Azathioprine (AZA) heeft cytotoxische en immunosuppressieve effecten via remming van de de-novo-purinesynthese (purine analoog). AZA is niet geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE in Nederland maar wordt voor deze indicatie wel regelmatig off-label voorgeschreven.

Effectiviteit

Volwassenen

De trials hebben een follow-up duur tot 24 weken en zijn van gemiddelde methodologische kwaliteit. Samengevat was AZA effectiever dan placebo met een gemiddelde verbetering van SASSAD van 26% [Berth-Jones 2002] en 37% [Meggitt 2006] na 12 weken.

Berth-Jones et al. onderzochten in een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde cross-over studie 37 volwassen patiënten met ernstig CE, gepaard gaande met een ernstige belemmering van de kwaliteit van leven. [Berth-Jones 2002] De interventiegroep werd gedurende 3 maanden behandeld met 2.5 mg/kg/dag AZA. Behandeling leidde tot een significante afname van de SASSAD-score (van 39.7 naar 29.6) in tegenstelling tot nauwelijks effect van placebobehandeling (van 33.6 naar 32.6). Tevens was er significante afname van jeuk en slaapstoornissen tijdens de perioden van AZA gebruik in vergelijking met de uitgangssituatie (getallen onbekend), een verbetering die niet werd gezien bij gebruik van placebo. Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van de gegevens aangezien er veel uitvallers waren (totaal 16 (43%), waarvan 12 (32.4%) in de AZA groep), de meesten vanwege non-compliance.

Meggit et al. verrichtten een dubbelblinde, placebogecontroleerde parallel groep studie bij 63 volwassen patiënten met ernstig CE: 42 patiënten kregen AZA, 21 patiënten placebo. [Meggitt 2006] Er werd gekozen voor een doseerregime o.b.v. TPMT activiteit: 2.5 mg/kg/dag bij normale activiteit, 1.0 mg/kg/dag bij heterozygote. Na 12 weken was er een gemiddelde daling van 37% in de SASSAD score in de AZA groep vergeleken met 20% verbetering in de placebo groep, met een drop-out rate van 15% vs. 35%. Patiënten met heterozygotie voor TMTP (en lagere onderhoudsdosering AZA) hadden een vergelijkbare respons op AZA als patiënten met een normale TMTP. Geen van de patiënten ontwikkelden myelotoxiciteit. Misselijkheid was de meest voorkomende bijwerking (bij 51% van AZA groep), waarvoor bij 7 patiënten dosisreductie werd toegepast. Er werd geen rebound gezien na het staken van AZA.

In de studie van Schram et al. werd AZA vergeleken met MTX en bleken beide even effectief. [Schram 2011] In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie werd bij 42 volwassen patiënten met ernstig CE het effect van AZA (1.5-2.5 mg/kg/dag) vergeleken met MTX (10-22.5 mg/week). Na 12 weken was er een afname van de ernst van het CE (SCORAD) van 39 % in de AZA groep vergeleken met 42% in de MTX groep (niet significant verschil t.o.v. elkaar). In beide groepen trad het klinisch effect pas na een aantal weken op. In 12 weken follow-up continueerden 16 patiënten (84%) de behandeling met AZA, met bij 24 weken een SCORAD-reductie van 43%. Vanwege het hoge aantal patiënten dat de behandeling continueerde kon eventuele rebound na staken niet worden geëvalueerd. De meest voorkomende bijwerkingen in de AZA groep waren infecties (64%), gastro-intestinale bijwerkingen (59%) en afwijkingen in het bloedbeeld (77%). Tevens was er een stijging van de leverenzymen in 36% van de patiënten. Vanwege bijwerkingen werd bij 2 patiënten de behandeling gestaakt, bij 2 patiënten werd de dosering gereduceerd.

