Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 89

Ciclosporine–A (CsA)

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van ciclosporine bij de behandeling van CE?

Aanbeveling

Ciclosporine kan worden overwogen voor de behandeling van volwassenen en kinderen > 2 jaar met constitutioneel eczeem die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.

 

Ciclosporine kan worden gebruikt voor langdurige behandeling (> 1 jaar) maar patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van toenemende toxiciteit, met name voor afname van de nierfunctie, ontwikkeling van hypertensie of ontwikkeling van huidmaligniteiten.

 

Bij voorschrijven van ciclosporine is intensieve controle van bloeddruk en laboratoriumwaarden noodzakelijk.

 

Bij de start van de systemische therapie stelt de dermatoloog de huisarts zo spoedig mogelijk hiervan op de hoogte vanwege mogelijke bijwerkingen of interacties met andere medicatie.

Overwegingen

CsA is in Nederland als enig systemisch immunosuppressivum geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE. De werkzaamheid en veiligheid is aangetoond in korte termijn studies met in totaal een groot aantal patiënten. Er zijn de laatste jaren steeds meer studies verschenen met langere termijn follow-up (>24 weken en > 1 jaar). Dagelijkse praktijk studies (ook in grote patiëntengroepen tot 356 patiënten) laten zien dat CsA overwogen kan worden voor lange termijn behandeling (> 1 jaar). Een maximale behandelduur kan niet aangegeven worden, Voorwaarde voor lange termijn behandeling is het consequent blijven vervolgen (1x/3 maanden) van bloeddruk, laboratoriumonderzoek (nierfunctie) en inspectie op huidmaligniteiten.

 

Generieken van Neoral® hebben een andere samenstelling dan het spécialité en kunnen daardoor minder effectief zijn. In de praktijk gaat het maar om een klein percentage patiënten die het niet goed doet op het generiek CsA. Het verdient de voorkeur om patiënten niet te wisselen van specialité naar generiek en andersom alleen indien er onder het generiek onvoldoende respons is.

 

(Zie ook de ‘Kennislacunes’ bij de aanverwante producten).

Onderbouwing

CsA is een calcineurineremmer. De immunosuppressieve werking van CsA kan verklaard worden door remming van de transcriptie van T-cel cytokine genen. Naast remming van IL-2, is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE. Ciclosporine was oorspronkelijk op de markt als Sandimmune ®. Tegenwoordig wordt de microformulering (Neoral®) meestal gebruikt. Deze formulering heeft een meer consistente absorptie die minder afhankelijk is van galproductie, waardoor de dosis beter correleert met bloedspiegels van CsA. [Koo 1998] Er is voldoende onderbouwing vanuit de literatuur voor de effectiviteit van CsA bij ernstig CE bij volwassenen en kinderen.

Niveau 1

CsA is effectief bij volwassen patiënten met matig-ernstig tot ernstig CE.

 

A1 Roekevisch 2014

 

Niveau 2

Er zijn voldoende aanwijzingen dat CsA voor een behandelperiode tot 1 jaar veilig gegeven kan worden bij volwassenen.

 

B Sowden 1991, Salek 1993, Zonneveld 1996, Harper 2000, Granlund 2001, Haeck 2011, Munro 1994

C Van der Schaft 2015, Daguzé 2017

 

Niveau 2

Er zijn voldoende aanwijzingen dat CsA voor een behandelperiode tot 1 jaar effectief en veilig gegeven kan worden bij kinderen >2 jaar met ernstig CE.

 

B Harper 2000, Bemanian 2005, El-Khalawany 2013

C Berth-Jones 1996, Garrido Colmenero 2015, Sibbald 2015, Hernandez-Martin 2016

Effectiviteit

Volwassenen

In alle vijf placebo-gecontroleerde RCTs was behandeling met CsA effectiever dan placebo. In vier studies was er een gemiddelde verbetering in ernst tussen de 53% en 95% na een kortdurende behandeling (10 dagen tot 8 weken), gemeten met verschillende scores voor ziekte-ernst. [Munro 1994, Sowden 1991, Wahlgren 1990] De RCT van Salek et al. evalueerde kwaliteit van leven als primaire uitkomstmaat en ook op deze uitkomstmaat scoorde CsA beter dan placebo. [Salek 1993]

 

De studie van Schmitt et al. [Schmitt 2010] is een dubbelblind gerandomiseerde multicenter studie bij volwassen patiënten met ernstig CE, waarbij een behandeling van 2 weken prednisolon (start 0.5 tot 0.8 mg/kg/dag) gevolgd door 4 weken placebo, werd vergeleken met 6 weken CsA (2.7-4 mg/kg/dag). De follow-up was 12 weken. Er bleek sprake van een zeer hoge uitval vanwege exacerbatie van het CE tijdens de studie (10/21 in de prednisolon groep en 5/17 in de CsA-groep). Met name in de prednisolon groep bleek sprake van een sterke rebound van het CE na staken van de actieve behandeling ondanks intensieve lokale therapie. De studie werd vroegtijdig beëindigd. De interim analyse toonde aan dat stabiele remissie (≥ 50% SCORAD-reductie tijdens actieve behandeling en geen exacerbatie (≥70% % van baseline SCORAD) gedurende de follow-up) werd bereikt in 6/17 patiënten behandeld met CsA en in 1/21 patiënten behandeld met prednisolon. Op basis hiervan werd geconcludeerd dat CsA significant effectiever is dan prednisolon bij de behandeling van ernstig CE. Deze studie onderzocht met name exacerbatie behandeling (crisis interventie) en dus niet lange termijn behandeling van ernstig CE.

 

In de studie van Haeck et al. werd in een observer-geblindeerde, gerandomiseerde studie bij 55 volwassen patiënten met ernstig CE lange termijn behandeling met CsA vergeleken met MPA. [Haeck 2011] Alle patiënten werden eerst behandeld met 5 mg/kg/dag CsA: na 6 weken werden patiënten gerandomiseerd voor de onderhoudsbehandeling: CsA 3 mg/kg/dag (n=26) of MPA 2 dd. 720 mg (n=24) gedurende 30 weken. In de eerste 10 weken na randomisatie waren zowel objectieve SCORAD waardes als serum TARC waardes hoger in de MPA-groep dan in de CsA-groep. Bovendien hadden 7/24 patiënten in de MPA-groep rescue medicatie nodig in de vorm van een korte kuur prednison. Na circa 18 weken was de ziekteactiviteit vergelijkbaar is beide groepen. Gedurende de 12 weken follow-up na staken van de studiemedicatie bleek er sprake van een significante toename van ziekteactiviteit in de CsA-groep t.o.v. de MPA-groep. Bijwerkingen waren over het algemeen mild en voorbijgaand. De meest voorkomende bijwerkingen in de CsA-groep waren gastro-intestinale bijwerkingen (7% ernstig, 33% mild), tintelingen in vingers en-of tenen (53%). In totaal stopten 7 patiënten de behandeling met CsA vanwege bijwerkingen: 4/55 tijdens de hoge dosis fase (5 mg/kg/dag) van 6 weken en 3/26 tijdens de onderhoudsfase van 3 mg/kg/dag. In de MPA-groep stopten 2/24 patiënten vanwege bijwerkingen.

