CsA is een calcineurineremmer. De immunosuppressieve werking van CsA kan verklaard worden door remming van de transcriptie van T-cel cytokine genen. Naast remming van IL-2, is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE. Ciclosporine was oorspronkelijk op de markt als Sandimmune ®. Tegenwoordig wordt de microformulering (Neoral®) meestal gebruikt. Deze formulering heeft een meer consistente absorptie die minder afhankelijk is van galproductie, waardoor de dosis beter correleert met bloedspiegels van CsA. [Koo 1998] Er is voldoende onderbouwing vanuit de literatuur voor de effectiviteit van CsA bij ernstig CE bij volwassenen en kinderen.

Effectiviteit

Volwassenen

In alle vijf placebo-gecontroleerde RCTs was behandeling met CsA effectiever dan placebo. In vier studies was er een gemiddelde verbetering in ernst tussen de 53% en 95% na een kortdurende behandeling (10 dagen tot 8 weken), gemeten met verschillende scores voor ziekte-ernst. [Munro 1994, Sowden 1991, Wahlgren 1990] De RCT van Salek et al. evalueerde kwaliteit van leven als primaire uitkomstmaat en ook op deze uitkomstmaat scoorde CsA beter dan placebo. [Salek 1993]

De studie van Schmitt et al. [Schmitt 2010] is een dubbelblind gerandomiseerde multicenter studie bij volwassen patiënten met ernstig CE, waarbij een behandeling van 2 weken prednisolon (start 0.5 tot 0.8 mg/kg/dag) gevolgd door 4 weken placebo, werd vergeleken met 6 weken CsA (2.7-4 mg/kg/dag). De follow-up was 12 weken. Er bleek sprake van een zeer hoge uitval vanwege exacerbatie van het CE tijdens de studie (10/21 in de prednisolon groep en 5/17 in de CsA-groep). Met name in de prednisolon groep bleek sprake van een sterke rebound van het CE na staken van de actieve behandeling ondanks intensieve lokale therapie. De studie werd vroegtijdig beëindigd. De interim analyse toonde aan dat stabiele remissie (≥ 50% SCORAD-reductie tijdens actieve behandeling en geen exacerbatie (≥70% % van baseline SCORAD) gedurende de follow-up) werd bereikt in 6/17 patiënten behandeld met CsA en in 1/21 patiënten behandeld met prednisolon. Op basis hiervan werd geconcludeerd dat CsA significant effectiever is dan prednisolon bij de behandeling van ernstig CE. Deze studie onderzocht met name exacerbatie behandeling (crisis interventie) en dus niet lange termijn behandeling van ernstig CE.

In de studie van Haeck et al. werd in een observer-geblindeerde, gerandomiseerde studie bij 55 volwassen patiënten met ernstig CE lange termijn behandeling met CsA vergeleken met MPA. [Haeck 2011] Alle patiënten werden eerst behandeld met 5 mg/kg/dag CsA: na 6 weken werden patiënten gerandomiseerd voor de onderhoudsbehandeling: CsA 3 mg/kg/dag (n=26) of MPA 2 dd. 720 mg (n=24) gedurende 30 weken. In de eerste 10 weken na randomisatie waren zowel objectieve SCORAD waardes als serum TARC waardes hoger in de MPA-groep dan in de CsA-groep. Bovendien hadden 7/24 patiënten in de MPA-groep rescue medicatie nodig in de vorm van een korte kuur prednison. Na circa 18 weken was de ziekteactiviteit vergelijkbaar is beide groepen. Gedurende de 12 weken follow-up na staken van de studiemedicatie bleek er sprake van een significante toename van ziekteactiviteit in de CsA-groep t.o.v. de MPA-groep. Bijwerkingen waren over het algemeen mild en voorbijgaand. De meest voorkomende bijwerkingen in de CsA-groep waren gastro-intestinale bijwerkingen (7% ernstig, 33% mild), tintelingen in vingers en-of tenen (53%). In totaal stopten 7 patiënten de behandeling met CsA vanwege bijwerkingen: 4/55 tijdens de hoge dosis fase (5 mg/kg/dag) van 6 weken en 3/26 tijdens de onderhoudsfase van 3 mg/kg/dag. In de MPA-groep stopten 2/24 patiënten vanwege bijwerkingen.

