein deel van deze patiënten ook inderdaad allergische klachten ontwikkelen. In die gevallen gaat het om een acute allergische reactie die meestal binnen een uur ontstaat na contact met het allergeen met klachten van de slijmvliezen, (luchtwegen, ogen en / of tractus digestivus), en / of een urticariële reactie van de huid. Veel moeilijker is te beoordelen of het beloop van het CE ook beïnvloed wordt door contact met de betreffende allergenen. Bij het deel van de patiënten met CE die geen acute allergische reacties ervaren na contact met het allergeen, is de vraag over klinische relevantie van allergologische diagnostiek nog moeilijker te beantwoorden.

 

De vragen die wij in deze module beantwoorden zijn:

  1. Wat is de klinische betekenis van een sensibilisatie voor een of meerdere allergenen op het (beloop van) het CE?
  2. Is een combinatie van verschillende vormen van diagnostiek beter in staat de klinische betekenis te voorspellen?

Inhalatieallergenen

Niveau 2

Er is geen gouden standaard om de invloed van een inhalatie allergeen op (het beloop van) CE te voorspellen.

 

A2 Darsow 2004

B Kramer 2004, Tupker 1996, Brinkman 1997

 

Niveau 2

De kans dat CE verergerd wordt door blootstelling aan huisstofmijtallergeen via inhalatie, is groter bij patiënten met CE die ook astma / bronchiale hyperreactiviteit hebben en gesensibiliseerd zijn voor huisstofmijt.

 

B Tupker 1996, Brinkman 1997

 

Niveau 2

In verhouding tot een enkelvoudige test levert een combinatie van testen met een inhalatieallergeen geen meerwaarde op in de voorspelling van de klinische relevantie van expositie aan de betreffende allergenen.

 

A2 Darsow 2004, Darsow 1999

B Kramer 2005, Ingordo 2002, Ingordo 2004

 

Voedselallergenen

Niveau 2

Late eczemateuze reacties door voeding zijn beschreven. Echter, op basis van de huidige studies is onvoldoende vast te stellen of voedselallergenen invloed hebben op het beloop van CE. Zie ook conclusie onder paragraaf 1.7.

 

A2 Niggeman 1999, Roehr 2001

B Reekers 1999, Breuer 2004-1, Breuer 2004-2, Sampson 2001, Osterballe 2004, Hansen 2004

 

Niveau 2

De voorspellende waarde van een positieve anamnese in de vorm van toename van CE na inname van een voedselallergeen of de aanwezigheid van allergeen specifiek IgE is laag.

 

A2 Roehr 2001

B Breuer 2004-2, Celakovska 2011

 

Niveau 3

De Atopy Patch Test met voedselallergenen is niet geschikt voor de routine diagnostiek: de methodiek is niet gestandaardiseerd – er worden veel fout positieve reacties gezien (bijvoorbeeld door irritatie).

 

B Osterballe 2004

 

Niveau 2

Ten opzichte van de dubbelblind placebogecontroleerde voedselprovocatie is de meerwaarde van gecombineerde diagnostiek in de vorm van specifiek IgE en Atopy Patch Test niet aangetoond.

 

A2 Darsow 2004

B Osterballe 2004

Testen

Voor het aantonen van de aanwezigheid van allergeen specifiek IgE wordt in de praktijk gebruik gemaakt van huidtesten en serologisch IgE onderzoek.

 

1. Huidtesten

Voor het verrichten van een huidtest wordt de huidpriktest gebruikt (ook wel de Skin Prick Test (SPT) genoemd). Deze laatste techniek wordt in Nederland het meest toegepast. Wat betreft de allergenen kan gebruik gemaakt worden van commerciële extracten en verse producten. Van de commerciële extracten zijn de meeste dierlijke allergenen gestandaardiseerd, evenals stabiele plantaardige allergenen als berkenpollen, graspollen, pinda, noten en enkele zaden. Veel fruit en groentesoorten bevatten extracten van instabiele allergenen en zijn voor het merendeel niet gestandaardiseerd.

 

In de studies over de diagnostische accuratesse van het testen op allergenen is meestal de SPT als indextest meegenomen. In de onderzochte studies wordt vrijwel uitsluitend gebruik gemaakt van algemeen gebruikte inhalatieallergenen (zoals huisstofmijt, graspollen, berkenpollen en kat) en voedselallergenen (zoals koemelk, kippenei en pinda). In enkele studies is gebruik gemaakt van verse producten [Roehr 2001, Osterballe 2004, Hansen 2004], in de overige studies van commerciële preparaten [Darsow 2004, Darsow 1999, Sampson 2001, Hansen 2004, Seidinari 2003]. Indien gebruik is gemaakt van verse producten zijn in geen van de studies gegevens vermeld over resultaten bij controle personen. Over de standaardisatie van de verschillende allergenen van de gebruikte firma’s wordt vrijwel nooit iets vermeld. Aangenomen moet worden dat deze gestandaardiseerd zijn. Daarnaast is in enkele studies gebruik gemaakt van soja, wat niet bij alle firma’s een gestandaardiseerd allergeen is.

 

2. Serologisch IgE onderzoek (sIgE)

In vrijwel alle studies wordt gebruik gemaakt van de CAP-FEIA techniek (fluorescentie enzym immunoassay) van de fabrikant Phadia/ThermoScientidic

Slechts 2 studies maken gebruik van een andere techniek [Ingordo 2002, Ingordo 2004].

 

2.1. Inhalatieallergenen

Voor de inhalatieallergenen kunnen de volgende testen als referentietest worden gebruikt: anamnese, distributiepatroon van het CE, Atopy Patch Test (APT), bronchiale inhalatieprovocatie test, al dan niet in combinatie.

