JAK-remmers

Publicatiedatum: 12-12-2025

Beoordeeld op geldigheid: 12-12-2025

Uitgangsvraag

Welke biologics en JAK-remmers zijn aanbevolen voor kinderen/adolescenten met constitutioneel eczeem (CE)?

Welke screening en monitoring wordt aanbevolen bij kinderen en adolescenten met CE die met een biologic of JAK-remmer (gaan) worden behandeld?

Disclaimer Ten tijde van de ontwikkeling van deze module waren uitsluitend dupilumab, tralokinumab en upadacitinib geregistreerd en vergoed voor de behandeling van kinderen met constitutioneel eczeem. Inmiddels zijn ook lebrikizumab, baricitinib en abrocitinib voor specifieke leeftijdsgroepen geregistreerd en is hiervoor een vergoedingsstatus beschikbaar. Deze middelen zijn echter niet meegenomen in de huidige module. Standpunten van de NVDV met betrekking tot nieuwe geneesmiddelen die (nog) niet zijn opgenomen in de richtlijnen zijn te vinden via de volgende pagina: Standpunten en leidraden

Aanbeveling

Upadacitinib

Voorafgaand aan de behandeling

Beoordeel het eczeem met de aanbevolen meetinstrumenten, zie hiervoor de module ‘Meetinstrumenten’.
Anamnese: neem een anamnese af o.a. gericht op groei en ontwikkeling, medicatie gebruik, atopische comorbiditeiten (zoals astma, voedselallergie en hooikoorts), klachten bij de patiënt (of in de familie) passende bij of een voorgeschiedenis van: maligniteit (inclusief de huid), cardiovasculaire ziekten en risicofactoren (m.n.: roken (of in het verleden)), myocardinfarct, herseninfarct, DVT/longembolie), nier- en leverfunctiestoornissen, actieve/chronische infecties, herpesinfecties, doormaken waterpokken. Vraag tevens naar: zwangerschap, lactatie, (actieve) kinderwens, vaccinatiestatus en toekomstige reisplannen (en reisvaccinaties).
- Vaccinaties:
  - Check vaccinatiestatus volgens het Rijksvaccinatieprogramma, waarbij met name de levende (verzwakte) vaccins van belang zijn (BMR vaccinatie op leeftijd 14 maanden en 3 jaar). Overweeg de tweede BMR-vaccinatie naar voren te halen met een minimale tussenpoos van 28 dagen. Vaccineer niet met een levend (verzwakt) vaccin tijdens en vlak voor de behandeling met een JAK-remmer.
  - Voor vaccinatieadviezen kan tabel 3 als handvat worden gebruikt. Voor aanvullende algemene informatie verwijzen wij naar de module ‘Vaccinaties bij juveniele idiopathische artritis (JIA)’. Vaccinatie bij kinderen met immunosuppressieve therapie is complex en vraagt om een individuele afweging. Daarbij spelen factoren zoals leeftijd, het type en de combinatie van immunosuppressiva en of een kind niet of onvolledig is gevaccineerd een rol. In complexe of uitzonderlijke situaties en bij twijfel wordt overleg met een kinderinfectioloog of kinderimmunoloog geadviseerd.
  - Waterpokken/ varicella zoster: inventariseer of waterpokken zijn doorgemaakt ná de leeftijd van 1 jaar. Test bij twijfel of atypisch beloop varicella-antistoffen in bloed. Adviseer vaccinatie als antistoffen niet aantoonbaar zijn (expert opinie).
- Bespreek bij meisjes die seksueel actief zijn voorafgaande en tijdens alle controlemomenten de kans op een zwangerschap en voer bij twijfel een zwangerschapstest (urine of bloed) uit. Adviseer aan deze patiëntgroep adequate anticonceptie tijdens en tot tenminste 4 weken na de laatste dosis.
Lichamelijk onderzoek:
- Beoordeel het eczeem met de aanbevolen meetinstrumenten, zie hiervoor de module ‘Meetinstrumenten’.
- Besteed aandacht aan: groei en ontwikkeling, aanwijzingen voor een onderliggende immuunstoornis of zeldzame genodermatose (zoals severe combined immunodeficiency (SCID), Netherton syndroom) in het bijzonder in het geval van erytrodermie, early onset dermatitis zonder atopische constitutie (vóór de leeftijd van 6 weken), forse aanhoudende exacerbatie en/of therapieresistentie, secundaire infecties, herpes simplex/zoster infectie en acne.
Aanvullend onderzoek:
- - Laboratoriumonderzoek conform tabel 2.
Overleg laagdrempelig met kinderarts/kinderallergoloog om atopische comorbiditeiten in kaart te brengen.
Geef algemene adviezen over zonbescherming vanwege verhoogde kans op huidmaligniteiten bij immuunsuppressie.
Definieer doormiddel van ‘samen beslissen’ behandeldoelen (zie module ‘Behandeldoelen’ in de volwassenen richtlijn) en betrek daarbij afhankelijk van de leeftijd naast de ouders ook het kind.
Overweeg laagdrempelig om de dosis te verlagen of de behandeling te onderbreken bij het optreden van bijwerkingen (bijv. (ernstige) infecties, laboratorium afwijkingen) of comorbiditeiten (bijv. maligniteiten, cardiovasculaire events).
Bespreek eventuele dosisverlaging bij gecontroleerde ziekte (zie ‘Dosering’ bij ‘Overige zaken’ in de volwassenen richtlijn).

Tijdens de behandeling

Beoordeel het eczeem met de aanbevolen meetinstrumenten, zie hiervoor de module ‘Meetinstrumenten’.
Anamnese: neem een anamnese af gericht op klachten passende bij of een voorgeschiedenis van maligniteit (inclusief de huid), recente cardiovasculaire events (ook bij familie), actieve infecties, herpesinfecties, spierklachten, acne en (actieve) kinderwens.
- Bespreek bij meisjes die seksueel actief zijn voorafgaande en tijdens alle controlemomenten de kans op een zwangerschap en voer bij twijfel een zwangerschapstest (urine of bloed) uit. Adviseer aan deze patiëntgroep adequate anticonceptie tijdens en tot tenminste 4 weken na de laatste dosis.
Lichamelijk onderzoek:
- Beoordeel het eczeem met de aanbevolen meetinstrumenten, zie hiervoor de module ‘Meetinstrumenten’.
- Wees bij het lichamelijk onderzoek alert op de aanwezigheid van secundaire infecties, herpes simplex/zoster infectie en acne.
Aanvullend onderzoek: Laboratoriumonderzoek conform tabel 2.
Check jaarlijks de vaccinatiestatus en adviseer het Rijksvaccinatieprogramma te volgen.
Vaccineer niet met een levend (verzwakt) vaccin tijdens behandeling met een JAK-remmer.
Voor vaccinatieadviezen kan tabel 3 als handvat worden gebruikt. Voor aanvullende algemene informatie verwijzen wij naar de module ‘Vaccinaties bij juveniele idiopathische artritis (JIA)’. In complexe of uitzonderlijke situaties en bij twijfel wordt overleg met een kinderinfectioloog of kinderimmunoloog geadviseerd.
Overweeg laagdrempelig om de dosis te verlagen of de behandeling te onderbreken bij het optreden van bijwerkingen (bijv. (ernstige) infecties, laboratorium afwijkingen) of comorbiditeiten (bijv. maligniteiten, cardiovasculaire events).
Adviseer bij verbetering van het eczeem de topicale steroïden geleidelijk af te bouwen en niet abrupt te staken.
Adviseer bij verbetering van het eczeem het emolliens blijvend te continueren.
Overweeg dosisverlaging bij gecontroleerde ziekte (zie ‘Dosering’ bij ‘Overige zaken’ in de volwassenen richtlijn).

Na de behandeling

Monitor de ziekteactiviteit en behandelwensen van patiënt, en pas hier toekomstige therapie op aan.
Adviseer aan meisjes die zwanger kunnen worden de anticonceptie nog tenminste 4 weken te continueren na staken van upadacitinib.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs

Voor de aanbevelingen over screening en monitoring is de literatuur niet systematisch beoordeeld op kwaliteit; er is geen GRADE-analyse gedaan. Voor het beantwoorden werd gebruik gemaakt van de NVDV-richtlijn constitutioneel eczeem (volwassenen) [link volgt]. Indien de aanbevelingen overeenkwamen, werden deze overgenomen. Eventuele verschillen tussen diverse richtlijnen en/of onduidelijkheden werden besproken binnen de werkgroep, waarin verschillende disciplines vertegenwoordigd zijn (zie ook de samenstelling van de werkgroep onder ‘Verantwoording’).

Voor de aanbevelingen over effectiviteit en veiligheid werd de kwaliteit van het bewijs beoordeeld op basis van een effectmaat afgeleid uit een meta-analyse (per uitkomstmaat) van 3 en waar mogelijk 4 verschillende RCT’s besproken in 2 studies (Katoh et al., 2022; Paller et al., 2023). Er werd per uitkomstmaat onderscheid gemaakt tussen 15 mg en 30 mg upadacitinib vs. placebo. Hoewel alle initiële RCT’s ook volwassenen includeerden zijn alleen de resultaten betreft de adolescenten meegenomen. De resultaten hebben betrekking op een placebo-gecontroleerde periode van 16 weken. Bij ‘Conclusies upadacitinib (kwaliteit van bewijs)’ is per uitkomstmaat op basis van de GRADE-beoordeling, waarbij de kwaliteit van de RCT’s (risk of bias) en het bewijs invloed hebben op de uiteindelijke formulering, een conclusie geformuleerd.

De kwaliteit van het bewijs voor de superieure effectiviteit van upadacitinib vs. placebo voor de uitkomstmaten vIGA-AD 0 of 1, EASI-75 en EASI-90 werd als hoog (GRADE) beoordeeld, en voor de uitkomstmaten WP NRS, POEM en de (C)DLQI werd de bewijskracht (GRADE) als redelijk (en voor sommige vergelijkingen hoog) beoordeeld. Betreft de veiligheid resulteert upadacitinib waarschijnlijk in meer TEAE’s t.o.v. placebo (GRADE: redelijk). Echter, betreft de ernstige TEAE’s en TEAE’s die leidden tot stopzetting, was het verschil niet significant en werd in beiden gevallen de bewijskracht als laag (GRADE) beoordeeld.

De kwaliteit van het bewijs is niet beoordeeld voor de blinded-extension (Silverberg et al., 2022; Simpson et al., 2022) en blinded-extension + open-label (Katoh et al., 2023) trials. Deze trials (die lange termijn resultaten onderzochten) waren niet placebo-gecontroleerd. Deze studies hebben niet tot nieuwe bevindingen geleid t.o.v. de effectiviteits- en veiligheidsgegevens uit de RCT’s.

