Upadacitinib
Uitgangsvraag
Voorafgaand aan de behandeling
Wat moet er worden gedaan voorafgaand aan een behandeling met upadacitinib?
Tijdens de behandeling
Wat moet er worden gedaan tijdens een behandeling met upadacitinib?
Na de behandeling
Wat moet er worden gedaan na het staken van de behandeling met upadacitinib?
Laboratoriumcontroles
Welke laboratoriumcontroles moeten er worden verricht voor en tijdens een behandeling met upadacitinib?
Aanbeveling
Voorafgaand aan de behandeling
- Beoordeel de ernst van de ziekte met ten minste één arts-gerapporteerd meetinstrument (zoals EASI, vIGA-AD) en ten minste één patiënt-gerapporteerd meetinstrument (zoals NRS jeuk, POEM, PO-SCORAD, DLQI, RECAP/ADCT).[Williams et al. 2022 + HOME website]
- Anamnese: neem een anamnese af gericht op klachten passend bij of een voorgeschiedenis van: maligniteit (inclusief de huid), cardiovasculaire ziekten en risicofactoren (m.n.: roken (of in het verleden)), myocardinfarct, herseninfarct, DVT/longembolie), nier- en leverfunctiestoornissen, actieve/chronische infecties, herpesinfecties. Vraag tevens naar: zwangerschap, lactatie, (actieve) kinderwens, vaccinatiestatus en toekomstige reisplannen.
- Lichamelijk onderzoek:
- Beoordeel het eczeem (EASI en/of vIGA-AD)
- Wees bij het lichamelijk onderzoek alert op huidmaligniteiten inclusief cutaan T-cellymfoom (in het bijzonder in het geval van erythrodermie, late onset eczeem zonder atopische constitutie, forse aanhoudende exacerbatie, en/of therapieresistentie), en aanwezigheid van secundaire infecties, herpes simplex/zoster infectie, en acne.
- Aanvullend onderzoek: laboratoriumonderzoek conform Tabel 7.
- Adviseer, idealiter vóór start, het recombinante herpes zoster vaccin (Shingrix®) aan patiënten die voor een beoogde duur van ≥3 maanden behandeld worden met een JAK-remmer. Let op: in Nederland wordt dit herpes zoster vaccin (nog) niet vergoed voor deze indicatie.
- Inventariseer eventuele geplande/benodigde vaccinaties met een (verzwakt) levend vaccin in de toekomst EN adviseer pneumokokkenvaccinatie en jaarlijkse influenzavaccinatie conform LCI-richtlijn: Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.
- Adviseer bij verbetering van het eczeem de topicale steroïden geleidelijk af te bouwen en niet abrupt te staken.
- Geef algemene adviezen over zonbescherming vanwege verhoogde kans op huidmaligniteiten bij immuunsuppressie.
- Adviseer vrouwen die zwanger kunnen worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en tot tenminste 4 weken na de laatste dosis. Een zwangerschap moet vóór start en bij alle controlemomenten anamnestisch worden uitgesloten, bij twijfel wordt een zwangerschapstest aanbevolen (zie ook Tabel 7).
- Definieer doormiddel van ‘samen beslissen’ behandeldoelen en overweeg gebruik te maken van de module ‘Behandeldoelen’).
- Overweeg laagdrempelig om de dosis te verlagen of de behandeling te onderbreken bij het optreden van bijwerkingen (bijv. (ernstige) infecties, laboratorium afwijkingen) of comorbiditeiten (bijv. maligniteiten, cardiovasculaire events).
- Bespreek eventuele dosisverlaging bij gecontroleerde ziekte (zie ‘Dosering’ bij ‘Overwegingen’).
Tijdens de behandeling
- Beoordeel de ernst van de ziekte met ten minste één arts-gerapporteerd meetinstrument (zoals EASI, vIGA-AD) en ten minste één patiënt-gerapporteerd meetinstrument (zoals NRS jeuk, POEM, PO-SCORAD, DLQI, RECAP/ADCT).[Williams et al. 2022 + HOME website]
- Anamnese: neem een anamnese af gericht op klachten passend bij of een voorgeschiedenis van maligniteit (inclusief de huid), recente cardiovasculaire events, actieve infecties, herpesinfecties, spierklachten, acne en (actieve) kinderwens.
- Lichamelijk onderzoek:
- Beoordeel het eczeem (EASI en/of vIGA-AD)
- Wees bij het lichamelijk onderzoek alert op huidmaligniteiten inclusief cutaan T-cellymfoom (in het bijzonder in het geval van erythrodermie, late onset eczeem zonder atopische constitutie, forse aanhoudende exacerbatie, en/of therapieresistentie), en aanwezigheid van secundaire infecties, herpes simplex/zoster infectie, en acne.
- Aanvullend onderzoek: laboratoriumonderzoek conform Tabel 7.
- Een zwangerschap moet vóór start en bij alle controlemomenten anamnestisch worden uitgesloten, bij twijfel wordt een zwangerschapstest aanbevolen (zie ook Tabel 7).
- Overweeg te staken van de behandeling bij patiënten die na 8-12 weken behandeling geen tekenen vertonen van therapeutisch voordeel.
- Overweeg laagdrempelig om de dosis te verlagen of de behandeling te onderbreken bij het optreden van bijwerkingen (bijv. (ernstige) infecties, laboratorium afwijkingen) of comorbiditeiten (bijv. maligniteiten, cardiovasculaire events).
- Overweeg dosisverlaging bij gecontroleerde ziekte (zie ‘Dosering’ bij ‘Overwegingen’).
Na de behandeling
- Monitor de ziekteactiviteit en behandelwensen van patiënt, en pas hier toekomstige therapie op aan.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen het advies te krijgen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en tot tenminste 4 weken na de laatste dosis.
Laboratoriumcontroles
Voer laboratoriumcontroles uit voor de parameters genoemd in Tabel 7 volgens aangegeven frequentie.
Screening
In de praktijk wordt door de richtlijnwerkgroep voor alle JAK-remmers dezelfde screening en onderzoeken ter monitoring van de behandeling aanbevolen. Screening en monitoring betreft een volledig bloedbeeld inclusief leukocyten differentiatie, nierfunctie, leverfunctie, en lipidenspectrum. Infectiescreening op hiv, hepatitis B en C en tuberculose is aan te raden voordat de therapie wordt gestart (voor tuberculosescreening bestaat een vast algoritme, zie Tabel 7 voor meer informatie). Het bepalen van de creatinekinase(CK)-waarde is op indicatie. Een zwangerschap moet vóór start en bij alle controlemomenten anamnestisch worden uitgesloten, bij twijfel wordt een zwangerschapstest aanbevolen.
De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met een absolute lymfocytentelling van < 0,5 × 109/L, een absolute neutrofielentelling van < 1 x 109/L of met een hemoglobinewaarde < 5 mmol/L. De behandeling kan worden ingesteld zodra de waarden tot boven deze limieten hersteld zijn.
Monitoring
Zie Tabel 7 voor adviezen en afkapwaarden.
