Voorafgaand aan de behandeling

Wat moet er worden gedaan voorafgaand aan een behandeling met abrocitinib?

Tijdens de behandeling

Wat moet er worden gedaan tijdens een behandeling met abrocitinib?

Na de behandeling

Wat moet er worden gedaan na het staken van de behandeling met abrocitinib?

Laboratoriumcontroles

Welke laboratoriumcontroles moeten er worden verricht voorafgaand aan en tijdens een behandeling met abrocitinib?

Uitgangsvraag

Welke andere gegevens zijn van belang bij de behandeling met abrocitinib?

Indicatie

Abrocitinib is geïndiceerd en goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van matig tot ernstig CE bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische behandeling.[SmPC, 2024]

Effectiviteit

Abrocitinib is werkzaam gebleken bij patiënten met matig tot ernstig CE als monotherapie (MONO-1- en -2-onderzoeken) en in combinatie met lokale therapieën, in vergelijking met placebo (COMPARE-studie). In deze studies is respons gebaseerd op de IGA- en EASI-75 respons. Het percentage patiënten met een EASI-75-respons in week 12 was significant hoger in de abrocitinib 100 mg (~40-45%) en abrocitinib 200 mg (~61-63%) groepen in vergelijking met placebo (~10-12%) in de MONO-studies.[Simpson et al 2020, Silverberg et al 2020]. In de COMPARE-studie was het percentage patiënten dat een EASI-75 behaalde significant hoger in de abrocitinib 100 mg groep (~59%) en in de abrocitinib 200 mg groep (~70%) dan in de placebo groep (27%). [Drucker et al. 2020] Een vergelijkbare werkzaamheid is aangetoond in de JADE TEEN-studie voor adolescenten voor zowel de 100 mg als de 200 mg doses, in combinatie met topicale therapie.[Eichenfield et al. 2021] Belangrijk is dat in de COMPARE-studie (die dupilumab als vergelijkingsarm had) hogere responspercentages werden waargenomen in de abrocitinib 200 mg groep vergeleken met dupilumab na 12 weken behandeling. De werkzaamheid van abrocitinib 100 mg en dupilumab was vergelijkbaar. Een IGA respons van 0 of 1 werd behaald in 48% van de patiënten behandeld met abrocitinib 200 mg ten opzichte van 36% in zowel de dupilumab als de abrocitinib 100 mg groep. Een EASI-75 werd bereikt door 70% van de patiënten in de abrocitinib 200mg groep en in 58% van de patiënten in de dupilumab en abrocitinib 100mg groep. De verschillen tussen deze groepen waren echter zowel op week 12 als op week 16 niet significant. Deze resultaten zouden erop kunnen wijzen dat abrocitinib 200 mg mogelijk een hogere kans op behandelingsrespons kan geven in vergelijking met dupilumab bij patiënten met ernstig CE.[Bieber et al. 2021] Dit wordt ook gesuggereerd in een netwerk meta-analyse uitgevoerd door Drucker et al., waarin abrocitinib werd geassocieerd met net wat betere scores dan dupilumab.[Drucker et al 2022]

Veiligheid

Gebaseerd op een langdurige follow-up van patiënten uit fase II- en III-onderzoeken, evenals één lange termijn vervolgonderzoek, met een totale onderzoeksgroep van 2.856 patiënten (1.614 patiëntjaren (PJ); totale blootstelling in het abrocitinib cohort was ≥ 24 weken bij 1.248 patiënten en ≥ 48 weken bij 606 patiënten [maximaal 108 weken]). In het placebogecontroleerde cohort (n = 1540) waren dosis gerelateerde bijwerkingen (200 mg, 100 mg, placebo) misselijkheid (14,6%, 6,1%, 2,0%), hoofdpijn (7,8%, 5,9%, 3,5%), en acne (4,7%, 1,6%, 0%). Het trombocytenaantal was tijdelijk verlaagd, wat dosisafhankelijk was: 2 van de 2.718 patiënten (200 mg-groep) had een bevestigd aantal trombocyten van < 50 × 103/mm³ in week 4. De incidentiecijfers waren 2,33 per 100 PJ en 2,65 per 100 PJ voor ernstige infecties, 4,34 per 100 PJ en 2,04 per 100 PJ voor herpes zoster infectie, en 11,83 per 100 PJ en 8.73 per 100 PJ voor herpes simplex infectie in respectievelijk de 200 mg- en 100 mg-groepen. [Simpson et al. 2021]

Combinatie met andere behandelingen

Tot op heden zijn er geen onderzoeken gepubliceerd waarin het gebruik van abrocitinib gecombineerd met andere systemische therapieën wordt beoordeeld.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen zijn hieronder weergeven (Tabel 10).