De kwaliteit van het bewijs kan derhalve niet beoordeeld worden middels GRADE.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Literatuuranalyse van de trials liet een gunstig effectiviteitsprofiel zien met een acceptabel veiligheidsprofiel zonder significant hogere aantallen serieuze bijwerkingen betreft upadacitinib ten opzichte van placebo. In de praktijk is de meest voorkomende bijwerking acne, wat met lokale behandeling vaak makkelijk onder controle te krijgen is. Ook zien we regelmatig maagdarmklachten optreden. Echter, er moet meer kennis komen over de lange termijneffecten van upadacitinib bij kinderen met CE.

Professioneel perspectief

Effectiviteit en veiligheid

Upadacitinib is een waardevolle aanvulling op het behandelarsenaal voor de adolescent met atopisch eczeem. Het relatief snelle effect en de orale toedieningsvorm zijn eigenschappen die gunstig zijn in de behandeling van kinderen. Echter, er is nog relatief weinig ervaring met upadacitinib bij adolescenten. Meer kennis over de lange termijneffecten is noodzakelijk.

Bij adolescenten zullen bepaalde risicofactoren zoals huidmaligniteiten of cardiovasculaire ziekten, die bij volwassenen van belang zijn om te inventariseren voorafgaand aan starten met een JAK remmer zelden voorkomen. Toch is het van belang om uit te vragen of dit voorkomt bij de patiënt of bij familieleden, omdat dit de keuze voor het al dan niet starten met een JAK remmer kan beïnvloeden.

Screening en monitoring

Vaccinaties: Upadacitinib is een immunosuppressivum en adolescenten die met upadacitinib worden behandeld worden beschouwd als immuungecompromiteerd. Daarom zijn een goede screening en optimalisering van de vaccinatiestatus vooraf aan starten belangrijk. Het wordt aanbevolen om de vaccinatiestatus volgens het Rijksvaccinatieprogramma te checken omdat infecties ernstiger kunnen verlopen bij het gebruik van immunosuppressieve medicatie. Het wordt geadviseerd om niet te immuniseren met een levend (verzwakt) vaccin tijdens behandeling met upadacitinib. Indien toediening van een levend vaccin tijdens behandeling met een biologic toch noodzakelijk is, wordt geadviseerd te overleggen met een kinderimmunoloog of kinderinfectioloog over de te hanteren intervallen voor het staken, toedienen en hervatten van de behandeling.
Vanaf 1 januari 2025 krijgen kinderen binnen het rijksvaccinatieprogramma op de leeftijd van 3 jaar de tweede BMR-vaccinatie, waar dit voorheen pas bij 9 jaar was. In de overgangsfase naar deze aanpassing krijgt de groep kinderen geboren tussen 2016 tot en met 2021 de tweede BMR-vaccinatie op de leeftijd van 5 t/m 9 jaar. Bij kinderen die in deze groep vallen wordt aanbevolen om deze BMR-booster te vervroegen alvorens te starten met upadacitinib. Het minimale interval tussen de eerste en tweede BMR-vaccinatie is 28 dagen [Rijksvaccinatieprogramma, z.d.]. Maak voor meer diepgang en overwegingen gebruik van het hoofdstuk ‘Speciale overwegingen’ in de module ‘Upadacitinib’ in de CE richtlijn voor volwassenen.

Voor vaccinatieadviezen kan tabel 3 als handvat worden gebruikt. Voor aanvullende informatie verwijzen wij naar de module ‘Vaccinaties bij juveniele idiopathische artritis (JIA)’ voor algemene adviezen. Vaccinatie bij kinderen met immunosuppressieve therapie is complex en vraagt om een individuele afweging. Daarbij spelen factoren zoals leeftijd, het type en de combinatie van immunosuppressiva en of een kind niet of onvolledig is gevaccineerd een rol. In complexe of uitzonderlijke situaties en bij twijfel wordt overleg met een kinderimmunoloog of kinderinfectioloog geadviseerd.

Varicellazostervirus (VZV): Ook varicella (zoster) infecties kunnen tijdens gebruik van een immunosupressivum ernstiger verlopen. Inventarisatie van het doormaken van een infectie ná de leeftijd van 1 jaar is van belang. Bij kinderen bij wie het onzeker is of varicella (waterpokken) is doorgemaakt of die waterpokken voor de leeftijd van 1 jaar hebben doorgemaakt, dienen varicella-antistoffen te worden bepaald. Als antistoffen niet aantoonbaar zijn is het advies om met patiënten de optie tot vaccinatie te bespreken (houd hierbij rekening dat het gaat om een levend verzwakt vaccin waarbij met een interval van 4-8 weken een tweede vaccin toegediend wordt en waarbij pas 4 weken na de vaccinatie gestart kan worden met Upadacitinib; daarbij worden de vaccins niet altijd vergoed vanuit het basispakket). In geval dat er geen varicella is doorgemaakt en niet is gevaccineerd dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts bij klachten die bij varicella kunnen passen of indien iemand in de omgeving varicella krijgt. De behandelend arts kan overwegen om valaciclovir te starten bij de eerste symptomen.

Virale hepatitis en HIV: Hepatitis B en HIV worden overgedragen door seksuele contacten, bloedcontact of bloedproducten, of van moeder naar kind rondom de partus. In Nederland worden zwangere vrouwen actief gescreend op HIV en hepatitis B, waardoor overdracht van moeder naar kind vrijwel niet voorkomt. Daarnaast is sinds 2011 de vaccinatie tegen hepatitis B voor alle kinderen opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Een groot deel van de Nederlandse kinderen is dus inmiddels al beschermd tegen hepatitis B. De werkgroep adviseert slechts te screenen op hepatitis B, C en HIV bij verdenking op risicogedrag, zoals intraveneus drugsgebruik of vermoeden op onbeschermd seksueel contact met partners uit risicogroepen, alsmede bij immigratie vanuit een risicogebied.

Tuberculose: Screen voorafgaand aan de start van de behandeling met upadacitinib op basis van de risico-inventarisatielijst: doe voorafgaand aan het starten met een JAK-remmer bij patiënten zonder risicofactoren een Mantoux of IGRA. Doe bij patiënten met risicofactoren een Mantoux én een IGRA én een X-thorax. Zie ook de module 'Screening op latente Tbc-infectie bij kinderen’ [NVALT, 2019]. Bij een positieve screening op (latente) tuberculose dient overlegd te worden met een kinderarts-infectioloog of kinderlongarts ten aanzien van beleid.

Luchtweginfecties komen tijdens gebruik frequent voor en kunnen langer aanhouden. Ook kunnen symptomen van een infectie minder duidelijk zijn, en wordt laagdrempelig contact met een (huis)arts geadviseerd wanneer er symptomen zijn van een (aanhoudende) infectie.

Kinderwens en zwangerschap: Bespreek bij meisjes die seksueel actief zijn de kans op een zwangerschap en voer bij twijfel een zwangerschapstest (urine of bloed) uit. Adviseer aan deze patiëntgroep adequate anticonceptie. Maak voor meer diepgang en overwegingen gebruik van het hoofdstuk ‘Speciale overwegingen’ in de module ‘Upadacitinib’ in de CE richtlijn voor volwassenen.

Atopische comorbiditeiten: Besteed aandacht aan de atopische comorbiditeiten bij dosisverlaging, intervalverlenging en bij het staken van een behandeling met een JAK-remmer.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Bij de keuze voor upadacitinib speelt de voorkeur van patiënten een grote rol. Redenen om voor upadacitinib te kiezen kunnen o.a. de orale toedieningsvorm en de snelle werkzaamheid zijn. Aan de andere kant kunnen het dagelijks moeten innemen van het medicijn, de noodzaak tot bloedcontroles en bijwerkingen zoals acne voor adolescenten juist weer redenen zijn om dit middel niet te kiezen. Ook het gebrek aan lange termijn gegevens ten aanzien van veiligheid kan een reden zijn om voor een conventioneel systemisch immunosuppressivum te kiezen. Het is van belang om goed inzicht te krijgen in de voorkeuren van de patiënt om zo samen tot een keuze te komen.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

CE is bij het merendeel van de kinderen goed te behandelen met lokale therapie, mits er voldoende tijd en energie geïnvesteerd wordt in voorlichting en begeleiding. Er is slechts een kleine groep kinderen die in aanmerking komt voor systemische immunosuppressieve/immunomodulerende behandeling. Bij voorkeur worden JAK-remmers voorgeschreven in een gespecialiseerd centrum waar voldoende ervaring is met het gebruik van conventionele immunosuppressiva, biologics en JAK-remmers bij kinderen en die deelnemen aan één van de eerder genoemde landelijke registers.

Tabel 2. Aanbevolen laboratoriumcontroles (upadacitinib)

Parameter	Bij intake	Bij 4 weken	Bij 12-16 weken	Tijdens onderhoudsdosering (elke 3-6 maanden)
Bloedonderzoek
Hb, leukocyten met differentiatie, trombocyten	X	X	X	X
ALAT	X	X	X	X
Serum kreatinine (eGFR)	X	X	X	X
CK*	(X)	(X)	(X)	(X)
Cholesterol (HDL, LDL en totaal) en triglyceriden	X		X	Jaarlijks
Hepatitis B/C en HIV**	(X)
Zwangerschap***	X	X	X	X
TBC screening****	X
Screening op varicella-antistoffen*****	(X)
De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met een absolute lymfocytentelling van < 0,5 × 109/L, een absolute neutrofielentelling van < 1 x 109/L of met een hemoglobinewaarde < 5 mmol/L. De behandeling kan worden ingesteld zodra de waarden tot boven deze limieten hersteld zijn. Grenswaarden: Hemoglobine <5 mmol/L à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Absoluut lymfocyten aantal <0,5 x 10⁹/L à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Absoluut neutrofielen aantal <1 x 10⁹/L de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Leukocyten <3,0 x 10⁹/L à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Trombocyten <50 x 10⁹/L. à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd, streef naar >100 x 10⁹/L. Bij 2x trombocyten tussen de 50-100 x 10⁹/L: overweeg ook te onderbreken. ALAT ≥3 x de bovengrens van normaalwaarde → overleg/verwijzen kinder(MDL-)arts. Cholesterol en triglyceriden à indien van toepassing overleg met kinderarts bij afwijkingen. Serum kreatinine (eGFR) >130% boven de uitgangswaarde van de patiënt → intensivering frequentie van controles en evt. aanpassing van de dosering. CK >5 x bovengrens van normaalwaarde à (sport)anamnese uitvragen, opnieuw controle binnen een week, indien persisterend overleg met kinderreumatoloog/-immunoloog. Waarden met een klinische consequenties zijn een veelvoud hiervan, waarbij >10.000 vaak pas sprake kan zijn van rhabdomyolyse of myositis. Een verhoogd CK behoeft maar zelden tot staken van de medicatie te leiden.
(X) = op indicatie * Op indicatie bij spierzwakte, spierstijfheid, verminderde inspanningstolerantie, snel optredende spierpijn met spierkrampen na inspanning, roodbruine urine, verwardheid Op indicatie: patiënten met risicofactoren voor een dergelijke infectie. HBV zit sinds 2011 in het Rijksvaccinatieprogramma. * Anamnestisch uitsluiten en bij twijfel testen middels zwangerschapstest ** Op basis van risico-inventarisatielijst: Mantoux of IGRA voorafgaand aan start JAK-remmer bij patiënt zonder risicofactoren, en Mantoux + IGRA + X-thorax bij patiënt met risicofactoren. Zie Screening op latente Tbc-infectie bij kinderen - Richtlijn NVALT. *** Test varicella-antistoffen bij twijfel over het doormaken van waterpokken ná leeftijd van 1 jaar, of een atypisch beloop in verband met het eventueel vaccineren voor waterpokken.

