Ureum bij constitutioneel eczeem
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van indifferente middelen op basis van ureum bij de behandeling van constitutioneel eczeem?
Aanbeveling
Indifferente middelen op basis van ureum kunnen worden overwogen bij de behandeling van CE, met name bij patiënten met een ichthyosiforme droge huid, en in geval indifferente middelen zonder ureum onvoldoende werkzaam blijken te zijn.
Er dient rekening gehouden te worden met het soort basis waaraan het ureum wordt toegevoegd, afhankelijk van de ervaring van de patiënt. Voorts kan er sprake zijn van irritatie door ureum, met name bij concentraties hoger dan 5%.
Overwegingen
De kwaliteit van bewijs in wetenschappelijke studies naar de effectiviteit van indifferente middelen op basis van ureum bij de behandeling van CE is beoordeeld als redelijk tot laag. De reden voor het ontbreken van bewijs van hoge kwaliteit is met name gelegen in het geringe aantal studies, methodologische tekortkomingen en het kleine aantal deelnemers, en is niet noodzakelijkerwijs gelegen in het mogelijke effect van indifferente middelen op basis van ureum. Een belangrijke bevinding is dat in alle studies de patiënten in de ureum-arm beter presteerden dan in de controle-armen, ook als dat verschil niet statistisch significant was. In dit geval kan gesteld worden dat ‘afwezigheid van een hoge graad van bewijs van effectiviteit’ niet hetzelfde is als ‘bewijs van afwezigheid van effectiviteit’.
De bevindingen uit de studies dat ureum de ziekte-ernst en het aantal opvlammingen bij CE kan verminderen, sluit aan bij de ervaring van dermatologen en patiënten. Indifferente middelen op basis van ureum horen in het behandelarsenaal van de dermatoloog, met name bij CE patiënten die tevens kenmerken van ichthyosis vertonen.
Voor de praktijk betekent dit dat het voor alle patiënten met CE van belang is dat de behandelaar het juiste indifferente middel voorschrijft, dat wil zeggen een crème of zalf met een dusdanige consistentie dat deze past bij het type droge huid van de patiënt. Daarbij dient de arts zich te laten leiden door de voorkeur van de patiënt, die kan variëren afhankelijk van locatie op het lichaam en seizoen. Bij de ichthyosiforme droge huid kan bewust gekozen worden voor indifferente middelen op basis van ureum, alsmede in andere gevallen waarbij indifferente middelen zonder ureum onvoldoende werkzaam blijken te zijn. Bij de keuze van de basis zal men zich laten leiden door de voorkeur van de patiënt. Ervaring uit de praktijk leert dat het smeren van ureum op huid met wondjes pijnlijk kan zijn. Van ureum is bekend dat het irritatie kan geven bij patiënten met CE, vooral in concentraties boven 5%.
Onderbouwing
Achtergrond
Allereerst de uitgangsvraag ‘Wat is de effectiviteit van indifferente middelen op basis van ureum bij de behandeling van CE’. Het is daarbij van belang om de definitie van de term ‘indifferente middelen’ af te bakenen. Daarvoor hebben wij de definities volgens het Cochrane review van ‘van Zuuren et al. 2017’ aangehouden. [van Zuuren 2017] Daarin wordt gesproken over ‘emollients’ en ‘moisturizers’, oftewel ‘verzachtende middelen’ en ‘vocht inbrengende crèmes’. In deze module zullen wij zoveel mogelijk de term ‘indifferente middelen' gebruiken als omschrijving van de onderzochte interventies. 'Indifferente middelen' is een term die in Nederland vaak gebruikt wordt om zalven en crèmes mee aan te duiden die bedoeld zijn om de droge huid te verbeteren. Het dekt hiermee dezelfde lading als de Engelse term 'moisturizer'. Dit soort middelen zijn opgebouwd uit emolliëntia (die gelijken op lipiden die voorkomen in het stratum corneum, zoals ceramiden of lanoline), bevochtigingsmiddelen ofwel 'humectants' (die een waterbindend vermogen bezitten, zoals ureum en glycerine) en occlusieven (die een afdekkend effect hebben, zoals vaseline). [Eichenfield 2014] Voor de controlegroepen worden de volgende definities (conform van Zuuren et al 2017) aangehouden: een ‘placebo’ is een indifferent middel met een andere samenstelling dan het middel van de interventie en zonder het actieve ingrediënt (ureum), en met een ‘vehiculum’ wordt bedoeld een indifferent middel met dezelfde samenstelling als het te vergelijken middel, eveneens zonder het actieve ingrediënt (ureum).
Conclusies
Effectiviteit
|
Redelijk
|
Uitkomstmaat 1: verandering van ziekte-ernst ten opzichte van baseline gerapporteerd door de patiënt (cruciaal)
Indifferente middelen op basis van ureum verminderen waarschijnlijk de ziekte-ernst ten opzichte van baseline in vergelijking met indifferente middelen zonder ureum.