 

2.1.a.     Anamnese

In de studies waarbij de anamnese wordt gebruik, is dit gebeurd door te vragen of de patiënt een verergering van het CE bemerkt bij expositie aan het allergeen. De anamnese is sterk afhankelijk van de opmerkzaamheid van de patiënt. In een aantal gevallen is gebruik gemaakt van dagboekgegevens. Dit heeft als theoretisch voordeel dat de subjectieve retrospectieve kleuring van causale relaties wat minder zou kunnen zijn. Wat betreft de relatie tussen allergeen en klachten is het de vraag in hoeverre de anamnese betrouwbaar is. Bij directe klachten als rhinoconjunctivitis, astma en urticaria na expositie aan dieren lijkt de anamnese betrouwbaar. De anamnese naar de relatie tussen allergeen expositie en het optreden van eczemateuze reacties is minder betrouwbaar. Dit hangt mogelijk samen met het onbekende tijdsinterval tussen expositie en toename van het CE. Bovendien verloopt het CE altijd met remissies en exacerbaties. Bij seizoensgebonden rinitis is er een verergering in het voorjaar en de zomer, maar exacerbaties van het CE zouden in deze periode ook toegeschreven kunnen worden aan bijvoorbeeld klimatologische omstandigheden of aan virale infecties of stress. Bij huisstofmijt kan gevraagd worden naar klachten in vroege herfst en effect van verblijf elders, maar ook in dit geval dient bij de anamnese evenzeer rekening gehouden te worden met bijvoorbeeld klimatologische omstandigheden.

 

2.1.b.     Distributiepatroon van het CE bij lichamelijk onderzoek

In een enkele studie is, vaak naast de anamnese, ook het distributiepatroon van het CE op het lichaam meegenomen. Er wordt een onderscheid gemaakt in een zogenoemde ‘air-exposed pattern’, waarbij het CE zich met name bevindt op aan lucht blootgestelde lichaamsdelen zoals hoofd en extremiteiten, en het zogenoemde ‘covered-sites pattern’, waarbij het CE zich vooral bevindt op de door kleding bedekte lichaamsdelen zoals de romp.

 

2.1.c.     APT

Bij deze test wordt het allergeen op de huid geplakt, conform het principe van de plakproef met contactallergenen zoals bijvoorbeeld nikkel. Deze techniek is ontwikkeld om specifiek de expositie van het allergeen op de huid te beoordelen. Er wordt verondersteld dat dit model beter in staat is om specifiek de (late) eczemateuze reacties op te sporen. Er zijn methodologisch grote verschillen in de uitvoering van de APT tussen de verschillende centra. De APT techniek voor inhalatieallergenen is redelijk gestandaardiseerd, daarentegen is de APT techniek voor voedselallergenen tot op heden niet gestandaardiseerd. Bovendien wordt gebruik gemaakt van verschillende afleestechnieken. Er zijn verschillende richtlijnen volgens welke gewerkt wordt (EAACI, ICDRG), die vervolgens in diverse studies ook weer met modificaties zijn toegepast.

 

2.1.d.     Bronchiale inhalatieprovocatie met allergeen

De bronchiale inhalatieprovocatie test is niet gestandaardiseerd voor CE.

 

2.2. Voedselallergenen

Voor acute huidreacties is de ‘dubbelblinde placebogecontroleerde voedsel provocatie’ (DBPCVP) de gouden standaard. De vraag is of anamnese, APT en / of Skin Application Food Test (SAFT), al dan niet in combinatie, een toename van het CE kunnen voorspellen. Er zijn weinig aanwijzingen dat het distributiepatroon van het CE een rol speelt bij de diagnostiek van een voedselallergie. Bovendien lukt het vaak niet een specifiek voedingsallergeen te achterhalen dat de klachten veroorzaakt dan wel verergert. Een rol hierin speelt dat, afgezien van het feit dat verschillende voedingsmiddelen vaak samen genuttigd worden, er ook sprake kan zijn van verborgen allergenen, bijvoorbeeld noten in chocolade of eieren in koekjes. 

 

2.2.a.     Anamnese

In de studies waarbij de anamnese als referentietest wordt gebruikt, wordt aan de patiënt gevraagd of hij / zij een verergering van het CE bemerkt hebben na inname van voedsel. Het is de vraag in hoeverre de anamnese betrouwbaar is. De anamnese is namelijk afhankelijk van de opmerkzaamheid van de patiënt. In een aantal gevallen is gebruik gemaakt van dagboekgegevens. Dit heeft als theoretisch voordeel dat de subjectieve retrospectieve kleuring van causale relaties wat minder zou kunnen zijn. Bij voeding is echter lang niet altijd duidelijk dat de klachten worden veroorzaakt door een specifiek allergeen. Afgezien van het feit dat verschillende voedingsmiddelen vaak samen genuttigd worden, kan er ook sprake zijn van verborgen allergenen (vb. noten in chocolade, eieren in koekjes). Daarnaast is het de vraag in hoeverre de anamnese betrouwbaar is. Directe klachten als voedselallergie, urticaria en anafylactische klachten zouden door het meestal korte tijdsbestek tussen inname en ontstaan van klachten, nog redelijk betrouwbaar gemeld kunnen worden.Voor late reacties is dit een stuk minder betrouwbaar omdat het niet bekend is wat het tijdsinterval zou moeten zijn tussen expositie en toename van het CE. Bovendien verloopt het CE vaak met remissies en exacerbaties.

 

2.2.b.     De Atopy patch test (APT)

Zie hiervoor de tekst bij ‘inhalatieallergenen’.

 

2.2.c.     De skin application food test (SAFT)

De SAFT is gebaseerd op het optreden van contact urticaria na contact van het voedingsmiddel met de huid. Er wordt weinig gebruik van gemaakt. Het idee is dat het vooral bij kleine kinderen gebruikt kan worden ter vervanging van de skin prick test. De relatie met het optreden van late eczemateuze reacties is niet goed onderzocht.