Tabel 3. Handvat: overzicht van vaccinaties bij kinderen met CE die behandeld worden met dupilumab, tralokinumab of upadacitinib. Gebaseerd op de module Vaccinaties bij JIA (2025) - Richtlijn - Richtlijnendatabase en aangevuld met expert opinion.

Onderbouwing

Achtergrond

Achtergrond dupilimab (inleiding)

Dupilumab is het eerste volledig menselijke IgG4-monoklonale antilichaam dat op de markt werd gebracht voor de behandeling van CE en is in Nederland sinds 2018 beschikbaar voor de behandeling van volwassenen met CE, sinds september 2019 voor adolescenten 12-17 jaar, sinds december 2020 voor kinderen vanaf 6 jaar en sinds april 2023 is dupilumab ook geregistreerd voor kinderen vanaf de leeftijd van 6 maanden.

Dosering en toediening

De onderstaande informatie komt uit de SmPC, tenzij anders aangegeven. Dupilumab wordt toegediend middels subcutane injecties.

Adolescenten 12-17 jaar

Indien <60kg: subcutane oplaaddosis van 400 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 200 mg Q2W

Indien ≥60kg: subcutane oplaaddosis van 600 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 300 mg Q2W

Kinderen 6-12 jaar

Indien ≥15kg - <60kg: subcutane oplaaddosis van 300mg op dag 1 en dag 15 gevolgd door onderhoudsdosering 300mg Q4W (start 4 weken na dag 15 dosis)

Indien ≥60kg: subcutane oplaaddosis van 600 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 300 mg Q2W

Kinderen 6 maanden-5 jaar

Indien ≥5kg - <15kg: 200 mg Q4W (zonder oplaaddosis)

Indien ≥15 - <30kg: 300 mg Q4W (zonder oplaaddosis)

De dupilumab voorgevulde pen is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar. Voor kinderen van 6 maanden tot 11 jaar met CE, is de voorgevulde spuit van dupilumab geschikt. Dupilumab wordt toegediend via subcutane injectie in de dij of de buik (bij voorkeur niet in het gebied 5 cm rond de navel). Als iemand anders de injectie toedient, kan ook de bovenarm worden gebruikt (niet geschikt voor kleine kinderen met een hele smalle bovenarm). Voor de oplaaddosis wordt aanbevolen om bij elke injectie de injectieplaats te wisselen. Dupilumab mag niet worden geïnjecteerd in een huid die gevoelig of beschadigd is of blauwe plekken of littekens vertoont. Een patiënt kan dupilumab zelf injecteren of de verzorger van de patiënt kan dupilumab toedienen, nadat zij goede instructies hebben gekregen. In de praktijk blijkt dat met name bij kinderen <12 jaar de behandeling veelal wordt opgestart op een (kinder)dagbehandeling met pedagogische en/of psygologische begeleiding.

Achtergrond tralokinumab (inleiding)
Tralokinumab is een volledig humaan monoklonaal IgG4 antilichaam gericht tegen interleukine-13, een belangrijke driver van inflammatie in de huid bij constitutioneel eczeem (CE) [Bieber, 2020]. Sinds oktober 2022 is tralokinumab door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van adolescenten met ernstig eczeem (12-17 jaar) [SmPC Adtralza, 2022]. Sinds 1 december 2022 kan tralokinumab worden voorgeschreven als add-on geneesmiddel voor deze indicatie. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de Fase 3 ECZTRA 6 (ECZema TRAlokinumab trial No. 6) studie, waarin de effectiviteit en veiligheid van tralokinumab monotherapie (150 mg of 300 mg, elke 2 weken) wordt vergeleken met placebo bij adolescenten met matig tot ernstig CE [Paller, 2023; ECZTRA, 2017].

Achtergrond upadacitinib (inleiding)
Upadacitinib is een selectieve en reversibele JAK-remmer van voornamelijk JAK1, en in mindere mate JAK2 en JAK3, waardoor de fosforylering en activering van STAT’s verminderd wordt [FK upadacitinib, 2023]. Sinds augustus 2021 is upadacitinib goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van volwassen patiënten en adolescenten vanaf 12 jaar met matig tot ernstig constitutioneel eczeem, die in aanmerking komen voor systemische therapie [SmPC Rinvoq]. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van drie fase 3 studies: Measure Up 1 (MU1), Measure Up 2 (MU2) en AD Up (AU), waarin de effectiviteit en veiligheid van upadacitinib monotherapie (MU1 en MU2) en gecombineerd met topicale corticosteroïden (AU) wordt vergeleken met placebo bij adolescenten met matig tot ernstig CE [Guttman-Yassky 2021, Reick 2021, Silverberg 2021].

Conclusies / Summary of Findings

Conclusies upadacitinib (kwaliteit van bewijs)

vIGA-AD

Literatuur: Katoh 2022 (Rising Up); Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met IGA 0-1; upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	85/192 (44.3%)	15/193 (7.8%)	RR 5.69 (3.41 tot 9.50)	365 meer per 1.000 (from 187 meer tot 661 meer)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, toename in de proportie patiënten die IGA 0 of 1 bereikt ten opzichte van placebo.
Proportie patiënten met IGA 0-1; upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	123/196 (62.8%)	15/193 (7.8%)	RR 8.13 (4.93 tot 13.38)	554 meer per 1.000 (from 305 meer tot 962 meer)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, toename in de proportie patiënten die IGA 0 of 1 bereikt ten opzichte van placebo.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. Hoewel er sprake was van klinische heterogeniteit tussen de studies; de interventie- en placebogroep in de Rising Up en Ad Up trials kregen naast interventie/placebo ook TCS, is dit is niet terug te zien aan de statistische heterogeniteit van de 4 trials in de meta-analyse. Het CI van de summary RR (ook voor de subgroepen, i.e. studies met TCS en studies zonder TCS) is in alle gevallen significant en klinisch relevant.

EASI

Literatuur: Katoh 2022 (Rising Up); Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-75); upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	132/192 (68.8%)	36/193 (18.7%)	RR 3.70 (2.71 tot 5.06)	504 meer per 1.000 (from 319 meer tot 757 meer)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, verbetering van EASI-75 ten opzichte van placebo.
Proportie patiënten met dat 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-75); upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	156/196 (79.6%)	36/193 (18.7%)	RR 4.31 (3.18 tot 5.83)	617 meer per 1.000 (from 407 meer tot 901 meer)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, verbetering van EASI-75 ten opzichte van placebo.

Proportie patiënten met 90% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-90); upa 15 mg vs. placebo

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig^a

niet ernstig

niet gevonden

91/192 (47.4%)

17/193 (8.8%)

RR 5.44
(3.37 tot 8.80)

391 meer per 1.000
(from 209 meer tot 687 meer)

⨁⨁⨁⨁
Hoog

CRUCIAAL

Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, verbetering van EASI-90 ten opzichte van placebo.

Proportie patiënten met 90% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-90); upa 30 mg vs. placebo

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig^a

niet ernstig

niet gevonden

131/196 (66.8%)

17/193 (8.8%)

RR 7.74
(4.86 tot 12.35)

594 meer per 1.000
(from 340 meer tot 1.000 meer)

⨁⨁⨁⨁
Hoog

CRUCIAAL

Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, verbetering van EASI-90 ten opzichte van placebo.

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Gemiddelde verandering in EASI-score t.o.v. baseline; upa 15 mg vs. placebo

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig^b

niet ernstig

niet gevonden

168

112

MD 10.96 lager
(12.94 lager tot 8.98 lager)

⨁⨁⨁⨁
Hoog

CRUCIAAL

Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een klinisch relevante afname in EASI-score ten opzichte van placebo

Gemiddelde verandering in EASI-score t.o.v. baseline; upa 30 mg vs. placebo

gerandomiseerde trials

niet ernstig

niet ernstig^b

niet ernstig

niet gevonden

173

112

MD 12.3 lager
(14.28 lager tot 10.32 lager)

⨁⨁⨁⨁
Hoog

CRUCIAAL

Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert in een klinisch relevante afname in EASI-score ten opzichte van placebo

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. Hoewel er sprake was van klinische heterogeniteit tussen de studies; de interventie- en placebogroep in de Rising Up en Ad Up trials kregen naast interventie/placebo ook TC, is de statistische heterogeniteit in de subgroepen 0%. Tevens is het CI van de summary RR (ook voor de subgroepen, i.e. studies met TCS en studies zonder TCS) is in alle gevallen significant en klinisch relevant.

b. Hoewel er sprake was van klinische heterogeniteit tussen de studies; de interventie- en placebogroep in de Rising Up en Ad Up trials kregen naast interventie/placebo ook TC, is de statistische heterogeniteit in de subgroepen 0%. Tevens is het CI van de summary MD (ook voor de subgroepen, i.e. studies met TCS en studies zonder TCS) is in alle gevallen significant.

Jeuk - Adolescent Worst Pruritus NRS

Literatuur: Katoh 2022 (Rising Up); Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met reductie ≥4 punten in (wekelijks gemiddelde) WP NRS, upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	78/184 (42.4%)	21/189 (11.1%)	RR 3.77 (2.45 tot 5.79)	308 meer per 1.000 (from 161 meer tot 532 meer)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een grote, klinisch relevante, verbetering in de WP NRS ten opzichte van placebo.
Proportie patiënten met reductie ≥4 punten in (wekelijks gemiddelde) WP NRS, upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	ernstig^b	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	101/188 (53.7%)	21/189 (11.1%)	RR 4.82 (3.16 tot 7.37)	424 meer per 1.000 (from 240 meer tot 708 meer)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in een grote, klinisch relevante, verbetering in de WP NRS ten opzichte van placebo.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

b. Statistische heterogeniteit tussen de trials in de subgroep zonder TCS is 48%.

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Gemiddelde verandering in wekelijks gemiddelde van dagelijkse WP NRS, upa 15 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	149	102	-	MD 2.27 lager (2.8 lager tot 1.74 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert waarschijnlijk in een afname van het wekelijks gemiddelde van de dagelijkse WP NRS ten opzichte van placebo; deze afname is waarschijnlijk klinisch relevant.
Gemiddelde verandering in wekelijks gemiddelde van dagelijkse WP NRS, upa 30 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	ernstig^b	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	161	102	-	MD 3.05 lager (3.58 lager tot 2.51 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in een afname van het wekelijks gemiddelde van de dagelijkse WP NRS ten opzichte van placebo; deze afname is klinisch relevant.

