Constitutioneel eczeem

Initiatief: NVDV Aantal modules: 89

Addendum: Vroege introductie voedingsallergenen bij kinderen

Uitgangsvraag

Vroege introductie voedingsallergenen bij kinderen met constitutioneel eczeem (CE).

Aanbeveling

De NVDV sluit zich aan bij het standpunt van de NVK dat aangeeft dat het belangrijk is om bij kinderen met matig-ernstig eczeem voedingsmiddelen zoals kippenei en pinda vroeg te introduceren. Voor kinderen zonder constitutioneel eczeem wordt verwezen naar het NVK standpunt.

 

De NVDV heeft voor kinderen met eczeem onderstaande aanbevelingen geformuleerd:

Bij kinderen met matig-ernstig eczeem kan bewerkt kippenei-introductie het beste zo vroeg mogelijk (van 4 tot en met 6 maanden) plaatsvinden. Voor pinda is dit van 4 tot en met 11 maanden, maar bij voorkeur voor de leeftijd van 8 maanden. Deze voedingsmiddelen dienen bij kinderen volgens een introductieschema geïntroduceerd te worden (zie DAVO/NVK introductieschema’s pindakaas en kippenei).

 

Adviseer ouders om na een succesvolle introductie te streven naar inname van pinda en kippenei met een frequentie van minimaal 2x per week. De totale hoeveelheid pinda is minimaal 3 theelepels pindakaas per week, dus 2x per week 1,5 theelepel. De totale hoeveelheid kippenei is minimaal een half ei per week, dus een kwart ei 2x per week.

 

Het is vooralsnog onbekend hoelang kinderen de wekelijkse inname van het desbetreffende voedingsallergeen moeten volhouden (studies variëren van 3-6 maanden voor kippenei tot 5 jaar voor pinda). Voor kippenei wordt daarom geadviseerd dit ten minste 6 maanden vol te houden en voor pinda 5 jaar.

 

Het is onbekend wat het effect van vroege introductie van voedingsmiddelen anders dan pinda en kippenei is.

 

Men dient te overwegen om eerst sensibilisatie met een huidpriktest met het betreffende voedingsallergeen (pinda/kippenei) te doen, om beter te kunnen beoordelen of introductie thuis of klinisch moet gebeuren, bij kinderen met:

a. een ernstig eczeem EN leeftijd > 6 maanden en/of;

b. een voedselallergie voor andere voedingsmiddelen of reactie op andere voedingsmiddelen en/of;

c. leeftijd >8 maanden, ongeacht ernst van het eczeem

Bij een positieve huidpriktest met een diameter van >4 mm is het risico op allergie groter en dient de eerste presentatie aan het allergeen klinisch plaats te vinden, kort na uitvoering van de huidpriktest.

 

De werkgroep is van mening dat het constitutioneel eczeem adequaat behandeld moet worden. Toekomstige studies moeten uitwijzen wat het effect van goede behandeling van het constitutioneel eczeem zal zijn op het effect van vroege introductie en de ontwikkeling van voedselallergie.

Overwegingen

Op basis van de LEAP trial lijkt vroege pinda-introductie veilig en effectief bij kinderen met ernstig eczeem. [Du Toit 2015] Pinda-introductie was het meest effectief op de leeftijd van 6-11 maanden, echter het verschil met introductie op de leeftijd van 4-5 maanden was klein. Op basis van niet gepubliceerde sensibilisatiedata uit de LEAP studie en een eerste analyse van een multicenter Nederlandse implementatiestudie naar vroege introductie van pinda blijken er na 8 maanden meer kinderen te zijn met een sterke sensibilisatie (diameter kwaddel huidpriktest >4 mm). Deze kinderen werden geëxcludeerd uit de LEAP studie. De LEAP studie biedt geen duidelijkheid over tot welke leeftijd pinda-introductie minimaal moet plaatsvinden om een blijvende tolerantie voor pinda te verkrijgen of wat het risico van eerder staken van pinda consumptie is. De vervolgstudie liet zien dat pinda vermijding gedurende één jaar na de introductieperiode van vijf jaar niet geassocieerd was met een toename van pinda-allergie. Het gemeten effect in de studie is erg groot, maar door de hoge therapietrouw en de lange studieduur van vijf jaar wordt de generaliseerbaarheid van de resultaten mogelijk negatief beïnvloed.

 

Het vroeg introduceren van (verhit) kippenei bij kinderen met matig-ernstig eczeem op de leeftijd van 4-6 maanden kan leiden tot minder kippenei-allergie. Echter, door het grote aantal kinderen dat al gesensibiliseerd was voor aanvang van de studie [Bellach 2017] en het verschil in studiepopulaties kan er op basis van de beschreven studies geen volledig betrouwbare uitspraak worden gedaan over de vroege introductie van kippenei. [Bellach 2017, Natsume 2017, Palmer 2013]

 

In de EAT-trial werd vroege introductie van zes verschillende allergenen (pinda, gekookt kippenei, koemelk, sesam, witvis en tarwe) op de leeftijd van 3 maanden naast borstvoeding onderzocht in een normale populatie zuigelingen. [Perkin 2016] Vanwege lage therapietrouw kon er geen lager risico op een voedselallergie worden aangetoond in een intention-to-treat analyse. In de per-protocol analyse werd in de vroege introductiegroep een significant lager relatief risico op een pinda- en kippenei-allergie gevonden. Een gecombineerde analyse van LEAP en EAT data (ongepubliceerd) liet zien dat er zowel bij kinderen met licht eczeem (SCORAD 1-14), matig eczeem (SCORAD 15-39) en ernstig eczeem (SCORAD >40) een significant effect waarneembaar is van vroege introductie van pinda. Deze gegevens zijn gebaseerd op een ITT analyse om bij 36 maanden (EAT) of 60 maanden (LEAP) een pinda-allergie te hebben.

In geen van de genoemde studies is onderzocht wat het effect is van het behandelen van het eczeem voor en/of tijdens de vroege introductie en wat het mogelijke preventieve effect ervan is op het ontstaan van voedselallergie.

 

Concluderend tonen de beschreven studies aan dat het vroeg introduceren van pinda en kippenei bij kinderen met ernstig eczeem kan leiden tot een (soms sterk) verlaagd risico op het ontstaan van een voedselallergie. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat dit ook geldt voor kinderen met mild-matig eczeem.

