Addendum: Vroege introductie voedingsallergenen bij kinderen
Uitgangsvraag
Vroege introductie voedingsallergenen bij kinderen met constitutioneel eczeem (CE).
Aanbeveling
De NVDV sluit zich aan bij het standpunt van de NVK dat aangeeft dat het belangrijk is om bij kinderen met matig-ernstig eczeem voedingsmiddelen zoals kippenei en pinda vroeg te introduceren. Voor kinderen zonder constitutioneel eczeem wordt verwezen naar het NVK standpunt.
De NVDV heeft voor kinderen met eczeem onderstaande aanbevelingen geformuleerd:
Bij kinderen met matig-ernstig eczeem kan bewerkt kippenei-introductie het beste zo vroeg mogelijk (van 4 tot en met 6 maanden) plaatsvinden. Voor pinda is dit van 4 tot en met 11 maanden, maar bij voorkeur voor de leeftijd van 8 maanden. Deze voedingsmiddelen dienen bij kinderen volgens een introductieschema geïntroduceerd te worden (zie DAVO/NVK introductieschema’s pindakaas en kippenei).
Adviseer ouders om na een succesvolle introductie te streven naar inname van pinda en kippenei met een frequentie van minimaal 2x per week. De totale hoeveelheid pinda is minimaal 3 theelepels pindakaas per week, dus 2x per week 1,5 theelepel. De totale hoeveelheid kippenei is minimaal een half ei per week, dus een kwart ei 2x per week.
Het is vooralsnog onbekend hoelang kinderen de wekelijkse inname van het desbetreffende voedingsallergeen moeten volhouden (studies variëren van 3-6 maanden voor kippenei tot 5 jaar voor pinda). Voor kippenei wordt daarom geadviseerd dit ten minste 6 maanden vol te houden en voor pinda 5 jaar.
Het is onbekend wat het effect van vroege introductie van voedingsmiddelen anders dan pinda en kippenei is.
Men dient te overwegen om eerst sensibilisatie met een huidpriktest met het betreffende voedingsallergeen (pinda/kippenei) te doen, om beter te kunnen beoordelen of introductie thuis of klinisch moet gebeuren, bij kinderen met:
a. een ernstig eczeem EN leeftijd > 6 maanden en/of;
b. een voedselallergie voor andere voedingsmiddelen of reactie op andere voedingsmiddelen en/of;
c. leeftijd >8 maanden, ongeacht ernst van het eczeem
Bij een positieve huidpriktest met een diameter van >4 mm is het risico op allergie groter en dient de eerste presentatie aan het allergeen klinisch plaats te vinden, kort na uitvoering van de huidpriktest.
De werkgroep is van mening dat het constitutioneel eczeem adequaat behandeld moet worden. Toekomstige studies moeten uitwijzen wat het effect van goede behandeling van het constitutioneel eczeem zal zijn op het effect van vroege introductie en de ontwikkeling van voedselallergie.
Overwegingen
Op basis van de LEAP trial lijkt vroege pinda-introductie veilig en effectief bij kinderen met ernstig eczeem. [Du Toit 2015] Pinda-introductie was het meest effectief op de leeftijd van 6-11 maanden, echter het verschil met introductie op de leeftijd van 4-5 maanden was klein. Op basis van niet gepubliceerde sensibilisatiedata uit de LEAP studie en een eerste analyse van een multicenter Nederlandse implementatiestudie naar vroege introductie van pinda blijken er na 8 maanden meer kinderen te zijn met een sterke sensibilisatie (diameter kwaddel huidpriktest >4 mm). Deze kinderen werden geëxcludeerd uit de LEAP studie. De LEAP studie biedt geen duidelijkheid over tot welke leeftijd pinda-introductie minimaal moet plaatsvinden om een blijvende tolerantie voor pinda te verkrijgen of wat het risico van eerder staken van pinda consumptie is. De vervolgstudie liet zien dat pinda vermijding gedurende één jaar na de introductieperiode van vijf jaar niet geassocieerd was met een toename van pinda-allergie. Het gemeten effect in de studie is erg groot, maar door de hoge therapietrouw en de lange studieduur van vijf jaar wordt de generaliseerbaarheid van de resultaten mogelijk negatief beïnvloed.
