Effectiviteit en veiligheid van MMF en MPA
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van MMF en MPA bij de behandeling van CE?
Aanbeveling
Zowel mycofenolaatmofetyl als enteric-coated mycofenolzuur kunnen overwogen worden als off-label behandeling bij volwassen patiënten met ernstig CE die niet voldoende kunnen worden behandeld met topicale therapie. Bij kinderen is tot nu toe alleen beperkte ervaring met mycofenolaatmofetyl (kinderen >2 jaar). Het klinisch effect van mycofenolaatmofetyl en enteric-coated mycofenolzuur treedt over het algemeen pas na 8-12 weken op.
Mycofenolaatmofetyl/enteric-coated mycofenolzuur kan worden gebruikt voor langdurige therapie, echter literatuur naar lange termijneffecten (>30 weken) is schaars.
Bij de start van de systemische therapie stelt de dermatoloog de huisarts zo spoedig mogelijk hiervan op de hoogte vanwege mogelijke bijwerkingen of interacties met andere medicatie.
Overwegingen
Er zijn zeer weinig gegevens uit RCTs beschikbaar over het langdurig gebruik (> 30 weken) van MMF/MPA bij CE. Er zijn de laatste jaren steeds meer studies verschenen met langere termijn follow-up (>24 weken en > 1 jaar). Dagelijkse praktijk studies laten zien dat MPA overwogen worden voor lange termijn behandeling (> 1 jaar). Een maximale behandelduur kan niet aangegeven worden. Voorwaarde voor lange termijn behandeling is het consequent blijven vervolgen (1x/3 maanden) van laboratoriumonderzoek en regelmatige inspectie op huidmaligniteiten.
(Zie ook de ‘Kennislacunes’ bij de aanverwante producten).
Onderbouwing
Achtergrond
MMF is een purine biosynthese remmer. Het actieve bestanddeel van MMF en MPA interfereert met de novo purine biosynthese, waardoor synthese van DNA en RNA geremd worden (purine biosynthese remmers). Tevens worden de proliferatieve respons van zowel B- als T-lymfocyten geremd. MMF en MPA zijn niet geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE in Nederland. De enteric-coated vorm van mycofenolzuur (als Na zout) (MPA) is op de markt gekomen met als doel de gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen; de coating vertraagt de afgifte van de actieve stof in de maag, wat mogelijk resulteert in minder gastro-intestinale bijwerkingen. Bij transplantatie patiënten die gastro-intestinale klachten hadden tijdens de behandeling met MMF, leidde omzetten naar MPA tot een vermindering van deze klachten. Net als bij MMF is het actieve bestanddeel van MPA mycofenolzuur. Bij niertransplantatiestudies bleken MPA en MMF even effectief.
Conclusies
Mycofenolaatmofetyl (MMF)
|
Niveau 3 |
MMF is effectief en veilig is bij volwassen met ernstig CE (gedurende 8-10 weken). Ook bij patiënten die niet reageren op CsA kan MMF effectief zijn. Het bijwerkingenprofiel is mild.
C Neuber 2000, Grundman-Kollmann 2001 |
|
Niveau 3 |
Op basis van twee kleine studies is MMF effectief bij kinderen >2 jaar met ernstig CE. Op lange termijn (tot 24 maanden) worden geen bijwerkingen gemeld.
C Heller 2007, Waxweiler 2011 |
Mycofenolzuur (MPA)
|
Niveau 1 |
Er zijn aanwijzingen dat MPA effectief en veilig is bij volwassen met ernstig CE (gedurende maximaal 30 weken). Ook bij patiënten die niet reageren op CsA kan MPA effectief zijn. Het bijwerkingenprofiel op is mild.
A2 Haeck 2011 C van Velsen 2009, van der Schaft 2016 |
|
Niveau 4 |
Studies over de effectiviteit en veiligheid van MPA bij kinderen ontbreken vooralsnog.