 

2.2.d.     Provocatie onderzoek

De gouden standaard voor voedselprovocatie onderzoek is een DBPCVP. Men heeft recent geprobeerd de gebruikte techniek / methodologie te standaardiseren [Bindslev-Jensen 2004] voor het aantonen van acute allergische reacties, maar niet voor late eczemateuze reacties. De uitkomsten van studies waarin gebruik is gemaakt van open provocatie onderzoek [Osterballe 2004, Hansen 2004, Seidinari 2003] of methodologisch niet correct uitgevoerde DBPCVP’s [Sampson 2001, Sampson 1999] zijn onbetrouwbaar. De voorspellende waarde van een negatieve provocatie ter uitsluiting van een voedselovergevoeligheid is echter wel betrouwbaar in deze studies, mits de observatie lang genoeg is geweest.

 

Resultaten

De studies ter beantwoording van de gestelde vraag over de klinische betekenis van een sensibilisatie voor een of meerdere allergenen op het (beloop van) het CE zijn wisselend van kwaliteit. Er zijn slechts enkele patiëntcontrole-studies. Als er controlegroepen werden meegenomen, wisselde de samenstelling van de controlegroepen sterk. De studies verschillen in de soort en het aantal testen waarmee vergeleken wordt . Er is geen gouden standaard voor het vaststellen van een exacerbatie van CE. Voor het beoordelen van de invloed van allergeenexpositie op het beloop van het CE zijn in studies de volgende criteria gehanteerd;

  • Voor inhalatieallergenen: anamnese en / of distributiepatroon en de inhalatie provocatie.
  • Voor voedselallergenen: voedselprovocatie (bij voorkeur dubbelblind en placebogecontroleerd verricht en bij voorkeur met lange gestandaardiseerde observatie periode) en anamnese.

 

Ook in de tabellen is onderscheid tussen inhalatieallergenen en voedselallergenen doorgevoerd, met als verdere onderverdeling de verschillende referentietesten.

 

Inhalatieallergenen

Er zijn 2 studies waarbij gebruik wordt gemaakt van de anamnese als referentietest, beide multicenter. In de studie van Darsow et al. kon, afhankelijk van het allergeen, slechts 20-34% van de mensen een relatie aangeven tussen expositie aan het betreffende allergeen en klachten in de vorm van toename van het CE [Darsow 2004]. De frequentie van sensibilisatie was hoger dan het aantal mensen dat zelf klachten bij expositie aan een allergeen aangaf.

 

Als de anamnese als gouden standaard / referentietest wordt gebruikt, is in deze studie de sensitiviteit van de sIgE / SPT bepaling ten opzichte van de anamnese hoger dan die van de APT (afhankelijk per allergeen: 59-100%, vs. 15-45%). Daarentegen is de specificiteit van de APT iets hoger dan die van de sIgE / SPT (afhankelijk per allergeen: 64-91%, vs. 50-85%). Er is in dit onderzoek niet gekeken naar de meerwaarde van een combinatie van IgE en APT onderzoek. De voorspellende waarde van een negatieve anamnese kan door de aanname in deze studie (anamnese is namelijk de gouden standaard) niet worden berekend. Omgekeerd zijn er patiënten met een positieve anamnese bij wie geen sensibilisatie, noch positieve APT kan worden aangetoond. In de andere studie van Darsow is niet volledig een vergelijking te trekken tussen specifiek IgE onderzoek en APT door het ontbreken van data [Darsow 1999]. De positief voorspellende waarde van de APT als voorspeller van de anamnese is niet hoog (afhankelijk van het allergeen 63-70%), de negatief voorspellende waarde evenmin (54-83%).

 

Tot slot kon in de studie van Kramer geen relatie worden gelegd tussen seizoensgebonden exacerbaties van het CE en frequentie en aard van sensibilisaties [Kramer 2005]. Als gebruik wordt gemaakt van het distributiepatroon van het CE als gouden standaard / referentietest, blijkt het distributiepatroon niet gerelateerd te zijn aan het specifiek IgE, noch aan de APT (Darsow 2004). Ook in 2 andere studies is getracht het distributiepatroon van het CE te relateren aan diverse parameters. Ook hier was er geen correlatie met het specifieke IgE, noch met de APT [Ingordo 2002, Ingordo 2004].

 

Er zijn slechts 2 studies gevonden waarin gebruik gemaakt wordt van de inhalatie provocatie om de rol van een inhalatie allergeen nader te evalueren [Tupker 1996, Brinkman 1997]. In vrijwel alle patiënten is gebruik gemaakt van inhalatie met huisstofmijt, waarbij de patiënten aantoonbaar gesensibiliseerd waren voor het betreffende allergeen. In beide gevallen ging het om een klein aantal patiënten dat is onderzocht en is geen gebruik gemaakt van een niet-gesensibiliseerde controlegroep. Er wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met en zonder astma. Beide studies laten zien dat met inhalatieprovocatie een flare van het CE is te induceren, vooral als er sprake is van onderliggend astma / bronchiale hyperreactiviteit. De uitkomsten zijn mogelijk een aanwijzing dat sensibilisatie voor een inhalatieallergeen, in dit geval huisstofmijt (HSM), tenminste klinisch relevant is indien er sprake is van bijkomend astma. In hoeverre de anamnese een aanknopingspunt biedt om de relevantie van deze sensibilisatie verder te onderbouwen, is niet onderzocht in beide studies.