Het vroeg introduceren van (verhit) kippenei bij kinderen met matig-ernstig eczeem op de leeftijd van 4-6 maanden kan leiden tot minder kippenei-allergie. Echter, door het grote aantal kinderen dat al gesensibiliseerd was voor aanvang van de studie [Bellach 2017] en het verschil in studiepopulaties kan er op basis van de beschreven studies geen volledig betrouwbare uitspraak worden gedaan over de vroege introductie van kippenei. [Bellach 2017, Natsume 2017, Palmer 2013]
In de EAT-trial werd vroege introductie van zes verschillende allergenen (pinda, gekookt kippenei, koemelk, sesam, witvis en tarwe) op de leeftijd van 3 maanden naast borstvoeding onderzocht in een normale populatie zuigelingen. [Perkin 2016] Vanwege lage therapietrouw kon er geen lager risico op een voedselallergie worden aangetoond in een intention-to-treat analyse. In de per-protocol analyse werd in de vroege introductiegroep een significant lager relatief risico op een pinda- en kippenei-allergie gevonden. Een gecombineerde analyse van LEAP en EAT data (ongepubliceerd) liet zien dat er zowel bij kinderen met licht eczeem (SCORAD 1-14), matig eczeem (SCORAD 15-39) en ernstig eczeem (SCORAD >40) een significant effect waarneembaar is van vroege introductie van pinda. Deze gegevens zijn gebaseerd op een ITT analyse om bij 36 maanden (EAT) of 60 maanden (LEAP) een pinda-allergie te hebben.
In geen van de genoemde studies is onderzocht wat het effect is van het behandelen van het eczeem voor en/of tijdens de vroege introductie en wat het mogelijke preventieve effect ervan is op het ontstaan van voedselallergie.
Concluderend tonen de beschreven studies aan dat het vroeg introduceren van pinda en kippenei bij kinderen met ernstig eczeem kan leiden tot een (soms sterk) verlaagd risico op het ontstaan van een voedselallergie. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat dit ook geldt voor kinderen met mild-matig eczeem.
De onderliggende hypothese is dat vroege introductie tot orale tolerantie leidt en het ontstaan van voedselallergie door sensibilisatie via de (eczemateuze) huid voorkomt. Dit zou kunnen betekenen dat vroeg starten met andere hoog allergene voedingsmiddelen van belang is, maar (goede) studies hiernaar ontbreken. [Ierodinakonou 2016] Er zijn meer studies nodig naar vroege introductie van voedselallergenen om uitspraken te kunnen doen over de duur van introductie, lange termijn effecten van vroege introductie en introductie van andere voedselallergenen dan pinda en kippenei en de rol van (behandeling van) het eczeem daarbij.
Onderbouwing
Achtergrond
Dit addendum op de richtlijn constitutioneel eczeem bevat aanbevelingen over de vroege introductie van de hoog-allergene voedingsmiddelen kippenei en pinda bij kinderen met constitutioneel eczeem. Kinderen met constitutioneel eczeem hebben een hoger risico op het ontwikkelen van een voedselallergie. Lange tijd werd gedacht dat introductie van hoog-allergene voeding bij kinderen met een verhoogd risico op voedselallergie moest worden uitgesteld tot na het eerste levensjaar om de kans op het ontwikkelen van voedselallergie te verkleinen. Echter, in de afgelopen jaren zijn er studies verschenen die het tegendeel bewijzen en die aangeven dat juist vroege introductie van hoog-allergene voeding een preventief effect op de ontwikkeling van een voedselallergie kan hebben.
De literatuur die voor dit addendum is gebruikt wordt hieronder beschreven. Op basis van de literatuur en het NVK standpunt ‘Vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie’ zijn enkele aanbevelingen geformuleerd. Zie voor een overzicht van karakteristieken van de beschreven studies de evidence tabellen.