Roekevisch et al. en Gerbens et al. vergeleken als vervolg op bovenstaande studie van Schram et al. de, respectievelijk, 2- en 5-jaar follow up van AZA en MTX. De studies tonen aan dat AZA en MTX op de langere termijn geschikte en veilige opties zijn voor de behandeling van volwassenen met ernstige CE. [Roekevisch 2018, Gerbens 2017] Voor de follow up studies werden 35 patiënten, van de originele 42 geïncludeerde patiënten, meegenomen voor follow up, waarvan 18 patiënten in de AZA groep. Na 2 jaar werden er nog 11 patiënten met AZA behandeld en nog 10 patiënten met MTX, waarvan 8 patiënten een continue behandeling hadden sinds de randomisatie. Twee jaar na baseline, werd een totale SCORAD-reductie van 65% in de AZA groep gezien versus 67% reductie in de MTX groep. [Roekevisch 2018] Na 5 jaar hebben 27 van de 35 patiënten de follow up afgerond. Na 5 jaar follow up was de totale SCORAD-reductie voor beide groepen gelijk (53.8% voor AZA en 52.8% voor MTX). Na 5 jaar werd een langere drugsurvival voor MTX gezien, maar survival was voor beide groepen laag: 3 patiënten van de AZA groep (1 vanaf baseline en 2 herstart na stop vanwege werkzaamheid) en 5 patiënten van de MTX (allen vanaf baseline) behandeld met de behandeling waarvoor zij gerandomiseerd waren. [Gerbens 2017]

Lee et al. analyseerden retrospectief 20 patiënten met CE die behandeld werden met AZA tussen December 2009 en Januari 2011. De startdosering AZA was 100 mg/dag; gemiddelde behandelduur was 22.2 weken. Acht patiënten hadden een rescue behandeling met orale prednison nodig gedurende de AZA therapie. De EASI score verbeterde van 26.12 naar 15.15 (p<0.017); VAS jeukscore verbeterde van 7.35 naar 4.10 (p<0.001); VAS slaapproblemen verbeterde van 6.55 naar 3.10 (p<0.001). In 55% van de patiënten (11/20) werd het klinische effect, gemeten middels de IGA score, excellent genoemd. Na het staken van de therapie bleek het CE acceptabel onder controle met lokale therapie eventueel aangevuld met antihistaminica bij 9 patiënten (45%). Er werden geen bijwerkingen gezien. [Lee 2015]

Thomsen et al. voerden een retrospectieve studie uit en evalueerden het gebruik van AZA bij patiënten met CE, die voorheen nog niet behandeld waren met andere orale immunosuppressiva dan prednison, tussen 1 Januari 2008 en 31 December 2012. Zestig patiënten werden geëvalueerd. AZA dosering varieerde van 25 tot 200 mg/dag. Na 1 jaar werd 52% van de patiënten nog behandeld óf waren zij gestopt in verband met een significante verbetering van het eczeem. Negen patiënten (15%) waren gestopt in verband met ineffectiviteit; 12 patiënten (20%) door bijwerkingen (voornamelijk gastro-intestinaal) en 8 patiënten (12%) waren gestopt door persoonlijke zorgen over de veiligheid van de therapie of omdat zij niet regelmatig op controle afspraken verschenen. In het tweede jaar stopten nogmaals 10 patiënten: drie door verbetering van CE, twee door ineffectiviteit, één door bijwerkingen en vier door zorgen over de veiligheid of het niet op controle afspraken verschijnen. De overgebleven tien patiënten werden >2 jaar behandeld; acht van hen ervoer langdurige remissie en twee patiënten staakten uiteindelijk door laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen. [Thomsen 2015]

Van der Schaft et al. voerden een retrospectieve drug survival analyse uit bij patiënten met CE die tussen 1995 en December 2013 werden behandeld met AZA of met enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) in het UMC Utrecht en het UMC Groningen. [van der Schaft 2016] Vierennegentig patiënten die behandeld waren met AZA (mediane behandelduur 180 dagen, range 4-1095) werden geëvalueerd. Na 1, 2 en 3 jaar waren de percentages van patiënten die nog AZA gebruikten 44%, 26% en 14%. Vierentwintig patiënten (25%) werden nog behandeld met AZA op het moment van data lock in december 2013. ‘Eczeem onder controle’ was de reden voor het stoppen van de therapie in 6%, 21% en 44% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. Bijwerkingen waren de redenen voor het stoppen van de therapie in 40%, 44% en 47% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. Ineffectiviteit was de reden voor het stoppen van de therapie in 23%, 36% en 41% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. De algemene drug survival (p=0.04) en de aan bijwerkingen gerelateerde drug survival (p=0.01) was minder goed in AZA dan bij EC-MPS. De aan ineffectiviteit gerelateerde drug survival liet een trend zien van betere drug survival voor AZA dan voor EC-MPS. Er werden geen significante verschillen gezien tussen de aan ‘eczeem onder controle’ drug survival tussen AZA en EC-MPS. (Zie ook onderdeel mycofenolzuur, waar deze studie ook besproken wordt). [van der Schaft 2016]