(Zie bijlage 4-H1, ‘evidence’-tabel 3 tot en met 6)

 

Voedselallergenen

Er is 1 studie op A2 niveau bij kinderen van 2 mnd.-11,2 jaar (mediaan 13 mnd.) die gebruik maakt van een positieve anamnese als inclusiecriterium en de dubbelblinde provocatie als gouden standaard [Roehr 2001]. Slechts 55% van de provocaties waren positief, de specificiteit van een positieve anamnese is laag. Er is een onderscheid gemaakt in vroege en late (optredend na 2 uur) reacties. De observatieperiode is tot 48 uur onder gecontroleerde omstandigheden in het ziekenhuis. Opvallend genoeg hebben zich geen placebo reacties voorgedaan: het is vreemd dat bij het observeren van een klacht als CE zich bij niemand spontaan een exacerbatie zou hebben voorgedaan. Bij 51% (n=49) van de patiënten met een positieve provocatie was er sprake van een late eczemateuze reactie (8-48 uur), waarvan bij 25 (26%) een geïsoleerde late reactie. In deze studie is gekeken naar 4 allergenen, maar van tarwe en soja was het aantal positieve provocaties te klein om berekeningen mee te doen. Wat betreft de waarde van diagnostiek om deze reacties te voorspellen: bij melk heeft de APT in deze studie bij de vroege reactie geen toegevoegde waarde op huidtest of sIgE, maar door de uitkomst van de APT te combineren met de uitslag van het specifiek IgE wordt de positief voorspellende waarde 100%, en zou een dubbelblinde provocatie voor het voorspellen van een vroege reactie dus overbodig worden. De studie laat geen follow up data zien met betrekking tot het beloop van het CE na eliminatie van het betreffende voedselallergeen.

 

Voor het voorspellen van een late reactie (exacerbatie van CE) heeft de APT (met o.a. ei) de beste positief voorspellende waarde (93%) en negatief voorspellende waarde (86%) t.o.v. het specifiek IgE (positief voorspellende waarde maximaal 75%). Door de APT te combineren met sIgE wordt de positief voorspellende waarde 100% (de negatief voorspellende waarde 90%). Bij ei wordt een positief voorspellende waarde van 100% al bereikt door alleen de uitkomst van het serum specifiek IgE te gebruiken (≥ 17.5 kU / l); de APT heeft derhalve geen toegevoegde waarde, noch voor de vroege, noch voor de late reactie. Bij serum concentraties ≤ 17.5 kU / l verhoogt de combinatie met de APT de positief voorspellende waarde bij respectievelijk vroeg en late reactie van 65 en 53% naar 94% en 89%. De betekenis van de anamnese is niet bekeken in deze studie.

 

In de studie van Osterballe et al. zijn de resultaten van de studie van Roehr et al. onderzocht in een niet geselecteerde populatie [Osterballe 2004, Roehr 2001]. Zij zien geen late reacties na voedselprovocatie, maar de getallen in deze studie zijn uiteindelijk klein, en bovendien observeren zij slechts 24 uur, waarvan slechts 2 uur in het ziekenhuis. Zij concluderen dat de APT geen aanvullende waarde heeft bij het onderzoek naar voedselallergie. Bovendien zien zij veel irritatieve reacties op de APT; zij vragen zich daarom af of de gebruikte methodiek voor de APT in de studie van Roehr wel betrouwbaar is.

 

In de prospectieve studie van Reekers et al. wordt onderzocht of volwassen patiënten met CE, welke zijn gesensibiliseerd voor berken pollen, een verergering van het CE doormaken na het eten van berken pollen gerelateerd voedsel [Reekers 1999]. Na dubbelblinde provocatie trad bij 17 van de 37 patiënten binnen 48 uur een exacerbatie van het CE op, met een gemiddelde SCORAD toename van 21 punten. Het aantal exacerbaties dat optrad na placebo provocatie wordt echter niet vermeld. Ook is er niet beoordeeld of er een afname van de ernst van het CE plaats vond tijdens de 4 weken durende eliminatie voorafgaand aan de provocatie en heeft er geen follow-up van de patiënten plaats gevonden. Hierdoor kan slechts beperkte waarde worden gehecht aan de klinische relevantie van sensibilisatie voor berkenpollen. Een gelijksoortig onderzoek werd bij kinderen uitgevoerd door Breuer et al. [Breur 2004-1]. Er werden 12 voor berken pollen gesensibiliseerde kinderen geïncludeerd. Bij 4 kinderen trad na dubbelblinde provocatie een late eczemateuze reactie op. Ook in deze studie wordt niet vermeld of er reacties plaats vonden na provocatie met placebo en werd de bijdrage van eliminatie op de ernst van het CE niet beoordeeld.

 

Naast deze kleine studie hebben Breuer et al. in een grotere studie retrospectief gekeken naar late reacties op voedselallergenen bij kinderen met CE [Breuer 2004-2]. Het inclusiecriterium was een verrichte DBPCVP, maar de reden voor het verrichten van deze DBPCVP wordt niet gegeven. In 64 kinderen waren 49 van de 106 provocaties positief. Methodologisch probleem is dat in plaats van 106, er slechts 52 placeboprovocaties zijn verricht, waardoor de statistische kans op een positieve provocatie toeneemt. Er werd ook hier 48 uur geobserveerd, maar het is onduidelijk of deze observaties deels ook buiten het ziekenhuis plaatsvonden. Er werden veel late reacties (> 24 uur later) gezien (28 (57%), waarvan 6 (12%) alleen laat). Zowel de anamnese, specifiek IgE als APT worden meegenomen ter beoordeling van de resultaten. De sensitiviteit van de anamnese blijkt laag te zijn (34% voor vroege reacties, en 25% voor late reacties), maar de specificiteit is hoog: 97% voor de vroege en 85% voor de late eczemateuze reacties (het laagste voor melk (95% en 74%) en het hoogst voor soja (beide 100%). Het feit dat in tegenstelling tot bovengenoemde studie, een positieve anamnese wel specifiek is, is waarschijnlijk het gevolg van selectie (positieve anamnese of positief specifiek IgE / APT). Echter, ook in de studie van Roehr was het selectiecriterium een positieve anamnese. Opvallend is dat bij 46 van de 106 verrichte provocaties geen specifiek IgE aantoonbaar was voor het betreffende allergeen.