Tabel 7. Laboratoriumcontroles (upadacitinib)
|
Parameter |
Bij intake |
Bij 4 weken |
Bij 12-16 weken |
Tijdens onderhoudsdosering (elke 3-6 maanden) |
|
Bloedonderzoek |
|
|
|
|
|
x |
x |
x |
x |
|
x |
x |
x |
x |
|
x |
x |
x |
x |
|
(x) |
(x) |
(x) |
(x) |
|
x |
|
x |
Jaarlijks |
|
Hiv* |
x |
|
|
|
|
HBV/HCV* |
x |
|
|
|
|
Zwangerschap** |
x |
x |
x |
x |
|
TBC screening*** |
x |
|
|
|
|
Grenswaarden: Hemoglobine <5 mmol/L à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Absoluut lymfocyten aantal <0,5 x 109/L à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Absoluut neutrofielen aantal <1 x 109/L de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Leukocyten <3,0 x 109/L. à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd. Trombocyten <50 x 109/L. à de behandeling moet worden onderbroken en mag worden hervat als het boven deze waarde is teruggekeerd, streef naar >100 x 109/L. Bij 2x trombocyten tussen de 50-100 x 109/L: overweeg ook te onderbreken. ALAT ≥3 x de bovengrens van normaalwaarde → overleg/verwijzen MDL-arts. Cholesterol en triglyceriden à indien van toepassing verwijs naar de huisarts bij afwijkingen. Serum kreatinine (eGFR) >130% boven de uitgangswaarde van de patiënt → intensivering frequentie van controles en evt. aanpassing van de dosering. CK >5 x bovengrens van normaalwaarde à (sport)anamnese uitvragen, opnieuw controle binnen een week, indien persisterend overleg met reumatoloog. Waarden met een klinische consequenties zijn een veelvoud hiervan, waarbij >10.000 vaak pas sprake kan zijn van rhabdomyolyse of myositis. Een verhoogd CK behoeft maar zelden tot staken van de medicatie te leiden. |
||||
|
(X) = op indicatie (spierzwakte, spierstijfheid, verminderde inspanningstolerantie, snel optredende spierpijn met spierkrampen na inspanning, roodbruine urine, verwardheid) *Screenen middels serologie; bij recente test (<6 maanden) dient de indicatie ingeschat te worden door het uitvragen van het risico op deze infecties. **Anamnestisch uitsluiten en bij twijfel testen middels zwangerschapstest. ***Zie FMS-richtlijn Tuberculosescreening voorafgaande aan immunosuppressieve medicatie. |
||||
Overwegingen
Uitgangsvraag
Welke andere gegevens zijn van belang bij een behandeling met upadacitinib?
Indicatie
Upadacitinib is geïndiceerd en goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van matig tot ernstig constitutioneel eczeem (CE) bij o.a. volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.[SmPC, 2023]
Effectiviteit
Er is één fase II studie met 167 volwassen patiënten die drie verschillende doseringen upadacitinib (30 mg per dag, 15 mg per dag en 7,5 mg per dag) voor CE onderzocht in vergelijking met placebo.[Guttman-Yassky et al. 2020] De studie werd gedurende 16 weken uitgevoerd. Upadacitinib was superieur aan placebo voor alle doseringsgroepen in Eczema Area and Severity Index (EASI) -score: gemiddelde verandering 74% voor 30 mg, 62% voor 15 mg, 39% voor 7,5 mg en 23% voor placebo (p=0,03, <0,001, <0,001). Bovendien werden significante verbeteringen gemeten middels de SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) index, Numerical Rating Scale (NRS) Peak Pruritus en Patient Oriented Eczema Measure (POEM) -scores.
Drie fase III gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies (MEASURE-UP 1, MEASURE-UP 2, AD-Up) onderzochten vervolgens de werkzaamheid en veiligheid bij 2584 patiënten (waarvan 344 adolescenten) van 12 jaar en ouder met matig tot ernstig CE. Zij werden 16 weken behandeld met upadacitinib 15 mg, 30 mg of placebo (1:1:1).[Guttman-Yassky et al. 2021] In de derde studie (AD-Up) werd de combinatie van upadacitinib met topicale corticosteroïden onderzocht.[Reich et al. 2021] De MEASURE-UP studies lieten een significant groter aantal patiënten zien die het primaire eindpunt EASI-75 (reductie in EASI score van 75%) bij 16 weken behaalden in de upadacitinib groepen 15 mg en 30 mg ten opzichte van de placebogroepen; MEASURE-UP 1: 15 mg (70%); 30 mg (80%) en placebo (16%), MEASURE-UP 2: 15 mg (60%); 30 mg (73%) en placebo (13%). Ook was het andere primaire eindpunt, het aantal patiënten met een validated Investigator’s Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA- AD) score van 0 (clear) of 1 (almost clear) en tevens 2 of meer stappen verbetering bij 16 weken, significant hoger in de upadacitinib groepen dan in de placebogroep. Daarnaast was er sprake van een snelle significante verbetering van jeuk bij upadacitinib gebruik; voor upadacitinib 30 mg na 2 dagen en voor upadacitinib 15 mg na 3 dagen. In beide studies lieten secundaire patiënt-gerapporteerde uitkomsten zoals pijn, kwaliteit van leven (DLQI), angst en depressie (HADS-A en HADS-D) en ernst van symptomen van CE (POEM) eveneens significante verschillen zien bij 16 weken ten gunste van upadacitinib. De AD-Up studie behaalde vergelijkbare resultaten bij 16 weken: EASI-75 bij upadacitinib 15 mg + topicale corticosteroïden (TCS) (65%) en bij upadacitinib 30 mg + TCS (77%) ten opzichte van placebo + TCS (26%).
De follow-up studies tot week 52 van de MEASURE-UP 1 en 2 laten een blijvende werkzaamheid zien: EASI-75 in 82% en 79.1% bij upadacitinib 15 mg, en 84.9% en 84.3% bij upadacitinib 30 mg.[Simpson 2022] In week 52 behaalden 59.2% en 52.6% op upadacitinib 15 mg een vIGA-AD van 0 of 1 en 62.5% en 65.1%. op upadacitinib 30 mg. Ook de follow-up van de AD-Up studie tot week 52 laat een werkzaamheids- en veiligheidsprofiel op lange termijn zien dat vergelijkbaar is met de onderzoeken van 16 weken: EASI-75 bij upadacitinib 15 mg + TCS in 50,8% en bij upadacitinib 30 mg + TCS in 69%.[Silverberg et al. 2021] Na 1 jaar behaalden respectievelijk 33,5% en 45,2% een vIGA-AD van 0 of 1, en wat betreft de NRS jeuk rapporteerden 45,3% in de upadacitinib 15 mg behandelgroep en 57,5% in de upadacitinib 30 mg behandelgroep, een verbetering van 4 of meer punten.
In een head-to-head fase IIIb studie waarbij volwassen CE-patiënten werden gerandomiseerd naar upadacitinib 30 mg eenmaal daags (n=348) of dupilumab 300 mg om de week (n=344) behaalden 247 upadacitinib patiënten (71,0%) en 210 dupilumab patiënten (61,1%) een EASI-75 na 16 weken (p=0.006).[Blauvelt et al. 2021] Alle secundaire eindpunten toonden ook de superioriteit aan van upadacitinib ten opzichte van dupilumab, inclusief verbetering van de ergste NRS pruritus score al in week 1, het behalen van EASI-75 al in week 2 en EASI-100 in week 16. Het aantal ernstige infecties, eczema herpeticum, herpes zoster infecties en laboratorium gerelateerde bijwerkingen waren hoger bij patiënten die upadacitinib gebruikten, terwijl het percentage conjunctivitis hoger was bij dupilumab patiënten.