Tabel 10. Overzicht van belangrijke bijwerkingen, volgens MedDRA. Zie de SmPC voor een volledige lijst.

Real-world evidence

Er wordt hedendaags toenemend gepubliceerd over bijwerkingen vanuit de ervaringen met middelen in de dagelijkse praktijk (real-world evidence [RWE]). De verwachting is dan ook dat de kennis over bijwerkingen zal gaan toenemen bij een opkomst in de toepassing van abrocitinib.

Dosering

Abrocitinib is geregistreerd in een dagelijkse dosis van 100 mg en 200 mg.

De startdosering voor patiënten van ≥ 65 jaar is 100 mg per dag.

Dosisaanpassing of tijdelijke onderbreking

• Chronische of recidiverende infecties: aanpassing van de dosis dient overwogen te worden. Zie ook paragraaf: speciale overwegingen.
• Afwijkingen in screenend en monitorend laboratoriumonderzoek: zie paragraaf laboratoriumcontroles: screening en monitoring.
• Nierfunctie: er is geen dosis aanpassing nodig in patiënten met milde nierfunctie stoornissen (eGFR  60 tot < 90 ml/min). In patiënten met milde nierfunctiestoornissen (eGFR 30 tot < 60 ml/min) wordt aanbevolen de dosis te halveren tot 100 mg of 50 mg per dag. In patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (eGFR < 30 ml/min) is 50 mg per dag de aanbevolen startdosering. De maximale dagdosering is 100 mg. Er is geen onderzoek gedaan naar abrocitinib in patiënten met eindstadium nierfalen die nierfunctie vervangende behandeling kregen.[SmPC, 2024]
• Leverfunctiestoornissen: er is geen dosis aanpassing nodig bij patiënten met milde (Child Pugh A), of matige (Child Pugh B) levercirrose. Abrocitinib mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met ernstige levercirrose (Child Pugh C). Voor berekenen van de Child Pugh classificatie zie hier. Overleg met MDL-arts indien er twijfel is over de ernst van de levercirrose en altijd bij iemand met de diagnose ernstige leverinsufficiëntie.
• Vaccinaties: bij vaccineren met levend (verzwakt) vaccin: zie paragraaf vaccinaties.

Dosisreductie/interval verlenging

Op dit moment is er nog weinig literatuur beschikbaar over het aanpassen van de on-label dosering door middel van vermindering van dosis of interval verlenging zodra het CE onder controle is/ziekte controle is bereikt.

Bij gecontroleerde ziekte kan getracht worden de dosis te halveren, of (indien reeds de laagste dosis wordt gebruikt) de dosis om de dag in te nemen.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel moet eenmaal daags oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip.

Bij patiënten die last krijgen van misselijkheid, kan het innemen van de tabletten met voedsel de misselijkheid verminderen.

De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en dienen niet in stukken te worden gebroken, te worden geplet of gekauwd, omdat deze manieren van innemen niet in klinische onderzoeken zijn onderzocht.[SmPC, 2024]

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• Ernstige actieve infecties, zoals actieve tuberculose (TBC)
• Onbehandelde latente TBC
• Actieve maligniteit
• Ernstige levercirrose (Child Pugh C)
• Eindstadium nierfalen
• Actieve zwangerschap
• Het geven van borstvoeding
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen

Relatieve contra-indicaties

• Leeftijd ≥65 jaar*
• Verhoogd risico op of voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire problemen (zoals myocardinfarct of herseninfarct)*
• Rokers of patiënten die in het verleden gedurende een langere tijd hebben gerookt*
• Patiënten met een verhoogd risico op maligniteiten*
• Maligniteit in de voorgeschiedenis, met uitzondering van non-melanoma skin cancer (NMSC)*
• Diepveneuze trombose of longembolie (in de voorgeschiedenis) of hoog risico hierop* (leeftijd, obesitas, grote chirurgische ingreep, immobilisatie)
• Recente of geplande vaccinatie met levend vaccin
• Diverticulitis
• Gastro-intestinale perforatie
• Diabetes, hypertensie en hypercholesterolemie (indien lifestyleaanpassing en/of medicatie, met goed effect: géén contra-indicatie voor start JAK-remmer)
• Patiënten blootgesteld aan tuberculose (TBC) of woonachtig geweest of gereisd in gebieden met endemische TBC of endemische mycoses
• Behandelde hiv, hepatitis B en/of C (in de voorgeschiedenis); overleg met internist-infectioloog danwel MDL-arts
• Chronische of recidiverende infecties
• Onderliggende conditie met verhoogde kans op infecties
• Voorgeschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie

*dringend advies van EMA om geen JAK-remmer voor te schrijven tenzij er geen alternatieve behandeling voorhanden is.