De onderliggende hypothese is dat vroege introductie tot orale tolerantie leidt en het ontstaan van voedselallergie door sensibilisatie via de (eczemateuze) huid voorkomt. Dit zou kunnen betekenen dat vroeg starten met andere hoog allergene voedingsmiddelen van belang is, maar (goede) studies hiernaar ontbreken. [Ierodinakonou 2016] Er zijn meer studies nodig naar vroege introductie van voedselallergenen om uitspraken te kunnen doen over de duur van introductie, lange termijn effecten van vroege introductie en introductie van andere voedselallergenen dan pinda en kippenei en de rol van (behandeling van) het eczeem daarbij.

Onderbouwing

Dit addendum op de richtlijn constitutioneel eczeem bevat aanbevelingen over de vroege introductie van de hoog-allergene voedingsmiddelen kippenei en pinda bij kinderen met constitutioneel eczeem. Kinderen met constitutioneel eczeem hebben een hoger risico op het ontwikkelen van een voedselallergie. Lange tijd werd gedacht dat introductie van hoog-allergene voeding bij kinderen met een verhoogd risico op voedselallergie moest worden uitgesteld tot na het eerste levensjaar om de kans op het ontwikkelen van voedselallergie te verkleinen. Echter, in de afgelopen jaren zijn er studies verschenen die het tegendeel bewijzen en die aangeven dat juist vroege introductie van hoog-allergene voeding een preventief effect op de ontwikkeling van een voedselallergie kan hebben.

 

De literatuur die voor dit addendum is gebruikt wordt hieronder beschreven. Op basis van de literatuur en het NVK standpunt ‘Vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie’ zijn enkele aanbevelingen geformuleerd. Zie voor een overzicht van karakteristieken van de beschreven studies de evidence tabellen.

Vroege introductie van pinda

In de LEAP trial werden 640 kinderen met ernstig eczeem en/of ei-allergie met een leeftijd tussen de 4 en 11 maanden gerandomiseerd voor pinda consumptie of voor vermijding van pinda gedurende de eerste vijf levensjaren. [Du Toit 2015] Er werden verschillende definities gebruikt voor de classificatie van ‘ernstig eczeem’, zie hiervoor de tabel met karakteristieken en resultaten van de studies. De kinderen werden ingedeeld in twee cohorten; 542 kinderen met een negatieve huidpriktest voor pinda bij start van de studie en 98 kinderen met een positieve huidpriktest (diameter kwaddel 1-4 mm). De kinderen in beide cohorten werden vervolgens gerandomiseerd in een pinda consumptie groep en een pinda vermijding groep. In de pinda consumptie groep werd op baseline een open pindaprovocatie verricht. Kinderen met een negatieve provocatie op baseline werd 6 g pinda-eiwit per week in 2-3 maaltijden gegeven tot de leeftijd van 60 maanden. De kinderen met een positieve reactie werden meegenomen in een intention-to-treat (ITT) analyse maar niet in de per-protocol analyse. In de ITT-analyse had 17,2% van de vermijdingsgroep versus 3,2% in de consumptiegroep een pinda-allergie op de leeftijd van 5 jaar (14% absolute risico reductie; NNT 7,1; relatieve risico reductie van 81%). In totaal kregen 7 van de 319 (2,2%) kinderen uit de consumptiegroep een reactie op pinda tijdens baseline provocatie. Negen kinderen in de consumptiegroep stopten met consumptie tijdens de studie en bij 60 maanden hadden 6 hiervan een positieve provocatietest. Er waren geen grote verschillen tussen de ITT en de per protocol analyse. Ook werden geen significante verschillen in klinisch mogelijk relevante bijwerkingen gevonden. Introductie van pinda bij kinderen met ernstig eczeem tot en met de leeftijd van 11 maanden gaf dus een significant kleiner aantal kinderen met pinda allergie op de leeftijd van 60 maanden in vergelijking met de kinderen die pinda hadden vermeden.

 

In een follow up studie werd gekeken naar het effect van 12 maanden pindavermijding (ofwel tijdelijk stoppen van de introductie) op het aantal pinda-allergieën na vroege introductie van pinda tot de leeftijd van 60 maanden. [Du Toit 2016] Van de 550 patiënten uit de ITT populatie had 18,6% van de vermijdingsgroep (52 van de 280) en 4,8% van de consumptie groep (13 van de 270) een pinda-allergie (p<0,001). De therapietrouw van vermijding was echter 90,4% in de vermijdingsgroep en 69,3% in de consumptiegroep. Het percentage deelnemers met pinda-allergie in de pinda-consumptiegroep was 3,6% op de leeftijd van 60 maanden en 4,8% bij 72 maanden (p=0,25), in de pinda vermijdingsgroep was dit 18,8% tegenover 18,6%. Een periode van 12 maanden pindavermijding was dus niet geassocieerd met een toename van pinda-allergie. Dit wijst erop dat het beschermende effect ook na stoppen van inname van pinda gedurende 12 maanden blijft bestaan.

 

Uit secundaire analyses met data uit de LEAP trial bleek dat een positieve baseline huidpriktest en ernst van het eczeem (gemeten met SCORAD-score) de meest belangrijke voorspellers voor pinda-allergie waren in de vermijdingsgroep, wat overeenkomt met een groter risico op slechtere en variërende uitkomsten in deze groep. [Greenhawt 2017] Pinda-introductie op een leeftijd van 6-11 maanden was geassocieerd met de grootste kans op pindatolerantie (~95%). Echter, bij een leeftijd van 4-5 maanden was de kans op tolerantie niet lager dan 85%. Hiermee wordt de ‘urgentie’ van pinda introductie vóór de leeftijd van 6 maanden niet onderbouwd.

 

De resultaten van de LEAP trial kunnen mogelijk een overschatting van het effect geven doordat een selectieve groep is weergegeven. Kinderen met mild tot matig ernstig eczeem (n=118, 14%) zijn niet meegenomen, evenals kinderen met een ernstige reactie op de huidpriktest (diameter kwaddel >4 mm) (n=76, 9%). Het is niet beschreven of de geïncludeerde kinderen behandeld werden voor hun eczeem en vanaf welke leeftijd. Verder was de therapietrouw erg hoog in deze trial (dit zou kunnen komen doordat ouders zeer frequent door het studieteam werden gebeld) wat de generaliseerbaarheid van de resultaten mogelijk bemoeilijkt. In de controlegroep werden pinda’s vermeden tot de leeftijd van 5 jaar, dit is geheel in tegenspraak met de huidige adviezen in de meeste landen, wat eveneens kan leiden tot een overschatting van het effect. De studie beschrijft geen andere doseringen van pinda, en beschrijft niet wat het specifiek IgE tegen pinda was en wat het effect van de huidpriktest op de uitkomst kan zijn geweest. Tevens is het niet duidelijk tot welke leeftijd pinda-introductie minimaal moet worden volgehouden om een stabiele niet-allergische reactie tegen pinda te verkrijgen of wat het risico van eerder staken van pinda consumptie is.