Tenslotte is middels een systematisch literatuuronderzoek en levende netwerk meta-analyse onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van o.a. upadacitinib vergeleken met de andere systemische middelen beschikbaar voor CE.[Drucker et al. 2022 + websites] In de meeste studies wordt primair vergeleken met placebo, maar middels deze netwerk meta-analyse kunnen relatieve schattingen voor werkzaamheid en veiligheid gedaan worden voor behandelingen die niet head-to-head vergeleken zijn. Hieruit komt naar voren dat na 16 weken upadacitinib 30 mg (naast abrocitinib 200 mg) mogelijk iets effectiever is dan dupilumab, en upadactinib 15 mg gelijkwaardig is aan dupilumab.
Veiligheid
De cumulatieve incidentie cijfers van bijwerkingen waren 78,6% voor 30 mg, 76,2% voor 15 mg, 73,8% voor 7.5 mg en 62,5% voor placebo in de fase II studie, en zijn vergelijkbaar met de sindsdien gepubliceerde studies.[Guttman-Yassky et al. 2020] Bovenste luchtweginfecties en acne werden het meest frequent gerapporteerd voor upadacitinib. De cumulatieve incidentie cijfers van ernstige bijwerkingen waren 0% voor 30 mg, 2,4% voor 15 mg, 4,8% voor 7.5mg en 2,4% voor placebo. Er waren weinig patiënten die stopten vanwege bijwerkingen zowel in de placebo en upadacitinib groepen (n= <5 voor elke groep).
In de placebo-gecontroleerde studies tot 16 weken was de totale frequentie van infecties 39% bij upadacitinib 15 mg gebruik en 43% bij upadacitinib 30 mg gebruik versus 30% in de placebo groep. De frequentie van ernstige infecties was respectievelijk 0,8% en 0,4% in de upadacitinib 15 mg en 30 mg groep versus 0,6% in de placebo groep.[SmPC, 2023] Bij 16 weken behandeling met upadacitinib 15 mg en 30 mg kwam eczema herpeticum in respectievelijk 0,7% en 0,8% van de patiënten voor, vergeleken met 0.4% in de placebogroep (1,6 en 1,8 voorvallen per 100 patiëntjaren, respectievelijk). Herpes zoster infecties kwamen voor bij upadacitinib 15 mg en 30 mg upadacitinib (3,5 en 5,2 voorvallen per 100 patiëntjaren, respectievelijk), maar verliepen niet ernstig en betroffen meestal slechts één dermatoom.[SmPC, 2023]
In een fase III studie werden 272 Japanse patiënten (leeftijd 12-75 jaar) met matig tot ernstig CE gerandomiseerd in 3 groepen (15 mg upadacitinib, 30 mg upadacitinib en placebo; allen in combinatie met een topicale corticosteroïden) om de veiligheid van upadactinib in combinatie met topicale corticosteroïden te onderzoeken. Bijwerkingen die tijdens de behandeling optraden werden gerapporteerd in 56,0%, 63,7% en 42,2% van de patiënten in week 16. De meest voorkomende bijwerkingen waren acne (13,2%; 19,8%; 5,6%), nasofaryngitis (13,2%; 15,4%; 15,6%) en herpes zoster infectie (0%; 4,4%; 0% ─ dit risico lijkt hoger te zijn in de Japanse populatie t.o.v. andere onderzochte populaties). Trombo-embolische voorvallen, maligniteiten, gastro-intestinale perforaties of sterfgevallen traden niet op.[Katoh et al. 2022]
Combinatie met andere behandelingen
Tot op heden zijn geen onderzoeken gepubliceerd waarin het gebruik van upadacitinib gecombineerd met andere systemische therapieën bij CE-patiënten wordt beoordeeld, maar de combinatietherapie met MTX (dosis niet gespecificeerd) is een combinatie waar in de praktijk ervaring mee is opgedaan bij de behandeling van reumatoïde artritis, zij het alleen met de dosis upadacitinib van 15 mg per dag.[Fleischmann et al. 2019] De combinatie met o.a. CsA, AZA, 6-mercaptopurine, tacrolimus, biologics (en/of DMARDs) en andere JAK-remmers is niet onderzocht in klinische studies en is daarom niet aanbevolen vanwege het extra risico op immunosuppressie.[SmPC, 2023]
Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerkingen zijn hieronder weergeven (Tabel 8).
Bij patiënten van ≥ 65 jaar met CE is er een verhoogd risico op bijwerkingen bij een dosis van 30 mg vergeleken met een dosis van 15 mg.
Tabel 8. Overzicht van belangrijke bijwerkingen, volgens MedDRA. Zie de SmPC voor een volledige lijst.*
|
Frequentie |
Bijwerking |
|
Zeer vaak (≥10%) |
Bovenste luchtweginfectie, acne. |
|
Vaak (1-10%) |
Niet-melanoom huidkanker, herpes zoster infectie, herpes simplex infectie, folliculitis, influenza, urineweginfectie, hoesten, buikpijn, misselijkheid, urticaria, huiduitslag, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, anemie, neutropenie, lymfopenie, CK stijging, gewichtstoename |
|
Soms (0,1-1%) |
Pneumonie, bronchitis, orale candidiasis, diverticulitis, sepsis, ernstige overgevoeligheidsreacties, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, verhoogd ALAT en ASAT. |
Real-world evidence
Er wordt hedendaags toenemend gepubliceerd over bijwerkingen vanuit de ervaringen met middelen in de dagelijkse praktijk (real-world evidence [RWE]). De verwachting is dan ook dat de kennis over de te verwachten bijwerkingen zal gaan toenemen bij een opkomst in de toepassing van upadacitinib.
Lage bloedsuikerwaardes
De JAK-remmer(s) baricitinib, updacitinib en tofacitinib hebben mogelijk een bloedglucose verlagend effect bij patiënten met diabetes mellitus. In een Europese database zijn in totaal 43 meldingen gedaan van verlaagde glucosewaarden bij de JAK-remmers tofacitinib (twintig meldingen), baricitinib (negentien meldingen) en upadacitinib (vier meldingen). Vier van deze meldingen komen uit Nederland. Bij alle meldingen was een verlaagde of zelfs te lage glucosewaarde in het bloed te zien na starten met de JAK-remmer. Soms moest de dosering van diabetesmedicatie hierdoor worden verlaagd. Ook moest de dosering van diabetesmedicatie juist weer worden opgehoogd nadat was er gestopt werd met de JAK-remmer.[Van Lint et al., 2022]
Omdat de bewijskracht van deze ‘nieuwe’ bijwerking nog te laag is verbindt de werkgroep hier geen aanbevelingen voor de praktijk aan.
Dosering
Upadacitinib is geregistreerd in de dosering van 15 mg per dag en 30 mg per dag voor CE. Het kan worden voorgeschreven in combinatie met topicale corticosteroïden en topicale calcineurineremmers.[SmPC, 2023]
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 15 mg of 30 mg eenmaal daags.