 

In 25% van deze gevallen was er een positieve reactie op de provocatie, waarvan 17% (n=2) een geïsoleerd late reactie. De APT is niet verricht bij alle kinderen, en bleek bovendien regelmatig vals positieve reacties te geven (irritatief, nadere getallen ontbreken). Dit betekent dat in deze studie de waarde van de APT als voorspeller voor het optreden van late eczemateuze reacties niet te beoordelen is. In de multicenter studies van Darsow et al. is ook gekeken naar voedselallergenen [Darsow 2004]. Slechts 1-7% van de patiënten kunnen een relatie aangeven tussen expositie aan een bepaald voedselallergeen en klachten (vooral volwassenen geïncludeerd). Er zijn geen dubbelblinde voedselprovocaties verricht. Om deze reden zijn de resultaten van de APT bij voedsel uit deze studie niet meegenomen. In de retrospectieve studie van Rowlands et al. werd het causale verband tussen voedselallergie en CE onderzocht. Er werden 17 kinderen met ernstig CE geïncludeerd die verdacht werden van een voedselallergie. Waar deze verdenking op berust, wordt niet beschreven. Van de 91 uitgevoerde open orale provocaties, werd slechts 1 eczemateuze reactie op melk waargenomen. Deze provocatie werd dubbelblind placebogecontroleerd herhaald en weer trad de eczemateuze reactie op. Slechts bij 13 van de 17 kinderen was een specifiek IgE bekend of een SPT uitgevoerd, waardoor de waarde van deze testen niet berekend kan worden [Rowlands 2006].

 

In de studie van Celakovska et al. wordt prospectief gekeken naar het effect van een kippenei allergie op het verloop van CE [Celakovska 2001]. 179 patiënten met CE werden geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 26.2 jaar, met een minimum leeftijd van 14 jaar. Van de 179 patiënten, hadden 61 een positieve ATP en / of SPT en / of een verhoogd sIgE voor kippenei. Van deze 61 patiënten ondergingen 57 een open provocatie. 4 patiënten werden geëxcludeerd vanwege een acute allergische reactie in de anamnese. Slechts bij 6 patiënten trad verergering van het CE op na de open provocatie. De auteurs concluderen dan ook dat verdenking op voedselallergie op basis van aanvullend onderzoek klinisch weinig relevant is op het beloop van CE.

 

Tot slot zijn er geen studies gevonden waarin de SAFT is vergeleken met dubbelblind placebogecontroleerde provocaties.

  1. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J., et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods - position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690-7.
  2. Breuer K ‘1’, Wulf A, Constien A, Tetau D, Kapp A, Werfel T. Birch pollen-related food as a provocation factor of allergic symptoms in children with atopic eczema / dermatitis syndrome. Allergy. 2004 Sep;59(9):988-94.
  3. Breuer K ‘2’, Heratizadeh A, Wulf A, Baumann U, Constien A, Tetau D et al. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004;34: 817-24.
  4. Brinkman L, Aslander MM, Raaijmakers JA, Lammers JW, Koenderman L, Bruijnzeel- Koomen CA. Bronchial and cutaneous responses in atopic dermatitis patients after allergen inhalation challenge. Clin Exp All 1997;27:1043-51.
  5. Celakovská J, Ettlerová K, Ettler K, Vanecková J. Egg allergy in patients over 14 years old suffering from atopic eczema. Int J Dermatol 2011;50(7):811-8.
  6. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, Wollenberg A, Przybilla B, Buthrich B et al. The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy 2004;59:1318-1325.
  7. Darsow U, Vieluf D, Ring J. Evaluating the relevance of aeroallergen sensitization in atopic eczema with the atopy patch test: A randomized, double-blind multicenter study. J Am Acad Dermatol 1999;40:187-93.
  8. Hansen TK, Host A, Bindslev-Jensen C. An evaluation of the diagnostic accuracy of different skin tests with egg in clinically egg-allergic children having atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:428-34.
  9. Ingordo V et al. Is the Atopy patch Test with House Dust Mites Specific for Atopic Dermatitis? Dermatology 2004;209:1760183
  10. Ingordo V, D’andria G, D’Andria C, Tortora A. Results of atopy patch test with house dust mites in adults with ‘intrinsic’ and ‘extrinsic’ atopic dermatitis. J Eur Acad Dermat Ven 2002;16:450-454.
  11. Krämer U, Weidinger S, Darsow U, Möhrenschlager M, Ring J, Behrendt H. Seasonality in symptom severity influenced by temperature or grass pollen: results of a panel study in children with eczema. J Invest Dermatol 2005;124:514-23.
  12. Osterballe M, Andersen KE, Bindslev-Jensen C. The diagnostic accuracy of the atopy patch test in diagnosing hypersensitivity to cow’s milk and hen’s egg in unselected children with and without atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;51:556-62.
  13. Reekers R, Busche M, Wittmann M, Kapp A, Werfel T. Birch pollen-related foods trigger atopic dermatitis in patients with specific cutaneous T-cell responses to birch pollen antigens. J Allergy Clin Immunol. 1999 Aug;104(2 Pt 1):466-72.
  14. Roehr CC, Reibel S, Ziegert M, Sommerfeld C, Wahn U, Niggemann B. Atopy patch tests, together with determination of specific IgE levels, reduce the need for oral food challenges in children with atopic dermatitis. J All Clin Immunol 2001;107:548-53.
  15. Rowlands D, Tofte SJ, Hanifin JM. Does food allergy cause atopic dermatitis? Food challenge testing to dissociate eczematous from immediate reactions. Dermatol Ther. 2006 Mar-Apr;19(2):97-103.
  16. Sampson H, Ho DG. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive challenges in children and adolescents. J All Clin Immunol 1997;100:444-51.
  17. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predictingsymptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6.
  18. Seidenari S, Giusti F, Bertoni L, Mantovani L. Combined skin prick and patch testing enhances identification of peanut-allergic patients with atopic dermatitis. Allergy 2003;58:495-99.
  19. Tupker RA, de Monchy JG, Coenraads PJ, Homan A, van der Meer JB. Induction of atopic dermatitis by inhalation of house dust mite. J All Clin Immunol 1996:97:1064-70.