Goujon et al vergeleken MTX met CsA in patiënten met matig-tot-ernstig CE in hun multi-center studie. [Goujon 2017] Patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met MTX (50 patiënten, 15 mg/week) of CsA (47 patiënten, 2.5 mg/kg/dag) gedurende 8 weken. Lokale corticosteroiden mochten gedurende de eerste 4 weken gebruikt worden maar werden daarna gestaakt. Het primaire eindpunt in deze studie was het bereiken van een 50% reductie van de SCORAD scores (SCORAD50) in week 8. Wanneer dit niet bereikt werd, dan werd de dosering MTX verhoogd naar 25 mg/week en CsA naar 5 mg/kg/dag gedurende de volgende 16 weken. Secundaire uitkomstmaten waren 50% reductie van de EASI score (EASI50) en SCORAD50 op ieder consult.

Na 8 weken had 8% van de patiënten in de MTX groep en 42% van de patiënten in de CsA-groep het primaire eindpunt (SCORAD50) gehaald. De EASI50 werd gehaald in week 20 bij 92% van de MTX patiënten en 87% van de CsA patiënten.

Behandeling gerelateerde bijwerkingen werden vaker gezien bij CsA (p<0.0001). Hypertensie werd gezien bij 3 patiënten in de CsA-groep. Zestien neuromusculaire bijwerkingen en 11 dermatologische bijwerkingen werden in de CsA-groep gerapporteerd, vergeleken met 7 en 1 in de MTX arm. In de CsA-groep werd 1 serious adverse event gezien (ziekenhuisopname door exacerbatie eczeem). In de MTX groep werd geen myelosuppressie gezien, maar moesten wel 2 patiënten de behandeling staken door bijwerkingen (leverenzym afwijkingen en lymfopenie).

In de studie van Zonneveld et al. werd gevonden dat bij korte-termijn behandeling met CsA hogere doseringen (5 mg/kg/dag) leidden tot een snellere en effectievere respons dan lagere doseringen (2.5-3 mg/kg/dag). [Zonneveld 1996] De meeste bijwerkingen zijn echter wel dosis-afhankelijk en het verschil in effectiviteit verdwijnt op de langere termijn. [Czech 2000, Zonneveld 1996]

CsA blijkt ook effectiever dan IVIG [Bemanian 2005] en UVAB. [Granlund 2001] De combinatie van CsA+glucosamine gaf een significant grotere SCORAD daling na 6 en 8 weken in vergelijking met CsA monotherapie. [Jin 2015] Er was geen significant verschil tussen CsA en extracorporale fotoforese in verbetering van SCORAD en jeuk. [Koppelhus 2014]

Op basis van vier RCTs blijkt ook langdurig gebruik van CsA (gemeten tot een jaar) effectief. [Granlund 2001, Haeck 2011, Harper 1997, Zonneveld 1996] Het bewijs hiervoor is echter beperkt vanwege de open-label studie-opzet. [Granlund 2001, Harper 1997, Zonneveld 1996] en de hoge uitval van patiënten. [Granlund 2001, Zonneveld 1996]

Na 2014 zijn er twee retrospectieve studies verschenen die ook de lange termijn behandeling met CsA hebben geëvalueerd. [van der schaft 2015, Daguzé 2017]

Van der Schaft et al. evalueerde retrospectief een cohort van 356 volwassen patiënten met CE die in de dagelijkse praktijk behandeld waren met CsA tussen 1991 en 2013. [van der Schaft 2015] Gekeken werd naar de zogenaamde ‘drug survival’: de tijdsduur dat een patiënt werd behandeld met CsA. Na 1, 2, 3 en 6 jaar werden nog respectievelijk 34%, 18%, 12% en 4% van de patiënten behandeld met CsA. Redenen voor het staken van de behandeling waren remissie van eczeem (26.4%), bijwerkingen (22.2%), ineffectiviteit (16.3%), bijwerkingen + ineffectiviteit (6.2%) of overige redenen (11%). Een gemiddelde-tot-hoge start dosering (>3.5-5.0 mg/kg/dag) van CsA was geassocieerd met een toegenomen drug survival gerelateerd aan ineffectiviteit. Met andere woorden: stoppen met CsA door ineffectiviteit kwam minder vaak voor bij patiënten met een gemiddelde-tot-hoge start dosering. [van der Schaft 2015]

Daguzé et al. publiceerden een monocenter, retrospectieve studie waarin ze volwassenen en kinderen met CE evalueerden die CsA hadden gebruikt tussen 1 Januari 2001 en 15 Augustus 2015. [Daguzé 2017] In totaal werden 88 patiënten (inclusief 22 kinderen) geïncludeerd (gemiddelde leeftijd bij start van therapie was 29.4 jaar). De gemiddelde follow-up duur was 26.7 maanden (range 0.3-154.7 maanden). De gemiddelde SCORAD bij start was 54.9; de gemiddelde behandelduur met CsA was 8.23 maanden (range 1-49.5 maanden). Na 6 en 12 maanden gebruikten nog respectievelijk 67.0% en 34.1% de medicatie. Tweeëntwintig patiënten (25%) bereikten complete remissie (PGA 0 of 1) bij de eerste follow-up visite (na gemiddeld 2.4 maanden), vergeleken met 16 patiënten (18.2%) bij de tweede visite (na gemiddeld 5.6 maanden). Bij de datalock waren 77 patiënten (87.5%) gestopt met de behandeling: 40 (45.5%) door remissie, 20 (22.7%) door bijwerkingen en 20 (22.7%) door onvoldoende effectiviteit. [Daguzé 2017]

Kinderen

De meeste studies over CsA beperken zich tot volwassenen, er is veel minder ervaring met CsA in de behandeling van kinderen. Naast de trials van Harper et al., Bemanian et al. en El-Khalawany et al. wordt in vier observationele studies CsA bij kinderen onderzocht. [Berth-Jones 1996, , Garrido Colmenero 2015, Sibbald 2015, Hernández-Martín 2016]

De studie van Bemanian et al. randomiseerde 14 kinderen (7 jongens en 7 meisjes) voor de behandeling met CsA (4 mg/kg/dag, mediane leeftijd 11.91 jaar) dagelijks gedurende 3 maanden of voor behandeling met een eenmalige infusie met intraveneuze immunoglobulinen (2 gr/kg, mediane leeftijd 6.44 jaar) gedurende 4-8 uur. [Bemanian 2005] Patiënten werden opnieuw beoordeeld op dag 15, 30, 60 en 90 na het staken van de therapie. De gemiddelde start SCORAD was voor beide groepen 80 op dag 1. Een daling van de SCORAD naar 35 werd in beide groepen gezien op dag 15. Na dag 15 steeg de SCORAD weer in de IVIG groep tot 50 op dag 90. In de CsA-groep daalde de SCORAD verder tot ongeveer 25 op dag 90.

El-Khalawany et al. vergeleken CsA (2.5 mg/kg/dag) en MTX (7.5 mg/week) gedurende 12 weken bij 40 kinderen (8-14 jaar) met ernstig CE in een gerandomiseerde studie. [El-Khalawany 2013] De SCORAD werd gemeten na 4, 8 en 12 weken en 12 weken na het staken van de behandeling. Er bleek geen significant verschil in de daling van de SCORAD tussen de 2 groepen. Opvallend in deze studie is dat zowel voor MTX als voor CsA het maximale effect pas bereikt wordt na 12 weken. Dit resultaat is in tegenstelling met de studies met CsA bij volwassenen, waar het klinisch effect vaak al na 2 weken optreedt. Dit kan mogelijk het effect zijn van de lagere startdosering in de studie van El-Khalawany (2.5 mg/kg/dag vs. 5 mg/kg/dag).

In de open studie van Berth-Jones et al. resulteerde 6 weken behandeling met CsA 5 mg/kg/dag bij 27 kinderen (2-16 jaar) met ernstig CE in een uitstekend klinisch effect en milde bijwerkingen. [Berth-Jones 1996] In de studie van Harper et al. bij kinderen met ernstig CE (2-16 jaar) werd het effect van continue behandeling (start 5 mg/kg/dag, daarna individuele dosisreductie) gedurende 1 jaar vergeleken met meerdere korte kuren van 12 weken. [Harper 2000] Er bleek geen sprake van verschil in klinisch effect tussen de beide groepen. Herhaalde korte kuren geven een lagere cumulatieve dosis t.o.v. continu gebruik.

Hernández-Martín et al. voerden een retrospectieve studie uit onder 62 kinderen die in de periode Januari 2009 tot December 2015 werden behandeld met CsA (gemiddelde leeftijd bij start behandeling 8.4 jaar). De behandeling was relatief kort met een mediane duur van 4.6 maanden (range 1.5-21.6). De mediane startdosis was 4.3 mg/kg/dag. Na vier weken behandeling werd het effect ‘excellent’ genoemd bij 35% van de kinderen, ‘goed’ bij 29% en ‘slecht’ bij 36%. De respons was beter bij patiënten zonder eosinofilie (p<0.05). [Hernández-Martín 2016]

Garrido Colmenero et al. voerden een 20-weken durende studie uit bij vijf kinderen met ernstig CE (leeftijd 10-14 jaar) waarin ze CsA alleen in het weekend gaven. Alle kinderen werden eerst gedurende een jaar met 5 mg/kg/dag CsA behandeld, maar vanwege het risico op toxiciteit bestond de wens om CsA af te bouwen. Op zaterdag en zondag ontvingen de kinderen 5 mg/kg/dag. Na 12 en 20 weken werd de SCORAD bepaald: de respons die eerder op de dagelijkse therapie werd gezien bleef bestaan (SCORAD <30). Bij één patiënt (20%) was het toch weer nodig om dagelijks te gaan behandelen. [Garrido Colmenero 2015]

Sibbald et al. evalueerden retrospectief vijftien kinderen die behandeld werden met CsA in de periode 2000-2013 (gemiddelde leeftijd bij start 11.2 jaar). De mediane behandelduur was 10.9 maanden (range 7-15 maanden); de mediane start dosering was 2.8 mg/kg/dag. Twaalf patiënten (80%) hadden een goed effect op CsA, van wie er vijf patiënten een relapse hadden na een follow up periode van 22.7 maanden. De behandelduur was langer geweest bij patiënten die uiteindelijk geen opvlamming kregen (mediaan 17.7 versus 10.2 maanden, p=0.06). [Sibbald 2015]

Veiligheid

Het aantal bijwerkingen varieerde in de bekeken RCTs van 1,0% in de studie van Walgren et al. [Wahlgren 1990] tot 28.2% in de studie van Schmitt et al. [Schmitt 2010] met het aantal ernstige bijwerkingen tot 2,2% in de studie van van Joost et al. [van Joost 1994] Bijwerkingen als misselijkheid, maagirritatie, hypertensie, paresthesie en hypertrichose werden het vaakst gezien. In 9 RCTs werden geen ernstige bijwerkingen beschreven. [Munro 1994, Wahlgren 1992, Granlund 2001, Haeck 2011, Schmitt 2010, Pacor 2004, Zurbriggen 1999, Czech 2000] In 8 RCTs waren er geen uitvallers door de bijwerkingen. [Czech 2000, Harper 1997, Munro 1994, Pacor 2004, Salek 1993, Sowden 1991, Wahlgren 1990, Zurbriggen 1999] Het hoogste aantal uitvallers per week was 2,0% in de studie van Schmitt et al., door een exacerbatie van het CE. [Schmitt 2010]

Bij de langdurige studies die tot nu toe verricht zijn [Granlund 2001, Harper 1997, Zonneveld 1996] en de RCT van Haeck et al. [Haeck 2011] blijkt het bijwerkingenprofiel relatief gunstig en zijn de bijwerkingen veelal reversibel, en lijkt gebruik van CsA tot een jaar veilig.