-
- Een dosis van 30 mg kan voorgeschreven worden voor patiënten met een hoge ziektelast of onvoldoende respons op 15 mg.
- Voor onderhoud moet de laagste effectieve dosis worden overwogen.
De aanbevolen dosis voor ouderen (≥65 jaar) is 15 mg eenmaal daags.
Dosisaanpassing of tijdelijke onderbreking [SmPC, 2023; NVDV-standpunt upadacitinib]
- Chronische of recidiverende infecties: aanpassing van de dosis dient overwogen te worden. Zie ook paragraaf: speciale overwegingen.
- Afwijkingen in screenend en monitorend laboratoriumonderzoek: zie de paragraaf laboratoriumcontroles: screening en monitoring.
- Nierinsufficiëntie: indien er sprake is van ernstige nierinsufficiëntie (eGFR >15 en <30 ml/min) kan er uitsluitend 15 mg per dag voorgeschreven worden onder strikte controle. Bij milde tot matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Het gebruik bij patiënten met eindstadium nierfalen is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.
- Leverfunctiestoornissen: indien er sprake is van ernstige levercirrose (Child Pugh C) dient upadacitinib niet voorgeschreven te worden. Bij milde (Child Pugh A) tot matige (Child Pugh B) levercirrose kan de normale dosering gebruikt worden. Voor berekenen van de Child Pugh classificatie zie hier. Overleg eventueel met MDL-arts indien er twijfel is over de ernst van de levercirrose en altijd bij iemand met de diagnose ernstige levercirrose.
- Vaccinaties: bij vaccineren met levend (verzwakt) vaccin: zie paragraaf vaccinaties.
Dosisreductie/interval verlenging
Op dit moment is er nog weinig literatuur beschikbaar over het aanpassen van de on-label dosering door middel van vermindering van dosis of het verlengen van het interval zodra het CE onder controle is/ziekte controle is bereikt.
Bij gecontroleerde ziekte kan getracht worden de dosis te halveren, of (indien reeds de laagste dosis wordt gebruikt) de dosis om de dag in te nemen.
Wijze van toediening
Upadacitinib moet eenmaal per dag oraal met of zonder voedsel worden ingenomen en mag op elk moment van de dag worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en mogen niet worden gesplitst of fijngemaakt en er mag niet op gekauwd worden om er zeker van te zijn dat de gehele dosis correct wordt ingenomen.[SmPC, 2023]
Contra-indicaties
Absolute contra-indicaties
- Ernstige actieve infecties, zoals actieve tuberculose (TBC)
- Onbehandelde latente TBC
- Actieve maligniteit
- Ernstige levercirrose (Child Pugh C)
- Eindstadium nierfalen
- Actieve zwangerschap
- Het geven van borstvoeding
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen
Relatieve contra-indicaties
- Leeftijd ≥65 jaar*
- Verhoogd risico op of voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire problemen (zoals myocardinfarct of herseninfarct)*
- Rokers of patiënten die in het verleden gedurende een langere tijd hebben gerookt*
- Patiënten met een verhoogd risico op maligniteiten*
- Maligniteit in de voorgeschiedenis, met uitzondering van non-melanoma skin cancer (NMSC)*
- Diepveneuze trombose of longembolie (in de voorgeschiedenis) of hoog risico hierop* (leeftijd, obesitas, grote chirurgische ingreep, immobilisatie)
- Recente of geplande vaccinatie met levend vaccin
- Diverticulitis
- Gastro-intestinale perforatie
- Diabetes, hypertensie en hypercholesterolemie (indien lifestyleaanpassing en/of medicatie, met goed effect: géén contra-indicatie voor start JAK-remmer)
- Patiënten blootgesteld aan tuberculose (TBC) of woonachtig geweest of gereisd in gebieden met endemische TBC of endemische mycoses
- Behandelde hiv, hepatitis B en/of C (in de voorgeschiedenis); overleg met internist-infectioloog danwel MDL-arts
- Chronische of recidiverende infecties
- Onderliggende conditie met verhoogde kans op infecties
- Voorgeschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie
*dringend advies van EMA om geen JAK-remmer voor te schrijven tenzij er geen alternatieve behandeling voorhanden is.[EMA]
Speciale overwegingen
Voor starten van de behandeling
- Infecties: behandeling met upadacitinib mag niet worden gestart wanneer een patiënt een ernstige actieve infectie heeft.
- Tuberculose: Patiënten moeten op tuberculose (TBC) worden gescreend voordat met een behandeling met upadacitinib wordt begonnen (zie Tabel 7). Upadacitinib mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve TBC. Bij patiënten met niet eerder behandelde, latente TBC moet anti-TBC-therapie vóór de start van de behandeling worden gegeven. Hierin wijkt de werkgroep af van de SmPC, welke dit ter overweging laat.
- Vaccinaties: Vóór start behandeling wordt geadviseerd toekomstige reisplannen waarvoor vaccinaties nodig zijn in kaart te brengen en te zorgen voor een goede vaccinatiestatus.
Geïnactiveerde/dode/niet-levende vaccins
Deze vaccins kunnen over het algemeen zonder problemen worden gegeven; de respons op vaccinaties kan echter verminderd zijn.
- Het wordt aanbevolen om geïnactiveerde vaccins bij voorkeur 2 weken voorafgaand aan de start van systemische therapie te geven. Als patiënten reeds systemische immunosuppressieve therapie krijgen zou een geïnactiveerd vaccin moeten worden gegeven zonder onderbreking van de behandeling.[Wagner et al., 2019]
- Het wordt aanbevolen het recombinante herpes zoster vaccin (Shingrix®) voor te schrijven aan patiënten die voor een beoogde duur van ≥3 maanden behandeld worden, vóór de start met een JAK-remmer (idealiter 2 vaccinaties voor start behandeling, waarbij tussen de laatste vaccinatie en start 2 weken zit). In de praktijk zal de 2de vaccinatie vaak tijdens de behandeling plaatsvinden, om onnodig uitstellen van de behandeling te voorkomen.[NVDV-standpunt recombinant zoster vaccin] Let op: in Nederland wordt dit herpes zoster vaccin (nog) niet vergoed voor deze indicatie.
- Adviseer pneumokokkenvaccinatie (eerst PCV13 gevolgd door PPV23 na ≥ 2 maanden, meestal tijdens behandeling met JAK-remmer; PPV23-booster herhalen elke 5 jaar) en jaarlijkse influenzavaccinatie conform LCI-richtlijn: Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.
Levende en levende verzwakte vaccins
Deze vaccins worden niet aanbevolen tijdens of vlak voor start van upadacitinib. Er zijn geen data beschikbaar over de veiligheid en respons op deze vaccins bij upadacitinib gebruik. Verwijs hiervoor bij voorkeur naar een gespecialiseerd vaccinatiecentrum met ervaring m.b.t. vaccinatie bij patiënten die immuun-modulerende middelen gebruiken.