 

Vroege introductie van kippenei

Kippenei allergie is een van de meest voorkomende vorm van voedselallergie op de jonge kinderleeftijd. Verschillende trials (HEAP-trial, PETIT-trial en STAR-trial) beschrijven de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies van vroege kippenei introductie voor de preventie van kippenei-allergie. [Bellach 2017, Natsume 2017, Palmer 2013, Ierodinakonou 2016]

 

Palmer et al. voerden in 2013 een eerste gerandomiseerde trial uit waarbij vroege introductie van rauw kippenei-poeder gedurende 4 maanden werd vergeleken met placebo bij kinderen van 4 maanden oud met een matig-ernstig eczeem. De studie werd eerder gestaakt vanwege het optreden van allergische reacties en anafylaxie (15 van de 49 kinderen), veelal na een eerste blootstelling aan het rauwe kippeneipoeder. Bij start van de studie waren 24 van de 67 kinderen al gesensibiliseerd tegen kippenei. Op de leeftijd van 12 maanden hadden minder kinderen uit de kippenei-groep een IgE gemedieerde kippenei-allergie vergeleken met de placebogroep (33% vs. 51%). Dit verschil was statistisch niet significant.

 

Ook in de gerandomiseerde studie van Bellach et al. waarin de introductie van rauw kippeneipoeder op de leeftijd van 4-6 maanden in een algemene populatie kinderen wordt beschreven, was een groot aantal kinderen al gesensibiliseerd tijdens randomisatie (5,7%). [Bellach 2017] Uit deze groep ondergingen 17 kinderen vervolgens een voedselprovocatietest, waarbij 16 allergische reacties optraden waarvan 11 anafylactische reacties. Op de leeftijd van 12 maanden was er geen verschil in sensibilisatie tussen de placebogroep en de interventiegroep. Ook deze trial werd voortijdig gestaakt wegens allergische reacties na eerste expositie aan het rauwe kippenei poeder.

 

In de PETIT-trial van Natsume et al. werden 147 Japanse kinderen van 3-4 maanden oud met eczeem gerandomiseerd voor stapsgewijze introductie van verhit kippeneipoeder of placebo met gelijktijdige actieve lokale behandeling van het eczeem. [Natsume 2017] De ernst van het eczeem in beide groepen werd gemeten met de SCORAD-score en was bij baseline 42,0 (22,1-52,3) in de placebo groep en 27,5 (10,3-38,2) in de kippenei-groep. De introductie van kippeneipoeder werd gestart bij een leeftijd van 6 maanden en opgehoogd op een leeftijd van 9 maanden gedurende 3 maanden. Uiteindelijk hadden 5 van de 60 (8%) kinderen in de ei-groep een ei-allergie, tegenover 23 van de 61 (38%) in de placebogroep (risk ratio 0,221; 95% BI 0,090–0,543; p=0,0001). Er traden geen anafylactische reacties op. Inclusie van nieuwe deelnemers werd voortijdig gestaakt vanwege een significant verschil in aantal kinderen met een kippenei-allergie tussen beide groepen.

 

Er zijn een aantal aandachtspunten. De studie van Bellach et al. includeerde patiënten uit de algemene populatie, terwijl de studies van Palmer et al. en Natsume et al. kinderen met matig-ernstig eczeem includeerden. Verder werden in de studie van Natsume et al. de kinderen actief behandeld voor hun eczeem en was er een verschil in ernst van het eczeem tussen beide groepen. De studies waarbij rauw eipoeder werd gebruikt werden voortijdig gestaakt in verband met significante allergische reacties en anafylaxie. In de PETIT trial werd een lagere dosis verhit eipoeder in een lagere dosering gebruikt, wat geen anafylaxie gaf. [Natsume 2017] Deze studie werd voortijdig gestaakt vanwege significant meer kinderen met een kippenei-allergie in de placebogroep.

 

Introductie van verschillende allergenen tijdens borstvoeding

In de EAT trial (‘Enquiring about Tolerence’) wordt de vroege introductie van pinda, kippenei, koemelk, sesam, witvis en tarwe tijdens borstvoeding bij 1303 kinderen van 3 maanden oud uit de normale populatie geëvalueerd. [Perkin 2016] 651 kinderen kregen tot een leeftijd van 6 maanden exclusief borstvoeding en 652 kinderen kregen vroege introductie middels tweewekelijks 2 g allergeen. Effectiviteit van vroege introductie naast borstvoeding kon niet worden aangetoond in een intention-to-treat (ITT) analyse. In de per-protocol analyse was wel sprake van een significant lager relatief risico op een voedselallergie in de vroege introductiegroep. Dit gold alleen voor pinda- en kippenei-allergie en niet voor de andere voedingsmiddelen. In de vroege introductiegroep was een lage therapietrouw, wat mogelijk de verschillende resultaten in de ITT en per-protocol analyse verklaart. Er trad geen anafylaxie op. Concluderend laat de EAT trial zien dat vroege introductie mogelijk ook voordelen geeft in de normale populatie. Het is gezien de lage therapietrouw onduidelijk of preventie van voedselallergie via vroege introductie van verschillende allergenen dosis-afhankelijk is.

  1. Bellach J, Schwartz V, Ahrens B, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen’s egg consumption for primary prevention in infants. Allergy Clin Immunol 2017;139:1591-9.
  2. Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al. LEAP Study Team. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med. 2015; 372(9):803-813.
  3. Du Toit G, Sayre PH, Roberts G. et al. Effect of Avoidance on Peanut Allergy after Early Peanut Consumption. N Engl J Med. 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1514209.
  4. Fleischer DM, Sicherer S, Greenhawt M, et al. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American Academy of Pediatrics, American College of Allergy; Asthma and Immunology, Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy; Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology; European Academy of Allergy and Clinical Immunology; Israel Association of Allergy and Clinical Immunology; Japanese Society for Allergology; Society for Pediatric Dermatology;World Allergy Organization. Consensus communication on early peanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infants. J Allergy Clin Immunol. 2015;136 (2):258-261.
  5. Greenhawt M, Fleischer D, Chan ES et al. LEAPing through the looking glass: secondary analysis of the effect of skin test size and age of introduction on peanut tolerance after early peanut introduction. Allergy 2017; 72: 1254–1260.
  6. Ierodiakonou D, Garcia-Larsen V, Logan A et al. Timing of Allergenic Food Introduction to the Infant Diet and Risk of Allergic or Autoimmune Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016;316:1181-1192
  7. Natsume O, Kabashima S, Nakazato J et al. Two-step egg introduction for prevention of egg allergy in high-risk infants with eczema (PETIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 276–86
  8. Palmer DJ, Metcalfe J, Makrides M, et al. Early regular egg exposure in infants with eczema: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):387-92.
  9. Perkin MR, Logan K, Tseng A, et al; EAT Study Team. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants. N Engl J Med. 2016;374 (18):1733-1743.
  10. Stadermann M, Meijer Y, Klok Y. Standpunt vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 15 november 2017. Beschikbaar via www.nvk.nl.
  11. Togias A, Cooper SF, Acebal ML et al. Addendum guidelines for the prevention of peanut allergy in the United States: Report of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases–sponsored expert panel. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017;139(1):29-44.

Allergeen: pinda

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up +

 

Outcome measures and effect size

Results

Comments

Du Toit 2015

 

Randomized Trial of Peanut Consumption

in Infants at Risk for Peanut Allergy (LEAP trial)

Type of study:

RCT

 

Setting: open label, single centre

 

Country: UK

 

Funding: National Institute of Allergy and Infectious

Diseases and others

Inclusion criteria:

Age 4-11 months, severe eczema and/or egg allergy.

 

Exclusion criteria:

Skin prick test >4mm

 

N total at baseline:

Skin prick test (SPT) neg: n=542 (n=530 in PP analysis)

>avoidance: 270 (263 ITT, 245 PP)

>consumption: 272 (266 ITT, 255 PP analysis)

 

SPT pos: n=98

>avoidance: 51 (51 ITT, 50 PP)

>consumption: 47

(41 ITT, 39 PP)

 

Groups comparable at baseline?

Neg SPT group larger.

 

 

Important prognostic factors:

For example

age:

mean 7.8+/-1.7 months

 

Sex:

64.8% of the avoidance

group vs. 55.2% of the consumption group were

male infants.

2 cohorts based on pre-existing sensitivity to peanut extract based on skin-prick test (1-4mm diameter).

In each cohort, pt were randomly assigned to group with dietary peanut consumption or group (I) with avoidance of peanut consumption ©

 

Cohort negative skin prick test:

Consumption group: 2g peanut protein single dose, when pos test results incremental doses up to 3.9g.

When no reaction: 6g peanut protein per week in 2-3 meals until 60 months.

>when reaction: avoidance but included in ITT analyses.

 

Avoidance group: -

 

Pt in whom peanut allergy was unlikely: 5g peanut protein single dose.

Cohort pos skin prick test 1-4mm:

Consumption group: 2g peanut protein single dose, when pos test results incremental doses up to 3.9g.

When no reaction: 6g peanut protein per week in 2-3 meals until 60 months.

>when reaction: avoidance but included in ITT analyses.

 

 

Avoidance group:

Length of follow-up: until 60 months of age

 

Loss-to-follow-up:

SPT-neg:

>avoidance: 18

>consumption: 11

(in ITT, not in PP)

Due to inadequate adherence.

 

SPT-pos:

>avoidance: 1 (not in PP)

>consumption: 2 (not in PP)

 

Incomplete outcome data:

SPT-neg:

>avoidance: 7

>consumption: 5

(not in ITT)

 

SPT-pos:

>avoidance: 0

>consumption: 6

(in ITT due to pos baseline reaction)

 

 

10 participants

were withdrawn voluntarily by a parent or

guardian or were lost to follow-up

 

11pt with inconclusive data/unavailable data: other data were used to determine whether pt should be considered to have allergy.

 

Outcome measures and effect size n (%):

 

Primary: proportion of pt with peanut allergy at 60 months of age.

 

Peanut-specific IgG4:IgE ratio

 

Measures at baseline, 12, 30, 60 months.

 

The per-protocol population included participants

who adhered adequately to the assigned

regimen (consumption or avoidance of peanuts)

until 2 years of age (Fig. 1). Analyses of immune markers, including wheal size after skin-prick tests, were performed in the per-protocol population,

with data pooled from participants who had negative results on the initial skin-prick test and those who had positive results.

Among the 530 infants in the intention-to-treat population who initially had negative

results on the skin-prick test, the prevalence of peanut allergy at 60 months of

age was 13.7% in the avoidance group and 1.9% in the consumption group (P<0.001).

Among the 98 participants in the intention-to-treat population who initially had positive test results, the prevalence of peanut allergy was 35.3% in the avoidance group and 10.6% in the consumption group (P = 0.004).

Increases in levels of peanut-specific IgG4 antibody occurred predominantly in the consumption group; a greater percentage of participants in the avoidance group had elevated titers of peanut-specific IgE antibody.

A larger wheal on the skin-prick test and a lower ratio of peanut-specific IgG4:IgE were associated with peanut allergy.

 

The intervention was effective in reducing the prevalence of peanut allergy in terms of both primary

prevention (prevalence of 6.0% in the avoidance group vs. 1.0% in the consumption group, P = 0.008) and secondary prevention (33.1% vs. 6.8%, P<0.001)

 

no large differences in ITT vs per protocol analyses.

 

Safety:

More events in consumption group.

In five categories of interest

in which the frequencies were higher in the consumption

group: upper respiratory tract infection, viral skin infection, gastroenteritis, urticaria,

and conjunctivitis. Events in these

categories were generally mild or moderate and did not differ significantly in severity between

groups.

 

Among the

57 participants (9 randomly assigned to consumption

and 48 to avoidance) who had a positive response to the oral food challenge at 60 months, 14 had respiratory or cardiovascular signs and 9 received intramuscular epinephrine owing to

concerns about the severity of the allergic reaction

The peanut-specific IgG4:IgE ratio was calculated,

since it has been reported that this ratio may

additionally reflect immune modulation.

 

Participants randomly assigned to peanut consumption

who had a positive response to the oral

food challenge administered at baseline were instructed

not to eat peanuts but were included in the intention-to-

treat analysis. Only participants who adequately adhered

to treatment were included in the per-protocol

analysis.

 

Worst-case imputation performed.

Du Toit 2016

 

Effect of Avoidance on Peanut Allergy

after Early Peanut Consumption

Type of study:

RCT

 

Setting:

Single centre

 

Country: UK

 

Funding: National Institute of Allergy and Infectious

Diseases and others;

Inclusion criteria:

See du Toit 2016

 

All patient from the LEAP trial were instructed to avoid peanuts for 12 months.

 

 

N total at baseline: 556 (of 628 ITT group)

 

Avoidance: 282

Consumption: 274

 

N=550 in ITT analysis.

 

 

Important prognostic factors:

For example

age:

mean 61.3 months.

 

N=63 with peanut allergy from first trial.

All patient from the LEAP trial were instructed to avoid peanuts for 12 months.

 

 

 

Per protocol population:

Adherence was defined as

fulfilling all three of the following criteria: consumption

of 2 g or less of peanut on no more than 6 occasions (maximum of once per month);

consumption of 1 g of peanut or less on no more

than 12 occasions (maximum of twice per month);

and a cumulative ingestion of no more than 18

g of peanut.

 

Length of follow-up: 12 months (from age 60 months to 72 months)

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Control:

 

Incomplete outcome data:

N=6

For 41 pt who did not undergo oral challenge, allergy/tolerance was determined on the basis of a diagnostic algorithm.

 

 

Outcome measures and effect size n (%):

 

Primary: percentage of participants with peanut allergy after 12 months of peanut avoidance.

 

The rate of adherence to avoidance

in the follow-up study was high (90.4% in the peanut-avoidance group and 69.3% in the peanut-consumption group). Peanut allergy at 72 months was significantly more

prevalent among participants in the peanut-avoidance group than among those in the peanut-consumption group (18.6% [52 of 280 participants] vs. 4.8% [13 of 270], P<0.001). Three new cases of allergy developed in each group, but after 12 months of avoidance there was no significant increase in the prevalence of allergy among participants in the consumption group (3.6% [10 of 274 participants] at 60 months and 4.8% [13 of 270] at 72 months, P = 0.25). Fewer participants in the peanut-consumption group than in the peanut-avoidance group had high levels of Ara h2 (a component

of peanut protein)–specific IgE and peanut-specific IgE; in addition, participants in the peanut-consumption group continued to have a higher level of peanut-specific IgG4 and a higher peanut-specific IgG4:IgE ratio.

More participants in the peanut-avoidance

group than in the peanut-consumption group

reported adverse events during the follow-up study (252 of 282 participants [89.4%] vs. 221 of

274 [80.7%]). Eczema, lower respiratory tract infection,

myopia, and gastroenteritis were reported more frequently among participants in the peanut-

avoidance group than among those in the peanut-consumption group

 

12-month period of peanut avoidance was not associated with an increase in the prevalence of peanut allergy.

Follow up study du Toit 2015.

Fleischer 2015

 

Consensus communication on early peanut introduction

and the prevention of peanut allergy in high-risk infants

Type of study:

Consensus reaction on du Toit 2015

 

Setting:

European academy of allergy and clinical immunology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (US).

-

 

 

Length of follow-up:-

 

this communication’s guidance is limited to integrating the findings learned in the LEAP trial to

other similar high-risk children in more diverse settings

around the world. However, multiple guidelines have not recommended delaying allergen introduction in the general to

low-risk populations.

The LEAP study demonstrates that early peanut introduction

can be successfully carried out in a high-risk population (such

as the population defined in the LEAP trial). However, without

intervention by healthcare providers, there is the potential that such high-risk infants will remain at risk for delayed introduction of solids and allergenic foods into their diet, because of the widespread belief that such foods may exacerbate eczema.

Consensus reaction du Toit 2015

Greenhawt 2017

 

LEAPing through the looking glass: secondary analysis of

the effect of skin test size and age of introduction on

peanut tolerance after early peanut introduction

Type of study:

Secondary analysis on LEAP trial data

 

Setting:

Single centre data from LEAP trial

 

Country: UK

 

Funding:

Inclusion criteria:

All 640 individuals

from the LEAP study included in the dataset with complete

data available for nrolment and 60-month oral food challenge

(OFC) outcomes to determine ultimately if the subject was peanut tolerant or peanut allergic were included for analysis.

 

N total at baseline: 640

 

Intervention:

Control:

Secondary analysis was conducted on the publically available LEAP

dataset, exploring relationships between peanut tolerance, baseline peanut/egg

sensitization, eczema severity/duration, age of introduction, gender, and race.

 

Length of follow-up:

60 months

 

Loss-to-follow-up:

-

 

Outcome measures and effect size n (%):

 

relationship between peanut wheal size and challenge outcome, maintaining the

trial stratification of negative (0 mm) peanut skin tests (n = 542) vs a combined group of all infants with ‘positive’ (1–4 mm) peanut skin tests (n = 98), which assumes homogeneity

of wheal size from 1 to 4 mm and clinical significance

of 1 and 2 mm sensitization, despite an established convention

of clinical significance at 3 mm or greater.

 

Multiple regression model to explore influence of peanut skin test and sIgE, egg skin test an dsIgE, age, eczema severity and duration, race, gender on odds of successful peanut OFC at month 60.

 

In univariate subgroup analysis, nearly 70% of those with a 3- to 4-mm wheal had successful peanut OFC irrespective of their randomization arm, and the overall occurrence of unsuccessful OFC was lower in both the 1–2 and 3–4 mm subgroups among the early introduction arm compared with the avoidance arm.

 

The subgroup effects

strongly support early peanut introduction and better highlight

that the true value of the prerandomization peanut skin

test wheal size and eczema severity was of most importance

in predicting OFC outcome among the avoidance group.

This distinctly highlights worse and divergent outcomes for

those children randomized to avoid peanut at each incremental

peanut wheal size (or SCORAD score) vs those who had

early introduction.

 

The highest predicted probability of peanut tolerance

occurred with peanut introduction between 6 and 11 months

of life, which withstood sensitivity analysis. Arguably, the

probability of tolerance is not lower than 85% with introduction

at 4 and 5 months even in the most conservative model,

which would be supportive of a policy suggesting peanut

should be introduced starting as early as 4–6 months of life.

However, peanut introduction between 6 and 11 months of life

was consistently associated with better outcome (~95% probability

of tolerance, with a very narrow 95% CI) in all models.

Data of Du Toit 2015

 

Same limitations as in initial trial

 

Allergeen: ei

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up +

 

Outcome measures and effect size

Results

Comments

Bellach 2017

 

Randomized placebo-controlled trial of hen’s egg

consumption for primary prevention in infants (HEAP study)

Type of study:

Randomized placebo-controlled trial

 

Setting: the Department for

Pediatric Allergology and Immunology, Charité Berlin, Germany

 

Country: Germany

 

Source of funding: Supported by FAAN (Food Allergy & Anaphylaxis Network), and pina e.V. (Prevention

and Information Network for Allergy/Asthma, Germany).

Inclusion criteria: a gestational age of ≥34 weeks and a birth weight of ≥2.5 kg. age 4-6 months. Not sensitized against hen’s egg (hen’s egg–specific IgE levels of <0.35 kUA/L)

 

Exclusion criteria: if the child’s mother was <18 years or if parents had insufficient

language skills.

 

N total at baseline: 383

Intervention: 184

Control: 199

 

23 infants with hens egg specific IgE underwent double blind placebo controlled food challenge.

 

Important prognostic factors1:

For example

age:

I: 21.9 weeks

C: 22.3 weeks

 

Sex:

I: 56,2% M

C: 57,1% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Egg white powder.

(The verum powder contained pasteurized egg white equal in its allergenicity to raw hen’s egg and manufactured by Ovobest (Neuenkirchen-Vörden, ermany))

 

1½ MS contained 2.5 g of hen’s egg protein, which is equivalent to one third of an egg.

 

The study powder was administered orally 3 times a week by mixing the allocated study powder with solid baby food using a 10-mL measuring spoon (MS), starting with ½ MS in the first week and 1 MS in the second week and continuing with 1½ MS from the third week of intervention until 12 months of age.

 

 

Rice powder.

(The placebo powder contained rice manufactured by Milupa (Friedrichsdorf, Germany))

 

Parents in both groups were instructed to follow an egg-free diet for their child, including avoidance of egg-containing products.

 

We performed an analysis of all randomized

participants who could be assessed for the primary outcome irrespective of

whether some of these patients might have switched or discontinued treatment

before the final visit (modified intent-to-treat analysis).

The per-protocol population included participants who could be assessed for the primary outcome and who adhered to the assigned regimen

 

Length of follow-up:

Age 12 months

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Control:

 

Incomplete outcome data:

I: 42

C: 43

 

ITT:

I: 142

C: 156

 

PP:

I: 124

C: 152

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The primary outcome was defined as hen’s egg sensitization (specific IgE >0.35 kUA/L in serum) at 12 months of age. The secondary outcome was

defined as hen’s egg allergy confirmed by clinical reactions to pasteurized

hen’s egg on oral food challenge tests.

 

Oral food challenges

were conducted in all children newly sensitized against hen’s egg: as

titrated DBPCFCs in the placebo group, as described above, and as open challenges with one dose containing 7.5 g of hen’s egg protein

in the verum group.

Among 406 screened infants, 23 (5.7%) had hen’s egg–specific IgE before randomization. Seventeen of 23 underwent subsequent double-blind, placebo-controlled food

challenges, and 16 were confirmed as allergic, including 11 with

anaphylactic reactions. Of the 383 nonsensitized infants (56.7%

male), 184 were randomized to verum and 199 to placebo.At 12 months of age, 5.6% of the children in the verum group were

hen’s egg sensitized versus 2.6% in the placebo group (primary

outcome; relative risk, 2.20; 95% CI, 0.68-7.14; P 5.24), and

2.1% were confirmed to have hen’s egg allergy versus 0.6% in the placebo group (relative risk, 3.30; 95% CI, 0.35-31.32; P 5.35).

 

We found no evidence that consumption of hen’s egg starting at 4 to 6 months of age prevents hen’s egg sensitization or allergy. In contrast, it might result in frequent allergic reactions in the community considering that many 4- to 6-month-old infants were already allergic to hen’s egg.

The trial was

stopped early because of the allergic reactions at first exposure to

the study powder in the verum group despite screening for pre-existing hen’s egg–specific IgE along with the high rate of

hen’s egg sensitization and allergy at the screening visit.

 

High prevalence of hen egg’s sensitization.

Two third of the allergic infants had anaphylactic reaction.

 

General population.

 

Natsume 2017

 

 

Two-step egg introduction for prevention of egg allergy in

high-risk infants with eczema (PETIT): a randomised,

double-blind, placebo-controlled trial

Type of study:

randomised, double-blind, placebo-controlled trial

 

Setting: 2 centres

 

Country: Japan

 

Funding: The funder of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.

Inclusion criteria:

Infants 4-5months of age with atopic dermatitis meeting

Hanifi n-Rajkas’ diagnostic criteria

 

 

Exclusion criteria:

Being born before 37 weeks of gestational age, experience of

ingestion of hen’s eggs or egg products, history of immediate allergic reaction to hen’s eggs, history of non-immediate

allergic reaction to a particular type of food, and complications of any severe disease

 

N total at baseline: 147

 

Intervention: 73

Control: 74

 

Infants were randomly assigned

(block size of four; stratified by institution and sex) to early introduction of egg or placebo (1:1)

 

Important prognostic factors:

SCORAD:

I: 27.5 (10.3-38.2)

C: 42 (22.1-52.3)

 

Egg white specific IgE:

I: 0.73 (0.17-5.55)

C: 4.46 (0.47-24.8)

 

More than 90% of participants received breastfeeding at

6 months of age.

orally 50 mg of heated egg powder (=25mg egg protein) and squash per day from 6 months to 9 months of age and 250 mg (=125mg egg protein) per day thereafter until 12 months of age

 

eczema was aggressively treated at entry and control without exacerbations was controlled. (topical corticosteroids and emollients)

 

On first dosage at 6 months and 9 months clinical oral food challenge (7g heated whole egg powder)

a powder consisting of squash, for which was matched colour and volume with the egg powder

 

Length of follow-up: from 6 to 12 months of age

 

Loss-to-follow-up:

Exclusion due to not following protocol, not meeting diagnostic criteria atopic dermatitis:

I: 11
C: 14

(primary analysis)

 

Incomplete outcome data:

Exclusion due to inadequate protocol adherence/allergy:

I: 24

C: 27

(per protocol)

 

Outcome measures and effect size n (%):

 

Primary: proportion of patients with hen’s egg allergy confirmed by open oral food challenge at 12 months of age.

 

SCORAD and POEM eczema severity.

 

Adverse events

 

Serum concentrations of IgE, IgG1, IgG4, IgA to egg white and ovomucoid and thymus and activation-regulated chemokine (TARC) concentration

 

In the primary analysis population, five (8%) of 60 participants had an egg allergy in the egg group compared with 23 (38%) of 61 in the placebo group (risk ratio 0·221 [0·090–0·543]; p=0·0001).

 

In the per-protocol analysis, two (4%) of 46 participants in the

egg group were diagnosed as having hen’s egg allergy

compared with 19 (38%) of 50 participants in the placebo group The risk difference was 33·7% (95% CI 19·0–48·3) and the risk ratio was

0·114 (0·028–0·464; p<0·0001).

The two participants who developed egg allergy in the egg group in the per-protocol analysis had a higher POEM score than did the other participants.

 

Adverse events:

Hospital admission: 6 in intervention group vs 0 in control group (p=0.022).

No participants withdrew because of

adverse reactions caused by the trial powder.

infants who showed acute signs of

angioedema of the lip or vomiting were able to continue taking the trial egg powder without developing the same symptom again.

 

Ovomucoid-specifi c IgE concentration at 12 months of

age in the egg group was lower than that in the placebo

group, whereas ovomucoid-specifi c IgG1, IgG4, and IgA

concentrations at 12 months of age were higher in the

egg group than in the placebo group.

Egg white-specific IgE and ovomucoid-specifi c IgE and IgG4 concentrations of participants with egg allergies in the placebo group were increased compared with those without egg allergies

 

POEM scores during the intervention were low

in both groups

Eczema was actively treated.

 

We stopped recruitment early at the

request of the IDSMC because the interim analysis of the

first 100 participants detected a significant difference between the two groups in the primary outcome.

>risk of selection bias

 

Difference in baseline characteristics: eczema severity and serum IgE >after sensitivity analyses no significant difference between subgroups in non-sensitized group

 

 

Palmer 2013

 

Early regular egg exposure in infants with eczema:

A randomized controlled trial

(STAR trial)

Type of study:

RCT

 

Setting: 2 centres

 

Country: Australia

 

Funding:

Inclusion criteria:

Singleton term infants with symptoms of moderate-to-severe eczema

(determined by using a standardized SCORAD20 score of >15) were recruited

at 4 months of age from 2 Australian centers

 

Exclusion criteria:

Commenced solids before 4 months of age or any previous known direct ingestion of egg

 

N total at baseline: 86

Intervention: 49

Control: 37

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Important prognostic factors:

SCORAD:

I :33.8 (29.2-37.5)

C: 32.7 (25-39.5)

1 teaspoon (= 0.9 g of egg protein, which is quivalent to one sixth of an

egg) per day of pasteurized raw whole egg powder

until 8 months of age (4 months)

 

 

the study powder was administered orally by mixing

the powder with infant rice cereal.

 

Egg free diet

 

At 8 months of age: medically supervised

cooked egg exposure (2 teaspoons of mashed

hard-boiled whole egg (equivalent to one sixth of an egg))

At 12 months of age, all infants had a medically supervised pasteurized raw

egg challenge in which the infant was given half of a whole egg

teaspoon

(5 0.25 g of rice protein) per day of rice flour powder

 

 

 

 

 

 

 

the study powder was administered orally by mixing

the powder with infant rice cereal.

 

Egg free diet

Length of follow-up: telephone contact month 5,6,7,10 of age. Hospital visit at 8 and 12 months of age.

 

Loss-to-follow-up:

I: 7 withdrew consent

C: 2 withdrew consent

 

Incomplete outcome data:

 

9 had no skin prick test, 19 had OFC.

 

 

Any infant whose powder use was ceased was

still included in all follow-up assessments.

 

Outcome measures and effect size n (%):

The primary outcome was

IgE-mediated egg allergy at 12 months, as defined based on the results of an observed pasteurized raw egg challenge and skin

prick tests.

A high proportion (31% [15/49]) of infants randomized to receive egg had an allergic reaction to the egg powder and did not continue powder ingestion. At 4 months of age, before any known egg ingestion, 36% (24/67) of infants already had eggspecific IgE levels of greater than 0.35 kilounits of antibody

(kUA)/L. At 12 months, a lower (but not significant) proportion

of infants in the egg group (33%) were given a diagnosis of

IgE-mediated egg allergy compared with the control group

(51%; relative risk, 0.65; 95% CI, 0.38-1.11; P = .11).

No participating infants had a positive SPT response

to rice at 12 months of age.

 

 

Adverse events:

Serious AE: n=4

I: n=1 with food protein induced enterocolitis, n=1 anaphylaxis

C: n=2 anaphylaxis

 

First trial

 

Sample size not reached due to early study termination because of rate of allergic reactions/anaphylaxis.

 

 

Overige

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up +

 

Outcome measures and effect size

Results

Comments

Perkin 2016

 

Randomized Trial of Introduction

of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants (EAT trial)

Type of study:

RCT

 

Setting: single site

 

Country: UK

 

Funding:

Inclusion criteria:

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline: 1303

 

Intervention: 652

Control: 651

 

ITT groups:

I: 567

C: 595

 

The intention-to-treat analysis for the primary

outcome included all the participants who

had data that could be evaluated.

 

The per-protocol population included all participants

who adhered adequately to the assigned regimen.

 

Important prognostic factors:

For example

age:

median 3.4 months.

 

significantly higher rate of birth by cesarean section in the early-introduction

group than in the standard-introduction

group

 

76% of the participants in the standard-

introduction group did not have eczema at

3 months of age, and yet they accounted for 38% of the participants in the standard-introduction

group with food allergy to one or more of the

foods tested

Early introduction:

Skin prick test

Introduction 6 allergens (first cow’s milk, random others, last wheat).

>pos SPT: oral food challenge 2g protein of 1 allergen.

>neg SPT or neg OFC: continue 2g of the allergen twice weekly.

>pos OFC: avoid food but continue other allergens.

 

Breast feeding at least to 5 months of age.

consumption

of at least five of the early-introduction foods,

for at least 5 weeks between 3 and 6 months of

age, of at least 75% of the recommended dose

(i.e., 3 g per week of allergenic protein).

 

Standard introduction:

Exclusively breast fed to approximately 6 months of age; after 6 months of age introduction allergenic food according to parental discretion.

 

Breast feeding at least to 5 months of age

No consumption of peanut, egg, sesame, fish, wheat before 5 months of age and consumption of less than 300 mL formula milk between 3-6 months of age.

 

Length of follow-up:

Each month to 1 year of age, every 3 months to 3 years of age.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

Control:

 

 

A total of 91.3% of the participants attended the

final clinic visit, 90.0% of whom attended within

the visit window (by 4 years of age). A total of

94.0% of the participants’ families completed the 3-year questionnaire.

 

Outcome measures and effect size n (%):

 

Prim outcome: food allergy 1 or more allergens between 1 year and 3 years of age.

 

Sec outcomes: allergy to individual foods, pos skin prick test, adherence, safety, dose variation

A food allergy developed in 74 participants. In 70 of these participants (39 in the standard-introduction group and 31 in the early-introduction group), based on double blind, placebo controlled food challenge, and in 4

(3 in the standard-introduction group and 1 in early-introduction group), diagnoses were made on the basis of an allergic reaction that resulted

in a wheal size of 5 mm or more in diameter on skin-prick testing.

 

A diagnosis of any food allergy was significantly associated with the presence of eczema at enrollment,

nonwhite race, and having siblings.

 

ITT:

The rate of the primary outcome was non-significantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group

(5.6% [32 of 567 participants] and 7.1% [42 of 595], respectively), which represented a relative

risk of 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.51 to 1.25; P = 0.32), with the point estimate representing

a 20% lower prevalence in the early-introduction group.

The prevalence of allergy

to more than one food was non-significantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group (P = 0.17)

 

peanut allergy, egg allergy nonsignificant lower relative risk in early introduction group. For other early introduction foods, the prevalence of allergy was 0.7% or less in each group.

 

Per protocol:

In the per-protocol analysis, the rate of the primary outcome was significantly lower in the early-introduction group than in the standard introduction group (2.4% [5 of 208 participants] vs. 7.3% [38 of 524]).

Participants in the two trial groups who did not adhere to the protocol or whose adherence could not be evaluated had rates of allergy that

were similar to the rate among the participants in the standard-introduction group who adhered

to the protocol.

 

Skin prick test:

In the intention-to-treat

analyses, the risk of a positive skin-prick test to any food was 22% lower in the early-introduction group than in the standard-introduction

group at 12 months of age (P = 0.07) and 12% lower at 36 months of age (P = 0.47); both differences were nonsignificant.

Positive skin-prick tests

to wheat occurred significantly less frequently in the early-introduction group than in the standard-introduction group at 12 months (1.3% vs. 3.2%, P = 0.03) and at 36 months of age (1.4% vs. 3.2%, P = 0.04). The prevalence of positive skinprick

tests at 12 months and 36 months of age was nonsignificantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group for every other food, with the exception of fish at 12 months of age, which had a higher prevalence in the early-introduction group.

In the per-protocol analyses, the early-introduction group had a significant 42% lower rate

of positive skin-prick tests to any food than the standard-introduction group at 12 months of age

(P = 0.01) and a significant 67% lower rate at 36 months of age (P = 0.002).

At 36 months of age, the effect was greater; the relative risk of a positive result on skin-prick testing was 67%

lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group with respect to peanut (P = 0.007), 48% lower with respect to

egg (P = 0.10), 88% lower with respect to milk (P = 0.02), 100% lower with respect to both sesa

me (P = 0.04) and fish (P = 0.17), and 69% lower with respect to wheat (P = 0.12).

 

 

Adherence: 92.9%

 

Variations in the number of foods consumed, the weekly dose of each food consumed, and the

number of weeks during which this dose was consumed resulted in a rate of adherence in the early-introduction group that ranged from 6% to 81%. higher consumption was associated with a lower prevalence of allergy and sensitization to that food

 

Safety:

no cases of anaphylaxis with the introduction of foods at home in the early-introduction group.

Low per protocol adherence in early introduction group:

-Early introduction prevented the development of food allergy

-Reverse causality: infants with nascent food allergy were less likely to successfully consume the food because of aversive feeding behaviour

- bias leading to higher prevalence of atopy and food allergy among children outside per protocol analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-12-2019

Laatst geautoriseerd  : 18-12-2019

Geplande herbeoordeling  :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

 

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Dhr. B.W.M. Arents

VMCE

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

Elkerliek ziekenhuis, NVK

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie

UMC Utrecht

Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

VUMC, NVDV

Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

UMC Groningen, NVDV

Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)

Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog

St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV

Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog

Reinier de Graaf Groep, NVDV

Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog

UMC Utrecht, NVDV

Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog

Erasmus MC, NVDV

Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

 

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts

NVK

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

NVDV

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.

Directeur NVDV

Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts

NVAB

Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven

VMCE

Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)

Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

Vakgroep Allergologie (+NVvA)

Mw. Dr. H. van Os-Medendorp

V&VN

Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

NVDV

Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog

NVDV

Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog

NVDV

Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

NVDV

Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts

NHG (RL)

Mw. Drs. W. Zijlstra

NIP

Ondersteuning werkgroep

Affiliatie en vereniging

Mw. Drs. K.B. Fieten

NAD

Mw. C. Frima

student UMCU

Mw. Drs. F.M. Garritsen

AIOS UMCU

Mw. Drs K. Hiemstra

student UMCU

Mw. Drs. E. Roekevisch

AIOS AMC

Mw. Drs. J.L. Thijs

student UMCU

Mw. Dr. S.G.A. van Velsen

AIOS VUmc

Dhr. Drs. G. Weststrate

student UMCU

Mw. Dr. M.J. Wiegman

AIOS UMCG

 

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)

Affiliatie en vereniging

Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)

UMC Utrecht, NVDV

Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist

UMC Utrecht

Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog

CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006

Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,

CBO, secretaris tot 1 januari 2006

Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling

UMC Groningen

Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog

AMC Amsterdam

Werkgroep

B.W.M. Arents

VMCE (tot 27 november 2005)

Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts

NHG

Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog

UMC Utrecht

Dr. B.J.G. Daemen, apotheker

Den Haag, KNMP/WINAP

Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts

Huisartsenpraktijk Renswoude

Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts

UMC Utrecht

Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent

UMC Groningen

Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog

AMC Amsterdam

Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog

UMC Groningen

Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts

Velp

Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts

Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog

Renier de Graaf Groep, Delft

Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus

Erasmus MC, Rotterdam

Dr. R.A. Tupker, dermatoloog

Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist

VMCE

Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts

Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

- Gerandomiseerd onderzoek = hoog

- Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

- Indirectheid van het bewijs

- Belangrijke inconsistentie tussen studies

- Imprecisie

- Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

- Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

- Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

- Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

 

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse- onderzoek

Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

 

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

 

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

 

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn  Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
  • van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
  • Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Volgende:
Addendum: Monitoring en dosering van conventionele systemische immunosuppressieve therapie