 

Goujon et al vergeleken MTX met CsA in patiënten met matig-tot-ernstig CE in hun multi-center studie. [Goujon 2017] Patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met MTX (50 patiënten, 15 mg/week) of CsA (47 patiënten, 2.5 mg/kg/dag) gedurende 8 weken. Lokale corticosteroiden mochten gedurende de eerste 4 weken gebruikt worden maar werden daarna gestaakt. Het primaire eindpunt in deze studie was het bereiken van een 50% reductie van de SCORAD scores (SCORAD50) in week 8. Wanneer dit niet bereikt werd, dan werd de dosering MTX verhoogd naar 25 mg/week en CsA naar 5 mg/kg/dag gedurende de volgende 16 weken. Secundaire uitkomstmaten waren 50% reductie van de EASI score (EASI50) en SCORAD50 op ieder consult.

Na 8 weken had 8% van de patiënten in de MTX groep en 42% van de patiënten in de CsA-groep het primaire eindpunt (SCORAD50) gehaald. De EASI50 werd gehaald in week 20 bij 92% van de MTX patiënten en 87% van de CsA patiënten.

Behandeling gerelateerde bijwerkingen werden vaker gezien bij CsA (p<0.0001). Hypertensie werd gezien bij 3 patiënten in de CsA-groep. Zestien neuromusculaire bijwerkingen en 11 dermatologische bijwerkingen werden in de CsA-groep gerapporteerd, vergeleken met 7 en 1 in de MTX arm. In de CsA-groep werd 1 serious adverse event gezien (ziekenhuisopname door exacerbatie eczeem). In de MTX groep werd geen myelosuppressie gezien, maar moesten wel 2 patiënten de behandeling staken door bijwerkingen (leverenzym afwijkingen en lymfopenie).

 

In de studie van Zonneveld et al. werd gevonden dat bij korte-termijn behandeling met CsA hogere doseringen (5 mg/kg/dag) leidden tot een snellere en effectievere respons dan lagere doseringen (2.5-3 mg/kg/dag). [Zonneveld 1996] De meeste bijwerkingen zijn echter wel dosis-afhankelijk en het verschil in effectiviteit verdwijnt op de langere termijn. [Czech 2000, Zonneveld 1996]

 

CsA blijkt ook effectiever dan IVIG [Bemanian 2005] en UVAB. [Granlund 2001] De combinatie van CsA+glucosamine gaf een significant grotere SCORAD daling na 6 en 8 weken in vergelijking met CsA monotherapie. [Jin 2015] Er was geen significant verschil tussen CsA en extracorporale fotoforese in verbetering van SCORAD en jeuk. [Koppelhus 2014]

 

Op basis van vier RCTs blijkt ook langdurig gebruik van CsA (gemeten tot een jaar) effectief. [Granlund 2001, Haeck 2011, Harper 1997, Zonneveld 1996] Het bewijs hiervoor is echter beperkt vanwege de open-label studie-opzet. [Granlund 2001, Harper 1997, Zonneveld 1996] en de hoge uitval van patiënten. [Granlund 2001, Zonneveld 1996]

 

Na 2014 zijn er twee retrospectieve studies verschenen die ook de lange termijn behandeling met CsA hebben geëvalueerd. [van der schaft 2015, Daguzé 2017]

 

Van der Schaft et al. evalueerde retrospectief een cohort van 356 volwassen patiënten met CE die in de dagelijkse praktijk behandeld waren met CsA tussen 1991 en 2013. [van der Schaft 2015] Gekeken werd naar de zogenaamde ‘drug survival’: de tijdsduur dat een patiënt werd behandeld met CsA. Na 1, 2, 3 en 6 jaar werden nog respectievelijk 34%, 18%, 12% en 4% van de patiënten behandeld met CsA. Redenen voor het staken van de behandeling waren remissie van eczeem (26.4%), bijwerkingen (22.2%), ineffectiviteit (16.3%), bijwerkingen + ineffectiviteit (6.2%) of overige redenen (11%). Een gemiddelde-tot-hoge start dosering (>3.5-5.0 mg/kg/dag) van CsA was geassocieerd met een toegenomen drug survival gerelateerd aan ineffectiviteit. Met andere woorden: stoppen met CsA door ineffectiviteit kwam minder vaak voor bij patiënten met een gemiddelde-tot-hoge start dosering. [van der Schaft 2015]

 

Daguzé et al. publiceerden een monocenter, retrospectieve studie waarin ze volwassenen en kinderen met CE evalueerden die CsA hadden gebruikt tussen 1 Januari 2001 en 15 Augustus 2015. [Daguzé 2017] In totaal werden 88 patiënten (inclusief 22 kinderen) geïncludeerd (gemiddelde leeftijd bij start van therapie was 29.4 jaar). De gemiddelde follow-up duur was 26.7 maanden (range 0.3-154.7 maanden). De gemiddelde SCORAD bij start was 54.9; de gemiddelde behandelduur met CsA was 8.23 maanden (range 1-49.5 maanden). Na 6 en 12 maanden gebruikten nog respectievelijk 67.0% en 34.1% de medicatie. Tweeëntwintig patiënten (25%) bereikten complete remissie (PGA 0 of 1) bij de eerste follow-up visite (na gemiddeld 2.4 maanden), vergeleken met 16 patiënten (18.2%) bij de tweede visite (na gemiddeld 5.6 maanden). Bij de datalock waren 77 patiënten (87.5%) gestopt met de behandeling: 40 (45.5%) door remissie, 20 (22.7%) door bijwerkingen en 20 (22.7%) door onvoldoende effectiviteit. [Daguzé 2017]

 

Kinderen

De meeste studies over CsA beperken zich tot volwassenen, er is veel minder ervaring met CsA in de behandeling van kinderen. Naast de trials van Harper et al., Bemanian et al. en El-Khalawany et al. wordt in vier observationele studies CsA bij kinderen onderzocht. [Berth-Jones 1996, , Garrido Colmenero 2015, Sibbald 2015, Hernández-Martín 2016]

 

De studie van Bemanian et al. randomiseerde 14 kinderen (7 jongens en 7 meisjes) voor de behandeling met CsA (4 mg/kg/dag, mediane leeftijd 11.91 jaar) dagelijks gedurende 3 maanden of voor behandeling met een eenmalige infusie met intraveneuze immunoglobulinen (2 gr/kg, mediane leeftijd 6.44 jaar) gedurende 4-8 uur. [Bemanian 2005] Patiënten werden opnieuw beoordeeld op dag 15, 30, 60 en 90 na het staken van de therapie. De gemiddelde start SCORAD was voor beide groepen 80 op dag 1. Een daling van de SCORAD naar 35 werd in beide groepen gezien op dag 15. Na dag 15 steeg de SCORAD weer in de IVIG groep tot 50 op dag 90. In de CsA-groep daalde de SCORAD verder tot ongeveer 25 op dag 90.