Lodén 2002, Wilhelm 1998 |
|
Laag |
Uitkomstmaat 2: tevredenheid van de patiënt (cruciaal)
Indifferente middelen op basis van ureum lijken niet te leiden tot meer patiënttevredenheid in vergelijking met gebruik van indifferente middelen zonder ureum.
Bohnsack 1997 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat 4: verandering van ziekte-ernst ten opzichte van baseline gemeten door de onderzoeker (belangrijk)
Indifferente middelen op basis van ureum verminderen waarschijnlijk de ziekte-ernst ten opzichte van baseline in vergelijking met indifferente middelen zonder ureum.
Wilhelm 1998, Lodén 2002 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat 5: aantal patiënten met een opvlamming (belangrijk)
Indifferente middelen op basis van ureum verminderen waarschijnlijk het aantal opvlammingen in vergelijking met indifferente middelen zonder ureum.
Åkerström 2015 |
|
Redelijk
|
Uitkomstmaat 6: verandering in kwaliteit van leven ten opzichte van baseline (belangrijk)
Indifferente middelen op basis van ureum geven waarschijnlijk geen toename in kwaliteit van leven ten opzichte van indifferente middelen zonder ureum.
Åkerström 2015 |
|
-
|
Uitkomstmaat 7: verandering in gebruik van actieve lokale behandeling (belangrijk)
Er zijn geen data bekend over het verschil in gebruik van actieve lokale behandeling bij gelijktijdig gebruik van indifferente middelen op basis van ureum in vergelijking met gelijktijdig gebruik van indifferente middelen zonder ureum. |
Veiligheid
|
Redelijk
|
Uitkomstmaat 3: aantal patiënten met een bijwerking (cruciaal)
Indifferente middelen op basis van ureum geven waarschijnlijk enigszins meer bijwerkingen in vergelijking met indifferente middelen zonder ureum. Overigens zijn dit bijwerkingen van milde aard (prikkend/branderig gevoel) en leiden niet vaak tot stoppen.
Lodén 2002, Åkerström 2015 |
Samenvatting literatuur
Lodén et al. includeerden 117 patiënten met CE die vervolgens gerandomiseerd werden in drie groepen: een glycerine-groep (n=68), een ureum-groep (4% ureum; n=63) en een placebogroep (n=66). [Lodén 2002] De patiënten werden verzocht gedurende 30 dagen minimaal eenmaal per dag te smeren. Er gold geen beperking in de frequentie van het smeren. Daarnaast was het gebruik van lokale corticosteroïden toegestaan. De Dry Skin Area and Severity Index (DASI) werd gebruikt om de ziekte-ernst te meten. De DASI wordt berekend aan de hand van de ziekte-ernst scores in de 4 meest aangedane gebieden. Hierbij wordt gekeken naar schilfering, ruwheid, roodheid en fissuren met een score van 0-4. De som van deze ziekte-ernst scores worden dan vervolgens vermenigvuldigd met de 4 meest aangedane percentuele huidgebieden. Hoe hoger de DASI-score hoe ernstiger het eczeem. Een maximum DASI-score is 1600. Bijwerkingen en veranderingen in droogte van de huid werden door zowel patiënt als onderzoeker beoordeeld. In de ureum-groep rapporteerden 56/63 patiënten een verbetering van de droge huid ten opzichte van 46/66 in de placebogroep (RR 1.28; 95%CI 1.06-1.53; p = 0.009; NNTB = 5, 95% CI 3-18). Een prikkend/branderig gevoel werd gerapporteerd door 41/63 in de ureum-groep ten opzichte van 26/66 in de placebogroep (RR 1.65; 95% CI 1.16-2.34; P = 0.005; NNTH = 4, 95% CI 2-11). In de ureum-groep werd bij 56/63 patiënten een verbetering van DASI-score gezien na 4 weken ten opzichte van 42/66 in de placebogroep (RR 1.40; 95% CI 1.14-1.71; p = 0.001; NNTB = 4; 95% CI 3-9). Het aantal dagen corticosteroïdgebruik was lager in de ureumgroep (7 dagen) dan in de placebogroep (14 dagen) (niet significant).
In de intra-patiënt gerandomiseerde studie van Wilhelm et al. werden 80 patiënten geïncludeerd met subacuut CE en een droge huid. [Wilhelm 1998] Gedurende 4 weken werd een deel van de onderarmen tweemaal daags behandeld met 10% ureum, waarbij de contralaterale zijde behandeld werd met het vehiculum als controle. Lokale corticosteroïden waren niet toegestaan ter plaatse van de behandelde huiddelen. In 61% van de 77 patiënten werd een matige tot zeer goede verbetering gerapporteerd aan de zijde behandeld met ureum. Voor de vehiculum-zijde was dit bij 48,1% van de patiënten het geval (p<0,001). Wilhelm et al. gebruikten ook een totaalscore om de veranderingen in ziekte-ernst te scoren. Hierbij werden factoren zoals de aanwezigheid van erytheem, droogheid, induratie en papels aan de hand van een vierpunts-schaal gescoord (hoger is meer ziekte-ernst). Het verschil in totaalscore ten opzichte van baseline na 4 weken was -1.90 (SD 3.5) in de ureum-groep en -1.33 (SD 2.11) in de vehiculumgroep, met een gemiddeld verschil van -0.57 (95% CI -1.14 tot 0.0).