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

a. Hoewel er sprake was van klinische heterogeniteit tussen de studies; de interventie- en placebogroep in de Rising Up en Ad Up trials kregen naast interventie/placebo ook TC, is de statistische heterogeniteit in de subgroepen 0%. De MCID van de WP NRS is 2-3 punten, het zou dus kunnen zijn dat het verschil niet klinisch relevant is; bovengrens CI van MD is -1.74.

b. Statistische heterogeniteit tussen trials is 57%. Subgroep analyse laat zien dat dit komt door de Ad Up trial, die als enige TCS toeliet zowel de interventie- als de placebogroep.

POEM

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met ≥4 punten reductie in POEM-score, upa 15 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	134/178 (75.3%)	65/177 (36.7%)	RR 2.06 (1.67 tot 2.54)	389 meer per 1.000 (from 246 meer tot 566 meer)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert waarschijnlijk in een matige tot grote, klinisch relevante, verbetering in de POEM-score ten opzichte van placebo.
Proportie patiënten met ≥4 punten reductie in POEM-score, upa 30 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	ernstig^a	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	149/178 (83.7%)	65/177 (36.7%)	RR 2.30 (1.87 tot 2.82)	477 meer per 1.000 (from 319 meer tot 668 meer)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in een matige tot grote, klinisch relevante, verbetering in de POEM-score ten opzichte van placebo.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. De statistische heterogeniteit tussen de trials is 63%. Subgroep analyse laat zien dat dit waarschijnlijk komt door de Ad Up trial.

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Gemiddelde verandering in POEM-score, upa 15 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	165	106	-	MD 6.11 lager (7.67 lager tot 4.54 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert waarschijnlijk in een verbetering van de POEM-score t.o.v. placebo; deze verbetering is waarschijnlijk klinisch relevant.
Gemiddelde verandering in POEM-score, upa 30 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig^b	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	167	106	-	MD 8.48 lager (10.04 lager tot 6.91 lager)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	CRUCIAAL
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert in een klinisch relevante verbetering van de POEM-score t.o.v. placebo; deze verbetering is waarschijnlijk klinisch relevant.

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

a. De bovengrens van het CI van de MD is lager dan de ondergrens van het MCID (6 punten).

b. De statistische heterogeniteit tussen de trials is 31%. Subgroep analyse liet zien dat dit waarschijnlijk door de Ad Up trial komt. Er is niet afgewaardeerd wegens dat deze heterogeniteit <50% is.

Kwaliteit van leven – (C)DLQI

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Gemiddelde verandering in CDLQI-score, upa 15 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	niet gevonden	96	70	-	MD 4.41 lager (5.78 lager tot 3.03 lager)	⨁⨁⨁⨁ Hoog	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert in een verbetering van de CDLQI-score t.o.v. placebo; deze verbetering is niet klinisch relevant.
Gemiddelde verandering in CDLQI-score, upa 30 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	89	70	-	MD 5.6 lager (6.99 lager tot 4.2 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in een verbetering van de CDLQI-score t.o.v. placebo; deze verbetering is waarschijnlijk niet klinisch relevant.

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

a. De bovengrens van het CI van de MD is lager dan de ondergrens van het MCID (6 punten).

Literatuur: Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Gemiddelde verandering in DLQI, upa 15 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	70	38	-	MD 3.36 lager (5.32 lager tot 1.4 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert waarschijnlijk in een verbetering van de DLQI-score t.o.v. placebo; deze verbetering is waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Gemiddelde verandering in DLQI, upa 30 mg vs. placebo
3	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	80	38	-	MD 4.45 lager (6.37 lager tot 2.52 lager)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in een verbetering van de DLQI-score t.o.v. placebo; deze verbetering is mogelijk klinisch relevant.

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

a. De bovengrens van het CI van de MD is lager dan de ondergrens van het MCID (4 punten).

Veiligheid – TEAE’s en serious TEAE’s

Literatuur: Katoh 2022 (Rising Up); Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met ≥1 TEAE’s, upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	118/192 (61.5%)	90/192 (46.9%)	RR 1.31 (1.09 tot 1.58)	145 meer per 1.000 (from 42 meer tot 272 meer)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 15 mg resulteert waarschijnlijk in meer TEAE’s t.o.v. placebo; dit verschil is waarschijnlijk klinisch relevant.
Proportie patiënten met ≥1 TEAE’s, upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	ernstig^a	niet gevonden	130/196 (66.3%)	90/192 (46.9%)	RR 1.42 (1.18 tot 1.69)	197 meer per 1.000 (from 84 meer tot 323 meer)	⨁⨁⨁◯ Redelijk	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 30 mg resulteert waarschijnlijk in meer TEAE’s t.o.v. placebo; dit verschil is waarschijnlijk klinisch relevant.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. De ondergrens van het CI van de RR ligt onder de 1,25

Literatuur: Katoh 2022 (Rising Up); Paller 2023 (Ad Up); Paller 2023 (Measure Up 1); Paller 2023 (Measure up 2)

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	Upadacitinib	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met ≥1 serious TEAE, upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	niet gevonden	4/192 (2.1%)	4/192 (2.1%)	RR 1.02 (0.28 tot 3.68)	0 minder per 1.000 (from 15 minder tot 56 meer)	⨁⨁◯◯ Laag	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 15 mg zou nauwelijks of geen effect kunnen hebben op het aantal patiënten met ≥1 serious TEAE’s t.o.v. placebo.
Proportie patiënten met ≥1 serious TEAE, upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	niet gevonden	0/196 (0.0%)	4/192 (2.1%)	RR 0.19 (0.02 tot 1.63)	17 minder per 1.000 (from 20 minder tot 13 meer)	⨁⨁◯◯ Laag	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 30 mg zou kunnen resulteren in een klinisch relevante vermindering van het aantal patiënten met ≥1 serious TEAE’s t.o.v. placebo.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. Zowel een klinisch relevant effect mogelijk ten voordele en ten nadele van upadacitinib (zie CI),

Certainty assessment							Aantal patiënten		Effect		Certainty	Importantie
Aantal studies	Studieopzet	Risk of bias	Inconsistentie	Indirect bewijs	Onnauwkeurigheid	Andere factoren	TEAE leading to discontinuation	placebo	Relatief (95% CI)	Absoluut (95% CI)	Certainty	Importantie
Proportie patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie, upa 15 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	niet gevonden	3/192 (1.6%)	3/192 (1.6%)	RR 1.01 (0.23 tot 4.35)	0 minder per 1.000 (from 12 minder tot 52 meer)	⨁⨁◯◯ Laag	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 15 mg zou nauwelijks of geen effect kunnen hebben op het aantal patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie t.o.v. placebo.
Proportie patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie, upa 30 mg vs. placebo
4	gerandomiseerde trials	niet ernstig	niet ernstig	niet ernstig	zeer ernstig^a	niet gevonden	1/196 (0.5%)	3/192 (1.6%)	RR 0.49 (0.09 tot 2.66)	8 minder per 1.000 (from 14 minder tot 26 meer)	⨁⨁◯◯ Laag	BELANGRIJK
Conclusie: upadacitinib 30 mg zou kunnen resulteren in een afname van het aantal patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie t.o.v. placebo.

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

a. Zowel een klinisch relevant effect mogelijk ten voordele en ten nadele van upadacitinib (zie CI)

Samenvatting literatuur

Samenvatting literatuur upadacitinib (resultaten)

Beschrijving van de studies

Katoh et al. 2022 (Rising Up)

Katoh et al. (2022) beschrijft resultaten van een lopende (ongoing) fase 3-studie (Rising Up, NCT03661138) ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib te evalueren voor de behandeling van matig tot ernstig CE (diagnose sinds minstens 3 jaar, inadequaat gecontroleerd met topicale medicatie of systemische therapie in afgelopen 6 maanden, vIGA-AD ≥3; EASI ≥16; BSA ≥10%; wekelijks gemiddelde van dagelijkse Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥4) bij adolescenten (12 tot 18 jaar, gewicht ≥ 40 kg) en volwassenen (18-75 jaar) in Japan. Er waren 42 onderzoek locaties. Patiënten werden willekeurig 1:1:1 toegewezen om ofwel eendaags oraal: upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg, of placebo te ontvangen. Allen in combinatie met topische corticosteroïden vanaf de baseline tot week 16 (dubbelblinde periode). Randomisatie werd o.a. gestratificeerd op basis van de ernst van ziekte.

Uitkomstmaten (na 16 behandelweken): veiligheid en effectiviteit, o.a.: percentuele verandering in EASI score t.o.v. baseline; proportie patiënten dat 50%/75%/90% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI-50; EASI-75; EASI-90); Proportie patiënten dat een vIGA-AD response van 0 of 1 (0=clear; 1=almost clear) behaalde (en ≥2 punten reductie); ≥4 punten reductie in (wekelijks gemiddelde) WP NRS scores (in patiënten met baseline score ≥4) en gemiddelde percentuele verandering (wekelijks gemiddelde) WP-NRS score t.o.v. baseline.

Paller et al. 2023 (Measure Up 1 + 2 en Ad Up)

Measure Up 1 (NCT03569293), Measure Up 2 (NCT03607422) en AD Up (NCT03568318) zijn multicenter, gerandomiseerde, parallelle, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3 klinische trials, met een voltooide dubbelblinde periode van 16 weken en een voortdurende geblindeerde verlengingsperiode van maximaal 260 weken, uitgevoerd in verschillende landen in Europa, Noord- en Zuid-Amerika, Oceanië, het Midden-Oosten en de regio Azië-Pacific. In aanmerking komende patiënten waren volwassenen in de leeftijd van 18 tot 75 jaar of adolescenten (12 tot 18 jaar, gewicht ≥ 40 kg) met matig tot ernstig CE (diagnose sinds minstens 3 jaar, inadequaat gecontroleerd met topicale medicatie of systemische therapie in afgelopen 6 maanden, vIGA-AD ≥3; EASI ≥16; BSA ≥10%; wekelijks gemiddelde van dagelijkse WP ≥4). Patiënten die ooit eerder een JAK-remmer of dupilumab hadden voorgeschreven gekregen, werden geëxcludeerd. Elke klinische studie bestaat uit een hoofdstudiegedeelte dat zowel volwassenen als adolescenten omvat, en een adolescenten studie. Patiënten werden willekeurig (1:1:1) gerandomiseerd in eenmaal daagse orale toediening van upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg of alleen placebo (Measure Up 1 en Measure Up 2) of in combinatie met topicale corticosteroïden (TCS) gedurende 16 weken (AD Up). De randomisatie in de hoofdstudies werd gestratificeerd o.a. op basis van de ernst van de ziekte. In Measure Up 1 en 2 moesten patiënten stoppen met systemische behandelingen voor CE ten minste vier weken vóór baseline. Daarnaast moesten ze stoppen met het gebruik van topicale corticosteroïden en/of topicale calcineurine-remmers, zeven dagen voor baseline. Bij Measure Up 1 en 2 werd TCS toegestaan als noodmedicatie. Bij AD Up werd de keuze voor TCS overgelaten aan het oordeel van de onderzoeker.