 

El-Khalawany et al. vergeleken CsA (2.5 mg/kg/dag) en MTX (7.5 mg/week) gedurende 12 weken bij 40 kinderen (8-14 jaar) met ernstig CE in een gerandomiseerde studie. [El-Khalawany 2013] De SCORAD werd gemeten na 4, 8 en 12 weken en 12 weken na het staken van de behandeling. Er bleek geen significant verschil in de daling van de SCORAD tussen de 2 groepen. Opvallend in deze studie is dat zowel voor MTX als voor CsA het maximale effect pas bereikt wordt na 12 weken. Dit resultaat is in tegenstelling met de studies met CsA bij volwassenen, waar het klinisch effect vaak al na 2 weken optreedt. Dit kan mogelijk het effect zijn van de lagere startdosering in de studie van El-Khalawany (2.5 mg/kg/dag vs. 5 mg/kg/dag).

 

In de open studie van Berth-Jones et al. resulteerde 6 weken behandeling met CsA 5 mg/kg/dag bij 27 kinderen (2-16 jaar) met ernstig CE in een uitstekend klinisch effect en milde bijwerkingen. [Berth-Jones 1996] In de studie van Harper et al. bij kinderen met ernstig CE (2-16 jaar) werd het effect van continue behandeling (start 5 mg/kg/dag, daarna individuele dosisreductie) gedurende 1 jaar vergeleken met meerdere korte kuren van 12 weken. [Harper 2000] Er bleek geen sprake van verschil in klinisch effect tussen de beide groepen. Herhaalde korte kuren geven een lagere cumulatieve dosis t.o.v. continu gebruik.

 

Hernández-Martín et al. voerden een retrospectieve studie uit onder 62 kinderen die in de periode Januari 2009 tot December 2015 werden behandeld met CsA (gemiddelde leeftijd bij start behandeling 8.4 jaar). De behandeling was relatief kort met een mediane duur van 4.6 maanden (range 1.5-21.6). De mediane startdosis was 4.3 mg/kg/dag. Na vier weken behandeling werd het effect ‘excellent’ genoemd bij 35% van de kinderen, ‘goed’ bij 29% en ‘slecht’ bij 36%. De respons was beter bij patiënten zonder eosinofilie (p<0.05). [Hernández-Martín 2016]

 

Garrido Colmenero et al. voerden een 20-weken durende studie uit bij vijf kinderen met ernstig CE (leeftijd 10-14 jaar) waarin ze CsA alleen in het weekend gaven. Alle kinderen werden eerst gedurende een jaar met 5 mg/kg/dag CsA behandeld, maar vanwege het risico op toxiciteit bestond de wens om CsA af te bouwen. Op zaterdag en zondag ontvingen de kinderen 5 mg/kg/dag. Na 12 en 20 weken werd de SCORAD bepaald: de respons die eerder op de dagelijkse therapie werd gezien bleef bestaan (SCORAD <30). Bij één patiënt (20%) was het toch weer nodig om dagelijks te gaan behandelen. [Garrido Colmenero 2015]

 

Sibbald et al. evalueerden retrospectief vijftien kinderen die behandeld werden met CsA in de periode 2000-2013 (gemiddelde leeftijd bij start 11.2 jaar). De mediane behandelduur was 10.9 maanden (range 7-15 maanden); de mediane start dosering was 2.8 mg/kg/dag. Twaalf patiënten (80%) hadden een goed effect op CsA, van wie er vijf patiënten een relapse hadden na een follow up periode van 22.7 maanden. De behandelduur was langer geweest bij patiënten die uiteindelijk geen opvlamming kregen (mediaan 17.7 versus 10.2 maanden, p=0.06). [Sibbald 2015]

 

Veiligheid

Het aantal bijwerkingen varieerde in de bekeken RCTs van 1,0% in de studie van Walgren et al. [Wahlgren 1990] tot 28.2% in de studie van Schmitt et al. [Schmitt 2010] met het aantal ernstige bijwerkingen tot 2,2% in de studie van van Joost et al. [van Joost 1994] Bijwerkingen als misselijkheid, maagirritatie, hypertensie, paresthesie en hypertrichose werden het vaakst gezien. In 9 RCTs werden geen ernstige bijwerkingen beschreven. [Munro 1994, Wahlgren 1992, Granlund 2001, Haeck 2011, Schmitt 2010, Pacor 2004, Zurbriggen 1999, Czech 2000] In 8 RCTs waren er geen uitvallers door de bijwerkingen. [Czech 2000, Harper 1997, Munro 1994, Pacor 2004, Salek 1993, Sowden 1991, Wahlgren 1990, Zurbriggen 1999] Het hoogste aantal uitvallers per week was 2,0% in de studie van Schmitt et al., door een exacerbatie van het CE. [Schmitt 2010]

 

Bij de langdurige studies die tot nu toe verricht zijn [Granlund 2001, Harper 1997, Zonneveld 1996] en de RCT van Haeck et al. [Haeck 2011] blijkt het bijwerkingenprofiel relatief gunstig en zijn de bijwerkingen veelal reversibel, en lijkt gebruik van CsA tot een jaar veilig.

 

In de dagelijkse praktijk blijken patiënten veel vaker te stoppen met CsA-behandeling dan in klinische studies. In de drug survival analyse van van der Schaft et al. (n=356 patiënten, na 1, 2, 3 en 6 jaar werden nog respectievelijk 34%, 18%, 12% en 4% van de patiënten behandeld met CsA) vormde bijwerkingen een reden tot stoppen van de therapie bij 22.2%. De meest geziene bijwerkingen waren hypertensie (7.3%), gastro-intestinale klachten (6.4%) en hoofdpijn (4.2%). Hogere leeftijd was geassocieerd met een afgenomen drug survival gerelateerd aan bijwerkingen. [van der Schaft 2015] Met andere woorden: oudere patiënten staakten therapie vaker door bijwerkingen.

