Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 78

Risico’s bij het gebruik van conventionele systemische immunosuppressiva

Uitgangsvraag

Overzicht mogelijke risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE

Aanbeveling

Risico’s op ernstige infecties en maligniteiten

De werkgroep raadt aan om bij gebruik van alle systemische immunosuppressiva een combinatie met lichttherapie te vermijden en om aan de patiënt adviezen te geven inzake zonprotectie.

 

De werkgroep adviseert om bij CE-patiënten die behandeld worden met systemische immunosuppressiva altijd de gehele huid goed te inspecteren om zo eventuele huidmaligniteiten te kunnen ontdekken.

 

Risico’s op interacties met andere medicatie

De werkgroep adviseert om altijd het Farmacotherapeutisch Kompas of het Kinderformularium te raadplegen alvorens te starten met systemische immunosuppressiva. Overleg bij onduidelijkheid of twijfel met een apotheker.

 

Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap

De werkgroep adviseert in principe alle orale immunosuppressiva voor de behandeling van CE te staken bij zwangerschapswens van de vrouw.

 

Bij exacerbatie in de zwangerschap ondanks adequate lokale therapie, is bij vrouwen alleen behandeling met orale corticosteroïden of ciclosporine te overwegen in overleg met de gynaecoloog.

 

Bij mannen met CE die behandeld (gaan) worden met azathioprine, methotrexaat, mycofenolaatmofetyl en enteric-coated mycofenolzuur dient een eventuele kinderwens besproken te worden. Deze middelen worden afgeraden bij het bestaan van een kinderwens. Indien systemische immunosuppressiva geïndiceerd zijn, dan gaat de voorkeur uit naar het gebruik van ciclosporine bij deze patiënten.

Onderbouwing

Bij het gebruik van systemische immunosuppressiva moet men bedacht zijn op mogelijke risico’s, zoals het ontwikkelen van een infectie of een maligniteit of de gevaren bij een zwangerschapswens. In de literatuur is hier regelmatig over geschreven, maar het probleem is dat deze studies vaak alleen gericht zijn op transplantatiepatiënten en andere auto-immuunziekten. Patiënten in die studies hebben vaak veel co-morbiditeit en co-medicatie en gebruiken regelmatig meerdere immunosuppressiva tegelijkertijd. Het risico van een individueel immunosuppressief geneesmiddel is vaak niet goed af te leiden. Er zijn tot nu toe weinig specifieke data over de risico’s van systemische immunosuppressiva bij CE patiënten, maar de laatste jaren neemt de aandacht hiervoor toe.

De werkgroep is op basis van de bestaande literatuur tot de volgende conclusies gekomen:

 

Risico’s op ernstige infecties en maligniteiten

Er is zeer weinig literatuur over het risico op het ontwikkelen van ernstige infecties of maligniteiten bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij patiënten met CE.

 

In een studie van Garritsen et al. werd onderzocht wat het risico was op non-melanoma huidkanker bij 557 patiënten met CE uit het UMC Utrecht en UMC Groningen, die behandeld waren met orale immunosuppressiva. [Garritsen 2017] Data werden verzameld door te kijken in het nationale pathologie register (PALGA). In 18 patiënten werd een basaalcelcarcinoom of een plaveiselcelcarcinoom gevonden. Het aantal gevonden plaveiselcelcarcinomen in deze studie werd vergeleken met de incidentie in de algehele Nederlandse populatie in hetzelfde tijdframe: de standardized incidence ratio (SIR) voor het plaveiselcelcarcinoom was 13.1 (95% CI 6.5 - 19.7). Het is echter niet geheel duidelijk of dit verhoogde risico geheel toegeschreven kan worden aan het gebruik van de orale immunosuppressiva. Er zat soms zeer lange tijd tussen het stoppen van de medicatie en het ontwikkelen van de tumor en er werd geen relatie gezien met de (lange) duur van de behandeling.

 

De overige beschikbare data uit de literatuur hebben allen betrekking op het gebruik van systemische immunosuppressiva in andere patiëntenpopulaties, met meer co-morbiditeit en co-medicatie. Bij andere patiënten populaties is er een iets-verhoogd risico op ontwikkeling van lymfomen en andere maligniteiten, waarbij er een verband bestaat tussen de dosering en duur van de behandeling. De exacte grootte van dit risico bij de behandeling van CE is niet bekend. Ook de data uit de psoriasispopulatie zijn waarschijnlijk niet geheel te extrapoleren naar de CE-patiënten, gezien het veelvuldig gebruik van lichttherapie (PUVA), co-medicatie en co-morbiditeit bij psoriasispatiënten. De risico's zijn zeer waarschijnlijk kleiner dan bij de transplantatiegeneeskunde en inflammatoire darmziekten. [Siegel 2005; Sidbury 2014]

 

Het betreft dus een theoretisch risico, waarbij de kans op het ontwikkelen van een infectie of een maligniteit waarschijnlijk toeneemt bij hogere dosering en langere duur van de behandeling met systemische immunosuppressiva. Om een inschatting van het risico te geven bij patiënten met CE is er behoefte aan verder onderzoek met een goede follow-up in de dagelijkse praktijk.

 

Ondanks het ontbreken van goede literatuurstudies adviseert de werkgroep wel om bij CE patiënten altijd de gehele huid goed te inspecteren om zo eventuele huidmaligniteiten te kunnen ontdekken, te letten op palpabele lymfeklieren en vooraf anamnestisch aanwijzingen voor maligniteiten uit te vragen. Ook wordt aangeraden om een combinatie met lichttherapie te vermijden en om aan de patiënt adviezen inzake zonprotectie te geven.