Samenvatting literatuur
Vroege introductie van pinda
In de LEAP trial werden 640 kinderen met ernstig eczeem en/of ei-allergie met een leeftijd tussen de 4 en 11 maanden gerandomiseerd voor pinda consumptie of voor vermijding van pinda gedurende de eerste vijf levensjaren. [Du Toit 2015] Er werden verschillende definities gebruikt voor de classificatie van ‘ernstig eczeem’, zie hiervoor de tabel met karakteristieken en resultaten van de studies. De kinderen werden ingedeeld in twee cohorten; 542 kinderen met een negatieve huidpriktest voor pinda bij start van de studie en 98 kinderen met een positieve huidpriktest (diameter kwaddel 1-4 mm). De kinderen in beide cohorten werden vervolgens gerandomiseerd in een pinda consumptie groep en een pinda vermijding groep. In de pinda consumptie groep werd op baseline een open pindaprovocatie verricht. Kinderen met een negatieve provocatie op baseline werd 6 g pinda-eiwit per week in 2-3 maaltijden gegeven tot de leeftijd van 60 maanden. De kinderen met een positieve reactie werden meegenomen in een intention-to-treat (ITT) analyse maar niet in de per-protocol analyse. In de ITT-analyse had 17,2% van de vermijdingsgroep versus 3,2% in de consumptiegroep een pinda-allergie op de leeftijd van 5 jaar (14% absolute risico reductie; NNT 7,1; relatieve risico reductie van 81%). In totaal kregen 7 van de 319 (2,2%) kinderen uit de consumptiegroep een reactie op pinda tijdens baseline provocatie. Negen kinderen in de consumptiegroep stopten met consumptie tijdens de studie en bij 60 maanden hadden 6 hiervan een positieve provocatietest. Er waren geen grote verschillen tussen de ITT en de per protocol analyse. Ook werden geen significante verschillen in klinisch mogelijk relevante bijwerkingen gevonden. Introductie van pinda bij kinderen met ernstig eczeem tot en met de leeftijd van 11 maanden gaf dus een significant kleiner aantal kinderen met pinda allergie op de leeftijd van 60 maanden in vergelijking met de kinderen die pinda hadden vermeden.
In een follow up studie werd gekeken naar het effect van 12 maanden pindavermijding (ofwel tijdelijk stoppen van de introductie) op het aantal pinda-allergieën na vroege introductie van pinda tot de leeftijd van 60 maanden. [Du Toit 2016] Van de 550 patiënten uit de ITT populatie had 18,6% van de vermijdingsgroep (52 van de 280) en 4,8% van de consumptie groep (13 van de 270) een pinda-allergie (p<0,001). De therapietrouw van vermijding was echter 90,4% in de vermijdingsgroep en 69,3% in de consumptiegroep. Het percentage deelnemers met pinda-allergie in de pinda-consumptiegroep was 3,6% op de leeftijd van 60 maanden en 4,8% bij 72 maanden (p=0,25), in de pinda vermijdingsgroep was dit 18,8% tegenover 18,6%. Een periode van 12 maanden pindavermijding was dus niet geassocieerd met een toename van pinda-allergie. Dit wijst erop dat het beschermende effect ook na stoppen van inname van pinda gedurende 12 maanden blijft bestaan.
Uit secundaire analyses met data uit de LEAP trial bleek dat een positieve baseline huidpriktest en ernst van het eczeem (gemeten met SCORAD-score) de meest belangrijke voorspellers voor pinda-allergie waren in de vermijdingsgroep, wat overeenkomt met een groter risico op slechtere en variërende uitkomsten in deze groep. [Greenhawt 2017] Pinda-introductie op een leeftijd van 6-11 maanden was geassocieerd met de grootste kans op pindatolerantie (~95%). Echter, bij een leeftijd van 4-5 maanden was de kans op tolerantie niet lager dan 85%. Hiermee wordt de ‘urgentie’ van pinda introductie vóór de leeftijd van 6 maanden niet onderbouwd.