In de dagelijkse praktijk blijken patiënten veel vaker te stoppen met CsA-behandeling dan in klinische studies. In de drug survival analyse van van der Schaft et al. (n=356 patiënten, na 1, 2, 3 en 6 jaar werden nog respectievelijk 34%, 18%, 12% en 4% van de patiënten behandeld met CsA) vormde bijwerkingen een reden tot stoppen van de therapie bij 22.2%. De meest geziene bijwerkingen waren hypertensie (7.3%), gastro-intestinale klachten (6.4%) en hoofdpijn (4.2%). Hogere leeftijd was geassocieerd met een afgenomen drug survival gerelateerd aan bijwerkingen. [van der Schaft 2015] Met andere woorden: oudere patiënten staakten therapie vaker door bijwerkingen.

In de andere retrospectieve lange termijn studie van Daguzé et al. (n=88 patiënten, gemiddelde behandelduur 8.23 maanden) waren bij datalock 20 patiënten (22.7%) gestopt door bijwerkingen. Gerapporteerde bijwerkingen waren gastro-intestinale symptomen (14.8%), neurologische symptomen (14.8%), arteriële hypertensie (11.3%) en een verhoogd serum creatinine (11.3%). Een hoge start dosering >3.5 mg/kg/dag werd in deze studie geassocieerd met een verhoogd risico op stoppen door bijwerkingen (odds ratio 5.86, CI 1.74-27.04; p=0.009). [Daguzé 2017]

In de afgelopen jaren zijn er tevens retrospectieve studies verschenen die zich gefocust hebben op specifieke bijwerkingen van langdurig gebruik van CsA. Van der Schaft et al evalueerde het creatininegehalte van 150 volwassenen die behandeld werden met CsA (mediane behandelduur 280 dagen). Er werd een significante, maar niet klinisch relevante, toename van het serumcreatinine gezien na drie weken CsA behandeling vergeleken met baseline. Bij 14.7% werd een toename van meer dan 30% gezien in het creatinine gehalte, maar bij verdere follow-up was de stijging bij alle patiënten < 30%. [van der Schaft 2015]

Garritsen et al evalueerden het voorkomen van plaveiselcelcarcinomen van de huid bij patiënten die behandeld waren met CsA monotherapie. Een verhoogd risico werd gevonden (Standardized incidence ratio van 25.3) voor het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom, al is het in deze studie niet duidelijk of dit verhoogde risico in zijn geheel is toe te schrijven aan het gebruik van CsA, omdat sommige patiënten hun plaveiselcelcarcinoom ontwikkelden enkele jaren na het staken van de therapie en omdat er geen duidelijk verband werd gezien tussen de duur van de therapie en het risico op het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom. [Garritsen 2017]

Bijwerkingen die gezien werden in de kinderstudie van Bemanian waren koorts en rillingen (33% IVIG), hirsutisme (12.5% CsA) en herpetische keratoconjunctivitis (12.5% CsA). [Bemanian 2005] Alle bijwerkingen waren reversibel na het staken van de medicatie. De studie van El-Khalawany toonde geen uitval t.g.v. bijwerkingen. [El-Khalawany 2013] Berth-Jones zag in een open studie slechts milde bijwerkingen [Berth-Jones 1996] en in de open studie van Harper et al. werden geen significante veranderingen gezien in gemiddeld serum creatinine en gemiddelde bloeddruk in beide groepen. [Harper 2000] In de studie van Hernandez-Martin werden bij 70% van de kinderen bijwerkingen gevonden: hypertrichose (52%) en tandvleeshypertrofie (22%) werden het meest gezien en waren geassocieerd met een langere behandelduur (p<0.05). Proteïnurie en hypertensie werden niet gezien. Alle bijwerkingen verdwenen binnen een maand na staken van de CsA. [Hernández-Martín 2016] In de studie van Garrido Colmenero et al. toonden bloeddruk en creatinine levels geen afwijkingen. Serumspiegels van CsA werden gemeten op vrijdag en waren lager dan wanneer er continue dagelijkse behandeling met CsA werd gegeven. [Garrido Colmenero 2015] Tot slot hadden bij de studie van Sibbald 6 patiënten (40%) bijwerkingen van CsA (infecties, renale dysfunctie, hoofdpijn, maagklachten), van wie vier patiënten de therapie uiteindelijk om die reden moesten staken. [Sibbald 2015]