Inhalatieallergenen: diagnostische waarde van de SPT / sIgE test (indextest) ten opzichte van anamnese

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

N (aantal patiënten)

Patiënten populatie

Indextest

Referentie test

Aller-genen

Sensitiviteit (in %)

Specificiteit (in %)

Positief voor-spellende waarde (in %)

Negatief voor-spellende waarde (in %)

Positieve Likelihood Ratio

Negatieve Likelihood ratio

Opmerkingen

Darsow, 2004

A2

Patiënt controle studie

Multicenter (12) Duitsland

CEgroep n=314

Controle groep n=10

CE (Hanifin criteria) in remissie.

Leeftijd : 1.6 – 80 jr (mediaan 22.1).

Controle groep: non-CE SPT – en sIgE -

- SPT (S)

- sIgE (P)

-

HSM

Kat

Gras

Berk

72

80

84

73

53

71

54

57

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

1.53

0,53

 

Darsow, 1999

A2

Cohort studies

Multicenter (7) Duitsland

253

CE (Hanifin criteria) in remissie. Leeftijd: 15-63 jr, gemiddeld 32 jr)

- SPT (A,B)

- sIgE (P)

-

HSM

Gras

Kat

65-69%

82-94%

80-86%

52-54%

53-64%

42-44%

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

1.43-1.70

0.02-0,76

 

Kramer, 2005

B

Cohort studies

Cross-sectioneel cohort Duitsland

39

CE (onbekende criteria). Leeftijd: 8,7-9,7 jr, gemiddeld 9,2 jr

SPT en sIgE methodiek niet be-schreven

Dagboek van maart tot sept

HSM

Gras

Berk

Resultaten

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

-Tabel met sensibilisatie patroon is niet correct ingevuld

-Wintertype gebaseerd op dagboek gegevens van eind maart

   

Zomertype (n=18)

Wintertype (n=21)

Preva-lentie en aard van de sensi-bilisaties in beide groepen gelijk (65-71%)

 

AD = atopische dermatitis; HSM = huisstofmijt; SPT = Skin Prik test; A = Allergopharma; SA = Stallargenes (Firmanaam); B = Bencard (Firmanaam); sIgE = serologische IgE bepaling; P = Phadia

 

Inhalatieallergenen: diagnostische waarde van de APT test ten opzichte van anamnese (referentietest)

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

N (aantal patiënten)

Patiënten populatie

Index-test

Ref. test

Aller-genen

Sensi-tiviteit (in %)

Speci-ficiteit (in %)

Pos. voor-spellende waarde

(in %)

Neg voor-spellende waarde

(in %)

Pos. Likelihood Ratio

Neg. Likelihood ratio

Opmerkingen

Darsow, 2004

A2

Patiënt controle studie

Tertiair centrum Duitsland

314

AD 1.6 – 80 jr (mediaan 22.1 jr)

Controle groep: 10 non-AD SPT – en sIgE -

CE (Hanifin criteria) in remissie

- APT (2)

 

HSM

Kat

Gras

Berk

   

Niet te be-rekenen

Niet te be-rekenen

1.53

0,53

 

Darsow, 1999

A2

Cohort studie

Tertiair centrum Duitsland

253

15-63 jr (gemiddelde 32 jr)

CE (Hanifin criteria) in remissie

APT

(3/5/7/

10.000 PNU)

 

HSM

Gras

Kat

56

42

46

69

92

87

70

62

63

54

84

77

1.43-1.70

0.02-0,76

MultivariateAnalyse: SPT, sIgE en Clin host zijn onafhankelijke en sterke covariablen van APT

 

AD = atopische dermatitis; APT = Atopy Patch Test; APT (2) = 200 IR/g, gerandomiseerd dubbelblind, Large Finn Chambers; grading: ICDRG criteria; HSM = huisstofmijt; SPT = Skin Prik test; PNU = Protein Nitrogen Units

 

Inhalatieallergenen: diagnostische waarde van de APT test (indextest) ten opzichte van CE patroon bij lichamelijk onderzoek (referentietest)

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Allergenen

Resultaat

Opmerkingen

Ingordo, 2002

B

Pt controle

Secundair centrum Italië

156 mannen met CE:

- 95 Extrinsiek (IgE+) (17-41 jr , gemiddelde 21.2);

- 12 Intrinsiek (IgE-)

(18-40 jr, gemiddelde 22.2)

- 49 controles

- Hanifin criteria

- SCORAD

- CE- SPT- totaal IgE normaal

APT (20% in vaseline)

- SPT (A)

- SIgE (MI)

- Lesies op aan lucht blootgestelde huid vs lesies op afdekte delen van de huid

HSM

- Geen verschil in SCORAD tussen IgE+ en IgE- groep

- Geen verschil in APT uitkomst tussen IgE+ en IgE- groep

- Geen verschil in APT uitkomst tussen blootgestelde vs afgedekte laesies

Eigen APT methodiek. Reproduceerbaarheid?

Verificatiebias.