- Het is aanbevolen om patiënten te vaccineren met levende en levende verzwakte immunisaties in overeenstemming met de huidige vaccinatierichtlijnen minstens 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met upadacitinib.[ACR, 2022]
- In het geval van noodzakelijke indicatie tijdens behandeling, wordt aangeraden upadacitinib minstens 1 week te onderbreken alvorens het toedienen van (verzwakt) levende vaccins. Na vaccinatie met een levend (verzwakt) vaccin moet minstens 4 weken gewacht worden met (her)start upadacitinib.[ACR, 2022]
Tijdens de behandeling
- Infecties: bij patiënten met chronische of recidiverende infecties dient dosisaanpassing of staken overwogen te worden. Behandeling met upadacitinib moet worden onderbroken wanneer een patiënt een ernstige actieve infectie heeft, en mag hervat worden als de infectie onder controle is.
- Herpes zoster infectie: de incidentie van herpes zoster reactivatie bij patiënten op een JAK-remmer is verhoogd. Het is daarom belangrijk patiënten te instrueren over symptomen die passen bij een reactivatie, zodat de patiënt vroegtijdig contact op kan nemen met de behandelaar. De Werkgroep adviseert tijdelijke onderbreking van de behandeling, tot er duidelijk herstel optreedt en er geen uitbreiding van huidlaesies meer is. Vaccinatie tegen herpes zoster voorafgaand aan de start met een JAK-remmer wordt aanbevolen.
- Herpes simplex infectie: bij het gebruik van JAK-remmers bestaat er een verhoogde incidentie van reactivering van het herpes simplex virus. Omdat een herpes simplex infectie ernstiger kan verlopen tijdens het gebruik van een JAK-remmer is het te overwegen, afhankelijk van de ernst, om tijdelijk te stoppen met de JAK-remmer. De richtlijnwerkgroep adviseert zo nodig gedurende een aantal dagen te stoppen, tot er duidelijk herstel optreedt en er geen uitbreiding van huidlaesies meer is (vaak is dat 1 week).[NTvDV. 2023 Jan] Bij patiënten met frequent recidiverende herpes simplex infecties kan een onderhoudsbehandeling met valaciclovir overwogen worden.
Maligniteit:
Er zijn onvoldoende gegevens in de CE-populatie om specifieke uitspraken te doen over het risico op maligniteiten als gevolg van behandeling met een JAK-remmer. Hoewel gegevens uit fase 3 klinische onderzoeken naar systemische behandelingen voor CE geen signalen laten zien van verhoogde incidentie hebben deze studies onvoldoende follow-up tijd en zijn ze niet geschikt om veranderingen in de incidentie van kanker op te sporen.[Adam et al., 2023] Het risico op maligniteiten, waaronder lymfoom, is bij patiënten met reumatoïde artritis, die met een JAK-remmer werden behandeld, verhoogd. Dit is bij CE-patiënten die behandeld werden met een JAK-remmer nog niet gerapporteerd.
- Start géén JAK-remmer bij patiënten met een actieve maligniteit.
- De risico’s en voordelen van upadacitinib behandeling dienen overwogen te worden voor het starten van de behandeling bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis (anders dan non-melanoma skin cancer (NMSC)).[SmPC, 2023] JAK-remmers dienen alleen te worden gebruikt als er géén geschikte behandelalternatieven beschikbaar zijn. Overleg bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis waarvoor nog follow-up, met de desbetreffende behandelaar voorafgaande aan start met een JAK-remmer. Bij het ontwikkelen van een maligniteit tijdens de behandeling adviseert de richtlijnwerkgroep, op basis van expert opinion, de behandeling te onderbreken en te overleggen met een aangewezen specialist.
- Wees bij het lichamelijk onderzoek (voor en tijdens de behandeling) alert op huidmaligniteiten inclusief cutaan T-cellymfoom (in het bijzonder in het geval van erythrodermie, late onset eczeem zonder atopische constitutie, forse aanhoudende exacerbatie, en/of therapieresistentie).
Zwangerschap, lactatie en kinderwens
Zwangerschap: de JAK/STAT route blijkt een rol te spelen bij celadhesie en cel polariteit wat van invloed kan zijn op de vroeg embryonale ontwikkeling. Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van upadacitinib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Upadacitinib was teratogeen in ratten en konijnen met effecten in de botten van ratfoetussen en in het hart van konijnfoetussen bij blootstelling in utero [SmPC, 2023; NVDV-standpunt upadacitinib] Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot minstens 4 weken na laatste dosis.[SmPC, 2023; Adam et al., 2023] Als een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van upadacitinib dient direct gestopt te worden en moet zij geïnformeerd worden over het potentiële risico voor de foetus. Upadacitinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.
Lactatie: vrouwen die borstvoeding geven dienen geen upadacitinib te gebruiken. Het is niet bekend of upadacitinib/metabolieten in de humane borstvoeding komen. In dieren lijkt hier sprake van te zijn. Een risico voor de pasgeborene/baby kan derhalve niet worden uitgesloten.[SmPC, 2023]
Kinderwens: het effect van upadacitinib op de fertiliteit in mensen is niet onderzocht. Dierstudies (mannelijke en vrouwelijke ratten) toonden geen effect aan op de fertiliteit.[SmPC, 2023]
Overige indicaties upadacitinib
CE-patiënten die een bijkomende auto-immuunziekte hebben, zoals reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of ziekte van Crohn of colitis ulcerosa kunnen mogelijk gunstige effecten ervaren, aangezien upadacitinib ook is goedgekeurd voor deze indicaties.[Blauvelt et al. 2021] Ook kan het gunstig werken voor patiënten met alopecia areata, maar hiervoor is upadacitinib nog niet goedgekeurd.[Gori et al., 2023; Asfour et al., 2022; Cantelli et al., 2022; Gambardella et al., 2021]
Onderbouwing
Achtergrond
Upadacitinib is een immunosuppressivum. Het remt selectief en reversibel Januskinase (JAK). Januskinasen zijn intracellulaire enzymen die cytokine of groeifactorsignalen overbrengen die betrokken zijn bij hematopoëse, ontsteking en de afweerfunctie. Upadacitinib remt deze intracellulaire signaalroutes van signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STAT's). Het remt JAK1 of JAK1/3 en in mindere mate JAK-2.[FK upadacitinib, 2023]
Referenties
- ACR 2022: Bass, A.R., Chakravarty, E., Akl, E.A., Bingham, C.O., Calabrese, L., Cappelli, L.C., et al. 2022 American College of Rheumatology Guideline for Vaccinations in Patients with Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Care Res, 75: 449-464. https://doi.org/10.1002/acr.25045
- Adam DN, Gooderham MJ, Beecker JR, Hong CH, Jack CS, Jain V, Lansang P, Lynde CW, Papp KA, Prajapati VH, Turchin I, Yeung J. Expert consensus on the systemic treatment of atopic dermatitis in special populations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jun;37(6):1135-1148. doi: 10.1111/jdv.18922. Epub 2023 Feb 8. PMID: 36695072.
- Asfour L, Getsos Colla T, Moussa A, Sinclair RD. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. Int J Dermatol. 2022 Nov;61(11):e416-e417. doi: 10.1111/ijd.16316. Epub 2022 Jun 20. PMID: 35722925.
- Blauvelt A, Teixeira HD, Simpson EL, Costanzo A, De Bruin-Weller M, Barbarot S, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2021;157; 1047-1055.