Uitkomstmaten (na 16 behandelweken): veiligheid en effectiviteit, o.a. proportie patiënten met EASI-75; vIGA-AD response van 0 of 1, en ≥2 punten reductie t.o.v. baseline (co-primaire eindpunten). Overig: EASI-50; EASI-90; percentuele verandering in EASI score t.o.v. baseline; ≥4 punten reductie in (wekelijks gemiddelde) WP NRS score (in patiënten met baseline score ≥4) en gemiddelde verandering (wekelijks gemiddelde) WP NRS score t.o.v. baseline; Dermatology Life Quality Index (DLQI; ≥16 jaar) of de Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI; <16 jaar) score van 0 of 1 (DLQI 0/1; CDLQI 0/1), een verbetering van ≥4 t.o.v. baseline in de Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) bij patiënten met een POEM-score van ≥4 bij baseline en gemiddelde verandering POEM t.o.v. baseline.

Risk of bias

Measure Up 1 + 2; Ad Up; en Rising Up

De trials zijn van goede kwaliteit. Er werd door de werkgroep geen potentiële bias geïdentificeerd. Een studieprotocol van alle 4 de trials is beschikbaar op ClinicalTrials.gov. De Risk of bias analyse is te vinden onder conclusies upadacitinib (kwaliteit van bewijs).

Beschrijving van de resultaten

Meta-analyse (periode 16 weken)

Een meta-analyse van de 4 geïncludeerde fase 3 trials (uit 2 publicaties: Paller et al. 2023 en Katoh et al. 2022) werd verricht per uitkomstmaat. Voor de meta-analyse werd alleen de gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde peridode meegenomen (16 weken).

De studies zijn beoordeeld op Risk of Bias volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins, 2011] en de zekerheid van het bewijs middels de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodiek [Schünemann, 2013]. De volgende uitkomstmaten uit Rising Up, Ad Up, Measure Up 1 en 2 werden gepoold voor een meta-analyse met ReviewManager (RevMan versie 5.4):

Proportie patiënten dat een vIGA-AD response 0 of 1 behaald (cruciaal)
Proportie patiënten dat 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI-75) (cruciaal); proportie patiënten dat 90% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI-90) (cruciaal)
Proportie patiënten met ≥4 punten reductie in (wekelijks gemiddelde) WP NRS scores (cruciaal)
Veiligheid: proportie patiënten met ≥1 treatment-emergent adverse event (TEAE); proportie patiënten ≥1 serious TEAE; proportie patiënten ≥1 TEAE resulterende in permanente discontinuatie van therapie (belangrijk)

De volgende uitkomstmaten uit Ad Up, Measure Up 1 en 2 werden gepoold voor een meta-analyse met ReviewManager (RevMan versie 5.4):

Gemiddelde verandering in EASI score t.o.v. baseline na 16 behandelweken (cruciaal)
Gemiddelde verandering in wekelijks gemiddelde van de dagelijkse worst pruritus numeric rating scale (WP-NRS) scores t.o.v. baseline (cruciaal)
Gemiddelde in Patient-Oriented Outcome Measurement (POEM) score t.o.v. baseline (cruciaal); proportie patiënten met ≥4 punten reductie in POEM score t.o.v. baseline (cruciaal)
Verandering in (C)DLQI ((Children’s) Dermatology Life Quality Index) scores t.o.v. baseline (belangrijk). Dermatology Life Quality Index (DLQI) voor adolescenten ≥16 jaar oud en de Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) voor adolescenten <16 jaar oud.

De volgende uitkomstmaat werd niet gemeten in de geïncludeerde studies:

Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline (cruciaal)

Voor continue uitkomstmaten is gekozen voor het gemiddelde verschil (mean difference [MD]) tussen de upadacitinib- en de placebogroep; voor dichotome uitkomstmaten de risk ratio (RR). In het geval van uitkomstmaten met verschillende meetmethoden is gekozen voor de standardized mean difference (SMD), echter dit was niet aan de orde.

Alle geïncludeerde trials hebben twee upadacitinib-interventiegroepen (upadacitinib 15 mg; upadacitinib 30 mg) en één placebogroep. Per uitkomstmaat werden 2 meta-analyses gedaan: upadacitinib 15 mg vs. placebo en upadacitinib 30 mg vs. placebo. Aanvullend, in het geval van verhoogde statistische heterogeniteit (I² > 50%), zijn subgroep analyses gedaan van de studies die topicale steroïden co-therapie toelieten (i.e., Ad Up en Rising Up) en de studies waarbij dat niet toegestaan was (i.e., Measure Up 1 en Measure Up 2). Deze meta-analyses zijn te vinden in bijlage X. De kwaliteit van het bewijs (op basis van de totale effectmaat) is niet verlaagd in het geval van een verhoogde statistische heterogeniteit, als dit per subgroep niet werd aangetoond.

vIGA-AD

Meta-analyses lieten zien dat in week 16 significant meer adolescenten die eendaags upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, ten opzichte van placebo, een IGA van 0 of 1 behaalden, onder de voorwaarde van en ≥2 punten reductie t.o.v. baseline (respectievelijk, summary RR= 5.69 [95% CI: 3.41, 9.50] en summary RR= 8.13 [95% CI: 4.93, 13.38]) (zie figuur 1a en 1b).

De statistische heterogeniteit was in beiden meta-anlyses 0% (I²=0%).

EASI

In week 16 hadden significant meer adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, ten opzichte van placebo, een reductie van meer of gelijk aan 75% (EASI-75), respectievelijk summary RR= 3.70 [95% CI 2.71, 5.06], summary RR= 4.31[95% CI 3.18, 5.83](zie figuur 2a en 2b). Voor EASI-75 (zowel voor upa 15 mg vs. placebo als upa 30 mg vs. placebo) was de statistische heterogeniteit tussen de trials hoger dan op basis van kans verwacht mag worden, respectievelijk I²=71% en I²=55%. Bij de subgroep analyse was in beiden gevallen de statistische heterogeniteit I²=0%.

In week 16 hadden significant meer adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, kregen, ten opzichte van placebo, een reductie van meer of gelijk aan 90% (EASI-90), respectievelijk summary RR= 5.44 [95% CI 3.37, 8.80], summary RR= 7.74 [95% CI 4.86, 12.35](zie figuur 3a en 3b). Voor EASI-90 (zowel voor upa 15 mg vs. placebo als upa 30 mg vs. placebo) was de statistische heterogeniteit tussen de trials hoger dan op basis van kans verwacht mag worden, I²=78%. Bij de subgroep analyse was in beiden gevallen de statistische heterogeniteit I²=0%.

Meta-analyse liet zien dat, ten opzichte van baseline, in week 16 de gemiddelde verandering (afname in EASI) significant groter was bij adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen vs. placebo, respectievelijk summary MD= -10.96 [95% CI -12.94, -8.98] en summary MD= -12.30 [95% CI -14.28. -10.32] (zie figuur 4a en 4b). De statistische heterogeniteit tussen de trials was 0% voor upa 30 mg vs. placebo (I²=0%), en was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden voor upa 15 mg vs. placebo (I²=54%).

Jeuk – Worst Pruritus NRS

In week 16 hadden significant meer adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, ten opzichte van placebo, een reductie van ≥4 punten in (het wekelijks gemiddelde van) de Worst Pruritus NRS-scores, respectievelijk summary RR= 3.77 [95% CI 2.45. 5.79], en summary RR= 4.82 [95% CI 3.16, 7.37], zie figuur 5a en 5b. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden, respectievelijk I²=55% en I²=68%. Bij de subgroep analyse was de statistische heterogeniteit 0%, was er sprake van enige heterogeniteit (8%) of was deze matig (48%), beiden in de subgroep met TCS (zie figuur 5a en 5b).

Ten opzichte van baseline, in week 16, was de gemiddelde afname van het wekelijks gemiddelde van de dagelijkse WP NRS-score significant groter bij adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen t.o.v. placebo, respectievelijk summary MD= -2.27 [95% CI -2.80, -1.74], en summary MD= -3.05 [95% CI -3.58, -2.51], zie figuur 6a en 6b. De statistische heterogeniteit tussen de trials was 0% voor upa 15 mg vs. placebo, en was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden voor upa 30 mg vs. placebo (I2=57%).

POEM

In week 16 hadden significant meer adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, ten opzichte van placebo, een reductie van ≥4 punten in de Patient Oriented Eczema Measure (POEM)-score, respectievelijk summary RR= 2.06 [95% CI 1.67, 2.54], en summary RR= 2.30 [95% CI 1.87, 2.82], zie figuur 7a en 7b. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden, respectievelijk I²=63% en I²=71%. Bij de subgroep analyse was de statistische heterogeniteit I²=0% tussen de studies zonder TCS comedicatie.

Meta-analyse liet zien dat, ten opzichte van baseline, in week 16 de gemiddelde verandering (afname in POEM) significant groter was bij adolescenten die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen vs. placebo, respectievelijk summary MD= -6.11 [95% CI -7.67, -4.54], en summary MD= -8.48 [95% CI -10.04, -6.91], zie figuur 8a en 8b. De statistische heterogeniteit tussen de trials was 0% voor upadacitinib 15 mg vs. placebo, en hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=31%) voor upadacitinib 30 mg vs. placebo. Bij de subgroep analyse was de statistische heterogeniteit 0% tussen de studies zonder TCS comedicatie.

Kwaliteit van leven – (C)DLQI

In week 16 was de gemiddelde afname van de CDLQI-score (gescoord door adolescenten, <16 jaar oud) significant groter bij hen die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen vs. placebo, respectievelijk summary MD= -4.41 [95% CI -5.78, -3.03]) en, summary MD= -5.60 [95% CI -6.99, -4.20], zie figuur 9a en 9b. De statische heterogeniteit tussen de studies was 0%.

Ten opzichte van baseline, in week 16, was de gemiddelde afname van de DLQI-score (gescoord door adolescenten ≥16 jaar oud) significant groter bij hen die upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen vs. placebo, respectievelijk summary MD= -3.36 [95% CI -5.32, -1.40], en summary MD= -4.45 [95% CI -6.37, -2.52], zie figuur 10a en 10b. De statische heterogeniteit tussen de studies was 0% voor de 15 mg vs. placebo groep en gering (I²=10%) voor de 30 mg vs. placebo groep.

Veiligheid

Voor de TEAE’s zijn, na 16 behandelweken, de proporties per groep (upadacitinib 15 mg vs. placebo; upadacitinib 30 mg vs. placebo) vergeleken voor patiënten met A) ≥1 TEAE’s, B) ≥1 serious TEAE’s, en C) ≥1 TEAE’s resulterende in permanente discontinuatie van therapie.