De resultaten van de LEAP trial kunnen mogelijk een overschatting van het effect geven doordat een selectieve groep is weergegeven. Kinderen met mild tot matig ernstig eczeem (n=118, 14%) zijn niet meegenomen, evenals kinderen met een ernstige reactie op de huidpriktest (diameter kwaddel >4 mm) (n=76, 9%). Het is niet beschreven of de geïncludeerde kinderen behandeld werden voor hun eczeem en vanaf welke leeftijd. Verder was de therapietrouw erg hoog in deze trial (dit zou kunnen komen doordat ouders zeer frequent door het studieteam werden gebeld) wat de generaliseerbaarheid van de resultaten mogelijk bemoeilijkt. In de controlegroep werden pinda’s vermeden tot de leeftijd van 5 jaar, dit is geheel in tegenspraak met de huidige adviezen in de meeste landen, wat eveneens kan leiden tot een overschatting van het effect. De studie beschrijft geen andere doseringen van pinda, en beschrijft niet wat het specifiek IgE tegen pinda was en wat het effect van de huidpriktest op de uitkomst kan zijn geweest. Tevens is het niet duidelijk tot welke leeftijd pinda-introductie minimaal moet worden volgehouden om een stabiele niet-allergische reactie tegen pinda te verkrijgen of wat het risico van eerder staken van pinda consumptie is.
Vroege introductie van kippenei
Kippenei allergie is een van de meest voorkomende vorm van voedselallergie op de jonge kinderleeftijd. Verschillende trials (HEAP-trial, PETIT-trial en STAR-trial) beschrijven de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies van vroege kippenei introductie voor de preventie van kippenei-allergie. [Bellach 2017, Natsume 2017, Palmer 2013, Ierodinakonou 2016]
Palmer et al. voerden in 2013 een eerste gerandomiseerde trial uit waarbij vroege introductie van rauw kippenei-poeder gedurende 4 maanden werd vergeleken met placebo bij kinderen van 4 maanden oud met een matig-ernstig eczeem. De studie werd eerder gestaakt vanwege het optreden van allergische reacties en anafylaxie (15 van de 49 kinderen), veelal na een eerste blootstelling aan het rauwe kippeneipoeder. Bij start van de studie waren 24 van de 67 kinderen al gesensibiliseerd tegen kippenei. Op de leeftijd van 12 maanden hadden minder kinderen uit de kippenei-groep een IgE gemedieerde kippenei-allergie vergeleken met de placebogroep (33% vs. 51%). Dit verschil was statistisch niet significant.
Ook in de gerandomiseerde studie van Bellach et al. waarin de introductie van rauw kippeneipoeder op de leeftijd van 4-6 maanden in een algemene populatie kinderen wordt beschreven, was een groot aantal kinderen al gesensibiliseerd tijdens randomisatie (5,7%). [Bellach 2017] Uit deze groep ondergingen 17 kinderen vervolgens een voedselprovocatietest, waarbij 16 allergische reacties optraden waarvan 11 anafylactische reacties. Op de leeftijd van 12 maanden was er geen verschil in sensibilisatie tussen de placebogroep en de interventiegroep. Ook deze trial werd voortijdig gestaakt wegens allergische reacties na eerste expositie aan het rauwe kippenei poeder.
In de PETIT-trial van Natsume et al. werden 147 Japanse kinderen van 3-4 maanden oud met eczeem gerandomiseerd voor stapsgewijze introductie van verhit kippeneipoeder of placebo met gelijktijdige actieve lokale behandeling van het eczeem. [Natsume 2017] De ernst van het eczeem in beide groepen werd gemeten met de SCORAD-score en was bij baseline 42,0 (22,1-52,3) in de placebo groep en 27,5 (10,3-38,2) in de kippenei-groep. De introductie van kippeneipoeder werd gestart bij een leeftijd van 6 maanden en opgehoogd op een leeftijd van 9 maanden gedurende 3 maanden. Uiteindelijk hadden 5 van de 60 (8%) kinderen in de ei-groep een ei-allergie, tegenover 23 van de 61 (38%) in de placebogroep (risk ratio 0,221; 95% BI 0,090–0,543; p=0,0001). Er traden geen anafylactische reacties op. Inclusie van nieuwe deelnemers werd voortijdig gestaakt vanwege een significant verschil in aantal kinderen met een kippenei-allergie tussen beide groepen.