In de andere retrospectieve lange termijn studie van Daguzé et al. (n=88 patiënten, gemiddelde behandelduur 8.23 maanden) waren bij datalock 20 patiënten (22.7%) gestopt door bijwerkingen. Gerapporteerde bijwerkingen waren gastro-intestinale symptomen (14.8%), neurologische symptomen (14.8%), arteriële hypertensie (11.3%) en een verhoogd serum creatinine (11.3%). Een hoge start dosering >3.5 mg/kg/dag werd in deze studie geassocieerd met een verhoogd risico op stoppen door bijwerkingen (odds ratio 5.86, CI 1.74-27.04; p=0.009). [Daguzé 2017]

 

In de afgelopen jaren zijn er tevens retrospectieve studies verschenen die zich gefocust hebben op specifieke bijwerkingen van langdurig gebruik van CsA. Van der Schaft et al evalueerde het creatininegehalte van 150 volwassenen die behandeld werden met CsA (mediane behandelduur 280 dagen). Er werd een significante, maar niet klinisch relevante, toename van het serumcreatinine gezien na drie weken CsA behandeling vergeleken met baseline. Bij 14.7% werd een toename van meer dan 30% gezien in het creatinine gehalte, maar bij verdere follow-up was de stijging bij alle patiënten < 30%. [van der Schaft 2015]

Garritsen et al evalueerden het voorkomen van plaveiselcelcarcinomen van de huid bij patiënten die behandeld waren met CsA monotherapie. Een verhoogd risico werd gevonden (Standardized incidence ratio van 25.3) voor het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom, al is het in deze studie niet duidelijk of dit verhoogde risico in zijn geheel is toe te schrijven aan het gebruik van CsA, omdat sommige patiënten hun plaveiselcelcarcinoom ontwikkelden enkele jaren na het staken van de therapie en omdat er geen duidelijk verband werd gezien tussen de duur van de therapie en het risico op het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom. [Garritsen 2017]

 

Bijwerkingen die gezien werden in de kinderstudie van Bemanian waren koorts en rillingen (33% IVIG), hirsutisme (12.5% CsA) en herpetische keratoconjunctivitis (12.5% CsA). [Bemanian 2005] Alle bijwerkingen waren reversibel na het staken van de medicatie. De studie van El-Khalawany toonde geen uitval t.g.v. bijwerkingen. [El-Khalawany 2013] Berth-Jones zag in een open studie slechts milde bijwerkingen [Berth-Jones 1996] en in de open studie van Harper et al. werden geen significante veranderingen gezien in gemiddeld serum creatinine en gemiddelde bloeddruk in beide groepen. [Harper 2000] In de studie van Hernandez-Martin werden bij 70% van de kinderen bijwerkingen gevonden: hypertrichose (52%) en tandvleeshypertrofie (22%) werden het meest gezien en waren geassocieerd met een langere behandelduur (p<0.05). Proteïnurie en hypertensie werden niet gezien. Alle bijwerkingen verdwenen binnen een maand na staken van de CsA. [Hernández-Martín 2016] In de studie van Garrido Colmenero et al. toonden bloeddruk en creatinine levels geen afwijkingen. Serumspiegels van CsA werden gemeten op vrijdag en waren lager dan wanneer er continue dagelijkse behandeling met CsA werd gegeven. [Garrido Colmenero 2015] Tot slot hadden bij de studie van Sibbald 6 patiënten (40%) bijwerkingen van CsA (infecties, renale dysfunctie, hoofdpijn, maagklachten), van wie vier patiënten de therapie uiteindelijk om die reden moesten staken. [Sibbald 2015]

 

Instructies voor gebruik

Dosering

Volwassenen

De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak hoger dan de onderhoudsdosering noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg/kg/dag), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3-6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering (2.5-3 mg/kg/dag). Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.

De dagelijkse dosering orale CsA kan het beste in twee doses worden voorgeschreven en op vaste tijdstippen worden ingenomen voor maximaal resultaat. [SmPC tekst; Sidbury 2014]

 

Kinderen

De aanbevolen dosering van ciclosporine bij kinderen is te vinden via het kinderformularium, voor start met behandeling is het aan te raden om te overleggen met de kinderarts en zo nodig te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum.

 

Behandelduur

Het probleem bij relatief kortdurende behandelingen met CsA is het eventueel snel recidiveren van het ziektebeeld, vaak al binnen 2 weken na staken van de behandeling. [Granlund 1995] In de open studie van Berth-Jones [Berth-Jones 1997] waarin 65 patiënten 48 weken met CsA werden behandeld (onderhoudsdosering 2-4 mg/kg/dag) was er een significante afname van ziekteactiviteit gedurende de gehele behandelperiode, en was deze 8 weken na staken (hoewel toename) nog steeds significant verlaagd. Op basis van vier RCTs kan langdurig gebruik van CsA tot een jaar worden aanbevolen. [Granlund 2001, Haeck 2011, Harper 1997, Zonneveld 1996] Bij kinderen is kortdurende behandeling met CsA veilig. [Bemanian 2005, El-Khalawany 2013, Berth-Jones 1996, Harper 2000] Er is nog weinig informatie over de langere termijn (follow-up duur Harper tot 1 jaar) bij kinderen. [Harper 2000]

 

In de dagelijkse praktijk blijkt een langere behandelduur effectief en veilig, mits adequate monitoring gewaarborgd wordt. Het is moeilijk een maximale behandelduur aan te geven. Behandelperiodes van 6-12 weken als crisisinterventie zijn inmiddels gebruikelijk. De veelal spectaculaire verbetering van het huidbeeld en de jeukklachten maakt het moeilijk de behandeling na een relatief korte periode weer te staken. Het is van belang voor het starten van de behandeling goede afspraken met de patiënt te maken over de behandelduur en het tijdelijk effect van de behandeling. Er zijn geen aanwijzingen dat langdurige behandeling met CsA geassocieerd is met een klinisch relevante toename van het serum creatinine tijdens behandeling en follow-up. [van der Schaft 2015]

 

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen die het gebruik van CsA beperken zijn hypertensie en nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn er ook verschillende subjectieve bijwerkingen die kunnen leiden tot staken van de behandeling (tabel 7). Veel bijwerkingen die zijn geassocieerd met ciclosporinetherapie zijn dosisafhankelijk en reageren op een verlaging van de dosering.

 

Tabel 7. Overzicht bijwerkingen ciclosporine

Zeer frequent

Hyperlipidemie, tremor, hoofdpijn, hypertensie, hirsutisme, verstoorde nierfunctie

Frequent

Hyperglykemie, anorexie, hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, leukopenie, convulsies, paresthesie, flushing, misselijkheid, braken, ongemak van de buik, buikpijn, diarree, tandvleeshyperplasie, maagzweer, abnormale leverfunctie, acne, hypertrichose, myalgie, spierkrampen, pyrexie, vermoeidheid

Incidenteel

Trombocytopenie, anemie, encefalopathie met inbegrip van Posterieur Reversibel Encefalopathiesyndroom (PRES), klachten en symptomen zoals convulsies, verwardheid, desoriëntatie, verminderde aanspreekbaarheid, agitatie, slapeloosheid, visusstoornissen, corticale blindheid, coma, parese, cerebellaire ataxie, allergische rash, oedeem, gewichtstoename

Zelden

Hemolytisch uremisch syndroom, micro-angiopathische hemolytische anemie, motorische polyneuropathie, pancreatitis, spierzwakte, myopathie, menstruatiestoornissen, gynaecomastie

Zeer zelden

Oedeem van de optische discus, waaronder papillair oedeem, gepaard gaande met

eventuele visusstoornissen secundair aan benigne intracraniële hypertensie

SmPC tekst Neoral® 2015

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/ciclosporine

 

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen
  • gestoorde nierfunctie
  • slecht ingestelde arteriële hypertensie
  • ernstige infecties
  • maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom),
  • gelijktijdige UVB of PUVA behandeling
  • combinatie met producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten (tot 2 weken na gebruik)
  • combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne of de organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en waarbij verhoogde plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (bv. Bosentan, dabigatranetexilaat en aliskiren)
  • gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

[SmPC tekst]

 

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperlipidemie, hyperkaliemie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

 

Interacties

Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de plasmaspiegel van ciclosporine in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne. De nierfunctie moet worden gecontroleerd als ciclosporine wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking. Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden.