Ten aanzien van A. liet meta-analyse een significant verschil zien ten nadele van beiden upadacitinib-groepen (15 mg en 30 mg), respectievelijk summary RR= 1.31 [95% CI 1.09, 1.58], en summary RR= 1.42 [95% CI 1.18, 1.69], zie figuur 11a en 11b.

Voor B. liet meta-analyse géén significant verschil zien voor upadacitinib 15 mg en 30 mg vs. placebo, respectievelijk summary RR= 1.02 [95% CI 0.28, 3.68], en summary RR= 0.19 [95% CI 0.02, 1.63], zie figuur 12a en 12b. In totaal werden er 4 serious TEAE’s events gerapporteerd bij adolescenten die upadacitinib 15 mg kregen; impetigo, pneumomediastinum, opvlamming CE, ruptuur van ligament en zelfmoordpoging (door onderzoekers bestempeld als niet gerelateerd aan upadacitinib). Er werden géén serious TEAE’s gerapporteerd bij patiënten die upadacitinib 30 mg kregen.

Voor C. liet meta-analyse géén significant verschil zien voor upadacitinib 15 mg en 30 mg vs. placebo, respectievelijk summary RR= 1.01 [95% CI 0.23, 4.35], en summary RR= 0.49 [95% CI 0.09, 2.66], zie figuur 13a en 13b.

In totaal werden er 4 TEAE’s die resulteerde in discontinuatie aan de trial gerapporteerd; astma, pruritus, en afwijkende leverfunctie (15 mg groep) en matig-ernstige acne (30 mg groep).

Aanvulling veiligheidsgegevens uit Paller 2023 en Katoh 2022 (16 weken)

Paller et al., 2023 – Measure Up 1 + 2 and Ad Up trials
Adolescenten die upadacitinib kregen, hadden over het algemeen een vergelijkbaar aantal bijwerkingen tot en met week 16 als volwassenen in deze trials. Veelvoorkomende bijwerkingen bij adolescenten waren acne, hoofdpijn, bovenste luchtweginfectie, stijging van het serum creatinekinase (CK), en nasofaryngitis.

Ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting kwamen weinig voor en waren vergelijkbaar tussen placebo en upadacitinib 15 mg. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld bij adolescenten die upadacitinib 30 mg kregen.

Bijwerkingen van speciaal belang kwamen zelden voor. Eén placebopatiënt had een ernstige graad 3 subcutane abces- en cellulitisinfectie. Bij upadacitinib 15 mg was er één ernstige graad 3 impetigo infectie. Herpes zoster trad alleen op in de upadacitinib-groepen, met één geval in de 15 mg groep en drie gevallen in de 30 mg groep. Deze gevallen deden zich voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van waterpokken/primaire herpes zosterinfectie. Herpes zoster leidde zelden tot stopzetting van de behandeling. Er werden geen opportunistische infecties, actieve tuberculose, maligniteiten, ‘major adverse cardiovascular events (MACE’s)’, trombo-veneuze events of gastro-intestinale perforaties gemeld bij adolescenten.

Laboratorium gerelateerde bijwerkingen waren over het algemeen mild of matig en leidden zelden tot stopzetting. Enkel twee events (graad 1 CK-verhoging en graad 3 verhoging van leverenzymen) leidde tot voortijdige stopzetting. Graad 3 of hogere CK-verhogingen kwamen voor in de upadacitinib 15 mg en 30 mg groepen bij, respectievelijk, 4% en 5% van de adolescenten, vergeleken met 1% bij placebo. Graad 3 of hogere verhogingen van leverenzymen of serumkreatinine kwamen zelden voor. Neutropenie kwam vaker voor bij upadacitinib 30 mg, met 3% graad 3 reducties in neutrofielentellingen. Graad 3 of hogere trombocytopenie en bloedarmoede werden zelden waargenomen.

Katoh et al., 2022 – Rising Up trial

Adolescenten die upadacitinib kregen, hadden relatief gezien een vergelijkbaar aantal bijwerkingen tot en met week 16 als volwassenen in deze trials. De meest voorkomende bijwerkingen bij adolescenten waren acne (30% vs. 11% in placebogroep) en bovenste luchtweginfecties (20% vs. 0% in placebogroep). De incidentie van acne werd gemeld als toenemend bij een hogere dosering upadacitinib in deze studie, maar dit werd voor adolescenten niet aangetoond. Ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting kwamen niet voor. Er werden geen opportunistische infecties, herpes zoster, actieve tuberculose, maligniteiten, MACE’s, trombo-veneuze events of gastro-intestinale perforaties gemeld bij adolescenten. Laboratorium gerelateerde bijwerkingen kwamen alleen voor in de upadacitinib 15 mg groep (n=1) in de vorm van verhoging van het CK in het bloed zonder consequenties.

Lange termijn gegevens – blinded-extension en open-label trials (52-112 weken)

Simpson et al., 2022 – Measure Up 1+2 – blinded-extension; periode 52 weken

Vanaf 16 bleven patiënten die bij aanvang upadacitinib 15 mg en 30 mg kregen, de toegewezen behandeling volgen. Patiënten die aanvankelijk een placebo kregen, werden opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om upadacitinib 15 mg of 30 mg te krijgen.

Concluderend hadden adolescenten en volwassenen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem die behandeld werden met upadacitinib, een gunstig bijwerkingenprofiel met aanhoudende effectiviteit gedurende 52 weken. Upadacitinib 30 mg kan mogelijk extra voordelen bieden voor patiënten met een zwaardere ziektelast die wellicht een snellere of volledigere reactie op de behandeling nodig hebben.

Silverberg et al., 2021 – Ad Up – blinded-extension; periode 52 weken

Vanaf week 16 werden patiënten die oorspronkelijk placebo + TCS kregen, opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om upadacitinib 15 mg of 30 mg te ontvangen, in combinatie met TCS. Patiënten die oorspronkelijk upadacitinib 15 mg + TCS of upadacitinib 30 mg + TCS kregen, bleven de behandeling volgen zoals aanvankelijk toegewezen.

Concluderend ondersteunen de resultaten tot week 52 van de fase 3 Ad Up-studie verder het potentieel van upadacitinib + TCS als een goed te verdragen en effectieve lange termijn behandeling met een positief risicoprofiel bij volwassenen en adolescenten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem.

Katoh et al., 2023 - Rising Up – blinded extension + open-label; periode 112 weken

Patiënten die tijdens de dubbelblinde periode placebo ontvingen, werden opnieuw 1:1 gerandomiseerd om ofwel upadacitinib 15 mg of 30 mg te ontvangen; de behandeling was geblindeerd van week 16 tot week 52 (verlengde geblindeerde periode) en open-label van week 52 tot week 160 (open-label fase). Vanaf week 16 was het gebruik van enige gelijktijdige topische medicatie voor CE niet langer verplicht.

Concluderend werden upadacitinib 15 mg en upadacitinib 30 mg goed verdragen gedurende 112 weken behandeling, met vergelijkbare veiligheidsprofielen als korte termijn studies (t/m 16 weken) en toonden duurzame lange termijn werkzaamheid aan voor de behandeling van matig tot ernstig CE bij volwassenen en adolescenten.

Updadacitinib – Forest plots

Figuur 1a. Meta-analyse IGA 0 of 1, upa 15 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 1b. Meta-analyse IGA 0 of 1, upa 30 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 2a. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-75, upa 15 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 2b. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-75, upa 30 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 3a. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-90, upa 15 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 3b. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-90, upa 30 mg vs. placebo (week 16)

Figuur 4a. Meta-analyse gemiddelde verandering in EASI, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 4b. Meta-analyse gemiddelde verandering in EASI, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 5a. Meta-analyse reductie ≥4 punten in (wekelijks gemiddelde) WP NRS-scores, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 5b. Meta-analyse reductie ≥4 punten in (wekelijks gemiddelde) WP NRS-scores, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 6a. Meta-analyse: gemiddelde verandering in wekelijks gemiddelde van dagelijkse WP-NRS score, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 6b. Meta-analyse: gemiddelde verandering in wekelijks gemiddelde van dagelijkse WP-NRS score, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 7a. Meta-analyse: proportie patiënten met ≥4 punten reductie in POEM-score, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 7b. Meta-analyse: proportie patiënten met ≥4 punten reductie in POEM-score, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 8a. Meta-analyse gemiddelde verandering in POEM-score, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 8b. Meta-analyse gemiddelde verandering in POEM-score, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 9a. Meta-analyse gemiddelde verandering in CDLQI, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 9b. Meta-analyse gemiddelde verandering in CDLQI, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 10a. Meta-analyse gemiddelde verandering in DLQI, upa 15 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 10b. Meta-analyse gemiddelde verandering in DLQI, upa 30 mg vs. placebo (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 11a. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 TEAE’s, upa 15 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Figuur 11b. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 TEAE’s, upa 30 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Figuur 12a. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 serious TEAE, upa 15 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Figuur 12b. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 serious TEAE, upa 30 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Figuur 13a. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie, upa 15 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Figuur 13b. Meta-analyse proportie patiënten met ≥1 serious TEAE’s resulterende in discontinuatie, upa 30 mg vs. placebo (na 16 behandelweken)

Zoeken en selecteren

Upadacitinib

PICO bij alle uitgangsvragen

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

(P) Kinderen met constitutioneel eczeem (leeftijd: 0 t/m 18 jaar)

(I) JAK-remmer of biologic (zie onder)

(O) Zie uitkomstmaten

Biologics: dupilumab, tralokinumab

JAK-remmers: baricitinib, upadacitinib, abrocitinib

Uitkomstmaten bij alle uitgangsvragen

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

EASI-score, EASI-75, EASI-90
SCORAD-index
POEM-score
Jeuk (PP-NRS of zoals gerapporteerd in studie)

Secundair (belangrijk):

Kwaliteit van leven: (C)DLQI
Veiligheid (o.a. serious adverse events [ziekenhuis opname, mortaliteit], andere bijwerkingen)
Kosteneffectiviteit

Zoeken en selecteren voor alle uitgansvragen

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd in bijlage 4.

Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

Vergelijkend onderzoek
Systematische reviews o.b.v. vergelijkend onderzoek
Full-tekst geschreven in het Nederlands of Engels
Controlegroep: placebo, andere behandeling of geen behandeling
Niet vergelijkend onderzoek wordt op hoofdlijnen beschreven bij de overwegingen als er geen RCT’s zijn, of als aanvulling als er wel RCT’s zijn en dit van toegevoegde waarde wordt geacht (NB: in dit geval geen analyse middels GRADE)

Exclusie:

Interventies die niet in Nederland beschikbaar voor kinderen of waarvan dat niet verwacht wordt dat ze in de nabije toekomst beschikbaar komen
Studies waarin verschillende dosis of behandelfrequenties zijn onderzocht (zonder controle groep)
Publicaties die analyses presenteren over subgroepen op basis van een co-morbiditeit naast constitutioneel eczeem, mits deze studies geen aanvullende effectiviteit- en veiligheidsanalyses presenteren.