Er zijn een aantal aandachtspunten. De studie van Bellach et al. includeerde patiënten uit de algemene populatie, terwijl de studies van Palmer et al. en Natsume et al. kinderen met matig-ernstig eczeem includeerden. Verder werden in de studie van Natsume et al. de kinderen actief behandeld voor hun eczeem en was er een verschil in ernst van het eczeem tussen beide groepen. De studies waarbij rauw eipoeder werd gebruikt werden voortijdig gestaakt in verband met significante allergische reacties en anafylaxie. In de PETIT trial werd een lagere dosis verhit eipoeder in een lagere dosering gebruikt, wat geen anafylaxie gaf. [Natsume 2017] Deze studie werd voortijdig gestaakt vanwege significant meer kinderen met een kippenei-allergie in de placebogroep.
Introductie van verschillende allergenen tijdens borstvoeding
In de EAT trial (‘Enquiring about Tolerence’) wordt de vroege introductie van pinda, kippenei, koemelk, sesam, witvis en tarwe tijdens borstvoeding bij 1303 kinderen van 3 maanden oud uit de normale populatie geëvalueerd. [Perkin 2016] 651 kinderen kregen tot een leeftijd van 6 maanden exclusief borstvoeding en 652 kinderen kregen vroege introductie middels tweewekelijks 2 g allergeen. Effectiviteit van vroege introductie naast borstvoeding kon niet worden aangetoond in een intention-to-treat (ITT) analyse. In de per-protocol analyse was wel sprake van een significant lager relatief risico op een voedselallergie in de vroege introductiegroep. Dit gold alleen voor pinda- en kippenei-allergie en niet voor de andere voedingsmiddelen. In de vroege introductiegroep was een lage therapietrouw, wat mogelijk de verschillende resultaten in de ITT en per-protocol analyse verklaart. Er trad geen anafylaxie op. Concluderend laat de EAT trial zien dat vroege introductie mogelijk ook voordelen geeft in de normale populatie. Het is gezien de lage therapietrouw onduidelijk of preventie van voedselallergie via vroege introductie van verschillende allergenen dosis-afhankelijk is.
Referenties
- Bellach J, Schwartz V, Ahrens B, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen’s egg consumption for primary prevention in infants. Allergy Clin Immunol 2017;139:1591-9.
- Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al. LEAP Study Team. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med. 2015; 372(9):803-813.
- Du Toit G, Sayre PH, Roberts G. et al. Effect of Avoidance on Peanut Allergy after Early Peanut Consumption. N Engl J Med. 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1514209.
- Fleischer DM, Sicherer S, Greenhawt M, et al. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American Academy of Pediatrics, American College of Allergy; Asthma and Immunology, Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy; Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology; European Academy of Allergy and Clinical Immunology; Israel Association of Allergy and Clinical Immunology; Japanese Society for Allergology; Society for Pediatric Dermatology;World Allergy Organization. Consensus communication on early peanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infants. J Allergy Clin Immunol. 2015;136 (2):258-261.
- Greenhawt M, Fleischer D, Chan ES et al. LEAPing through the looking glass: secondary analysis of the effect of skin test size and age of introduction on peanut tolerance after early peanut introduction. Allergy 2017; 72: 1254–1260.
- Ierodiakonou D, Garcia-Larsen V, Logan A et al. Timing of Allergenic Food Introduction to the Infant Diet and Risk of Allergic or Autoimmune Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016;316:1181-1192
- Natsume O, Kabashima S, Nakazato J et al. Two-step egg introduction for prevention of egg allergy in high-risk infants with eczema (PETIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 276–86
- Palmer DJ, Metcalfe J, Makrides M, et al. Early regular egg exposure in infants with eczema: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):387-92.
- Perkin MR, Logan K, Tseng A, et al; EAT Study Team. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants. N Engl J Med. 2016;374 (18):1733-1743.
- Stadermann M, Meijer Y, Klok Y. Standpunt vroege introductie van hoog-allergene voeding bij zuigelingen ter preventie van voedselallergie. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 15 november 2017. Beschikbaar via www.nvk.nl.