 

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden. Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMGCoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse. Na het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste 3 uur. [SmPC tekst]

 

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

 

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.

 

Monitoring

Bij voorschrijven van CsA zijn goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

  • Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
  • Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
  • Veiligheidslaboratorium (zie tabel 8).

 

Monitoring van de bloedspiegels van CsA wordt niet geadviseerd. Het bepalen van bloedspiegels CsA is wel van toegevoegde waarde als men twijfelt aan de therapietrouw van de patiënt.

Eventuele dosisaanpassing vindt plaats op geleide van klinisch effect of bijwerkingenprofiel.

 

Bij eenmalige bloeddrukstijging wordt geadviseerd om de meting te herhalen, eventueel via de huisarts. Indien de bloeddrukstijging blijvend is, dient een dosisreductie overwogen te worden of dient een antihypertensivum (bv amlodipine 5 mg) toegevoegd te worden. Bij een creatininestijging > 130% t.o.v. uitgangswaarde dient de meting herhaald te worden binnen 2 weken. Indien er weer een stijging van >130% is, dan is een dosisreductie (met circa 25-50%) geïndiceerd. Wanneer er na de dosisreductie geen daling van het serum creatinine plaatsvindt, moet men de behandeling staken.

 

Daarnaast is het belangrijk om mogelijke interacties met co-medicatie (cave NSAIDs !) met de patiënt te bespreken. Levende vaccins moeten worden vermeden en er moet uitleg gegeven worden over het vermijden van zonexpositie en het risico op het krijgen van infecties. Ook moet de huid gecontroleerd worden op eventuele maligniteiten, met name het plaveiselcelcarcinoom. Check ook op palpabele lymfeklieren. Tot slot dient de huisarts altijd op de hoogte gesteld te worden van een behandeling met CsA.

NB. Onderstaand monitoringsschema werd opgesteld n.a.v. een initiatief vanuit de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR).

 

Tabel 8. Monitoringsschema behandeling met CsA bij CE

Parameter

Bij intake

Periode in weken

Tijdens onderhouds- dosering

(elke 3-6 mnd)

1x per jaar

afh. van start dosering 4

8

12

IGA en NRS jeuk*

x

x

x

x

x

 

Bloeddruk

x

x

x

x

x

 

Bloedonderzoek

 

 

 

 

 

 

Hb, leukocyten, trombocyten

x

   

x

x

 

leukocyten differentiatie

x

   

x

x

 

ALAT, γ-GT, bilirubine

x

   

x

x

 

serum creatinine

x

x

x

x

x

 

Cholesterol en triglyceriden

x

x

 

 

 

x

Kalium**, urinezuur**

x

 

 

 

 

 

Urinesediment**

x

       

 

HIV§

x

       

 

HBV/HCV§

x

       

 

Zwangerschap§

x

       

 

Grenswaarden: Leukocyten <3,0 x 10^9/L; Trombocyten <100 x 10^12/L; ALAT >2x de bovengrens van normaalwaarde à en overleg/verwijzen MDL arts; Bij stijging van serum creatinine > 130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en evt. de dosering aangepast te worden.

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

§ Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: Magnesium (bij spierkrampen)

NB. Ciclosporine kan zo nodig veilig gegeven worden in de zwangerschap, i.o.m./ onder begeleiding gynaecoloog/kinderarts

Voor deze paragraaf werd naast de systematische review van Roekevisch et al. zoals beschreven in de inleiding van deze module, ook gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. [Roekevisch 2014, Sidbury 2014]

 

De systematic review van Roekevisch et al. beschreef 13 RCTs over CsA, allen bij volwassen patiënten. [Roekevisch 2014] Vijf RCTs waren placebo-gecontroleerd. [Munro 1994; Salek 1993; Sowden 1991; Joost van 1994; Wahlgren 1990] Vijf RCTs vergeleken CsA met een andere behandeling: intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) [Bemanian 2005], ultraviolet AB fototherapie (UVAB) [Granlund 2001], MPA [Haeck 2011], Prednisolon. [Schmitt 2010] en topicale tacrolimus [Pacor 2004] Eén RCT vergeleek een oude (Sandimmune®) versus een nieuwe CsA-vorm (Neoral®). [Zurbriggen 1999] In twee RCTs werden doseringen met elkaar vergeleken. [Czech 2000; Zonneveld 1996]

 

Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de zoekverantwoording) waarna nog twee open drug survival studies [van der Schaft 2015; Daguzé 2017] en drie RCTs werden geïncludeerd. Eén RCT vergeleek CsA met MTX [Gouijon 2017], de twee andere RCTs vergeleken CsA met extracorporale fotoforese [Koppelhus 2014] en met Glucosamine [Jin 2015]. Een overzicht van de geïncludeerde studies worden weergegeven in de evidence tabellen.

 

Daarnaast werden voor de behandeling bij kinderen in totaal drie RCTs [Harper 2000, Bemanian 2005, El-Khalawany 2013]en vier observationele studies [Berth-Jones 1996, , Garrido Colmenero 2015, Sibbald 2015, Hernández-Martín 2016] geïncludeerd.