Resultaten

Er werden in totaal 158 studies/zoekresultaten geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract, waarvan 23 zoekresultaten over upadacitinib . Een groot deel hiervan werd geëxcludeerd wegens dat dit abstract-/posterpresentaties waren van een conferentie/meeting. Voor al deze resultaten werd achteraf gekeken of de gepubliceerde trial was geïncludeerd. Als dit niet zo was en er werd een volledige publicatie gevonden werd deze alsnog geïncludeerd voor full-tekstscreening.

Op basis van PICO en in- en exclusiecriteria werd na full-tekst beoordeling 1 systematische review over meerdere middelen/middelen groepen (één van de zes) initieel geschikt bevonden [Le et al. 2021]. Echter, wegens dat Paller et al. 2023 (gecombineerde effectiviteits- en veiligheids(sub)analyse t/m 16 weken van alle adolescenten (12 t/m 17 jaar) uit 3 RCTs (Measure Up 1, Measure 2 en AD Up)) dezelfde studies includeerde maar dan met subanalyse van adolescenten, werd deze review alsnog geëxcludeerd. Paller et al. 2023 werd samen met de t/m 16 weken analyse van de (subgroep) adolescenten uit Katoh et al. 2022 (ongoing phase 3,

randomized, multicenter studie) geïncludeerd voor meta-analyse.

Publicaties op basis van deze trials die rapporteren over gepoolde en/of post-hoc analyses werden meegenomen voor de overwegingen.

Referenties

Farmacotherapeutisch Kompas – Upadacitinib. Geraadpleegd via upadacitinib (farmacotherapeutischkompas.nl) [Bekeken op: 18-07-2024]
Guttman-Yassky, E., Teixeira, H. D., Simpson, E. L., Papp, K. A., Pangan, A. L., Blauvelt, A., ... & Irvine, A. D. (2021). Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. The Lancet, 397(10290), 2151-2168.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
Katoh, N., Ohya, Y., Murota, H., Ikeda, M., Hu, X., Ikeda, K., . . . Saeki, H. (2022). A phase 3 randomized, multicenter, double-blind study to evaluate the safety of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescent and adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis in Japan (Rising Up): An interim 24-week analysis. JAAD International, 6, 27-36. doi:doi:
Katoh, N., Ohya, Y., Murota, H., Ikeda, M., Hu, X., Ikeda, K., . . . Saeki, H. (2023). Safety and Efficacy of Upadacitinib for Atopic Dermatitis in Japan: 2-Year Interim Results from the Phase 3 Rising Up Study. Dermatology and Therapy, 13(1), 221-234. doi:doi:10.1007/s13555-022-00842-7
Paller, A. S., Ladizinski, B., Mendes-Bastos, P., Siegfried, E., Soong, W., Prajapati, V. H., . . . Irvine, A. D. (2023). Efficacy and Safety of Upadacitinib Treatment in Adolescents With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Analysis of the Measure Up 1, Measure Up 2, and AD Up Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol, 159(5), 526-535. doi:10.1001/jamadermatol.2023.0391
Reich, K., Teixeira, H. D., de Bruin-Weller, M., Bieber, T., Soong, W., Kabashima, K., ... & Silverberg, J. I. (2021). Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 397(10290), 2169-2181.
Rijksvaccinatieprogramma. (z.d.). Tijdstip van Vaccinaties. Geraadpleegd op 10 december 2024, van https://rijksvaccinatieprogramma.nl/professionals/richtlijnen/uitvoering/7-tijdstip-van-vaccinaties
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
Simpson, E. L., Papp, K. A., Blauvelt, A., Chu, C. Y., Hong, H. C. H., Katoh, N., . . . Guttman-Yassky, E. (2022). Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients With Moderate to Severe Atopic Dermatitis: Analysis of Follow-up Data From the Measure Up 1 and Measure Up 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatology, 158(4), 404-413. doi:doi:10.1001/jamadermatol.2022.0029
SmPC – Rinvoq, INN-upadacitinib.geraadpleegd via Rinvoq (europa.eu). Laatste update: 24-05-2024. [Bekeken op: 18-07-2024]

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 12-12-2025

Beoordeeld op geldigheid : 12-12-2025

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van het richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van deze richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem

Algemene gegevens

Aanleiding en afbakening onderwerp

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is de richtlijn Constitutioneel Eczeem (CE) in de periode 2022-2025 gedeeltelijk herzien. Deze herziening betreft de toevoeging van modules over de ‘nieuwe systemische middelen’: biologics en JAK-remmers, in deze verantwoording gaat het specifiek om de module biologics en JAK-remmers bij kinderen en adolescenten met CE.

CE is een veel voorkomende aandoening met een grote impact op het leven van patiënten. Ondanks goede therapeutische opties hebben nog steeds veel patiënten suboptimale behandeling van hun CE. In een in Europa uitgevoerde enquête onder 1189 patiënten met ernstig CE, geven tot wel 1 op de 4 patiënten aan niet goed om te kunnen gaan met hun eczeem en het gevoel te hebben de aandoening niet onder controle te kunnen houden. Daarnaast geeft 23% aan géén positieve kijk te hebben op hun leven (met eczeem). Patiënten ervaren tevens veel problemen als gevolg van onbeheersbare en persisterende jeuk, die een groot deel (57%) drijft tot wanhoop.[EFA, 2018]

Het Nationaal CE Project [NCEP (nvdv.nl)], opgesteld door meerdere partijen, heeft als doel het verbeteren van de CE-zorg in en voor de gehele keten; onder meer door het verschaffen van goede voorlichting die aansluit bij de behoefte van de patiënt, verbeterde voorlichting over de behandelmogelijkheden en goede voorlichting en begeleiding tijdens de behandeling. Dit zijn bij uitstek doelen die aan bod dienen te komen in medisch specialistische richtlijnen (als ook die van de NVDV), te meer sinds de komst van relatief nieuwe medicamenten.

Met de komst van biologics en Januskinase (JAK)-remmers voor patiënten met CE is het arsenaal aan behandelmogelijkheden uitgebreid, hetgeen bijdraagt om patiënten met CE die niet uitkomen met conventioneel systemische middelen controle van ziekte te bieden, met inherent een betere kwaliteit van leven.

Derhalve zijn de modules over de herziene en toegevoegde onderwerpen (biologics, JAK-remmers) zo opgesteld dat ze relevante en praktische aanbevelingen bieden voor de verschillende momenten (indicatiestelling en keuze van middel, vóór start behandeling/screening, tijdens de behandeling/monitoring en bij het stoppen van de behandeling) van de specialistische dermatologische zorg in de tweede/derde lijn.

De module over dupilumab is herzien t.o.v. de richtlijn uit 2019. De overige modules in deze richtlijn zijn toegevoegd. Eind 2024 volgt naar verwachting een toevoeging over de behandeling van kinderen met CE middels biologics en JAK-remmers.

Doel en doelgroep

Doel

Deze modulaire herziening is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming (expert opinion) gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Deze modulaire herziening geeft aanbevelingen over de begeleiding en behandeling van patiënten met CE die in aanmerking komen voor een biologic of JAK-remmer.

Doelgroep

De richtlijn is primair bestemd voor dermatologen. Alhoewel de indicatiestelling en het voorschrijven van biologics en JAK-remmers bij CE primair door de dermatoloog plaatsvindt, zijn verpleegkundig specialisten en physician assistants nauw betrokken bij de zorg voor patiënten met CE. Derhalve is de richtlijn ook relevant voor deze doelgroep. Secundair is de richtlijn eventueel nuttig voor oogartsen, internisten, (ziekenhuis)apothekers, allergologen en gynaecologen. Voor patiënten werd informatie ontwikkeld voor www.thuisarts.nl. Voor huisartsen geldt primair de NHG-Standaard. Vooralsnog zijn biologics en JAK-remmers voor de behandeling van CE middelen die in de 2^de, maar met name in de 3^de lijn worden voorgeschreven.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden.

Tabel 2: Overzicht werkgroepleden - Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2025 – specifiek voor de Kindermodule

Werkgroepleden – kindermodule	Vereniging/affiliatie
S. van den Ham-Stewart, dermatoloog (voorzitter)	NVDV
S.Pasmans, (kinder)dermatoloog	NVDV
P.A. Middelkamp Hup, (kinder)dermatoloog	NVDV
E. Mendels, (kinder)dermatoloog	NVDV
M. de Graaf, (kinder)dermatoloog	NVDV
M.A.J. van Rossum, kinderarts-reumatoloog	NVK
Ondersteuning – kindermodule	Vereniging/affiliatie
M.R. Masselink, arts-onderzoeker	NVDV
M.O. Hoogeveen, arts-onderzoeker	NVDV
W.A. van Enst, klinisch epidemioloog	NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel (tabel 3). De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Tabel 3: Overzicht belangenverklaringen werkgroepleden - Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024