 

Risico’s op interacties met andere medicatie

Bij het gebruik van systemische medicatie dient de voorschrijver alert te zijn op eventuele interacties met andere medicatie. De werkgroep adviseert dan ook om altijd de SmPC teksten [https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/nl/] of het Farmacotherapeutisch Kompas te raadplegen alvorens te starten met systemische immunosuppressiva. [Farmacotherapeutisch Kompas] Overleg bij onduidelijkheid of twijfel met een apotheker of veilig gestart kan worden met systemische immunosuppressiva.

 

Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap

De werkgroep adviseert in principe alle orale immunosuppressiva voor de behandeling van CE te staken bij zwangerschapswens van de vrouw. Bij exacerbatie in zwangerschap ondanks adequate lokale therapie, kan behandeling met orale corticosteroïden overwogen worden in overleg met de gynaecoloog. Ook ciclosporine kan tijdens de zwangerschap als behandeling ter overweging meegenomen worden. Er zijn geen detecteerbare lange termijn effecten op neurologisch, nefrotoxisch of immunologisch gebied in vroege kinderjaren gevonden. [Murase 2014] Bij mannen dient voor start van orale immunosuppressiva een eventuele kinderwens besproken te worden. Besproken dient te worden dat er weinig grote studies zijn gedaan naar de effecten van paternaal gebruik van AZA, MTX en MPA/MMF op zwangerschapsuitkomsten. In de studies die zijn verschenen lijken de risico’s mee te vallen, maar de kwaliteit van de studies laat vaak te wensen over. [Garritsen 2017] Dit dient besproken te worden met mannelijke patiënten met een kinderwens. De voorkeur gaat er bij deze patiënten naar uit om terughoudend te zijn in het voorschrijven van AZA, MTX en MPA/MMF en om de voorkeur te geven aan behandeling met CsA.

 

Risico’s bij kinderen <6 jaar

De werkgroep adviseert het gebruik van orale immunosuppressiva bij kinderen < 6 jaar zoveel mogelijk te vermijden vanwege de verhoogde gastro-intestinale permeabiliteit in deze jonge groep en vanwege interacties met het Rijksvaccinatieprogramma. Wanneer het eczeem dusdanig ernstig is dat orale immunosuppressiva bij deze groep noodzakelijk lijkt, is CsA de eerste keuze. De behandeling dient zoveel mogelijk multidisciplinair in overleg met de kinderarts te gebeuren.

 

Risico op nierschade bij het gebruik van CsA

In de literatuur is niet beschreven dat het gebruik van CsA bij CE-patiënten leidt tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van irreversibele nierschade. Er bestaan data over dit risico bij psoriasis, maar deze informatie is waarschijnlijk niet geheel extrapoleerbaar naar patiënten met CE, omdat het hebben van psoriasis op zichzelf al een risicofactor is voor het ontwikkelen van nierschade. [Wan 2013]

 

In een studie van van der Schaft werden 150 patiënten behandeld met CsA (mediane behandelduur 280 dagen, IQR 203-528 dagen). [van der Schaft 2015] Er werd een significant, maar niet klinisch relevante toename van serum creatinine gezien in week drie vergeleken met de baseline. Bij 22 patiënten (14.7%) werd een toename van meer dan 30% gezien. Deze patiënten waren significant ouder dan de patiënten zonder deze 30% creatinine stijging. Bij follow up verbeterden deze waarden en waren er geen patiënten meer met creatinine stijging van boven de 30%.

 

Risico op leverfunctiestoornissen bij het gebruik van AZA en MTX

In de literatuur is niet beschreven dat het gebruik van AZA en MTX bij CE-patiënten leidt tot een verhoogd risico op het ontwikkelen irreversibele leverschade. Er bestaan data over dit risico bij psoriasis, maar deze informatie is waarschijnlijk niet geheel extrapoleerbaar naar patiënten met CE, omdat het hebben van psoriasis op zichzelf een risicofactor is voor het ontwikkelen van leversteatose (metabool syndroom).

  1. Garritsen FM, van der Schaft J, van den Reek JM, et al. Risk of non-melanoma skin cancer in patients with atopic dermatitis treated with oral immunosuppressive drugs. Acta Derm Venerol 2017; 97(6):724-730.
  2. Garriten FM, van den Broek MPH, van Zuilen AD, et al. Pregnancy and fetal outcomes after paternal exposure to azathioprine, methotrexate or mychopenolic acid: a critically appraised topic. Br J Dermatol 2017;176:866-877.
  3. Farmacotherapeutisch Kompas: www.farmacotherapeutischkompas.nl
  4. Murase JE., Heller MM., Butler DC. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation: Part I. Pregnancy. J. Am. Acad. Dermatolol. 2014 Mar;70(3):401.e1-14
  5. van der Schaft J, van Zuilen AD, Deinum J, Bruijnzeel-Koomen CA, de Bruin-Weller MS. Serum creatinine levels during and after long-term treatment with cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2015;963-7.
  6. Wan J, Wang S, Haynes K, Denburg MR, Shin DB, Gelfand JM. Risk of moderate to advanced kidney disease in patients with psoriasis: population based cohort study. BMJ. 2013;347:f5961

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 18-12-2019

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biologicals