- Togias A, Cooper SF, Acebal ML et al. Addendum guidelines for the prevention of peanut allergy in the United States: Report of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases–sponsored expert panel. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2017;139(1):29-44.
Evidence tabellen
Allergeen: pinda
Allergeen: ei
Overige
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up +
Outcome measures and effect size |
Results |
Comments |
Perkin 2016
Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants (EAT trial) |
Type of study: RCT
Setting: single site
Country: UK
Funding: |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: 1303
Intervention: 652 Control: 651
ITT groups: I: 567 C: 595
The intention-to-treat analysis for the primary outcome included all the participants who had data that could be evaluated.
The per-protocol population included all participants who adhered adequately to the assigned regimen.
Important prognostic factors: For example age: median 3.4 months.
significantly higher rate of birth by cesarean section in the early-introduction group than in the standard-introduction group
76% of the participants in the standard- introduction group did not have eczema at 3 months of age, and yet they accounted for 38% of the participants in the standard-introduction group with food allergy to one or more of the foods tested |
Early introduction: Skin prick test Introduction 6 allergens (first cow’s milk, random others, last wheat). >pos SPT: oral food challenge 2g protein of 1 allergen. >neg SPT or neg OFC: continue 2g of the allergen twice weekly. >pos OFC: avoid food but continue other allergens.
Breast feeding at least to 5 months of age. consumption of at least five of the early-introduction foods, for at least 5 weeks between 3 and 6 months of age, of at least 75% of the recommended dose (i.e., 3 g per week of allergenic protein).
|
Standard introduction: Exclusively breast fed to approximately 6 months of age; after 6 months of age introduction allergenic food according to parental discretion.
Breast feeding at least to 5 months of age No consumption of peanut, egg, sesame, fish, wheat before 5 months of age and consumption of less than 300 mL formula milk between 3-6 months of age.
|
Length of follow-up: Each month to 1 year of age, every 3 months to 3 years of age.
Loss-to-follow-up: Intervention: Control:
A total of 91.3% of the participants attended the final clinic visit, 90.0% of whom attended within the visit window (by 4 years of age). A total of 94.0% of the participants’ families completed the 3-year questionnaire.
Outcome measures and effect size n (%):
Prim outcome: food allergy 1 or more allergens between 1 year and 3 years of age.
Sec outcomes: allergy to individual foods, pos skin prick test, adherence, safety, dose variation |
A food allergy developed in 74 participants. In 70 of these participants (39 in the standard-introduction group and 31 in the early-introduction group), based on double blind, placebo controlled food challenge, and in 4 (3 in the standard-introduction group and 1 in early-introduction group), diagnoses were made on the basis of an allergic reaction that resulted in a wheal size of 5 mm or more in diameter on skin-prick testing.
A diagnosis of any food allergy was significantly associated with the presence of eczema at enrollment, nonwhite race, and having siblings.
ITT: The rate of the primary outcome was non-significantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group (5.6% [32 of 567 participants] and 7.1% [42 of 595], respectively), which represented a relative risk of 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.51 to 1.25; P = 0.32), with the point estimate representing a 20% lower prevalence in the early-introduction group. The prevalence of allergy to more than one food was non-significantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group (P = 0.17)
peanut allergy, egg allergy nonsignificant lower relative risk in early introduction group. For other early introduction foods, the prevalence of allergy was 0.7% or less in each group.
Per protocol: In the per-protocol analysis, the rate of the primary outcome was significantly lower in the early-introduction group than in the standard introduction group (2.4% [5 of 208 participants] vs. 7.3% [38 of 524]). Participants in the two trial groups who did not adhere to the protocol or whose adherence could not be evaluated had rates of allergy that were similar to the rate among the participants in the standard-introduction group who adhered to the protocol.