Speciale overwegingen

Voor starten van de behandeling

• Infecties: behandeling met abrocitinib mag niet worden gestart wanneer een patiënt een ernstige actieve infectie heeft, er mag worden gestart als de infectie onder controle is.
• Tuberculose: abrocitinib mag niet worden toegediend aan patiënten met actieve TBC. Voor patiënten met latente TBC of eerdere niet-behandelde latente TBC dient een preventieve behandeling voor latente TBC te worden gestart vóór aanvang van de behandeling.[SmPC, 2024] Patiënten moeten op TBC worden gescreend (zie Tabel 9).
• Vaccinaties:

Vóór start behandeling wordt geadviseerd toekomstige reisplannen waarvoor vaccinaties nodig zijn in kaart te brengen en te zorgen voor een goede vaccinatiestatus.

Geïnactiveerde/dode/niet-levende vaccins

Deze vaccins kunnen in het algemeen zonder problemen worden gegeven; de respons op vaccinaties kan echter verminderd zijn.

• Het wordt aanbevolen om geïnactiveerde vaccins bij voorkeur 2 weken voorafgaand aan de start van systemische therapie te geven. Als patiënten reeds systemische immunosuppressieve therapie krijgen zou een geïnactiveerd vaccin moeten worden gegeven zonder onderbreking van de behandeling.[Wagner et al., 2019]
• Het wordt aanbevolen om het recombinante herpes zoster vaccin (Shingrix®) voor te schrijven aan patiënten die voor een beoogde duur van ≥3 maanden behandeld worden, vóór de start met een JAK-remmer (idealiter 2 vaccinaties voor start behandeling, waarbij tussen de laatste vaccinatie en start 2 weken zit). In de praktijk zal de 2^de vaccinatie vaak tijdens de behandeling plaatsvinden, om onnodig uitstellen van de behandeling te voorkomen.[NVDV-standpunt recombinant zoster vaccin] Let op: in Nederland wordt dit herpes zoster vaccin (nog) niet vergoed voor deze indicatie.
• Adviseer pneumokokkenvaccinatie (eerst PCV13 gevolgd door PPV23 na ≥ 2 maanden, meestal tijdens behandeling met JAK-remmer; PPV23-booster herhalen elke 5 jaar) en jaarlijkse influenzavaccinatie conform LCI-richtlijn: Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

 Levende en levende verzwakte vaccins

Deze vaccins worden niet aanbevolen tijdens of vlak voor start van abrocitinib. Er zijn geen data beschikbaar over de veiligheid en respons op deze vaccins bij abrocitinib gebruik. Verwijs hiervoor bij voorkeur naar een gespecialiseerd vaccinatiecentrum met ervaring m.b.t. vaccinatie bij patiënten die immuun-modulerende middelen gebruiken.

• Het is aanbevolen om patiënten te vaccineren met levende en levende verzwakte immunisaties in overeenstemming met de huidige vaccinatierichtlijnen minstens 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met abrocitinib.[ACR, 2022]
• In het geval van noodzakelijke indicatie tijdens behandeling, wordt aangeraden abrocitinib minstens 1 week te onderbreken alvorens het toedienen van (verzwakt) levende vaccins. Na vaccinatie met een levend (verzwakt) vaccin moet minstens 4 weken gewacht worden met (her)start abrocitinib.[ACR, 2022]