D Mening werkgroep |
|
Niveau 3 |
Lange termijn studies (>30 weken) naar de effectiviteit en veiligheid van MMF en MPA zijn schaars. Op lange termijn kan MPA effectief zijn.
C van der Schaft 2016 D Mening werkgroep |
Samenvatting literatuur
Mycofenolaatmofetyl (MMF)
Effectiviteit
Volwassenen
In de studie van Neuber et al. werden 10 volwassen patiënten met ernstig CE behandeld met 2 gr MMF/dag gedurende 12 weken. [Neuber 2000] Het betrof hier een zeer therapieresistente groep, waarbij behandeling met CsA en/of interferon gamma niet effectief was. De 12 weken behandeling met MMF in deze groep resulteerde in een significante daling van de SCORAD vanaf week 2 (gemiddelde SCORAD daalde van 68.3 naar 22). Tevens werd een significante daling in het serum IgE waargenomen. De bijwerkingen waren mild en reversibel.
In de studie van Grundmann-Kollmann et al. werden 10 therapieresistente volwassen CE patiënten behandeld met MMF gedurende 8 weken in een open design. [Grundmann-Kollmann 1999] De eerste 4 weken werd behandeld met 2 g/dag, week 5-8 kregen de patiënten 1 g/dag. De follow-up periode was 20 weken. Vier en 8 weken na de start van de behandeling was er een significante daling van de gemiddelde SCORAD waarde t.o.v. vooraf. Na 20 weken (12 weken na staken van de therapie) waren 6 patiënten nog in complete remissie. Eén patiënt moest de behandeling staken na 4 weken i.v.m. een herpes retinitis. Bij geen van de patiënten traden afwijkingen op in leverfuncties en bloedbeeld (zie ook de evidence tabellen).
Kinderen
De laatste jaren zijn twee studies over MMF bij kinderen met ernstig CE gepubliceerd. [Heller 2007, Waxweiler 2011] Heller et al. beschrijven de retrospectieve resultaten van 14 kinderen met ernstig CE (2-16 jaar) die langere tijd behandeld werden met MMF in een dosering van 40-50 mg/kg/dag in jonge kinderen en 30-40 mg/kg/dag bij de oudere kinderen. [Heller 2007] Voor het bepalen van de klinische effectiviteit werden de volgende parameters beoordeeld: aangedane oppervlakte, roodheid, induratie/papels/oedeem, excoriaties en lichenificatie. Daarnaast werden subjectieve klachten vervolgd zoals jeuk, slaapstoornissen en kwaliteit van leven van patiënt en ouders. De overall-respons werd ingedeeld in: complete remissie, excellente effect (> 90% verbetering); goed effect (60-90% verbetering); inadequaat effect (< 60% verbetering). Bij 4/14 kinderen (29%) was er sprake van complete remissie, bij 4/14 kinderen (29%) was er > 90% verbetering, bij 5/14 (35%) kinderen was er 60-90% verbetering en bij 1 kind (7%) was er geen effect van de behandeling. Het maximale effect werd bereikt na 8-12 weken (gemiddeld 9 weken). Er traden nauwelijks subjectieve bijwerkingen op en het laboratoriumonderzoek liet geen afwijkingen zien. Ook op lange termijn (tot 24 maanden) werden geen bijwerkingen gemeld.
In de studie van Waxweiler et al. werden 12 van de 28 kinderen die aanvankelijk behandeld werden met AZA overgezet op MMF (20-40 mg/kg/dag). [Waxweiler 2011] Reden voor verandering van therapie waren: bijwerkingen op AZA (33%), onvoldoende effect op AZA (50%) of een combinatie van deze redenen (17%). Een significante verbetering werd gezien bij 8/12 kinderen (66%); de andere 4 kinderen toonden geen verbetering. Bij één patiënt moest de dosering aangepast worden in verband met laboratoriumafwijkingen.
Aangezien er geen interval was tussen de behandeling met AZA en MMF kan een laat effect van AZA in deze groep niet uitgesloten worden (zie ook de evidence tabellen).