In de modulaire herziening van 2019 zijn twee kleine observationele studies van Lear et al. en Buckley et al. niet meer meegenomen in de evidence tabellen omdat ze geen meerwaarde hebben. Voor de volledigheid worden ze hier toch nog kort genoemd. In deze studies werd een goed effect van azathioprine gezien. In de studie van Lear et al. werden 26 van de 35 behandelde patiënten gevraagd naar het effect van AZA waarbij bleek dat 18 van hen dit na 4 weken als goed beschouwden. [Lear 1996] Helaas werd geen definitie van “goed effect” gegeven. Wel leidde bij 3 patiënten gastro-intestinale bijwerkingen tot staken van de AZA. Buckley et al. vonden een uitstekend of goed effect bij 8 van de 10 volwassenen met CE. [Buckley 1998]

Kinderen

Er zijn vijf observationele studies verschenen naar AZA bij kinderen. [Caufield 2013, Waxweiler 2011, Hon 2009, Murphy 2002, Fuggle 2015] Tot op heden werden er geen RCTs verricht bij kinderen. [Roekevisch 2014]

Caufield et al. onderzochten het effect van AZA bij 12 kinderen met ernstig CE in een prospectieve open studie van 12 weken. [Caufield 2013] Er werd een duidelijke klinische verbetering gemeten (SCORAD) bij 11/12 kinderen. De bijwerkingen waren over het algemeen mild, geen van de kinderen hoefde de behandeling te staken.

Waxweiler et al. beschreven 28 kinderen met ernstig CE (3-17 jaar) die behandeld zijn met AZA met een gemiddelde behandelduur van 13 maanden. [Waxweiler 2011] De dosering werd aangepast o.b.v. de TMTP activiteit (normaal TMTP tot 3 mg/kg/dag, bij heterozygotie tot 1 mg/kg/dag. Het behandeleffect werd verdeeld in 3 categorieën: een significante verbetering (bij 17/28 kinderen, 61%), enige verbetering (6/28 kinderen, 21%) en geen verbetering (5/28 kinderen, 18%). Bij 25% van de kinderen traden laboratoriumafwijkingen op (leverfunctie stoornissen en afwijkingen in bloedbeeld), waarvoor de dosering aangepast moest worden. De meest voorkomende bijwerking was huidinfecties (16/28 kinderen, 57%). De kinderen die reageerden op de behandeling bemerkten de eerste klinische verbetering na een gemiddelde behandelduur van 5.3 weken.

In een open studie bij 17 kinderen (gemiddeld 16,1 jaar) onderzochten Hon et al. het klinisch effect van AZA na 1, 3 en 6 maanden. [Hon 2009] De onderhoudsdosering werd bereikt na 4-8 weken en varieerde van 1.2-3.5 mg/kg/dag (mediaan 2.4 mg/kg/dag). Na 3 maanden werd er een significante daling gezien (tov baseline) van de (objectieve) SCORAD, het percentage aangedane huid en de jeuk-score, met nog een verdere verbetering na 6 maanden. Er bleek tevens een significante daling van het serum totaal IgE en het S.Aureus dragerschap na 3 en 6 maanden tov baseline. In 1 patiënt werd de behandeling gestaakt i.v.m. onvoldoende effect. Bij sommige patiënten was er sprake van milde laboratorium afwijkingen, zoals een verhoogd bilirubine gehalte of een verhoogd alanine-aminotransferase gehalte. Alle waarden waren reversibel na het staken van de AZA.