Skin prick test: In the intention-to-treat analyses, the risk of a positive skin-prick test to any food was 22% lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group at 12 months of age (P = 0.07) and 12% lower at 36 months of age (P = 0.47); both differences were nonsignificant. Positive skin-prick tests to wheat occurred significantly less frequently in the early-introduction group than in the standard-introduction group at 12 months (1.3% vs. 3.2%, P = 0.03) and at 36 months of age (1.4% vs. 3.2%, P = 0.04). The prevalence of positive skinprick tests at 12 months and 36 months of age was nonsignificantly lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group for every other food, with the exception of fish at 12 months of age, which had a higher prevalence in the early-introduction group. In the per-protocol analyses, the early-introduction group had a significant 42% lower rate of positive skin-prick tests to any food than the standard-introduction group at 12 months of age (P = 0.01) and a significant 67% lower rate at 36 months of age (P = 0.002). At 36 months of age, the effect was greater; the relative risk of a positive result on skin-prick testing was 67% lower in the early-introduction group than in the standard-introduction group with respect to peanut (P = 0.007), 48% lower with respect to egg (P = 0.10), 88% lower with respect to milk (P = 0.02), 100% lower with respect to both sesa me (P = 0.04) and fish (P = 0.17), and 69% lower with respect to wheat (P = 0.12).
Adherence: 92.9%
Variations in the number of foods consumed, the weekly dose of each food consumed, and the number of weeks during which this dose was consumed resulted in a rate of adherence in the early-introduction group that ranged from 6% to 81%. higher consumption was associated with a lower prevalence of allergy and sensitization to that food
Safety: no cases of anaphylaxis with the introduction of foods at home in the early-introduction group. |
Low per protocol adherence in early introduction group: -Early introduction prevented the development of food allergy -Reverse causality: infants with nascent food allergy were less likely to successfully consume the food because of aversive feeding behaviour - bias leading to higher prevalence of atopy and food allergy among children outside per protocol analysis. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-12-2019
Laatst geautoriseerd : 18-12-2019
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
Dhr. B.W.M. Arents |
VMCE |
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
Elkerliek ziekenhuis, NVK |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie |
UMC Utrecht |
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
VUMC, NVDV |
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
UMC Groningen, NVDV |
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog |
St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV |
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog |
Reinier de Graaf Groep, NVDV |
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019) |
Werkgroepleden – versie 2014
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
NVK |
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014) |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts |
NVAB |
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014) |
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
Vakgroep Allergologie (+NVvA) |
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp |
V&VN |
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
NVDV |
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog |
NVDV |
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
NVDV |
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts |
NHG (RL) |
Mw. Drs. W. Zijlstra |
NIP |
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Drs. K.B. Fieten |
NAD |
Mw. C. Frima |
student UMCU |
Mw. Drs. F.M. Garritsen |
AIOS UMCU |
Mw. Drs K. Hiemstra |
student UMCU |
Mw. Drs. E. Roekevisch |
AIOS AMC |
Mw. Drs. J.L. Thijs |
student UMCU |
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen |
AIOS VUmc |
Dhr. Drs. G. Weststrate |
student UMCU |
Mw. Dr. M.J. Wiegman |
AIOS UMCG |
Werkgroepleden – versie 2007
Werkgroeplid (kernwerkgroep) |
Affiliatie en vereniging |
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist |
UMC Utrecht |
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog |
CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006 |
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog, |
CBO, secretaris tot 1 januari 2006 |
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling |
UMC Groningen |
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
Werkgroep |
|
B.W.M. Arents |
VMCE (tot 27 november 2005) |
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts |
NHG |
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
UMC Utrecht |
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker |
Den Haag, KNMP/WINAP |
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts |
Huisartsenpraktijk Renswoude |
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts |
UMC Utrecht |
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent |
UMC Groningen |
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
UMC Groningen |
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts |
Velp |
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts |
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam |
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog |
Renier de Graaf Groep, Delft |
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus |
Erasmus MC, Rotterdam |
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein |
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist |
VMCE |
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts |
Huisartsenpraktijk Chaam |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.
Werkwijze
De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.
De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
GRADE-systeem |
||
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO
Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse- onderzoek |
Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose |
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
D |
Mening van deskundigen |
*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
4 |
Mening van deskundigen |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Autorisatie
In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)
De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
- van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.