  1. Bemanian MH, Movahedi M, Farhoudi A, Gharagozlou M, Seraj MH, Pourpak Z et al. High doses intravenous immunoglobulin versus oral cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis. Iran J Allergy Asthma Immunol 2005; 4(3):139-43.
  2. Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, Tan B, Goodyear H, Lewis-Jones S, Cork MJ, Bleehen SS, Salek MS, Allen BR, Smith S, Graham-Brown RA. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: a ort he tre study. J Am Acad Dermatol. 1996 Jun;34(6):1016-21.
  3. Berth-Jones J, Graham-Brown R, Marks R, et al. Long-term efficacy and safety of cyclosporin in severe adult atopic dermatitis. Br J Dermatol 1997; 136: 76-81
  4. Czech W, Brautigam M, Weidinger G, Schopf E. A body-weight-independent dosing regimen of cyclosporine microemulsion is effective in severe atopic dermatitis and improves the quality of life. J Am Acad Dermatol 2000; 42(4):653-9.
  5. Daguzé J, Aubert Hm, Bernier C, et al. A monocentric retrospective cohort of patients with severe atopic dermatitis treated with cyclosporine A in daily practice. Acta Derm Venereol 2017; 8: 955-956.
  6. El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D, Ghonaim N, Eassa B. Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: a ort he tre experience from Egypt. Eur J Pediatr. 2013 Mar;172(3):351-6.
  7. Farmacotherapeutisch Kompas: www.farmacotherapeutischkompas.nl
  8. Garrido Colmenero C, Blasco Morente G, Tercedor Sánchez J. Oral cyclosporine weekend therapy: a new maintenance therapeutic option in patients with severe atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2015;32:551-2.
  9. Garritsen FM, van der Schaft J, van den Reek JM, et al. Risk of non-melanoma skin cancer in patients with atopic dermatitis treated with oral immunosuppressive drugs. Acta derm venerol 2017; 97(6): 724-730.
  10. Granlund H, Erkko P, Remitz A, Langeland T, Helsing P, Nuutinen M et al. Comparison of cyclosporin and UVAB phototherapy for intermittent one-year treatment of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2001; 81(1):22-7.
  11. Granlund H, Erkko P, Sinisalo M, Reitaom S. Cyclosporin in atopic dermatitis: time to relapse and effect of intermittent therapy. Br J Dermatol 1995;132:106-112.
  12. Goujon C, Viguier M, Staumont-Sallé D, et al. Methotrexate Versus Cyclosporine in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6(2):562-569.e3.
  13. Haeck IM, Knol MJ, Ten Berge O, van Velsen SG, de Bruin-Weller MS, Bruijnzeel-Koomen CA. Enteric-coated mycophenolate sodium versus cyclosporin A as long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis: a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2011 Jun;64(6):1074-84.
  14. Hernández-Martín A, Noguera-Morel L, Bernardino-Cuesta B, et al. Cyclosporine A for severe atopic dermatitis in children. Efficacy and safety in a retrospective study of 63 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017’ (5):837-842.
  15. Haeck IM, Knol MJ, Ten BO, van Velsen SG, de Bruin-Weller MS, Bruijnzeel-Koomen CA. Enteric-coated mycophenolate sodium versus cyclosporin A as long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis: a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2011; 64(6):1074-84.
  16. Harper JI, Ahmed I, Barclay G, Lacour M, Hoeger P, Cork MJ, et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy. Br J Dermatol 2000;142:52-8.
  17. Jin SY, Lim WS, Sung NH, et al. Combination of glucosamine and low-dose cyclosporine for atopic dermatitis treatment: a randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel clinical trial. Dermatol Ther 2015;28:44-51.
  18. Joost van T, Heule F, Korstanje M, van den Broek MJ, Stenveld HJ, van Vloten WA. Cyclosporin in atopic dermatitis: a multicentre placebo-controlled study. Br J Dermatol 1994;130:634-40.
  19. Koo J. A randomized, double-blind study comparing the efficacy, safety and optimal dose of two formulations of cyclosporin, Neoral and Sandimmun, in patients with severe psoriasis. OLP302 Study Group. Br J Dermatol. 1998 Jul;139(1):88-95.
  20. Koppelhus U, Poulsen J, Grunnet N, et al. Cyclosporine and extracorporeal photophoresis are equipotent in treating severe atopic dermatitis: a randomized cross-over study comparing two efficient treatment modalities. Fron Med (Lausanne) 2014;1:33
  21. Munro CS, Levell NJ, Shuster S, Friedmann PS. Maintenance treatment with cyclosporin in atopic eczema. Br J Dermatol 1994; 130(3):376-80.
  22. NVDV Richtlijn Psoriasis 2017: via www.nvdv.nl
  23. Pacor ML, Di LG, Martinelli N, Mansueto P, Rini GB, Corrocher R. Comparing tacrolimus ointment and oral cyclosporine in adult patients affected by atopic dermatitis: a randomized study. Clin Exp Allergy 2004; 34(4):639-45.
  24. Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  25. Salek MS, Finlay AY, Luscombe DK, Allen BR, Berth-Jones J, Camp RD et al. Cyclosporin greatly improves the quality of life of adults with severe atopic dermatitis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Dermatol 1993; 129(4):422-30.
  26. van der Schaft J, Politiek K, van den Reek JM, et al. Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2015;172:1621-7.
  27. van der Schaft J, van Zuilen AD., Deinum J, et al. Serum creatinine leves during and after long-term treatment with cyclosporine A in patients with severe atopic dermatitis. Acta Derm Verereol 2015;95(8)963-7.
  28. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venerol 2007;21:606-19.
  29. Schmitt J, Schakel K, Folster-Holst R, Bauer A, Oertel R, Augustin M et al. Prednisolone vs. ciclosporin for severe adult eczema. An investigator-initiated double-blind placebo-controlled multicentre trial. Br J Dermatol 2010; 162(3):661-8.
  30. Sibbald C, Pope E, Ho N, Weinstein M. Retrospective review of relapse after systemic cyclosporine in children with atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2015;32:36-40.
  31. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49
  32. SmPc teksten: www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  33. Sowden JM, Berth-Jones J, Ross JS, Motley RJ, Marks R, Finlay AY et al. Double-blind, controlled, cross-over study of cyclosporin in adults with severe refractory atopic dermatitis. Lancet 1991; 338(8760):137-40.
  34. Wahlgren CF, Scheynius A, Hagermark O. Antipruritic effect of oral cyclosporin A in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1990; 70(4):323-9.
  35. Zonneveld IM, De Rie MA, Beljaards RC, Van Der Rhee HJ, Wuite J, Zeegelaar J et al. The long-term safety and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic dermatitis: a comparison of two dosage regimens. Br J Dermatol 1996; 135 Suppl 48:15-20.
  36. Zurbriggen B, Wuthrich B, Cachelin AB, Wili PB, Kagi MK. Comparison of two formulations of cyclosporin A in the treatment of severe atopic dermatitis. Aa double-blind, single-centre, cross-over pilot study. Dermatology 1999; 198(1):56-60 

Ciclosporine-A (CsA) bij volwassenen

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

N (aantal patiënten)

Patiënten

populatie

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Uitkomstmaat

Resultaten

Opmerkingen

Wahlgren, 1990

B

RCT

DBPC, cross over

10

Gemiddeld -Ernstig CE

volwassenen

CsA 5mg/kg/dag

10 dagen/ 41 weken

 

Placebo

10 dagen/ 41 weken

 

Uitgebreidheid en ernst eczeem;

Ernst: roodheid, opp beschadiging en lichenificatie, jeuk

Significante verbetering in alle ziekte parameters

 

Geen significant effect op nierfunctie

 

Sowden, 1991

A2

RCT

DBPC, cross over

33

Ernstig CE

volwassenen

CsA 5mg/kg/dag

8 weken/ 20 weken

 

Placebo

8 weken/ 20 weken

Ernst eczeem; uitgebreidheid, jeuk, slapeloosheid

Significante verbetering in alle ziekte parameters

Geen significant effect op nierfunctie

Uitval in placebo groep

Salek,
1993

A2

RCT

DBPC, cross over

33

Ernstig CE

volwassenen

CsA 5mg/kg/dag

8 weken/ 16 weken

Placebo

8 weken/ 16 weken

KvL;