- Cantelli M, Martora F, Patruno C, Nappa P, Fabbrocini G, Napolitano M. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatol Ther. 2022 Apr;35(4):e15346. doi: 10.1111/dth.15346. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35102663; PMCID: PMC9285444.
- Drucker AM, Morra DE, Prieto-Merino D, Ellis AG, Yiu ZZN, Rochwerg B, et al. Systemic Immunomodulatory Treatments for Atopic Dermatitis: Update of a Living Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022;158; 523-532.
- Drucker AM. Systemic immunomodulatory treatments for atopic dermatitis: a living systematic review and network meta-analysis. 2022. and Website: https://eczematherapies.com/research/
- Farmacotherapeutisch Kompas - Upadacitinib. Geraadpleegd in juni 2023 via upadacitinib (farmacotherapeutischkompas.nl)
- Fleischmann RM, Genovese MC, Enejosa JV, Mysler E, Bessette L, Peterfy C, et al. Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch to alternate therapy in patients with insufficient response. Ann Rheum Dis. 2019;78; 1454-1462.
- Gambardella A, Licata G, Calabrese G, De Rosa A, Alfano R, Argenziano G. Dual Efficacy of Upadacitinib in 2 Patients With Concomitant Severe Atopic Dermatitis and Alopecia Areata. Dermatitis. 2021 Oct 1;32(1S):e85-e86. doi: 10.1097/DER.0000000000000780. PMID: 34405831.
- Gori N, Cappilli S, Di Stefani A, Tassone F, Chiricozzi A, Peris K. Assessment of alopecia areata universalis successfully treated with upadacitinib. Int J Dermatol. 2023 Feb;62(2):e61-e63. doi: 10.1111/ijd.16342. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35780287.
- Guttman-Yassky E, Thaci D, Pangan AL, Hong HC, Papp KA, Reich K, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;145; 877-884.
- Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, Papp KA, Pangan AL, Blauvelt A, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2021;397; 2151-2168.
- Harmonising Outcome Measures for Eczema (HOME) initiative. http://www.homeforeczema.org/research/index.aspx en www.homeforeczema.org/clinical-practice-set.aspx
- Katoh N, Ohya Y, Murota H, Ikeda M, Hu X, Ikeda K, et al. A phase 3 randomized, multicenter, double-blind study to evaluate the safety of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescent and adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis in Japan (Rising Up): An interim 24-week analysis. JAAD Int. 2022;6; 27-36.
- Hijnen DJ, Gerbens LAA, Spuls PhI, de Bruin-Weller MS, Haeck IM. Frequently asked questions JAK remmers bij volwassen patiënten met constitutioneel eczeem. NTvDV. 2023 Jan;33(1):17-18
- Domeingroep Allergie en Eczeem, domeingroep Inflammatoire Dermatosen. NVDV-Standpunt voorschrijven recombinant zoster vaccin ter preventie van Herpes Zoster bij volwassen patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva voor chronische inflammatoire huidaandoeningen. Geraadpleegd op 25-7-2023 via Standpunt Shingrix_.pdf (nvdv.nl).
- Domeingroep Allergie en Eczeem, domeingroep Kinderdermatologie, VMCE. NVDV-Standpunt voorschrijven upadacitinib bij volwassen patiënten en adolescenten vanaf 12 jaar met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. NTvDV. 2022 Jan;31(1):58-62.
- Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M, Bieber T, Soong W, Kabashima K, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397; 2169-2181.
- Silverberg JI, de Bruin-Weller M, Bieber T, Soong W, Kabashima K, Costanzo A, et al. Upadacitinib plus topical corticosteroids in atopic dermatitis: Week 52 AD Up study results. J Allergy Clin Immunol. 2021.
- Simpson EL, Papp KA, Blauvelt A, Chu CY, Hong HC, Katoh N, Calimlim BM, Thyssen JP, Chiou AS, Bissonnette R, Stein Gold LF, Wegzyn C, Hu X, Liu M, Liu J, Tenorio AR, Chu AD, Guttman-Yassky E. Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients With Moderate to Severe Atopic Dermatitis: Analysis of Follow-up Data From the Measure Up 1 and Measure Up 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2022 Apr 1;158(4):404-413. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.0029. PMID: 35262646; PMCID: PMC8908226.
- SmPC Rinvoq, INN-upadacitinib. Geraadpleegd via Rinvoq, INN-Upadacitinib (europa.eu). Laatste update: 20-12-2023.
- Wagner N, Assmus F, Arendt G et al. Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunkrankheiten, bei anderen chronischentzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 2019; 62: 494-515
- Williams HC, Schmitt J, Thomas KS, Spuls PI, Simpson EL, Apfelbacher CJ, et al. The HOME Core outcome set for clinical trials of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(6): 1899-1911.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 14-05-2024
Laatst geautoriseerd : 14-05-2024
Geplande herbeoordeling :
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van het richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van deze richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
Aanleiding en afbakening onderwerp
Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is de richtlijn Constitutioneel Eczeem (CE) in de periode 2022-2024 gedeeltelijk herzien. Deze herziening betreft de toevoeging van modules over de ‘nieuwe systemische middelen’: biologics en JAK-remmers.
CE is een veel voorkomende aandoening met een grote impact op het leven van patiënten. Ondanks goede therapeutische opties hebben nog steeds veel patiënten suboptimale behandeling van hun CE. In een in Europa uitgevoerde enquête onder 1189 patiënten met ernstig CE, geven tot wel 1 op de 4 patiënten aan niet goed om te kunnen gaan met hun eczeem en het gevoel te hebben de aandoening niet onder controle te kunnen houden. Daarnaast geeft 23% aan géén positieve kijk te hebben op hun leven (met eczeem). Patiënten ervaren tevens veel problemen als gevolg van onbeheersbare en persisterende jeuk, die een groot deel (57%) drijft tot wanhoop.[EFA, 2018]
Het Nationaal CE Project [NCEP (nvdv.nl)], opgesteld door meerdere partijen, heeft als doel het verbeteren van de CE-zorg in en voor de gehele keten; onder meer door het verschaffen van goede voorlichting die aansluit bij de behoefte van de patiënt, verbeterde voorlichting over de behandelmogelijkheden en goede voorlichting en begeleiding tijdens de behandeling. Dit zijn bij uitstek doelen die aan bod dienen te komen in medisch specialistische richtlijnen (als ook die van de NVDV), te meer sinds de komst van relatief nieuwe medicamenten.
Met de komst van biologics en Januskinase (JAK)-remmers voor patiënten met CE is het arsenaal aan behandelmogelijkheden uitgebreid, hetgeen bijdraagt om patiënten met CE die niet uitkomen met conventioneel systemische middelen controle van ziekte te bieden, met inherent een betere kwaliteit van leven.
Derhalve zijn de modules over de herziene en toegevoegde onderwerpen (biologics, JAK-remmers) zo opgesteld dat ze relevante en praktische aanbevelingen bieden voor de verschillende momenten (indicatiestelling en keuze van middel, vóór start behandeling/screening, tijdens de behandeling/monitoring en bij het stoppen van de behandeling) van de specialistische dermatologische zorg in de tweede/derde lijn.