Mycofenolzuur (MPA)
Effectiviteit
Volwassenen
De RCT van Haeck et al. is een observer-geblindeerde gerandomiseerde studie waarin bij 50 volwassen patiënten met ernstig CE de lange termijn behandeling met MPA (2 dd. 720 mg) vergeleken werd met CsA (3 mg/kg/dag). [Haeck 2011] Het effect van de behandeling werd gemeten m.b.v. klinische scores (objectieve SCORAD) en serum TARC levels. In de eerste 10 weken na randomisatie waren zowel objectieve SCORAD waarden als serum TARC waarden hoger in de MPA-groep dan in de CsA-groep (verschil 6.6 punten, 95% CI 1.5-11.7). Bovendien hadden 7/24 patiënten in de MPA-groep rescue medicatie nodig in de vorm van een korte kuur prednison. Na circa 4 maanden was de ziekteactiviteit vergelijkbaar in beide groepen (verschil 0.8, 95% CI -4.4 tot 6.0). De effectiviteit van MPA op de lange termijn (na circa 4 maanden) lijkt dus vergelijkbaar met die van CsA, maar in de periode daarvoor is CsA effectiever. Na staken van de studiemedicatie bleek er geen toename van de ziekteactiviteit gemeten tot 3 maanden na staken. In de MPA-groep werden geen laboratoriumafwijkingen gevonden. De meest voorkomende subjectieve bijwerkingen waren moeheid en hoofdpijn, ernstige bijwerkingen werden niet waargenomen. Het aantal opgetreden bijwerkingen per week in de MPA-groep was 4.5%, met een percentage uitvallers van 0.3% per week tot gevolg.
In een open prospectieve studie werden 10 volwassen patiënten met ernstig CE behandeld met MPA gedurende 6 maanden. [van Velsen 2009] Alle patiënten waren eerder behandeld met orale immunosuppressiva (met name CsA) maar moesten deze middelen staken vanwege bijwerkingen (N=8) of onvoldoende respons/ineffectiviteit (N=2). Het effect van de behandeling werd gemeten m.b.v. klinische scores (SCORAD en LSS ernst en uitgebreidheid) en serum TARC levels. Er bleek sprake van een significante daling van alle parameters gemeten na 2, 4 en 6 maanden t.o.v. voor start behandeling: SCORAD (p=0.04), LSS ernst (p=0.01), LSS uitgebreidheid (p=0.01), TARC (p=0.03) en serum IgE (p=0.05). De bijwerkingen waren over het algemeen mild en er traden geen laboratoriumafwijkingen op (zie ook de evidence tabellen).
Van der Schaft et al. voerden een retrospectieve drug survival analyse uit bij patiënten met CE die tussen 1995 en December 2013 werden behandeld met AZA of met enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) in het UMC Utrecht en het UMC Groningen. [van der Schaft 2016] Vierentachtig patiënten die behandeld waren met EC-MPS (mediane behandelduur 324 dagen, range 14-1095) werden geëvalueerd. Na 1, 2 en 3 jaar waren de percentages van patiënten die nog EC-MPS gebruikten respectievelijk 45%, 36% en 27%. Tweeëntwintig patiënten (26%) werden nog behandeld met EC-MPS op het moment van data lock in december 2013. ‘Eczeem onder controle’ was de reden voor het stoppen van de therapie in 6%, 15% en 28% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar.
Bijwerkingen waren de redenen voor het stoppen van de therapie in 20%, 20% en 23% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. Ineffectiviteit was reden van stoppen van de therapie in 40%, 47% en 51% na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. De algemene drug survival van EC-MPS en de bijwerkingen drug survival gaven een beter beeld in EC-MPS dan in AZA (respectievelijk p=0.04 en p=0.01).
Kinderen
Er zijn nog geen studies verschenen naar de ervaringen met MPA bij kinderen.