Ingordo, 2004

B

Pt controle

 

- Atopie zonder CE (47)

- Non-atopisch (33)

- CE, 75m (18-47 jr, gemiddelde 23.4) (77)

- SPT+

- Anamnese- SPT+

- Hanifin criteria

SPT

APT

HSM

- APT+: 5 (10,6%)

- APT+: 4 (12,1%)

- APT: 29 (37,7%)

Lucht blootgesteld: 23/54 (42,6%)

Afgedekt: 6/23 (26,1%)

Reproduceerbaarheid APT tevens onderzocht: κ= 0,6-0,85 (= voldoende reproduceerbaar)

 

AD = atopische dermatitis; APT = Atopy Patch Test; HSM= huisstofmijt; SPT = Skin Prik test; A = Allergopharma; MI = MEIA-IMX; sIgE = serologische IgE bepaling; Pt controle = patiënt controle studie

 

Inhalatieallergenen: diagnostische waarde van de inhalatie provocatie ten opzichte van de SPT / sIgE test

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Allergenen

Resultaat

Opmerkingen

Tupker, 1996

B

Cohort, Prospectief

Tertiair centrum Nederland

18 – 66 jr, mediaan 26 jr (20)

CE (onduidelijke criteria) en sIgE+ voor HSM:

. CE+ (met astma)

. CE - (geen astma)

Inhalatie provocatie (dubbel blind gerandomiseerd

SCORAD en Costa score

Vol flow

HSM

9/20 toename CE na 1.5 – 17 uur, indien astma.

Geen astma: geen opvlamming

 

Brinkman, 1997

B

Patiënt controle,

Prospectief

Tertiair centrum Nederland

17-49 jr, gemiddelde 26 (26)

Sens voor HSM (sIgE-Pharm)

CE+ (met astma)

CE- (zonder astma)

(CE obv ATS criteria)

Inhalatie provocatie

Costa score

Vol flow

Mn HSM

Significante toename Costa score in CE+ groep in vgl. met CE- groep

Verificatie bias aanwezig

 

HSM = huisstofmijt; CE = constitutioneel eczeem; sIgE = serologische IgE bepaling; ATS = American Thoracic Society; sens=sensitiviteit; vol flow = volume flow meting (spirometrie met curve)

 

Voedselallergenen: diagnostische waarde van de SPT / sIgE test en APT ten opzichte van DBPCVP met ‘clinical history’ als inclusiecriterium

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Allergenen

Resultaat

PPV/NPV

Opmerkingen

Roehr, 2001

A2

 

Tertiair centrum Duitsland

CE (2-11.2 jr, mediaan 13 m)

(98)

CE criteria; Sampson / Seymor

Verdenking VA

DBPCVP met randomisatie.

Onderscheid tussen vroege en late reactie

- SCORAD

- SPT (vers)

- sIgE (P)

- APT

Melk

Ei

Tarwe

Soja

Vroege reactie: 49%

Laat: 26%

Comb: 25%

 

Zien geen placebo reacties

Verificatiebias

Osterballe, 2004

B

 

Tertiair centrum Denemarken

Allen 3 jr:

- 74 AD

- 381 non-AD

AD criteria; Williams

Verdenking VA:

- CH+ voor VA

of:

- pos SPT, APT, HR of sIgE zonder anamnese

Open voedsel provocatie bij verdenking VA

- Vragenlijst VA

- APT (N)

- SPT (vers)

- HR baso

- sIgE (ML)

Melk

Ei

- Provocatie verricht bij 22 kinderen (10 in AD; 12 in non AD groep)

- Provocatie position:

6.8% in AD

1.6% in non AD

- Geen late reacties

- APT kan uitkomst provocatie niet voorspellen

PPV SPT: 45-59%

PPV APT 0-39%


NPV: 99% voor SPT, sIgE en APT

 

Niggeman, 1999

B

Pt controle, retrospectief

Tertiair centrum Duitsland

CDE (5m-12 jr, mediaan 21 m)

(107)

CE criteria; Sampson / Seymor

Verdenking exacerbatie eczeem agv voeding door ouders en/of verwijzend arts

Anamnese

- DBPCVP

- sIgE (P)

Melk

Ei

Tarwe

soja

Per kind: 3.6 verum provocaties

81% van de kinderen provocatie+. = 51% van de verum provocaties

Anamnese:

- sens: 48% (soja: 0% - melk: 64%)

- spec 72% (soja: 100% - ei 54%)

Niet te berekenen

Bias doordat inclusie criterium gelijk reef test is

Verificatiebias

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Allergenen

Resultaat

PPV/NPV

Opmerkingen

Reekers, 2009

B

Pt controle,

prospectief

Tertiair centrum.

Duitsland

CE (37)

17-64 jr

Gesensibiliseerd voor berkenpollen

DBPCVP

SCORAD

Berkenpollen gerelateerd voedsel:

appel wortel hazelnoot, selderij

n=17 <48u na provocatie toename van SCORAD (mediaan 21 punten)

-

Geen informatie over beloop tijdens eliminatiedieet voorafgaand aan provocatie


Geen informatie over reactie na provocatie met placebo

Breuer,

2004-1

B

Pt controle, prospectief

Tertiair centrum,

Duitsland

CE (12)

3-9 jr (mediaan

5 jr)

Gesensibiliseerd voor berkenpollen

(IgE > 0.35 kU/l)

DBPCVP

SCORAD

Berkenpollen gerelateerd voedsel:

appel wortel hazelnoot, selderij, peer

4 kinderen stijging van SCORAD (mediane SCORAD

voor en na DBPCVP: 38,1 en 54,2, p< 0.018)

 

Geen informatie over reactie na provocatie met placebo

Breuer, 2004-2

B

Pt controle,

retrospectief

Tertiair centrum Duitsland

CE (n=64)


1-10 jr (mediaan 2jr)

Mild tot ernstige CE (Hanifin/Rajka) met verdenking VA

DBPCVP: vroege VS late eczeemreactie

- SIgE (P)