De module over dupilumab is herzien t.o.v. de richtlijn uit 2019. De overige modules in deze richtlijn zijn toegevoegd. Eind 2024 volgt naar verwachting een toevoeging over de behandeling van kinderen met CE middels biologics en JAK-remmers.
Doel en doelgroep
Doel
Deze modulaire herziening is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming (expert opinion) gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Deze modulaire herziening geeft aanbevelingen over de begeleiding en behandeling van patiënten met CE die in aanmerking komen voor een biologic of JAK-remmer.
Doelgroep
De richtlijn is primair bestemd voor dermatologen. Alhoewel de indicatiestelling en het voorschrijven van biologics en JAK-remmers bij CE primair door de dermatoloog plaatsvindt, zijn verpleegkundig specialisten en physician assistants nauw betrokken bij de zorg voor patiënten met CE. Derhalve is de richtlijn ook relevant voor deze doelgroep. Secundair is de richtlijn eventueel nuttig voor oogartsen, internisten, (ziekenhuis)apothekers, allergologen en gynaecologen. Voor patiënten werd informatie ontwikkeld voor www.thuisarts.nl. Voor huisartsen geldt primair de NHG-Standaard. Vooralsnog zijn biologics en JAK-remmers voor de behandeling van CE middelen die in de 2de, maar met name in de 3de lijn worden voorgeschreven.
Overzicht betrokken partijen Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024
Het merendeel van de partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase. Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn.
Overzicht werkgroepleden - Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024
|
Werkgroepleden – Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024 |
Vereniging/affiliatie |
|
mw. drs. S. van den Ham-Stewart, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
mw. dr. F.M. Garritsen, dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. J.M. Oldhoff, dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. L.A.A. Gerbens, dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. M. de Graaf, (kinder)dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. I.M. Haeck, dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. J.L. Thijs, dermatoloog |
NVDV |
|
mw. dr. G.E. Hoogslag, aios interne geneeskunde |
NIV/ NVvAKI |
|
mw. K. Sterkenburg, huidtherapeut |
NVH |
|
dhr. drs. F. Korving, ziekenhuisapotheker |
NVZA |
|
mw. dr. M.A.J. van Rossum, kinderarts |
NVK |
|
mw. dr. C.M. van Luijk, oogarts |
NOG |
|
dhr. drs. W. Kouwenhoven, patiëntvertegenwoordiger |
VMCE |
|
mw. F. Schussler-Raymakers, verpleegkundig specialist |
V&VN |
|
Ondersteuning – Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024 |
Vereniging/affiliatie |
|
dhr. drs. M.O. Hoogeveen, arts-onderzoeker (vanaf januari 2023) |
NVDV |
|
mw. drs. S.L. Wanders, arts-onderzoeker (tot januari 2023) |
NVDV |
|
mw. dr. W.A. van Enst, klinisch epidemioloog |
NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel (tabel 3). De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
Overzicht belangenverklaringen werkgroepleden - Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024
|
Werkgroep lid |
Hoofdfunct- ie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
Acties |
|
drs. S. van den Ham-Stewart |
Dermatoloog IJsselland ziekenhuis |
Project Huid in de Klas – Huidpatiënten Nederland: 1 sessie betaald, de rest onbetaald |
Geen |
Geen |
IJsselland ziekenhuis neemt deel aan Bioday Registry |
Geen |
Geen |
13 maart 2022 |
- |
|
dr. F.M. Garritsen |
Dermatoloog Haga ziekenhuis |
Lid domeingroep kinderdermatologie NVDV |
In 2021 deelname aan adviesraad over eczeem bij Abbvie en LeoPharma |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
17 maart 2022 |
- |
|
dr. J.M. Oldhoff |
Dermatoloog UMC Groningen |
Voorzitter domeingroep SOA en huidinfecties Lid MDR SOA Lid leidraad PeIN Lid richtlijn alopecia
Allen onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
29 maart 2022 |
- |
|
dr. L.A.A. Gerbens |
Dermatoloog Amsterdam UMC en Huid Medisch Centrum |
- Co-auteur European Dermatology Forum (EDF) EuroGuiDerm Atopic Dermatitis guideline, geleid doorprof. dr. A. Wollenberg en prof. dr. C. Flohr. Onbetaald.
- Projectleider UPDATE trial, beurs ZonMw. Mijn functie is in-kind.
- Data Monitoring Board (DMC) van A-STAR registry UK/Ireland. Onbetaald.
- Lid Board of Directors C3: The CHORD COUSIN Collaboration for Dermatology Outcomes. Onbetaald.
- Lid Scientific Committee Skin Inflammation & Psoriasis International Network (SPIN). Onbetaald.
- Advisory journal editor of Dutch Amsterdam Medical Student journal (AMSj). Onbetaald.
- Lid Executive Committee Harmonising Outcome Measurements for Eczema (HOME) initiative. Onbetaald.
- Lid steering committee of the international TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce and of the Dutch TREAT NL registry. Onbetaald. |
Geen |
Geen |
Geen. Wel projectleider UPDATE trial; NB-UVB bij atopisch eczeem. Geen systemische medicatie is hierbij betrokken. |
Geen |
Geen |
11 maart 2022 |
- |
|
dr. M. de Graaf |
Dermatoloog, met aandachtsgebied kinderen (kinderdermatoloog) UMC Utrecht |
Geen |
Geen financieel belang Wel lid van adviesraad over systemische medicatie voor Constitutioneel Eczeem (CE) van Sanofi Genzyme, Eli Lilly en Leo Pharma. |
Geen |
Betrokken bij CE onderzoek naar: - JAK remmers (Eli Lilly, Abbvie, Pfizer) - Biologicals (Sanofi Genzyme, Leo Pharma) - anti bacteriële verbandmiddelen (ZonMW) |
Geen |
Geen |
11 maart 2022 |
- |
|
dr. I.M. Haeck |
Dermatoloog Reinier de Graaf ziekenhuis |
Adviesraad/consultant voor: Lilly, Abbvie, Sonofi/Regeneron, LEO Pharma
M18-891 studie Abbvie |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
29 maart 2022 |
- |
|
dr. J.L. Thijs |
AIOS dermatologie en post-doctoraal onderzoeker UMC Utrecht |
Spreker voor Sanofi, LeoPharma, Almirall (betaald) |
Geen |
Geen |
Medewerking aan wetenschappelijk onderzoek gefinancierd door Sanofi-Regeneron en LeoPharma |
Geen |
Geen |
16 maart 2022 |
- |
|
AIOS interne geneeskunde, fellow allergologie/klinische immunologie UMC Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
29 maart 2022 |
- |
|
|
dr. C.M. van Luijk |
Oogarts UMC Utrecht.
Subspecialisme voorsegment: chirurgisch en medisch cornea, conjunctiva en complexe cataract operaties. |
Eenmalig betaalde nascholing door Santen (4-2021)
Eenmalig deelname adviescommissie bijwerkingen dupilumab waarvoor vergoeding door Regeneron (12-2019) |
Geen |
Geen |
Beurs voor onderzoek te besteden aan ciclosporine door Santen. Onderzoek nog niet gestart. Onafhankelijkheid verklaard in overeenkomst. |
Bijzondere en unieke expertise in atopische oogpathologie binnen multidisciplinair eczeem zorg team in UMC Utrecht |
Geen |
29 maart 2022 |
- |
|
dr. M.A.J. van Rossum |
Kinderarts-reumatoloog/immunoloog Amsterdam UMC en gedetacheerd naar Reade Reumatologie Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
17 maart 2022 |
- |
|
drs. F. Korving |
Poliklinisch ziekenhuis apotheker Tergooi MC |
Werkgroeplid NVDV-richtlijn psoriasis Beoordeling NVDV-richtlijn Acne Vulgaris |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
23 maart 2022 |
- |
|
mw. K. Sterkenburg |
Beleidsmedewerker onderzoek & kwaliteit bij de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten |
Projectlid 'Eczeemvriendelijk Veenendaal'. Betaald. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
17 maart 2022 |
- |
|
mw. F. Schussler-Raymakers |
Verpleegkundig specialsist UMC Utrecht |
Adviesraad Sanofi genzyme (betaald) Adviesraad Leo Pharma (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
10 juni 2022 |
- |
|
dhr. W. Kouwenhoven |
Patiëntvertegenwoordiger |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14 maart 2022 |
- |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de zitting neming van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep en verwerking van het patiëntperspectief in de modules. Het conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Huid Nederland (HN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE).
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst Raming |
Toelichting |
|
Betreft gehele herziening over biologics en JAK-remmers voor de behandeling van volwassenen met CE en een indicatie voor systemische therapie. |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen toepasbaar zijn op ongeveer 5.000 en maximaal 10.000 patiënten (zowel volwassenen als kinderen meegenomen).
Uit de toetsing volgt dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Verwacht wordt dat deze middelen niet substantieel vaker zullen worden ingezet dan dat ze heden worden ingezet. Budget impact analyse (BIA) betreft deze middelen is reeds uitgevoerd bij het beoordelen van de vergoedingsdossiers door het Zorginstituut Nederland en de CieBAG. Heden zijn alle in deze herziening besproken systemische middelen (biologics en JAK-remmers) vergoed voor de genoemde indicatie. Het ene systemische middel (hiermee bedoelende biologics en JAK-remmers) wordt niet aanbevolen boven het andere. Er wordt geen ander voorschrijfgedrag aanbevolen dan heden in de praktijk/kliniek gangbaar is.
Er worden concluderend geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Implementatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het richtlijn is rekening gehouden met de implementatie van het richtlijn(modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan deze richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt.
Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen. Daarnaast is er een ‘kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen’ van de aanbevelingen uitgewerkt zoals beschreven onder Inbreng patiëntenperspectief.
Werkwijze
Knelpuntenanalyse
In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden en gemandateerden van verschillende wetenschappelijke verenigingen en stakeholders. Voor een volledig overzicht wordt verwezen naar tabel Overzicht betrokken partijen Herziening NVDV-richtlijn CE 2022-2024 .
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Module: Keuze voor en tussen biologics en JAK-remmers
Voor deze module is geen systematische literatuuranalyse verricht. Overwegingen en aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van expert opinie, waarbij gebruik is gemaakt van internationale consensusartikelen, effectiviteits- en veiligheidsgegevens uit netwerk meta-analyses, SmPC-teksten en het patiëntenperspectief. Het patiëntenperspectief is gerealiseerd door nauwe samenwerking met een patiëntvertegenwoordiger (tevens werkgroeplid) van de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE).
Module: Behandeldoelen
Voor deze module is geen systematische literatuuranalyse verricht. Overwegingen en aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van expert opinie, hierbij is gebruik gemaakt van een internationaal consensusartikel en enkele real-world evidence (RWE) publicaties.
Module: Switchen tussen de verschillende nieuwe systemische middelen
Voor deze module is geen systematische literatuuranalyse verricht. Op het moment van schrijven van deze richtlijn (2023) is er beperkte literatuur beschikbaar over het switchen tussen de verschillende nieuwe middelen. De overwegingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op ervaring en expert opinie van de werkgroepleden en beschikbare literatuur.
Modules: Biologics en JAK-remmers
Ten tijde van het begin van de modulaire herziening van de richtlijn werd de EDF-richtlijn ‘Living EuroGuiDerm Guideline for systemic treatment of Atopic Eczema’ (gepubliceerd juni 2022, geüpdatet in december 2022). Deze internationale richtlijn geeft met name informatie over de effectiviteit en veiligheid van de systemische middelen en is gebaseerd op de ‘Living Systematic Review en Network Meta-analyse van Drucker et al. [Drucker et al., 2022a; Drucker et al., 2022b], die regelmatig geüpdatet wordt. Zie bijlage 2 voor de ‘evidence synthese’ door de EDF-werkgroep.
Voor de modulaire herziening van de CE-richtlijn is deze EDF-richtlijn als basis gebruikt voor de toegevoegde modules over (de in Nederland goedgekeurde) biologics en JAK-remmers. Er is echter onvoldoende informatie te vinden in de EDF-richtlijn over zaken rondom het voorschrijven van deze middelen waarmee een behandelaar te maken krijgt. Biologics en JAK-remmers voor de behandeling van CE zijn relatief nieuw maar worden reeds toegepast in de praktijk. Derhalve heeft de richtlijnwerkgroep zich ingezet om meer zaken uit te diepen die nodig zijn voor een goede opstart en verloop van de behandeling. Zodoende is aanvullend gebruik gemaakt van recenter gepubliceerd bewijs en de SmPC-teksten ter ondersteuning van expert opinion van de richtlijnwerkgroep. De voortvloeiende aanbevelingen zijn toegespitst op de Nederlandse situatie. De richtlijnwerkgroep is zich ervan bewust dat op het moment van publicatie de data alweer verouderd of onvolledig kan zijn door voortdurende publicaties van real-world evidence (RWE).
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
De uitgangsvragen van de EDF-guideline werden geadapteerd naar de Nederlandse situatie. De modules over de herziene onderwerpen (biologics, JAK-remmers,) zo opgesteld dat ze relevante en praktische aanbevelingen bieden voor de verschillende momenten (indicatiestelling en keuze van middel, vóór start behandeling/screening, tijdens de behandeling/monitoring en bij stoppen van de behandeling) van de specialistische dermatologische zorg in de tweede/derde lijn.
Indicatorontwikkeling
Er werden geen nieuwe indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn. De huidige indicatoren volstaan.
Kennislacunes
Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, als uitgangsvraag beschreven, is te vinden in de kennislacunes zie bijlagen.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist en na overleg met de patiënt, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is medio december 2023 t/m medio februari 2024 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar.
Referenties
Drucker AM, Morra DE, Prieto-Merino D, Ellis AG, Yiu ZZN, Rochwerg B, et al. Systemic Immunomodulatory Treatments for Atopic Dermatitis: Update of a Living Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022;158; 523-532.
Drucker AM. Systemic immunomodulatory treatments for atopic dermatitis: a living systematic review and network meta-analysis. 2022. https://eczematherapies.com/research/.
EFA: Giuseppe de Carlo, Sofia Romagosa, Isabel Proaño, Susanna Palkonen. Itching for Life: Quality of Life and costs for people with severe atopic eczema in Europe. EFA, European Federation of Allergy and Airways Diseases Patients’ Associations. 2018