Tijdens de behandeling

• Infecties: bij patiënten met chronische of recidiverende infecties dient dosisaanpassing of staken overwogen te worden en mag hervat worden als de infectie onder controle is.
• Herpes zoster infectie: de incidentie van herpes zoster virus reactivatie bij patiënten op een JAK-remmer is verhoogd. Het is daarom belangrijk patiënten te instrueren over symptomen die passen bij een reactivatie, zodat de patiënt vroegtijdig contact op kan nemen met de behandelaar. De werkgroep adviseert tijdelijke onderbreking van de behandeling, tot er duidelijk herstel optreedt en er geen uitbreiding van huidlaesies meer is. Vaccinatie tegen herpes zoster voorafgaand aan de start met een JAK-remmer wordt aanbevolen.
• Herpes simplex infectie: bij het gebruik van JAK-remmers bestaat er een verhoogde incidentie van reactivering van het herpes simplex virus. Omdat een herpes simplex infectie ernstiger kan verlopen tijdens het gebruik van een JAK-remmer is het te overwegen, afhankelijk van de ernst, om tijdelijk te stoppen met de JAK-remmer. De richtlijnwerkgroep adviseert zo nodig gedurende een aantal dagen te stoppen, tot er duidelijk herstel optreedt en er geen uitbreiding van huidlaesies meer is (vaak is dat 1 week).[NTvDV. 2023 Jan] Bij patiënten met frequent recidiverende herpes simplex infecties kan een onderhoudsbehandeling met valaciclovir overwogen worden.

Maligniteit:

Er zijn onvoldoende gegevens in de CE-populatie om specifieke uitspraken te doen over het risico op maligniteiten als gevolg van behandeling met een JAK-remmer. Hoewel gegevens uit fase 3 klinische onderzoeken naar systemische behandelingen voor CE geen signalen laten zien van verhoogde incidentie hebben deze studies onvoldoende follow-up tijd en zijn ze niet geschikt om veranderingen in de incidentie van kanker op te sporen.[Adam et al., 2023] Het risico op maligniteiten, waaronder lymfoom, is bij patiënten met reumatoïde artritis die met een JAK-remmer werden behandeld, verhoogd. Dit is bij CE-patiënten die behandeld werden met een JAK-remmer nog niet gerapporteerd.

• Start géén JAK-remmer bij patiënten met een actieve maligniteit.
• De risico’s en voordelen van abrocitinib behandeling dienen overwogen te worden voor het starten van de behandeling bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis (anders dan non-melanoma skin cancer (NMSC)).[SmPC, 2024] JAK-remmers dienen alleen te worden gebruikt als er géén geschikte behandelalternatieven beschikbaar zijn. Overleg bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis waarvoor nog follow-up, met de desbetreffende behandelaar voorafgaande aan start met een JAK-remmer. Bij het ontwikkelen van een maligniteit tijdens de behandeling adviseert de richtlijnwerkgroep, op basis van expert opinion, de behandeling te onderbreken en te overleggen met een aangewezen specialist.
• Wees bij het lichamelijk onderzoek (voor en tijdens de behandeling) alert op huidmaligniteiten inclusief cutaan T-cellymfoom (in het bijzonder in het geval van erythrodermie, late onset eczeem zonder atopische constitutie, forse aanhoudende exacerbatie, en/of therapieresistentie).

Zwangerschap, lactatie en kinderwens

Zwangerschap: de JAK/STAT route blijkt een rol te spelen bij celadhesie en cel polariteit wat van invloed kan zijn op de vroeg embryonale ontwikkeling. Er is vrijwel geen data over het gebruik van abrocitinib in de zwangerschap. Dierstudies laten toxische effecten zien, waarbij foetussen van zwangere ratten en konijnen onder andere skelet afwijkingen lieten zien. [SmPC, 2024, NVDV-standpunt abrocitinib). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot minstens 4 weken na de laatste dosis.[SmPC, 2024; Adam et al., 2023] Als een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van abrocitinib dient direct gestopt te worden en moet zij geïnformeerd worden over het potentiële risico voor de foetus.

Lactatie: er zijn geen data beschikbaar over de aanwezigheid van abrocitinib in de moedermelk, het effect op het kind of over het effect op de melkproductie. Een studie in ratten liet overgang van abrocitinib in de moedermelk zien. Een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Het gebruik van abrocitinib tijdens borstvoeding is gecontra-indiceerd.[SmPC, 2024]

Kinderwens: gebaseerd of studies in ratten kan het gebruik van abrocitinib mogelijk resulteren in tijdelijk verminderde vruchtbaarheid van vrouwen. Dit effect was reversibel 1 maand na het staken van abrocitinib. Abrocitinib had geen effecten op de vruchtbaarheid of spermatogenese bij mannelijke ratten.[SmPC, 2024]

Overige indicaties abrocitinib

Abrocitinib is (in 2023) een relatief nieuwe JAK-remmer en is niet formeel getest op andere ontstekingsziekten.