Werkgroep lid	Hoofdfunct- ie(s)	Nevenfunctie(s)	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Acties
drs. S. van den Ham-Stewart	Dermatoloog IJsselland ziekenhuis	Project Huid in de Klas – Huidpatiënten Nederland: 1 sessie betaald, de rest onbetaald	Geen	Geen	IJsselland ziekenhuis neemt deel aan Bioday Registry	Geen	Geen	13 maart 2022	-
dr. F.M. Garritsen	Dermatoloog Haga ziekenhuis	Lid domeingroep kinderdermatologie NVDV	In 2021 deelname aan adviesraad over eczeem bij Abbvie en LeoPharma	Geen	Geen	Geen	Geen	17 maart 2022	-
dr. J.M. Oldhoff	Dermatoloog UMC Groningen	Voorzitter domeingroep SOA en huidinfecties Lid MDR SOA Lid leidraad PeIN Lid richtlijn alopecia Allen onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	29 maart 2022	-
dr. L.A.A. Gerbens	Dermatoloog Amsterdam UMC en Huid Medisch Centrum	- Co-auteur European Dermatology Forum (EDF) EuroGuiDerm Atopic Dermatitis guideline, geleid doorprof. dr. A. Wollenberg en prof. dr. C. Flohr. Onbetaald. - Projectleider UPDATE trial, beurs ZonMw. Mijn functie is in-kind. - Data Monitoring Board (DMC) van A-STAR registry UK/Ireland. Onbetaald. - Lid Board of Directors C3: The CHORD COUSIN Collaboration for Dermatology Outcomes. Onbetaald. - Lid Scientific Committee Skin Inflammation & Psoriasis International Network (SPIN). Onbetaald. - Advisory journal editor of Dutch Amsterdam Medical Student journal (AMSj). Onbetaald. - Lid Executive Committee Harmonising Outcome Measurements for Eczema (HOME) initiative. Onbetaald. - Lid steering committee of the international TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce and of the Dutch TREAT NL registry. Onbetaald.	Geen	Geen	Geen. Wel projectleider UPDATE trial; NB-UVB bij atopisch eczeem. Geen systemische medicatie is hierbij betrokken.	Geen	Geen	11 maart 2022	-
dr. M. de Graaf	Dermatoloog, met aandachtsgebied kinderen (kinderdermatoloog) UMC Utrecht	Geen	Geen financieel belang Wel lid van adviesraad over systemische medicatie voor Constitutioneel Eczeem (CE) van Sanofi Genzyme, Eli Lilly en Leo Pharma.	Geen	Betrokken bij CE onderzoek naar: - JAK remmers (Eli Lilly, Abbvie, Pfizer) - Biologicals (Sanofi Genzyme, Leo Pharma) - anti bacteriële verbandmiddelen (ZonMW)	Geen	Geen	11 maart 2022	-
dr. I.M. Haeck	Dermatoloog Reinier de Graaf ziekenhuis	Adviesraad/consultant voor: Lilly, Abbvie, Sonofi/Regeneron, LEO Pharma M18-891 studie Abbvie	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	29 maart 2022	-
dr. J.L. Thijs	AIOS dermatologie en post-doctoraal onderzoeker UMC Utrecht	Spreker voor Sanofi, LeoPharma, Almirall (betaald)	Geen	Geen	Medewerking aan wetenschappelijk onderzoek gefinancierd door Sanofi-Regeneron en LeoPharma	Geen	Geen	16 maart 2022	-
dr. G.E. Hoogslag	AIOS interne geneeskunde, fellow allergologie/klinische immunologie UMC Groningen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	29 maart 2022	-
dr. C.M. van Luijk	Oogarts UMC Utrecht. Subspecialisme voorsegment: chirurgisch en medisch cornea, conjunctiva en complexe cataract operaties.	Eenmalig betaalde nascholing door Santen (4-2021) Eenmalig deelname adviescommissie bijwerkingen dupilumab waarvoor vergoeding door Regeneron (12-2019)	Geen	Geen	Beurs voor onderzoek te besteden aan ciclosporine door Santen. Onderzoek nog niet gestart. Onafhankelijkheid verklaard in overeenkomst.	Bijzondere en unieke expertise in atopische oogpathologie binnen multidisciplinair eczeem zorg team in UMC Utrecht	Geen	29 maart 2022	-
dr. M.A.J. van Rossum	Kinderarts-reumatoloog/immunoloog Amsterdam UMC en gedetacheerd naar Reade Reumatologie Amsterdam	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	17 maart 2022	-
drs. F. Korving	Poliklinisch ziekenhuis apotheker Tergooi MC	Werkgroeplid NVDV-richtlijn psoriasis Beoordeling NVDV-richtlijn Acne Vulgaris	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	23 maart 2022	-
mw. K. Sterkenburg	Beleidsmedewerker onderzoek & kwaliteit bij de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten	Projectlid 'Eczeemvriendelijk Veenendaal'. Betaald.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	17 maart 2022	-
mw. F. Schussler-Raymakers	Verpleegkundig specialsist UMC Utrecht	Adviesraad Sanofi genzyme (betaald) Adviesraad Leo Pharma (betaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	10 juni 2022	-
dhr. W. Kouwenhoven	Patiëntvertegenwoordiger	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	14 maart 2022	-

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de zitting neming van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep en verwerking van het patiëntperspectief in de richtlijnmodules. Het conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE).

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst Raming	Toelichting
Biologics en JAK-remmers bij kinderen en adolescenten met CE	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het richtlijn is rekening gehouden met de implementatie van het richtlijn(modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan deze richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt.

Het implementatieplan is te vinden als bijlage per module.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden en gemandateerden van verschillende wetenschappelijke verenigingen en stakeholders. Voor een volledig overzicht wordt verwezen naar tabel 1.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De uitgangsvragen van de EDF-guideline werden geadapteerd naar de Nederlandse situatie. De modules over de herziene onderwerpen (biologics, JAK-remmers,) zo opgesteld dat ze relevante en praktische aanbevelingen bieden voor de verschillende momenten (indicatiestelling en keuze van middel, vóór start behandeling/screening, tijdens de behandeling/monitoring en bij stoppen van de behandeling) van de specialistische dermatologische zorg in de tweede/derde lijn.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen nieuwe indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn. De huidige indicatoren volstaan.

Kennislacunes

Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, als uitgangsvraag beschreven, is te vinden in bijlage 3.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist en na overleg met de patiënt, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is medio september tot november 2025 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar.

Referenties

Drucker AM, Morra DE, Prieto-Merino D, Ellis AG, Yiu ZZN, Rochwerg B, et al. Systemic Immunomodulatory Treatments for Atopic Dermatitis: Update of a Living Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022;158; 523-532.
Drucker AM. Systemic immunomodulatory treatments for atopic dermatitis: a living systematic review and network meta-analysis. 2022. https://eczematherapies.com/research/.
EFA: Giuseppe de Carlo, Sofia Romagosa, Isabel Proaño, Susanna Palkonen. Itching for Life: Quality of Life and costs for people with severe atopic eczema in Europe. EFA, European Federation of Allergy and Airways Diseases Patients’ Associations. 2018

Zoekverantwoording

EMBASE (datum 16-02-2023)

Zoektermen

#53. #22 AND #52 449
#52. #31 OR #35 OR #41 OR #47 OR #51 5,500,155
#51. #48 OR #49 OR #50 2,665,162
#50. selection:ti,ab AND criteria:ti,ab 90,476
#49. data:ti,ab AND extraction:ti,ab 94,751
#48. review:ti,ab 2,552,805
#47. #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 85,788
#46. relevant:ti,ab AND journals:ti,ab 9,237
#45. manual:ti,ab AND search*:ti,ab 15,030
#44. hand:ti,ab AND search*:ti,ab 23,035
#43. bibliograph*:ti,ab 36,217
#42. reference:ti,ab AND list:ti,ab 7,912
#41. #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 257,881
#40. cinahl:ti,ab OR cinhal:ti,ab 50,644
#39. bids:ti,ab 974
#38. science:ti,ab AND citation:ti,ab 7,954
#37. embase:ti,ab 180,463
#36. cochrane:ti,ab 163,608
#35. #32 OR #33 OR #34 847,118
#34. systematic:ti,ab 624,016
#33. meta:ti,ab AND analy*:ti,ab OR metaanaly*:ti,ab 341,493
#32. meta AND 'analysis'/exp 324,430
#31. #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR 2,773,441

#28 OR #29 OR #30

#30. random*:ti,ab 1,889,947
#29. randomized:ti,ab AND controlled:ti,ab AND 242,138

trial:ti,ab

#28. trial:ti,ab 1,076,310
#27. placebo*:ti,ab 357,228
#26. (crossover*:ti,ab OR cross:ti,ab) AND over*:ti,ab 361,895
#25. 'single blind':ti,ab AND procedure:ti,ab 1,014
#24. 'double blind':ti,ab AND procedure:ti,ab 5,844
#23. crossover:ti,ab AND procedure:ti,ab 3,917
#22. #6 AND #10 AND #21 846
#21. #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR 4,783

#18 OR #19 OR #20

#20. cibinqo:ti,ab 2
#19. abrocitinib:ti,ab 219
#18. rinvoq:ti,ab 12
#17. upadacitinib:ti,ab 1,097
#16. olumiant:ti,ab 26
#15. barcitinib:ti,ab 14
#14. adtralza:ti,ab 6
#13. tralokinumab:ti,ab 265
#12. dupixent:ti,ab 58 16
#11. dupilumab:ti,ab 3,423
#10. #7 OR #8 OR #9 6,145,496
#9. child* OR infant* OR babies* OR boy* OR girl* OR 5,926,382

pediatric* OR paediatric* OR adolescen*

#8. 'adolescent'/exp 1,882,081
#7. 'child'/exp 3,292,966
#6. #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 233,597
#5. 'atopic dermatitis'/exp 55,147
#4. dermatitis:ti,ab 96,872
#2. eczema:ti,ab 29,000
#1. 'eczema'/exp 40,900

Resultaten = [449]

MEDLINE in Ovid (datum 16-02-2023)

Zoektermen

1 exp Dermatitis/ 113978
2 dermatitis.ti,ab. 65161
3 exp Eczema/ 12554
4 eczema.ti,ab. 18160
5 exp Dermatitis, Atopic/ 23970
6 or/1-5 140521
7 exp Child/ or exp Infant/ or exp Adolescent/ 3925316
8 (child* or infant* or babies* or boy* or girl* or pediatric* or paediatric* or adolescen*).tw. 2383196
9 or/7-8 4524919
10 dupilumab.ti,ab. 1945
11 Dupixent.ti,ab. 39
12 tralokinumab.ti,ab. 134
13 adtralza.ti,ab. 3
14 baricitinib.ti,ab. 991
15 olumiant.ti,ab. 20
16 upadacitinib.ti,ab. 413
17 rinvoq.ti,ab. 5
18 abrocitinib.ti,ab. 117
19 cibinqo.ti,ab. 1
20 or/10-19 3281
21 6 and 9 and 20 304
22 Meta-Analysis as Topic/ 22114
23 meta analy$.tw. 258028
24 metaanaly$.tw. 2514
25 Meta-Analysis/ 175760
26 (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 274769
27 exp Review Literature as Topic/ 21784
28 or/22-27 435343
29 cochrane.ab. 127248
30 embase.ab. 145464
31 (psychlit or psyclit).ab. 917
32 (psychinfo or psycinfo).ab. 55430
33 (cinahl or cinhal).ab. 43492
34 science citation index.ab. 3697
35 bids.ab. 651
36 cancerlit.ab. 638
37 or/29-36 232497
38 reference list$.ab. 21631
39 bibliograph$.ab. 21950
40 hand-search$.ab. 8370
41 relevant journals.ab. 1329
42 manual search$.ab. 5833
43 or/38-42 53103
44 selection criteria.ab. 35272
45 data extraction.ab. 30849
46 or/44-45 63518
47 review/ 3116195
48 46 and 47 33947
49 Comment/ 996296
50 Letter/ 1207425
51 Editorial/ 636446
52 animal/ 7234887
53 human/ 21059072
54 52 not (52 and 53) 5059741
55 or/49-51,54 7117409
56 28 or 37 or 43 or 48 520149
57 56 not 55 494929
58 randomized controlled trial.pt. 586677
59 controlled clinical trial.pt. 95190
60 randomized.ab. 592581
61 placebo.ab. 235671
62 clinical trials as topic.sh. 200866
63 randomly.ab. 401908
64 trial.ti. 279285
65 or/58-64 1503720
66 57 or 65 1880213
67 21 and 66 86
Resultaten = [86]

Alle resultaten

Database	Datum	# hits
EMBASE	16-02-2023	449
MEDLINE	16-02-2023	86
Cochrane
Totaal		535
Duplicates		143
Netto aantal		392

Resultaten

randomized, multicenter studie) geïncludeerd voor meta-analyse.

Publicaties op basis van deze trials die rapporteren over gepoolde en/of post-hoc analyses werden meegenomen voor de overwegingen.

Richtlijnendatabase

Constitutioneel eczeem

Constitutioneel eczeem

JAK-remmers

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Professioneel perspectief

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen