Dupilumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam wat specifiek bindt aan de interleukin-4 receptor alpha, resulterend in een remming van Il-4 en IL-13. Deze type 2-cytokines (inclusief Th2) spelen een belangrijke rol bij diverse allergische aandoeningen, zoals astma en CE. Dupilumab is het eerste biological voor patiënten met CE.

Label: behandeling van matig-ernstig tot ernstig CE bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.

Indicatiestelling: behandeling van ernstig, moeilijk behandelbaar CE bij volwassen patiënten, waarbij eerdere systemische immunosuppressieve behandeling heeft gefaald (zie ook het behandelalgoritme bij de aanverwante producten).

Registratie: FDA goedkeuring in maart 2017 in de Verenigde Staten en EU marktautorisatie in september 2017. De Add-on is toegekend per januari 2018 (tabel 19).

Tabel 19. registratie/dosering dupilumab

Instructies voor gebruik

Monitoring

Hoewel het niet vermeld wordt in de bijsluiter en de SmPC-tekst van dupilumab adviseert de werkgroep laboratoriumonderzoek te verrichten voorafgaand en tijdens de behandeling met dupilumab. Dit wordt sterk aanbevolen bij patiënten met co-morbiditeit.

Het nut van laboratoriummonitoring zal over 3 jaar geëvalueerd worden. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

Voorafgaand aan de behandeling:

• Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zespuntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale, NRS jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
• Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
• Laboratoriumonderzoek (zie tabel 20)
• Check contra-indicaties
• Bespreek voorafgaand aan de behandeling de kinderwens bij vrouwelijke patiënten. Zwangerschap (anamnestisch) uitsluiten (zie ook onder: ‘Kinderwens, zwangerschap en lactatie’).

Tabel 20. Monitoringsschema behandeling met dupilumab bij CE

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Eosinofielen: 1x per 3 maanden herhalen tot patiënten weer terug zijn op de waarde bij intake.

NB. Eosinofilie wordt regelmatig gezien tijdens de eerste fase van de behandeling met dupilumab. Het optreden van eosinofilie lijkt niet klinisch relevant, het is geen reden tot stoppen of een dosisreductie. Het hoort wel te normaliseren in het verloop van de behandeling.

*** Standaard bij intake, Verdere monitoring op indicatie (bijv. co-morbiditeit en afwijkende waarde bij start)

**** Op indicatie bij patiënten met darmklachten, eosinofilie of die in het afgelopen jaar in de tropen zijn geweest.

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen (L-argininehydrochloride, l-histidine, polysorbaat 80, natriumacetaat, azijnzuur, sucrose)
• Intestinale worminfecties (eerst behandelen)

Bijwerkingen/veiligheid

Tabel 21. Overzicht bijwerkingen dupilumab

Bron: SmPC tekst Dupixent® 2017

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/dupilumab

Overdosering

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosering met dupilumab. In het geval van een overdosering moet de patiënt gecontroleerd worden op eventuele klachten en symptomen van bijwerkingen en moet er onmiddellijk een gepaste symptomatische behandeling gestart worden.

Interacties

De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van dupilumab en levende vaccins zijn niet onderzocht. Immuunreacties op vaccinatie werden beoordeeld in een onderzoek waarbij patiënten met CE werden behandeld met 300 mg dupilumab, eenmaal per week toegediend gedurende 16 weken. Na 12 weken behandeling met dupilumab kregen patiënten een Tdap-vaccin (T-celafhankelijk) en een meningokokken-polysacharidevaccin (T-celonafhankelijk) toegediend, waarna na 4 weken de immuunreacties werden beoordeeld. Reacties van antilichamen op zowel het Tdap-vaccin als het meningokokken-polysacharidevaccin waren vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met dupilumab en met placebo. Tijdens het onderzoek werden geen negatieve interacties waargenomen tussen de niet-levende vaccins en dupilumab. Patiënten die met dupilumab worden behandeld, mogen daarom gelijktijdig vaccinatie met inactieve of niet-levende vaccins ondergaan.

In een klinisch onderzoek bij patiënten met CE zijn de effecten beoordeeld van dupilumab op de farmacokinetiek (FK) van CYP-substraten. De gegevens die in dit onderzoek werden verzameld, duidden niet op klinisch relevante effecten van dupilumab op de activiteit van CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 of CYP2C9.

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van dupilumab tijdens de zwangerschap. Dierstudies geven geen aanwijzingen voor schadelijke effecten wat betreft voortplantingstoxiciteit. Dupilumab dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruik als het potentiele voordeel het potentiele risico voor de foetus rechtvaardigt. Het is niet bekend of dupilumab wordt uitgescheiden in de moedermelk of systemisch wordt opgenomen na inname. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt od dat de behandeling met dupilumab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding van het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moet worden genomen. Dieronderzoek toonde geen verminderde vruchtbaarheid. [SmPC 2017]

Door de werkgroep wordt het gebruik van dupilumab tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding voorlopig afgeraden.

Dupilumab 300 mg om de week versus placebo

Effectiviteit

Veiligheid

Beck et al. publiceerden de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial bij volwassenen met matig-tot-ernstig CE. [Beck 2014] Dupilumab werd geëvalueerd als monotherapie met wekelijkse subcutane injecties in 2 vier-weken-durende trials en een 12-weken-durende trial en daarnaast in een andere trial van 4 weken waarbij lokale corticosteroïden gebruikt mochten worden. In de vier-weken-durende monotherapie studies resulteerde dupilumab in een snelle en dosisafhankelijke verbetering van klinische scores, biomarker levels en het transcriptoom. De resultaten van de 12-weken durende studie toonde tevens een 50% SCORAD reductie in 85% van de patiënten in de dupilumab groep en 35% in de placebogroep (p<0.001). Ook jeukscores en de investigator’s global assessment score verbeterden meer in de dupilumab groep (beide p<0.001). In de studie waarbij topicale corticosteroïden gebruikt mochten worden werd bij 100% van de deelnemers een 50% SCORAD daling gezien. Bijwerkingen zoals huidinfecties werden in de placebo groep beschreven; nasofaringitis en hoofdpijn waren de meest genoemde bijwerkingen in de dupilumab groep.

Thaçi et al. gingen op zoek naar de effectiviteit en veiligheid van verschillende doseringen dupilumab. [Thaçi 2016] In hun gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie werden 379 volwassen patiënten met CE (EASI bij baseline ≥ 16) gedurende 16 weken behandeld met dupilumab 300mg 1x/week, 300mg 1x/2 weken, 200mg 1x/2 weken, 300 mg 1x/4 weken, 100mg 1x/4 weken of placebo elke week. EASI scores verbeterden in elke groep significant meer dan in de placebo groep (p<0.001). Na 16 weken was er een reductie van de EASI van respectievelijk 74%, 68%, 65%, 64%, 45% en 18%. Een 50% daling van de EASI (EASI50) werd bereikt bij respectievelijk 83%, 78%, 62%, 71%, 45% en 30% van de deelnemers. Er was geen significant verschil tussen de laagste dosis groep (100 mg/4 weken) en placebo. Alle andere klinische uitkomstmaten (EASI75, EASI90, IGA 0-1, SCORAD, aangedaan oppervlak) verbeterden significant in alle dupilumab groepen vergeleken met de placebo groep. Ook was er een snelle en sterke reductie van de jeukscore in alle behandelgroepen zichtbaar. De scores voor kwaliteit van leven lieten een significante dosisafhankelijke verbetering zien in de behandelgroepen versus placebo, m.u.v. de laagste dosis groep. De bijwerkingen waren over het algemeen mild en vergelijkbaar tussen de dupilumab groepen en de placebo groepen: de meest voorkomende bijwerking was nasofaryngitis.

Simpson et al. voerden twee gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase 3 studies uit van identieke opzet met 671 en 708 patiënten met CE. [Simpson 2016] Patiënten kregen gedurende 16 weken dupilumab 300mg subcutaan elke week, placebo elke week of dupilumab 300mg om de week, afgewisseld met placebo. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met een IGA score van 0 of 1 (geen eczeem of bijna geen eczeem) en een reductie van 2 of meer punten in de IGA score op week 16. Dit werd bereikt bij 36-38% van de patiënten met dupilumab 300 mg 1x/2 weken en 36-37% van de patiënten met dupilumab 300 mg 1x/week (placebogroep 8-10%; p< 0.001). EASI50 werd bereikt bij 61-69 % patiënten in de dupilumab groepen (placebogroepen 22-25%); EASI75 werd bereikt in 44-52% in de dupilumab-groepen vergeleken met 12-15% in de placebo groepen. Er was geen significant verschil tussen de beide doseringen. Bijwerkingen waren over het algemeen mild en vergelijkbaar in dupilumab en placebo groepen. Alleen conjunctivitis en lokale reacties op injecties werden frequenter gezien in de dupilumab groepen vergeleken met de placebo groepen.

In een 1 jaar durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase 3 studie van Blauvelt et al. werden volwassenen met matig tot ernstig CE en een onvoldoende klinische respons op lokale corticosteroïden geïncludeerd in 161 ziekenhuizen in 14 landen in Europa, Azië/Pasific en Noord Amerika. [Blauvelt 2017] Patiënten werden gerandomiseerd (3:1:3) voor subcutaan dupilumab 300 mg eens per week (qw), dupilumab 300mg elke 2 weken (q2w) of placebo. Lokale corticosteroïden en calcineurine remmers waren toegestaan op geleide van de ziekteactiviteit. Eindpunten waren onder andere het percentage patiënten dat een IGA van 0 of 1 bereikte en een 2 punten IGA daling had vanaf baseline, en het percentage patiënten dat een EASI-75 bereikte in week 16. In totaal werden 740 patiënten geïncludeerd: 319 voor dupilumab qw, 106 voor dupilumab q2w en 315 voor placebo. De resultaten in week 52 waren beschikbaar voor 623 patiënten. In week 16 werd een IGA score van 0 of 1 significant vaker gehaald (p<0.0001) door patiënten die behandeld werden met dupilumab in vergelijking met placebo: 39% (125 patiënten) bij dupilumab qw, 39% (41 patiënten) bij dupilumab q2w en 12% (39 patiënten) bij placebo. Ook EASI-75 werd significant vaker behaald in de dupilumab groep (p<0.001): 64% (204 patiënten) in dupilumab qw, 69% (73 patiënten) bij dupilumab q2w en 23% (73 patiënten) bij placebo. De resultaten in week 52 waren hetzelfde. Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 9 patiënten bij dupilumab qw (3%), bij 4 patiënten (4%) bij dupilumab q2w en bij 16 patiënten (5%) in de placebo groep. In de dupilumab groep werden vaker lokale reacties op de injectieplaats en vaker conjunctivitis gezien. De incidentie van herpesinfecties was niet verschillend tussen de dupilumab en de placebo groep.

In een 16-weekse fase 3 studie, verricht in 10 Europese landen, werd de effectiviteit van dupilumab in combinatie met lokale corticosteroïden onderzocht bij CE patiënten die eerder gefaald hadden op ciclosporine (CsA) of bij wie een contra-indicatie hiervoor bestond. [de Bruin-Weller 2017] 325 personen van 18 jaar en ouder werden gerandomiseerd (1:1:1) naar lokale corticosteroïdtherapie + dupilumab qw, lokale corticosteroïdtherapie + dupilumab q2w of lokale corticosteroïdtherapie + placebo. Inclusiecriterium was onvoldoende effect van lokale therapie én onvoldoende respons op ciclosporine en/of ernstige bijwerkingen door ciclosporine en/of een contra-indicatie voor ciclosporine. Van de 318 deelnemers die de studie afmaakten, bereikten de patiënten die dupilumab hadden gebruikt (q2w en qw) significant vaker de primaire uitkomstmaat van 75% reductie van de klachten gemeten met de Eczema Area and Severity Index (EASI75) dan patiënten in de placebo (resp. 59.1%/62.6% vs 29.6%; p<0.0001). Gemeten met Investigator Global Assessment (IGA) behaalde in de placebogroep 13,9% een IGA van 0 of 1 én een reductie van minimaal 2 punten, terwijl dat in de dupilumab-groepen 40,2% (qw) en 39,1% (q2w) was (p<0.0001). Ook andere uitkomstenmaten zoals jeuk, pijn, slaapstoornissen, angst en depressie, en kwaliteit van leven verbeterden significant meer in de dupilumab-groepen dan in de placebogroep. Vergeleken met de placebogroep werden er in de dupilumab-groepen 30% (q2w) tot 40% (qw) minder lokale corticosteroïden gebruikt met een veel beter resultaat. Het percentage van de deelnemers dat 1 of meer bijwerkingen kreeg was in alle groepen gelijk. Daarbij werd conjunctivitis vaker gezien in de dupilumab-groepen dan bij placebo, terwijl in de placebogroep vaker huidinfecties voorkwamen.

Meta-analyse

Voor de kwantitatieve meta-analyse is gekozen voor de studies waarbij de dosering volgens het label is, namelijk 300 mg s.c. q2w. Hierdoor viel de studie van Beck et al. af. De studies zijn beoordeeld op Risk of Bias volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins 2011] en de zekerheid van het bewijs middels de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodiek. [Schünemann 2013] Minimaal 4 en maximaal 5 studies konden op basis van de uitkomstmaten worden gepooled voor een meta-analyse met ReviewManager (RevMan versie 5.3), op de volgende uitkomstmaten:

1. Verandering in EASI score t.o.v. baseline (cruciaal)
2. Proportie patiënten die IGA response (0=clear; 1=almost clear) behaalt (cruciaal)
3. Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline (belangrijk)
4. Verandering van peak pruritus numeric rating scale (pruritus NRS) scores t.o.v. baseline (belangrijk)
5. Proportie patiënten die 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI75) (belangrijk)
6. Verandering in DLQI score t.o.v. baseline (belangrijk)
7. Proportie patiënten met tenminste één bijwerking (cruciaal)