Murphy et al. onderzochten 48 kinderen met een ernstig therapieresistente CE, bij wie in de beginfase bij 23 kinderen tevens systemische steroïden werden gegeven, en bij enkelen orale PUVA. [Murphy 2002] Deze additionele therapieën konden in alle gevallen worden gestopt, en na 3 maanden was er bij 28 kinderen een uitstekend effect (>90% verbetering in ernst), bij 13 een goed effect (60-90% verbetering in ernst), en bij 7 onvoldoende effect (<60% verbetering). Er waren geen of nauwelijks bijwerkingen (zie de evidence tabellen).

Fuggle et al. evalueerden 186 kinderen (gemiddelde leeftijd bij start AZA 9.4 jaar) die in de periode 2006 tot 2012 werden behandeld met AZA. De gemiddelde behandelduur was 2.14 jaar. [Fuggle 2015] De aandacht in deze studie ging vooral uit naar monitoring van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen; dit werd geëvalueerd in een beperkte studie periode van 2010-2012. Binnen deze periode werden 82 kinderen (gemiddelde leeftijd bij start 8.3 jaar) behandeld met AZA. Bloedafwijkingen werden gezien bij 33 kinderen (40%), vooral bloedbeeld en leverfunctie afwijkingen. In twee van deze kinderen was staken van de therapie nodig; bij vijf kinderen werd de AZA therapie kortdurend onderbroken en bij twee kinderen was een dosisreductie nodig. Gemiddelde tijd tot het ontwikkelen van bijwerkingen was 0.46 jaar na starten van de AZA. Klinische bijwerkingen werden gezien bij 16 kinderen (20%), meestal virale huidinfectie (wratten, mollusca). In drie patiënten werd de AZA therapie gestaakt in verband met de klinische bijwerkingen (hoofdpijn, recidiverende herpes labialis, recidiverende luchtweginfecties). [Fuggle 2015]

Veiligheid

Qua veiligheid varieerde het aantal bijwerkingen in de studies tussen 5.6% [Meggitt 2006] en 22.9%. [Schram 2011] Afwijkingen in het bloedbeeld zoals lymfocytopenie werden het vaakst gezien. Het percentage uitvallers per week ten gevolge van bijwerkingen varieerde tussen 0.2% [Schram 2011] en 0.4%. [Meggitt 2006] Er werden (ook na 24 weken) geen ernstige bijwerkingen beschreven.

In de open studies lag het percentage bijwerkingen hoger. De studie van Lee toonde geen bijwerkingen [Lee 2015], maar in de studie van Thomsen stopten 12 patiënten (20%) in het eerste jaar van behandeling door bijwerkingen (voornamelijk gastro-intestinaal). [Thomsen 2015] In de studie van van der Schaft vormden bijwerkingen (niet genoemd welke) de reden voor het stoppen van de therapie in 40%, 44% en 47% van de patiënten na respectievelijk 1, 2 en 3 jaar. [van der Schaft 2016]

Instructies voor gebruik

Dosering

Volwassenen

Vanwege de valkuilen m.b.t. beenmergsuppressie alsmede wegens frequent voorkomende intestinale intolerantie wordt aangeraden om eerst gedurende 2 weken op proef een lage dosering (50 mg/dag) te geven, met na 1 en 2 weken controle van het bloedbeeld. [Siegel 2005] Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2.5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1.5 mg/kg/dag. [Al Hadithy 2005; Siegel 2005] Vervolgens dient gecontroleerd te worden op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering. Daarna kan iedere 3 maanden worden gecontroleerd. Ook als TPMP-waarde niet bekend is kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering1x per week gecontroleerd wordt (zie tabel 9).

Voor verdere toelichting over TPMT bepaling zie het kopje TPMT verderop in deze paragraaf.

De dosering AZA kan worden uitgeslopen, maar mag ook abrupt gestopt worden.