Veiligheid
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens het gebruik van MMF zijn gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn), hematologische bijwerkingen (leukopenie, trombopenie, anemie) en moeheid en hoofdpijn. De gastro-intestinale bijwerkingen en hoofdpijn en moeheid zijn niet dosisafhankelijk en lijken de therapietrouw niet negatief te beïnvloeden. [Sidbury 2014] Daarnaast is er een verhoogde infectiegevoeligheid (candidiasis, herpesinfecties van de huid). Vanuit de transplantatiegeneeskunde is bekend dat de enteric-coated vorm MPA gepaard gaat met duidelijk minder gastro-intestinale bijwerkingen. Bij gastro-intestinale bijwerkingen bij MMF kan MPA worden overwogen. De lange termijn studie van van der Schaft toonde dat bijwerkingen de reden waren voor het stoppen van de therapie in 20%, 20% en 23% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. [van der Schaft 2016]
Instructies voor gebruik
Dosering
Volwassenen
MMF
De in de literatuur meest gebruikte onderhoudsdosering is 2 dd. 1000 mg. [Neuber 2000, Grundmann-Kollmann 1999] Soms wordt gestart met een lagere dosering (bv 2 dd. 500 tot 750 mg); indien er geen bijwerkingen optreden wordt na 1 week de dosering verhoogd tot 2 dd. 1000 mg.
MPA
De aanbevolen dosering is 2 dd. 720 mg, zoals gebruikt werd in de studies.
Kinderen
De aanbevolen dosering van MMF bij kinderen is te vinden via het kinderformularium. Er is geen dosering specifiek voor de behandeling van CE bekend, voor start met behandeling is het aan te raden om te overleggen met de kinderarts en zo nodig te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum.
Bijwerkingen
Tabel 12. Overzicht bijwerkingen MMF
|
Zeer frequent |
Sepsis, gastro-intestinale candidiasis, urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster, leukopenie, trombocytopenie, anemie, braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid |
|
Frequent |
Pneumonie, influenza, luchtweginfectie, luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie, candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis, faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de huid, huid, candidiasis, vaginale candidiasis, rhinitis, huidkanker, benigne neoplasmata van de huid, pancytopenie, leukocytose, acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperuricemie, jicht, anorexie, agitatie, verwarring, depressie, angst, abnormaal denken, slapeloosheid, convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid, myasthenisch syndroom, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie, tachycardie, hypotensie, hypertensie, vasodilatatie, pleurale effusie, dyspneu, hoest, gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus, colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis, oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, oprispingen, hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie, huid hypertrofie, uitslag, acne, alopecia, artralgie, nierinsufficiëntie, oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise, astenie, verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname |
Bron: SmPC tekst 2016
Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/mycofenolaatmofetil
Tabel 13. Overzicht bijwerkingen MPA
|
Zeer frequent |
Virale, bacteriële en schimmelinfecties, leukopenie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyperuricemie, hypertensie, diarree, artralgie |
|
Frequent |
Infecties van de bovenste luchtwegen, longontsteking, anemie, trombocytopenie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, duizeligheid, hoofdpijn, hypotensie, hoest, dyspneu, abdominale distensie, buikpijn, constipatie, dyspepsie, flatulentie, gastritis, misselijkheid, braken, abnormale leverfunctietesten, acne, pruritus, myalgie, bloed creatinine verhoogd, vermoeidheid, pyrexie |
|
Incidenteel |
Wondinfectie, sepsis, osteomyelitis, huid papilloom, BCC, Karposi-sarcoom, lymfoproliferatieve aandoeningen, PCC, lymfopenie, neutropenie, lymfadenopathie, anorexie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hypofosfatemie, abnormale dromen, waandenkbeelden, slapeloosheid, tremor, conjunctivitis, wazig zien, tachycardie, ventriculaire extrasystolen, lymfokèle, interstitiële longziekte, pulmonale congestie, piepende ademhaling, longoedeem, gevoelige buik, gastro-intestinale bloeding, oprispingen, halitose, ileus, zwerende lippen, oesofagitis, subileus, verkleuring van de tong, droge mond, gastro-oesofageale reflux ziekte, tandvleeshyperplasie, pancreatitis, verstopping in de ductus parotideus, maagulcus, peritonitis, haaruitval, artritis, rugpijn, spierkrampen, hematurie, renale tubulusnecrose, urethrastrictuur, impotentie, griepachtige verschijnselen, oedeem in de onderste ledematen, pijn, koortsrillingen, dorst, zwakte, contusie |
Bron: SmPC tekst 2015
Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/mycofenolzuur
Contra-indicaties
Absolute contra-indicaties
- overgevoeligheid voor MMF of MPA of één van de hulpstoffen
- zwangerschap, een actieve kinderwens (zowel man als vrouw, tot 3 maanden na de behandeling met MMF/MPA)
- borstvoeding
- gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins
[SmPC tekst; Sidbury 2014]
Relatieve contra-indicaties
Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).
Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.
Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. [SmPC tekst]
Interacties
Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA schade en mogelijke foto carcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]
MMF
Bij vaccinatie met een levend verzwakt virus is er een risico van mogelijk ernstig (fataal) verlopende algemene systemische ziekte. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van MMF. Antibiotica die β-glucuronidase-producerende bacteriën in het maag-darmkanaal elimineren (bv, aminoglycoside-, cefalosporine-, fluorquinolon- en penicilline-antibiotica) kunnen de spiegel van mycofenolzuur verlagen (blootstelling neemt met 40% af). Bij combinatie met orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur kan gedurende de eerste dagen de dalspiegel van mycofenolzuur tot 50% afnemen; bij continueren van de kuur nam dit effect af. MMF verhoogt de plasmaconcentratie van aciclovir en vice versa en mogelijk ook van andere geneesmiddelen die renaal tubulair worden uitgescheiden. Gelijktijdige inname met antacida en protonpompremmers vermindert mogelijk de resorptie van MMF. Colestyramine vermindert ook de resorptie van MMF. De plasmaconcentratie van MMF kan toenemen bij het staken van een gelijktijdige behandeling met CsA. De concentratie MMF neemt af bij gelijktijdig gebruik met rifampicine. Het wordt aanbevolen MMF niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetyl in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld. [SmPC tekst]
Voor zowel MMF als MPA geldt: Door concurrentie bij de tubulaire uitscheiding verhoogt mycofenolzuurglucuronide de plasmaconcentratie van aciclovir en vice versa, en mogelijk ook van andere geneesmiddelen die renaal tubulair worden uitgescheiden, zoals ganciclovir, valganciclovir en valaciclovir. [Farmacotherapeutisch kompas]
MPA
Chronisch dagelijks gebruik van magnesium- en aluminium-bevattende antacida in combinatie met MPA wordt afgeraden vanwege de mogelijkheid van een verminderde mycofenolzuurblootstelling en verminderde werkzaamheid. Galzuurbindende geneesmiddelen of therapieën kunnen de MPA-blootstelling en werkzaamheid verminderen. Levend vaccin dient niet te worden toegediend aan patiënten met een verminderde immuunrespons. [SmPC tekst]
Kinderwens, zwangerschap en lactatie
Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.
Monitoring
Bij voorschrijven van MMF/MPA is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en intensieve bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:
- Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
- Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
- Veiligheidslaboratorium (zie tabel 14).
Tabel 14. Monitoringsschema behandeling met MMF/MPA bij CE
|
Parameter |
Bij intake |
Periode in weken |
Tijdens onderhouds-dosering |
||
|
4 |
8 |
12 |
|
||
|
IGA en NRS jeuk* |
x |
x |
x |
x |
x |
|
Bloedonderzoek |
|
|
|
|
|
|
Hb, leukocyten, trombocyten |
x |
x |
x |
x |
x |
|
Leukocyten differentiatie |
x |
x |
x |
x |
x |
|
ALAT, ɣ-GT |
x |
x |
x |
x |
x |
|
Serum creatinine |
x |
x |
x |
x |
x |
|
HIV§ |
x |
|
|
|
|
|
HBV/HCV§ |
x |
|
|
|
|
|
Zwangerschap§ |
x |
|
|
|
|
* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.