Voor continue uitkomstmaten is gekozen voor het gemiddelde verschil (mean difference) tussen de dupilumab-groep en de placebogroep; voor dichotome uitkomstmaten de risk ratio. In het geval van uitkomstmaten met verschillende meetmethoden is gekozen voor de standardized mean difference (SMD). In het geval van verhoogde heterogeniteit (I² > 50%) is een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd om te bezien welke studie dit mogelijk veroorzaakt. Daarbij is tevens getest op het verschil tussen de uitkomsten met een fixed-effects en random-effects model. Gezien de richting van het effect van de interventie, is de kwaliteit van het bewijs niet verlaagd op basis van een verhoogde heterogeniteit (>50%), hetgeen voor twee uitkomstmaten het geval was, ook omdat I² kleiner was dan 60%. Zie de evidence tabellen voor de Summary of Findings-tabel en de meta-analyse (forest plots).

Percentuele verandering in EASI score t.o.v. baseline

De uitkomsten van 5 RCTs (1678 deelnemers) laat een gemiddeld verschil in percentuele reductie van EASI-scores zien van -35.54% (95%CI -39.37 tot -31.72) tussen dupilumab 300mg q2w en placebo (resp. 734 en 944 deelnemers). [Thaçi 2016, Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Proportie patiënten die IGA response (0=clear; 1=almost clear) behaalt

Op basis van 5 RCTs (1678 deelnemers) behaalde in de placebogroep 98/944 (10,4%) van de deelnemers een IGA score van 0 of 1, terwijl dat in de dupilumab-groep 272/734 (37,1%) was. Dat komt neer op een risk ratio van 3.73 (95%CI 2.99 - 4.65) ten voordele van dupilumab. [Thaçi 2016, Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline

Het verschil tussen de dupilumab-groep (734) en de placebogroep (994) bedroeg op basis van vijf studies -28.08% (95%CI -30.95 tot -25.21) op de uitkomstmaat ‘Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline’ (1678 deelnemers), in het voordeel van dupilumab. [Thaçi 2016, Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Verandering van peak pruritus numeric rating scale (pruritus NRS) scores t.o.v. baseline

Gezien de gerapporteerde uitkomstmaten konden hier vier studies worden gepooled, met in totaal 1553 deelnemers. Op de uitkomstmaat peak puritus (hoogste mate van jeuk in de afgelopen week, 0 is geen, 10 is maximale jeuk) was het verschil tussen de dupilumab-groep en de placebogroep een SMD van -0.74 (95%CI -0.84 tot -.63), wat geïnterpreteerd kan worden als een groot effect ten faveure van dupilumab. [Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Proportie patiënten die 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI75)

De uitkomstmaat EASI75, een 75% reductie in EASI- score t.o.v. baseline), kon gepooled worden in 4 studies (1553 deelnemers). 358/670 (53,4%) in de dupilumab-groep en 166/883 (18,8%) deelnemers in de placebogroep behaalde dit eindpunt. Dit betekent een risk ratio van 3.05 (95%CI 2.60 tot 3.58) in het voordeel van dupilumab. [Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Verandering in DLQI score t.o.v. baseline

Voor de verandering in DLQI konden vijf studies worden gepooled, met in totaal 1678 deelnemers. Gezien de verschillen in de gerapporteerde mate van effect is gekozen voor een standardized mean difference. Het verschil tussen de dupilumab-groep en de placebogroep was een SMD van -0.78 (95%CI -0.89 tot -0.68) hetgeen een groot effect is in het voordeel van dupilumab. [Thaçi 2016, Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

Proportie patiënten met tenminste één bijwerking

In vijf studies, met in totaal 1678 deelnemers, rapporteerde in placebogroep 703/944 (74,5%) van de deelnemers in de placebogroep minstens één bijwerking, in de dupilumab-groep was dat 545/734 (73,4%%). De risk ratio voor bijwerkingen tussen de groepen is 1.04 (95%CI 0.98 tot 1.10). [Thaçi 2016, Simpson 2016 SOLO1/2, Blauvelt 2017, de Bruin-Weller 2017]

De search naar de effectiviteit en veiligheid van dupilumab leverde 6 publicaties met 7 RCTs op, zie de zoekverantwoording voor de zoekstrategie. Deze uitgangsvraag werd middels de GRADE-methode uitgewerkt. Volgens deze methode werden relevante uitkomstmaten bepaald: verandering in EASI score t.o.v. baseline, proportie patiënten die IGA response (0=clear; 1=almost clear) behaalt, verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) t.o.v. baseline, verandering van peak pruritus numeric rating scale (pruritus NRS) scores t.o.v. baseline, proportie patiënten die 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI75), verandering in DLQI score t.o.v. baseline en proportie patiënten met tenminste één bijwerking. Afhankelijk van de gerapporteerde uitkomstmaten konden 4 of 5 (van de 6) studies worden gepoold voor een kwantitatieve meta-analyse.