Tabel 9. TPMT (thiopurine methyltransferase) activiteit en gerelateerde AZA dosering

*Bij (nog) onbekende TPMT activiteit kan de dosering, na proefdosering, worden opgehoogd naar maximaal 2-2,5 mg/kg/dag, op voorwaarde dat er tijdens de proefperiode 1x per week controle van bloedbeeld plaatsvindt, en ook wekelijks gedurende de eerste 2 weken na verhoging van de dosering.

Kinderen

De aanbevolen dosering van azathioprine bij kinderen is te vinden via het kinderformularium. Er is geen dosering specifiek voor de behandeling van CE bekend, voor start met behandeling is het aan te raden om te overleggen met de kinderarts en zo nodig te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum.

Bijwerkingen

Tabel 10. Overzicht bijwerkingen azathioprine

Bron: SmPC tekst 2017

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/azathioprine

TPMT (thiopurine methyltransferase)

Als bijwerking bij het gebruik van AZA kan beenmergsuppressie optreden. Myelosuppressie kan grotendeels voorspeld worden door tevoren een fenotypering of genotypering van het thiopurine methyltransferase (TPMT) te bepalen. De TPMT-activiteit is genetisch bepaald. Homozygotie voor het lage-activiteit allel komt bij 0.3% van de bevolking voor (TPMT < 2 nmol/g.Hb/uur (Nederlandse referentiewaarde, Universitair Medisch Centrum Groningen). [Kroplin 1998] Dit gaat vaak gepaard met acute beenmergsuppressie direct na inname van AZA vanwege accumulatie van 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN). [Murphy 2002] Bij deze patiënten wordt het gebruik van AZA afgeraden. Bij 11% van de bevolking is er heterozygotie voor het lage-activiteit allel. Bij deze groep patiënten wordt een verlaagde dosering van AZA geadviseerd. Ook op basis van de RCT van Meggit et al. lijkt het aangewezen de dosering AZA op de TPMT activiteit af te stemmen om myelosuppressie te beperken. [Meggitt 2006]

Het AZA metabolisme is erg complex en uitgebreid. [Al Hadity 2005] De laatste jaren is hier steeds meer onderzoek naar gedaan en steeds meer over bekend. Naast TPMT zijn meerdere enzymen betrokken bij de omzetting van AZA in de verschillende werkzame metabolieten. Dat betekent dat het meten van TPMT niet alle myelotoxiciteit en niet het risico op overige bijwerkingen zal voorspellen. Ook kan de TPMT activiteit licht veranderen gedurende de behandeling. Voorts kan toxiciteit bepaald worden door interactie met andere medicatie. De voorschrijver dient zich hiervan bewust te zijn. Het op regelmatige basis controleren van het bloedbeeld blijft van essentieel belang.

De laatste jaren is er, vooral bij patiënten met chronische darmziekten maar ook bij andere (huid)aandoeningen, steeds meer ervaring met het meten van de twee belangrijkste metabolieten van AZA: 6-thioguanine nucleotide (6-TGN) en methylated-6-methyl-mercaptopurine (6-MMP). 6-TGN zorgt voor het immunosuppressieve effect, maar te hoge waarden (boven 350) zijn een risico voor myelotoxiciteit. Hoge waarden van 6-MMP (boven 5700) vormen een risico voor het ontwikkelen van leverfunctiestoornissen en subjectieve bijwerkingen. Het meten van deze metabolieten kan inzicht geven in het AZA metabolisme van de individuele patiënt. Omdat deze metingen kostbaar zijn en niet in alle ziekenhuizen kunnen worden uitgevoerd, adviseert de werkgroep niet om dit standaard te meten. Maar in het geval van onverklaarbare bijwerkingen of het uitblijven van effectiviteit bij een adequate AZA dosering, kan het meten van de metabolietspiegels van toegevoegde waarde zijn.

Wanneer er voor wordt gekozen om voorafgaand aan de AZA behandeling geen TPMT activiteit of genotypering te bepalen, is het essentieel om op regelmatige basis het bloedbeeld te controleren alvorens de dosering AZA wordt opgehoogd (bij voorkeur elke week gedurende de eerste maand).