§ Uitsluiten (anamnestisch of testen)
Op indicatie: urinezuur
Zoeken en selecteren
Voor deze paragraaf is, behalve van de resultaten van de search (zie de zoekverantwoording), ook gebruik gemaakt van de systematic review van Roekevisch et al., de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘ [Sidbury 2014] en 3 open cohort studies. In 2017 werd een update van de search uitgevoerd, waarbij één nieuwe studie werd gevonden.
Er werden geen RCTs gevonden naar het effect van MMF bij ernstig CE. [Roekevisch 2014] Wel werd dit onderzocht in 2 open cohort studies. [Neuber 2000, Grundmann-Kollmann 1999] Vanuit de geüpdate search (zie de evidence tabellen) voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werden geen nieuwe studies toegevoegd.
De systematische review van Roekevisch et al. beschreef één gerandomiseerde studie [Haeck 2011] daarnaast werd één open prospectieve studie [van Velsen 2009] over MPA bij volwassenen geïncludeerd. Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de evidence tabellen) waarna een retrospectieve drug survival studie werd toegevoegd waarin de lange termijn behandeling met MPA werd geëvalueerd. Uitvalspercentages in deze dagelijkse-praktijk studie door bijwerkingen of ineffectiviteit waren opvallend hoger dan in de prospectieve (gerandomiseerde) studies. [van der Schaft 2016]
Daarnaast werden voor de behandeling met MMF bij kinderen twee cohort studies [Heller 2007, Maxweiler 2011] geïncludeerd. Voor de behandeling met MPA bij kinderen werden geen studies gevonden.
Referenties
- Farmacotherapeutisch Kompas: www.farmacotherapeutischkompas.nl
- Grundmann-Kollmann M, Korting HC, Behrens S, Leiter U, Krahn G, Kaufmann R, Peter RU, Kerscher M. Successful treatment of severe refractory atopic dermatitis with mycophenolate mofetyl. Br J Dermatol 1999;141:175-6.
- Heller M, Shin HT, Orlow SJ, Schaffer JV. Mycophenolate mofetyl for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients. Br J Dermatol. 2007 Jul;157(1):127-32. Epub 2007 May 8.
- Haeck IM, Knol MJ, Ten BO, van Velsen SG, de Bruin-Weller MS, Bruijnzeel-Koomen CA. Enteric-coated mycophenolate sodium versus cyclosporin A as long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis: a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2011; 64(6):1074-84
- Neuber K, Schwartz I, Itschert G, Dieck AT. Treatment of atopic eczema with oral mycophenolate mofetyl. Br J Dermatol 2000;143:385-91.
- NVDV Richtlijn Psoriasis 2017: via www.nvdv.nl Roekevisch E, Spuls PhI, Kuester D, Limpens J, Schmitt J. Systemic Treatments for moderate-to-severe Atopic Dermatitis: a Systematic Review. 2014;133(2):429-438
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
- Van der Schaft J, Politiek K, van den Reek JM, et al. Drug survival for azathioprine and enteric-coated mycophenolate sodium in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2016;175:199-202.
- SmPC tekst. www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
- van Velsen SG, Haeck IM, Bruijnzeel-Koomen CA, de Bruin-Weller MS. First experience with enteric-coated mycophenolate sodium (Myfortic) in severe recalcitrant adult atopic dermatitis: an open label study. Br J Dermatol. 2009 Mar;160(3):687-91.
- Waxweiler WT, Agans R, Morrell DS. Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetyl. Pediatr Dermatol. 2011 Nov-Dec;28(6):689-94.