- APT (vers, in 24/64 kinderen)

- CH

Melk

Ei

Tarwe

Soja

106 DB provocaties in 64 kinderen, waarvan 49 (46%) +, waarvan 12% late ecz reactie


CH: Lage sens

PPV:

- sIgE: 64%

- APT: 44%

- Anamnese: 85% (immediate reacties) en 33% voor late reacties

NPV:

- sIgE: 75%

- APT: 67%

- Anamnese: 74-79%

Combinatie van testen niet bekeken


Waarschijnlijk verificatiebias

Sampson, 2001

B/C

Pt controle,

prospectief

Secundair centrum Noord-Amerika

(n=101)

CE 61%


Astma 50%


3-14 jr (mediaan 3,8jr)

Opeenvolgende patiënten verwezen ter analyse VA

DBPCVP

of

‘convincing history’

of

‘suggestive history’ AD en sIgE > 95% PPV

SPT (G)

sIgE (P)

Ei

Melk

Pinda

Soja

Tarwe

Vis

SPT en sIgE data worden niet vermeld


‘Unlikely reactive’ bij sIgE <0,35

Zelfs NPV derhalve niet te berekenen.

Patiënten met hoog sIgE weigerden vaak DB


Placebo en verum provocatie op 1 dag

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Allergenen

Resultaat

PPV/NPV

Opmerkingen

Sampson, 1997

B

 

Secundair centrum Noord-Amerika

CE (300)

CE met verdenking VA

DBPCVP+

of

‘convincing history’

DBPCVP als SPT of CH positief was

Ei

Melk

Pinda

Soja

Tarwe

Vis

Resultaten wisselen per allergeen

- NPV sIgE:

85-100%

- NPV SPT:

75-94

- NPV in ‘normale populatie: 95-100%’ (theoretische extrapolatie)

NPV wel relevant (provocaties gedaan bij verdenking VA)

Rowlands,
2006

B

Pt controle, retrospectief

Tertiair centrum Noord-Amerika

Ernstig CE

(17)


1,5-16 jr

Alle kinderen die werden opgenomen met ernstig CE van 1986-2003

Open provocatietest

sIgE

Ei

Melk

Tarwe

Soja

Kip

Varken

Rundvlees

Vis

Groene – groenten

Citrus

Maïs

Erwten

Tomaten

Kaas

Chocola

101 provocaties in 17 kinderen waarbij 1 eczemateuze reactie werd waargenomen

Niet te berekenen (IgE slechts van een gedeelte bekend)

Uitkomst late eczemateuze reactie niet gestandaardiseerd


Geen blindering

 

APT = Atopy Patch Test; APT (1) = eigen methodiek met verse producten; APT (2) = 200 IR/g, gerandomiseerd dubbelblind, Large Finn Chambers; grading: ICDRG criteria; APT (3) = volgens methodiek van Isolauri en Turjanmaa (Isolauri 1996); APT (4) = volgens ICDRG richtlijnen; APT (N) = methode Niggeman met verse producten; ARC = Allergische Rhinoconjunctivitis; CH = Clinical History; DBPCVP = Dubbel Blind Placebo Gecontroleerde Voedsel Provocatie; HR = Histamine release test baso’s; LR+ = Positieve likelihood ratio; LR- = Negatieve likelihood ratio; SAFT (O) = Skin application food test volgens methodiek beschreven door Oranje et al. Contact Dermatitis 1994;31:314-18; SPT = Skin Prik test; A = Allergopharma; ALK = Allergologisch Lab Kopenhagen (Firmanaam); SA = Stallargenes (Firmanaam); B = Bencard (Firmanaam); G = Greer Laboratories; sIgE = serologische IgE bepaling; P = Phadia; MI = MEIA-IMX;ML = Magic Lite; VA = Voedselallergie; pos= positieve

 

Voedselallergenen: diagnostische waarde van de SPT / sIgE test en APT ten opzichte van DBPCVP met ‘dubbelblind placebo gecontroleerde voedselprovocatie’ als inclusiecriterium

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

Setting

Populatie (n)

Inclusie criteria

Referentie test

Index test(en)

Aller-genen

Resultaten

PPV/NPV

Opmerkingen

Hansen, 2004

B

Pt controle

Tertiair centrum, Denemarken

CE criteria: aangepast volgens Sampson/Hanifin/Rajka


1: CE, Ei+ (10)

2: CE, Ei- (10)

1: Positieve of negatieve provocatie voor ei

2: Negatieve provocatie voor ei

Voedselprovocatie zowel DBPC als open

1:

- SPT(vers)

- SAFT (O)

- APT(4; 3 bij aflezen)

2:

- SPT (ALK)

- APT (3)

Eiwit

Eigeel

Combinatie van onderzoek niet bekeken

PPV:

- SPT: 77%

- SAFT: 75-100%

- APT:40-75%

NPV:

- SPT: 100%

- SAFT: 83-90%

- APT: 84-100%

Onduidelijk is bij wie een open en bij wie een DBPC voedselprovocatie is gedaan

Seidenari, 2003

C

Pt controle,

prospectief

Tertiair centrum,

Italië

CE criteria: Hanifin/Rajka;


CE (3-28 jr, gemiddeld 12)

(132)

Niet duidelijk: ws succesvol eliminatiedieet

- Open provocatie in 6 dagen

- SPT (S)

- sIgE (P)

- APT (1)

Pinda

12% SPT +

19% APT +

9% OPV+

SPT

- PPV: 33%

- NPV: 90%

APT:

- PPV: 36%

- NPV 97%

- Combinatie niet bekeken

Resultaten sIgE worden niet vermeld. Provocatie niet dubbel blind

Waarschijnlijk geen verificatie bias

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd  : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Lokale therapie