Ernst eczeem;

uitgebreidheid

Significante verbetering KvL

Geen correlatie verbetering KvL en klinische verbetering

Van Joost, 1994

B

RCT

DBPC, parallele groepen

46

Ernstig CE

volwassenen

CsA 5mg/kg/dag

6 weken/ 6 weken

Placebo

6 weken/ 6 weken

Ernst eczeem;

uitgebreidheid

Significante verbetering in alle parameters

Sandimmun

Veel uitval (17% CsA groep, 61% placebo);

2 patienten hypertemnsie sign stijging kreatinine

Munro,
1994

B

RCT

DBPC, cross over

24

Ernstig CE

volwassenen

CsA 5mg/kg/dag

8 weken/ 26 weken

Placebo

8 weken/ 26 weken

Ernst eczeem;

Uitgebreidheid;

Jeuk, gebruik dermatocorticosteroïden

Significante verbetering in alle parameters

Grote uitval patienten

Zonneveld, 1996

A2

RCT

Open label, paralelle groepen

78

Ernstig CE, volwassenen

CsA start 5mg/kg, daarna afbouwend naar 3mg/kg

12 maanden

CsA start 3mg/kg, daarna opbouwend naar 5mg/kg

12 maanden

Ernst eczeem; uitgebreidheid; jeuk, slapeloosheid

Groep A significant beter in week 1 en 2 en daarna geen verschil;

59,8% versus 51,7% verbetering

Aantal patienten eerder gestopt;

Weinig bijwerkingen

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

N (aantal patiënten)

Patiënten

populatie

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Uitkomstmaat

Resultaten

Opmerkingen

Zurgbriggen, 1999

A2

RCT

DB, cross over

14

Ernstig CE, volwassenen

Sandimmun 4-4,5 mg/kg 2dd.

16 weken/16 weken

CsA 4-4,5 mg/kg

2dd.

16 weken/16 weken

Ernst eczeem; uitgebreidheid; jeuk, slapeloosheid

Significante verbetering in ziekte activiteit in de CsA groep na 2 weken, Significante verbetering van ziekte activiteit in beide groepen na 8 weken

Beide behandelingen zijn effectief en goed verdraagbaar, CsA heeft een snellere en hogere werkzaamheid waardoor het een geschikte vervanger voor Sandimmun is

Czech,
2000

A2

RCT

DB, parallele groepen

106

Ernstig CE, volwassenen

CsA150 mg / dag. Na 2 weken stapsgewijze aanpassing na minimale effectieve dosis

8 weken/12 weken

CsA300 mg / dag. Na 2 weken stapsgewijze aanpassing na minimale effectieve dosis

8 weken/12 weken

Ernst eczeem;

Uitgebreidheid

Jeuk, slapeloosheid

KvL

Significant beter respons in de 300 mg groep voor alle parameters , behalve voor slapeloosheid op week 2. Tot week 8 hield dit respons aan ondanks een dosis reductie van 50 %

Bijwerkingen waren overeenkomstig in beide behandelgroepen

Grandlund, 2001

A2

RCT

Open label, parallele groepen

72

Ernst niet gerapporteerd

(7-9 Raijka& Langeland)

Volwassenen

CsA 4 mg/kg/dag

8 weken/ 12 maanden

UVAB fototherapie tot maximael dosis van 15 J/cm2 UVA en 0.26 J/cm2 UVB,op of afbouwend; 2 ± 3 maal per week

8 weken/ 12 maanden

SCORAD

KvL

In alle cycli, behalve de laatste, de ziekteactiviteit gemeten

door veranderingen in SCORAD daalde significant sneller

in de CsA groep UVAB vergeleken met de groep

4 patiënten in de ciclosporine-groep en 20 in de UVAB groep staakten de behandeling voortijdig.

Patiënten in de CsA groep hadden meer bijwerkingen

 

Pacor,

 2004

A2

RCT

DB, parallele groepen

30

Gemiddeld tot ernstig CE, kinderen en volwassenen

CsA 3 mg/kg/dag + Placebo 2dd.

6 weken/9 weken

Tacrolimus 0,1% 2dd. + Placebo 1dd.

6 weken/9 weken

SCORAD

Roodheid

Jeuk, slapeloosheid

Vergelijkbare effectiviteit in beide behandelingsgroepen. ciclosporine groep: 88% afname in gemiddelde SCORAD

Bijwerkingen waren overeenkomstig in beide behandelgroepen

Geen klinisch sign verschillen in bloeddruk

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

N (aantal patiënten)

Patiënten

populatie

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Interventie/

actieve behandeling/

totale duur

Uitkomstmaat

Resultaten

Opmerkingen

Schmitt 2010

B

RCT

DB, parallele groepen

38

Ernstig CE, volwassenen

CsA 2.7-4 mg/kg/dag

6 weken/18 weken

Prednisolon 0.5 tot 0.8 mg/kg/dag (2 weken) gevolg door placebo (4 weken).

Totaal18 weken.

SCORAD

IGA

KvL

Stabiele remissie gedurende de follow-up werd bereikt in 6/17 patiënten behandeld met CsA en in 1/21 patiënten behandeld met prednisolon.

Zeer hoge uitval vanwege exacerbatie van CE tijdens de studie (10/21 in de prednisolon groep en 5/17 in de CsA groep). De studie werd vroegtijdig beëindigd ivm sterke rebound van CE na staken actieve behandeling ondanks intensieve lokale therapie. Deze studie onderzoekt met name exacerbatie behandeling (crisis interventie) en dus niet lange termijn behandeling van ernstig CE.

Haeck, 2011

A2

RCT

EB,

parallele groepen

55

Ernstig CE, volwassenen

CsA 5 mg/kg/dag, na 6 weken onderhouds-behandeling met CsA 3 mg/kg/dag

30 weken/ 48 weken

CsA 5 mg/kg/dag, na 6 weken onderhouds-behandeling met MPA 720 mg 2dd.

30 weken/ 48 weken

SCORAD, serum TARC

Eerste 10 weken SCORAD en serum TARC hoger in MPA groep. Na circa 18 weken was de ziekteactiviteit vergelijkbaar in beide groepen.

7/24 patiënten in de MPA groep rescue hadden medicatie nodig in de vorm van een korte kuur prednison.

Vd Schaft, 2015

C

Drug survival analyse

365

Volwassenen met matig tot ernstig CE en onvoldoende reactie op lokale therapie of UV therapie.

Ciclosporine A, mediane behandelduur 356 dagen (range 3-2190). Start dosering >3.5-5.0 mg/kg bij 195 patiënten.

N.v.t.

Drug survival na 1,2,3 en 6 jaar, redenen van stoppen

Drug survival: na1,2,3 en 6 jaar was 34%, 18%, 12% en 4%.

Redenen voor staken behandeling: remissie van eczeem (26.4%), bijwerkingen (22.2%), ineffectiviteit (16.3%), bijwerkingen + ineffectiviteit (6.2%) of overige redenen (11%).