Evidence tabellen
Mycophenolaat mofetil (MMF) bij volwassenen
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie en follow-up duur |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Neuber, 2000 |
C |
cohort |
10 |
Ernstig CE, Geen respons op ciclosporine volwassenen |
MMF 2g/dag 12 weken |
geen |
SCORAD Serum immuunoglobulines |
Significante daling SCORAD tav vooraf; Significante daling IgE |
Kleine groep, maar wel therapie resistente groep; Daling serum IgE interessant |
|
Grundmann-Kollmann, 1999 |
C |
cohort |
10 |
Matig tot ernstig CE; Therapie resistent; volwassenen |
MMF 2g/dag week 1-4; 1g/dag week 5-8 8 weken/ 28 weken |
geen |
SCORAD Week 4, 8 |
Significante daling SCORAD na 4 weken en 8 weken tov vooraf |
1 patiënt uitgevallen; Herpes retinitis; 6 patiënten op week 20 nog in complete remissie |
MMF= mycophenolaat mofetil; SCORAD = SCORAD = Severity scoring of atopic dermatitis
Mycophenolaat mofetil (MMF) bij kinderen
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie en follow-up duur |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Heller, 2007 |
C |
Retrospectief cohort |
14 |
Ernstig of therapie resistent CE, kinderen 2-16 jaar |
40-50mg/kg/dag (jongere kinderen) of 30-40mg/kg/dag (oudere kinderen). |
Geen |
Aangedane oppervlakte, roodheid, induratie/papels/oedeem, excoriaties, lichenificatie, jeuk, slaapstoornissen, kwaliteit van leven |
Bij 4/14 kinderen (29%) complete remissie, bij 4/14 kinderen (29%) > 90% verbetering, bij 5/14 (35%) kinderen 60-90% verbetering en bij 1 kind (7%) geen effect. Maximale effect bereikt na 8-12 weken (gemiddeld 9 weken). |
Nauwelijks subjectieve bijwerkingen. Geen laboratorium afwijkingen. Ook op lange termijn (tot 24 maanden) werden geen bijwerkingen gemeld. |
|
Waxweiler, 2011 |
C |
cohort |
28 |
kinderen met ernstig CE (3-17 jaar) |
MMF 20-40mg/kg/dag na behandeling met AZA. |
Gemiddeld 13 maanden AZA. Dosis aangepast ahv TPMT activiteit. |
Erytheem, prurtitus, schilfering, gebruik van corticosteroïden en kwaliteit van leven |
Significante verbetering bij 8/12 kinderen (66%); de andere 4 kinderen toonden geen verbetering. |
Bij 1 patiënt moest de dosis aangepast worden i.v.m. laboratorium afwijkingen. Aangezien er geen interval was tussen de behandeling met AZA en MMF , kan een laat effect van azathioprine in deze groep niet uitgesloten worden.
|
AZA = Azathioprine; MMF= mycophenolaat mofetil; TPMT = Thiopurine S-methyltransferase; SCORAD = Severity scoring of atopic dermatitis
Mycofenolzuur (MPA) bij volwassenen
|
Auteur, jaartal |
Mate van bewijs |
Type studie |
N (aantal patiënten) |
Patiënten populatie |
Interventie en follow-up duur |
Controle interventie en follow-up duur |
Uitkomstmaat |
Resultaten |
Opmerkingen |
|
Van Velsen, 2009 |
B |
Open prospectief |
10 |
Ernstig eczeem, volwassenen |
MPA gedurende 6 maanden |
Geen |
SCORAD, LSS, Serum TARC |
Significante daling van alle parameters gemeten na 2,4,6 maanden. |
Bijwerkingen mild. Geen lab afwijkingen. Kleine studie. |
|
Haeck, 2011 |
A2 |
RCT EB, parallele groepen |
55 |
Ernstig CE, volwassenen |
CsA 5 mg/kg/dag, na 6 weken onderhouds-behandeling met CsA 3 mg/kg/dag 30 weken/ 48 weken |
CsA 5 mg/kg/dag, na 6 weken onderhouds-behandeling met MPA 720 mg 2dd. 30 weken/ 48 weken |
SCORAD, serum TARC |
Eerste 10 weken SCORAD en serum TARC hoger in MPA groep. Na circa 18 weken was de ziekteactiviteit vergelijkbaar in beide groepen. |
7/24 patiënten in de MPA groep rescue hadden medicatie nodig in de vorm van een korte kuur prednison. |
|
Van der Schaft, 2016 |
C |
Drug survival analyse |
84 |
Patiënten met CE |
EC-MPS 1440mg/dag, mediane behandelduur 324 dagen |
N.v.t. |
Drug survival analyse, redenen van stoppen |
Drug survival na 1,2,3 jaar: 45%, 36% en 27%. Bijwerkingen (14%) en ineffectiviteit (38%) voornaamste redenen van stoppen.