NB. Het bepalen van TPMT is niet altijd mogelijk en de bepaling duurt lang. TPMT genotypering kan worden aangevraagd bij het Erasmus MC. Indien er gestart wordt met de behandeling met AZA, zonder dat de TPMT waarde bekend is, begin dan met een proefdosering (zie kopje doseringen) en controleer het bloedbeeld op regelmatige basis. Ook bij patiënten met een lage TPMT enzymactiviteit wordt AZA in lage dosering gegeven. Daarbij zijn ook frequente laboratoriumcontroles nodig om bijwerkingen op het beenmerg tijdig op te kunnen merken en aanpassingen van de dosering te kunnen doen (zie tabel 11). Let op dat andere laboratoria hun eigen referentiewaarden kunnen hebben die afwijken van de in tabel 9 genoemde.

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen
• ernstige infecties,
• borstvoeding, zwangerschap,
• een actieve kinderwens (geldt voor zowel man als vrouw, tot 3 maanden na de behandeling met AZA).
• gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

[SmPC tekst; Sidbury 2014]

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder azathioprine, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) en ‘in situ’-baarmoederhalskanker. Het verhoogde risico lijkt verband te houden met de mate en de duur van de immunosuppressie. Er is gemeld dat het staken van de immunosuppressie partiële regressie van de lymfoproliferatieve aandoening kan opleveren.

Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. [SmPC tekst]

Interacties

Gelijktijdige toediening van ribavirine en AZA wordt niet aangeraden, omdat ribavirine de werkzaamheid van azathioprine kan verlagen en de toxiciteit ervan kan verhogen. Ook rifampicine kan de werkzaamheid van AZA verlagen (hepatotoxisch). Zo mogelijk dient de gelijktijdige toediening van cytostatica of van middelen met een mogelijke remmende werking op het beenmerg te worden vermeden. Bij de toediening van levende vaccins bestaat het risico op ernstige, mogelijk fatale infecties. Allopurinol versterkt de werking en de toxische effecten van AZA, wat kan leiden tot een beenmergdepressie en pancytopenie. De kans op myelosuppressie neemt toe bij de combinatie met ACE remmers, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidine, indometacine en aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine) (de laatste vooral bij patiënten met een deficiëntie van het enzym TPMT). Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. Bij een combinatie met clozapine is een verhoogd risico op agranulocytose beschreven. Bij een combinatie met antistollingsmiddelen dient de stolling nauwlettend gevolgd te worden, omdat AZA het anticoagulerend effect kan remmen, waardoor hogere doseringen anticoagulantia nodig kunnen zijn. [SmPC tekst; Sidbury 2014]

Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA-schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.

Monitoring

Bij voorschrijven van AZA is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

• Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
• Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
• Veiligheidslaboratorium (zie tabel 11).

Tabel 11. Monitoringsschema behandeling met AZA bij CE, bij normale TPMT waarden

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Bij lage TPMT activiteit: na 1 en 2 weken proefdosering, daarna na 2, 4 en 8 weken, en vervolgens elke 3 maanden. Bij onbekende TPMT geldt hetzelfde schema, maar ook wekelijks gedurende de eerste 2 weken na verhoging van de dosering.

^§ Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: urinezuur

Voor deze paragraaf werd naast de systematic review van Roekevisch et al. zoals beschreven in de inleiding van deze module ook gebruik gemaakt van de de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

De systematic review van Roekevisch et al. beschreef drie RCTs over AZA, allen bij volwassen patiënten. [Roekevisch 2014] Twee RCTs vergeleken AZA met placebo [Berth-Jones 2002, Meggitt 2006] en één RCT maakte een vergelijking met MTX. [Schram 2011]

Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de zoekverantwoording) waarna vier retrospectieve, niet vergelijkende studies [Thomsen 2015, Lee 2015, van der Schaft 2016, Védie 2016] werden geïncludeerd. Daarnaast werden de 2- en 5-jarige vervolgdata van de studie van Schram et al. bekeken. [Gerbens 2017, Roekevisch 2018]

Daarnaast werden voor de behandeling bij kinderen in totaal vijf observationele studies [Murphy 2002, Hon 2009, Maxweiler 2011, Caufield 2013, Fuggle 2015] geïncludeerd.