Oudere leeftijd geassocieerd met afgenomen drug survival gerelateerd aan remissie van eczeem en bijwerkingen. Een gemiddelde-tot-hoge start dosering geassocieerd met toegenomen drug survival gerelateerd aan ineffectiviteit.

Koppelhus, 2014

B

RCT, cross-over studie

20

Volwassenen met ernstig CE (SCORAD 41-89), niet reagerend op andere therapie.

Ciclosporine 3mg/kg/dag

Extracorporele photoferese (ECP) 2 dagen achter elkaar, tweemaal per maand

SCORAD, VAS jeuk, overall global assessment en serum biomarkers

Beide behandelopties significante daling van SCORAD en VAS jeuk score. Verschillen tussen beide behandelingen niet significant (SCORAD p=0.3632, jeuk p=0.5503).

Hogere patiënten compliance in ECP groep

Jin, 2015

A2

RCT

43

Patienten ≥ 7jaar met ernstig CE (SCORAD >30), niet reagerend op topicale therapie

Ciclosporine 2mg/kg en glucosamine 25mg/kg

Ciclosporine 2mg/kg en placebo

Na 8 weken: SCORAD, serum chemokines

Glucosamine groep: SCORAD van 59.9 naar 40.1.

 

Placebo groep: SCORAD van 56.1 naar 47.9.

 

SCORAD daling groter in glucosaminde groep (p<0.05).

In beide groepen geen creatinine stijging of hypertensie gezien.

Daguzé, 2017

C

Drug survival analyse

88

Volwassenen en kinderen met ernstig CE (SCORAD bij start gemiddeld 54.9)

Ciclosporine A, gemiddelde behandelduur 8.23 maanden, gemiddelde startdosis 3.6 mg/kg/dag

N.v.t.

Drug survival na 6 en 12 maanden, redenen van stoppen

Drug survival na 6 en 12 maanden was 67.0% en 34.1% respectievelijk. Bij data lock 87.5% gestopt met CsA door remissie (45.5%), bijwerkingen (22.7%) en onvoldoende effectiviteit (22.7%)

Een hoge start dosering >3.5mg/kg/dag werd in deze studie geassocieerd met een verhoogd risico op stoppen door bijwerkingen (odds ratio 5.86, CI 1.74-27.04; p=0.009).

DBPC = dubbel blind, placebo gecontroleerd; RCT = randomized controlled trial; CsA = Csyclosporine; EC-MPS = Enteric-coated mycophenolate sodium; KvL=kwaliteit van leven; IGA = Investigator Global Assesment; VAS = Visual analogue score; EASI: Eczema area and intensity index; SCORAD: Severity scoring of atopic dermatitis; SASSAD = Six area six sign atopic dermatitis

 

Ciclosporine (CsA) bij kinderen

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Type studie

N (aantal patiënten)

Patiënten

populatie

Interventie en follow-up duur

Controle interventie en follow-up duur

Uitkomstmaat

Resultaten

Opmerkingen

Berth Jones, 1996

C

Open studie

27

Ernstig CE

2-16 jaar

CsA 5 mg/kg/dag

6 weken

geen

Ernst eczeem;

Uitgebreidheid, jeuk, slapeloosheid, irritatie, lokale steroiden, KvL

Significante verbetering in alle ziekte parameters

Geen significant effect op nierfunctie en bloeddruk

Harper, 2000

B

RCT

Open label, Paralelle groepen

40

Ernstig CE,

Leeftijd 2-16 jaar

CsA 5mg/kg/dag

12 maanden/12 maanden

CsA 5 mg/kg/dag, na 4 weken stapgewijze dosisreductie tot minimale effectieve dosis. Korte kuren van 12 weken

12 maanden/12 maanden

Ernst eczeem;

Uitgebreidheid;

Jeuk, slapeloosheid, irritatie, gebruik lokale steroiden, KvL

Significante verbetering in alle parameters, geen significant verschil tussen groepen

Geen significant effect op nierfunctie en bloeddruk;

Uitval 5 respectievelijk 6 patiënten in beide groepen;

Aantal en duur korte kuren wisselend

Bemanian, 2005

B

RCT

Open label, Paralelle groepen

14

Ernstig CE

Kinderen

CsA 4mg/kg/dag

12 weken/12 weken

IVIG 2gram/kg

Enkele dosis

12 weken/ 12 weken

 

SCORAD

Daling van SCORAD in beide groepen op dag 15. Na dag 15 steeg SCORAD bij IVIG tot 50 op dag 90. Bij CsA daling SCORAD tot 25 op dag 90.

Kleine studie

El-Khalawany, 2013

B

RCT

Open label,

Paralelle groepen

40

Ernstig CE, kinderen, 8-14 jaar

CsA 2.5mg/kg/dag

12 weken/24 weken

 

MTX 7.5mg/week

12 weken/24 weken

 

SCORAD

Geen significant verschil in daling SCORAD tussen 2 groepen.

Zowel voor MTX als voor CsA maximale effect pas bereikt na 12 weken. Mogelijk het effect van lagere startdosis

 

Garrido Colmenero 2015

C

Prospectieve studie

5

Kinderen met ernstig CE

Ciclosporine 5 mg/kg/dag gedurende een jaar, gevolgd door cyclosporine alleen op zaterdag en zondag

N.v.t.

SCORAD na 12 en 20 weken, bijwerkingen

Respons die eerder op de dagelijkse therapie werd gezien bleef bestaan bij weekendtherapie (SCORAD <30). Bloeddruk en creatinine levels toonden geen afwijkingen.

In één patiënt (20%) was het toch weer nodig om dagelijks te gaan behandelen.

Sibbald 2015

C

Retrosectieve studie

15

Kinderen met CE

Ciclosporine, mediane behandelduur 10.9 maanden, mediane start dosis 2.8 mg/kg/dag

N.v.t.

Klinisch effect, bijwerkingen

Twaalf patiënten (80%) goed effect.

Zes patiënten (40%) vertoonden bijwerkingen van CsA (infecties, renale dysfunctie, hoofdpijn, maagklachten).

 

Hernandez-Martin 2016

C

Retrospectieve studie

62

Kinderen met CE

CsA, mediane behandelduur 4.6 maanden, mediane start dosis 4.3 mg/kg/dag

N.v.t.

Effect van de therapie na 4 weken, bijwerkingen

Effect ‘excellent’ bij 35%, ‘goed’ bij 29% en ‘slecht’ bij 36%.

Bijwerkingen bij 70%: hypertrichose (52%) en tandvlees hypertrofie (22%) werden het meest gezien.

De respons was beter bij patiënten zonder eosinofilie (p<0.05).

DBPC=dubbel blind, placebo gecontroleerd; RCT = randomized controled trial; CsA=ciclosporine; MTX = methotrexaat; KvL=kwaliteit van leven; KvL = kwaliteit van leven; IVIG = intraveneuze immunoglobulinen

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 18-12-2019

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biologics en JAK-remmers