|
Algemene drug survival van EC-MPS en de bijwerkingen drug survival gaven een beter beeld in vergelijking met AZA waarmee EC-MPS nog werd vergeleken (respectievelijk p=0.04 en p=0.01). |
MPA = mycophenolic acid; EC-MPS = Enteric-coated mycophenolate sodium; CsA = ciclosporine; RCT = randomized controled trial; EB = enkel geblindeerd; opp = oppervlakte; SCORAD = Severity scoring of atopic dermatitis; LSS = Leicester Sign Score; TARC = thymus and activation-regulated chemokine
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-12-2019
Laatst geautoriseerd : 18-12-2019
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Dhr. B.W.M. Arents |
VMCE |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
Elkerliek ziekenhuis, NVK |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie |
UMC Utrecht |
|
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
VUMC, NVDV |
|
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
UMC Groningen, NVDV |
|
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog |
St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV |
|
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog |
Reinier de Graaf Groep, NVDV |
|
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
|
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019) |
Werkgroepleden – versie 2014
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
NVK |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts |
NVAB |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014) |
|
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
Vakgroep Allergologie (+NVvA) |
|
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp |
V&VN |
|
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts |
NHG (RL) |
|
Mw. Drs. W. Zijlstra |
NIP |
|
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Drs. K.B. Fieten |
NAD |
|
Mw. C. Frima |
student UMCU |
|
Mw. Drs. F.M. Garritsen |
AIOS UMCU |
|
Mw. Drs K. Hiemstra |
student UMCU |
|
Mw. Drs. E. Roekevisch |
AIOS AMC |
|
Mw. Drs. J.L. Thijs |
student UMCU |
|
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen |
AIOS VUmc |
|
Dhr. Drs. G. Weststrate |
student UMCU |
|
Mw. Dr. M.J. Wiegman |
AIOS UMCG |
Werkgroepleden – versie 2007
|
Werkgroeplid (kernwerkgroep) |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist |
UMC Utrecht |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog |
CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006 |
|
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog, |
CBO, secretaris tot 1 januari 2006 |
|
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling |
UMC Groningen |
|
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Werkgroep |
|
|
B.W.M. Arents |
VMCE (tot 27 november 2005) |
|
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts |
NHG |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
UMC Utrecht |
|
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker |
Den Haag, KNMP/WINAP |
|
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts |
Huisartsenpraktijk Renswoude |
|
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts |
UMC Utrecht |
|
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent |
UMC Groningen |
|
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
UMC Groningen |
|
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts |
Velp |
|
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts |
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam |
|
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog |
Renier de Graaf Groep, Delft |
|
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein |
|
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist |
VMCE |
|
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts |
Huisartsenpraktijk Chaam |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.
Werkwijze
De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.
De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
|
Laag |
|
|
|
Zeer laag |
|
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO
Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
|
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse- onderzoek |
Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose |
|
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
|
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
|
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
|
D |
Mening van deskundigen |
||
*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
|
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
|
4 |
Mening van deskundigen |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Autorisatie
In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)
De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
- van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.