Instructies voor gebruik

Dosering

Volwassenen

De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak hoger dan de onderhoudsdosering noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg/kg/dag), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3-6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosering (2.5-3 mg/kg/dag). Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van deze dosering worden afgeweken.

De dagelijkse dosering orale CsA kan het beste in twee doses worden voorgeschreven en op vaste tijdstippen worden ingenomen voor maximaal resultaat. [SmPC tekst; Sidbury 2014]

Kinderen

De aanbevolen dosering van ciclosporine bij kinderen is te vinden via het kinderformularium, voor start met behandeling is het aan te raden om te overleggen met de kinderarts en zo nodig te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum.

Behandelduur

Het probleem bij relatief kortdurende behandelingen met CsA is het eventueel snel recidiveren van het ziektebeeld, vaak al binnen 2 weken na staken van de behandeling. [Granlund 1995] In de open studie van Berth-Jones [Berth-Jones 1997] waarin 65 patiënten 48 weken met CsA werden behandeld (onderhoudsdosering 2-4 mg/kg/dag) was er een significante afname van ziekteactiviteit gedurende de gehele behandelperiode, en was deze 8 weken na staken (hoewel toename) nog steeds significant verlaagd. Op basis van vier RCTs kan langdurig gebruik van CsA tot een jaar worden aanbevolen. [Granlund 2001, Haeck 2011, Harper 1997, Zonneveld 1996] Bij kinderen is kortdurende behandeling met CsA veilig. [Bemanian 2005, El-Khalawany 2013, Berth-Jones 1996, Harper 2000] Er is nog weinig informatie over de langere termijn (follow-up duur Harper tot 1 jaar) bij kinderen. [Harper 2000]

In de dagelijkse praktijk blijkt een langere behandelduur effectief en veilig, mits adequate monitoring gewaarborgd wordt. Het is moeilijk een maximale behandelduur aan te geven. Behandelperiodes van 6-12 weken als crisisinterventie zijn inmiddels gebruikelijk. De veelal spectaculaire verbetering van het huidbeeld en de jeukklachten maakt het moeilijk de behandeling na een relatief korte periode weer te staken. Het is van belang voor het starten van de behandeling goede afspraken met de patiënt te maken over de behandelduur en het tijdelijk effect van de behandeling. Er zijn geen aanwijzingen dat langdurige behandeling met CsA geassocieerd is met een klinisch relevante toename van het serum creatinine tijdens behandeling en follow-up. [van der Schaft 2015]

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen die het gebruik van CsA beperken zijn hypertensie en nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn er ook verschillende subjectieve bijwerkingen die kunnen leiden tot staken van de behandeling (tabel 7). Veel bijwerkingen die zijn geassocieerd met ciclosporinetherapie zijn dosisafhankelijk en reageren op een verlaging van de dosering.

Tabel 7. Overzicht bijwerkingen ciclosporine

SmPC tekst Neoral® 2015

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/ciclosporine

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen
• gestoorde nierfunctie
• slecht ingestelde arteriële hypertensie
• ernstige infecties
• maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom),
• gelijktijdige UVB of PUVA behandeling
• combinatie met producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten (tot 2 weken na gebruik)
• combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne of de organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en waarbij verhoogde plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (bv. Bosentan, dabigatranetexilaat en aliskiren)
• gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

[SmPC tekst]

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperlipidemie, hyperkaliemie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

Interacties

Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de plasmaspiegel van ciclosporine in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne. De nierfunctie moet worden gecontroleerd als ciclosporine wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen met een synergetische nefrotoxische werking. Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden.

Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de ‘multidrug efflux transporter’ P-glycoproteïne en organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden. Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMGCoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse. Na het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste 3 uur. [SmPC tekst]

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.

Monitoring

Bij voorschrijven van CsA zijn goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

• Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
• Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
• Veiligheidslaboratorium (zie tabel 8).

Monitoring van de bloedspiegels van CsA wordt niet geadviseerd. Het bepalen van bloedspiegels CsA is wel van toegevoegde waarde als men twijfelt aan de therapietrouw van de patiënt.

Eventuele dosisaanpassing vindt plaats op geleide van klinisch effect of bijwerkingenprofiel.

Bij eenmalige bloeddrukstijging wordt geadviseerd om de meting te herhalen, eventueel via de huisarts. Indien de bloeddrukstijging blijvend is, dient een dosisreductie overwogen te worden of dient een antihypertensivum (bv amlodipine 5 mg) toegevoegd te worden. Bij een creatininestijging > 130% t.o.v. uitgangswaarde dient de meting herhaald te worden binnen 2 weken. Indien er weer een stijging van >130% is, dan is een dosisreductie (met circa 25-50%) geïndiceerd. Wanneer er na de dosisreductie geen daling van het serum creatinine plaatsvindt, moet men de behandeling staken.

Daarnaast is het belangrijk om mogelijke interacties met co-medicatie (cave NSAIDs !) met de patiënt te bespreken. Levende vaccins moeten worden vermeden en er moet uitleg gegeven worden over het vermijden van zonexpositie en het risico op het krijgen van infecties. Ook moet de huid gecontroleerd worden op eventuele maligniteiten, met name het plaveiselcelcarcinoom. Check ook op palpabele lymfeklieren. Tot slot dient de huisarts altijd op de hoogte gesteld te worden van een behandeling met CsA.

NB. Onderstaand monitoringsschema werd opgesteld n.a.v. een initiatief vanuit de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR).

Tabel 8. Monitoringsschema behandeling met CsA bij CE

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

^§ Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: Magnesium (bij spierkrampen)

NB. Ciclosporine kan zo nodig veilig gegeven worden in de zwangerschap, i.o.m./ onder begeleiding gynaecoloog/kinderarts

Voor deze paragraaf werd naast de systematische review van Roekevisch et al. zoals beschreven in de inleiding van deze module, ook gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. [Roekevisch 2014, Sidbury 2014]

De systematic review van Roekevisch et al. beschreef 13 RCTs over CsA, allen bij volwassen patiënten. [Roekevisch 2014] Vijf RCTs waren placebo-gecontroleerd. [Munro 1994; Salek 1993; Sowden 1991; Joost van 1994; Wahlgren 1990] Vijf RCTs vergeleken CsA met een andere behandeling: intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) [Bemanian 2005], ultraviolet AB fototherapie (UVAB) [Granlund 2001], MPA [Haeck 2011], Prednisolon. [Schmitt 2010] en topicale tacrolimus [Pacor 2004] Eén RCT vergeleek een oude (Sandimmune®) versus een nieuwe CsA-vorm (Neoral®). [Zurbriggen 1999] In twee RCTs werden doseringen met elkaar vergeleken. [Czech 2000; Zonneveld 1996]

Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de zoekverantwoording) waarna nog twee open drug survival studies [van der Schaft 2015; Daguzé 2017] en drie RCTs werden geïncludeerd. Eén RCT vergeleek CsA met MTX [Gouijon 2017], de twee andere RCTs vergeleken CsA met extracorporale fotoforese [Koppelhus 2014] en met Glucosamine [Jin 2015]. Een overzicht van de geïncludeerde studies worden weergegeven in de evidence tabellen.

Daarnaast werden voor de behandeling bij kinderen in totaal drie RCTs [Harper 2000, Bemanian 2005, El-Khalawany 2013]en vier observationele studies [Berth-Jones 1996, , Garrido Colmenero 2015, Sibbald 2015, Hernández-Martín 2016] geïncludeerd.