In de dubbelblinde intra-patiënt vehiculum-gecontroleerde studie van Bohnsack et al. werden 41 patiënten met CE geïncludeerd, waarbij 38 patiënten twee vergelijkbare huidgebieden 4 weken lang tweemaal daags insmeerden met 10% ureum of een vehiculum. [Bohnsack 1997] Voor het bepalen van patiënt-tevredenheid werd gekeken naar factoren zoals geur, smeerbaarheid, opneembaarheid en het gevoel van de huid. Er werd een gecombineerde totaalscore van alle 38 patiënten per interventiegroep berekend. Een vierpunts-schaal werd hierbij gehanteerd (score 1=ontevreden; 2=tevreden; 3=goed; 4=zeer goed). Een score van 2 of hoger werd door de meerderheid patiënten gegeven aan genoemde factoren, waarbij er geen significant verschil aanwezig was tussen de groepen.
De mate van droogheid van de huid werd door de onderzoeker vastgesteld aan de hand van een 4-punts schaal (0=normale glanzende huid; 1=iets-droge matte huid; 2=geringe fijne schilfering; 3=duidelijke schilfering). De totaalscore aan de kant behandeld met 10% ureum nam af van 91 naar 63. Aan de vehiculum-kant was de totaalscore afgenomen van 88 tot 70 punten. Dit was niet statistisch significant. Het hydratatieniveau van de huid werd gemeten met behulp van een corneometer. Zowel aan de ureum-zijde als de vehiculum-zijde trad verbetering op, waarbij een iets grotere toename in hydratatie van de huid werd gezien in de ureumgroep (van 40,0 tot 55,2) ten opzichte van de vehiculumgroep (van 40,4 tot 52,4) (p=0,0218).
In een RCT van Wirén et al. werden 55 patiënten met CE geïncludeerd die 3 weken werden behandeld met een corticosteroïdcrème. [Wirén 2009] 44 patiënten waren na die behandeling eczeemvrij en werden gerandomiseerd naar behandeling met een 5% ureumcrème of ‘geen behandeling/ geen crème’. De primaire uitkomstmaten waren het aantal opvlammingen en de tijd tot aan de eerste opvlamming. 'Opvlamming' werd gedefinieerd als een episode die behandeling noodzakelijk maakte in de ogen van de patiënt. In de ureum-groep kreeg 32% een opvlamming ten opzichte van 68% in de groep zonder crème. Het aantal opvlammingen in de ‘geen-crème’- groep was 3,2 keer zo groot als die in ureum-groep (HR 3.2, 95% CI 1.3-7.8; p = 0.01). De tijd tot de eerste opvlamming was gemiddeld > 180 dagen voor de ureumgroep, en 30 dagen in de ‘geen-crème’-groep (p < 0,01). Trans-epidermaal waterverlies (TEWL) werd bepaald, maar er werd geen statistisch significant verschil tussen beide groepen gevonden.
De studie van Åkerström et al. is een eenjarige, internationale multicenter studie uitgevoerd in 15 dermatologische centra in Finland, Noorwegen en Zweden. [Åkerström 2015] De deelnemers (N=172) begonnen de studie met optimale, medicinale zalftherapie totdat ze (bijna) eczeem-vrij waren. Voor de daaropvolgende onderhoudsfase van zes maanden werden de deelnemers gerandomiseerd naar de groep die een indifferent middel met 5% ureum gebruikte of de groep die een ander indifferent middel gebruikte, zonder ureum. De patiënten werden voor een periode van 180 dagen gevolgd of tot een opvlamming optrad. 'Opvlamming' werd gedefinieerd als een episode die actieve lokale behandeling noodzakelijk maakte in de ogen van de patiënt. De ernst van het eczeem werd door de onderzoeker gemeten middels SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD). Na zes maanden hadden 21/87 deelnemers in de ureum-groep geen opvlamming gekregen versus 8/85 in de niet-ureum-groep (RR 2.56; 95% CI 1.20 tot 5.47; p = 0.01; NNTB = 7; 95% CI 3 tot 26). Het mediane aantal dagen tot een opvlamming was 22 dagen in de ureum-groep en 15 dagen in de groep zonder ureum (p=0,0129, geen 95% CI opgenomen). Na zes maanden had 75,8% in de ureum-groep een opvlamming gehad versus 90,1% in de niet-ureum-groep. De gemiddelde SCORAD in de ureum-groep was 27.45 (SD 10.32) en 30.46 (SD 12.67) in de niet-ureum-groep. De gemiddelde verandering in SCORAD was -3,38 (SD 4.24) in de ureumgroep en 0.44 (SD 4.07) in de niet-ureum-groep (MD -3.82; 95% CI -7.17 tot -0.47; p = 0.03). De kwaliteit van leven werd gemeten met behulp van de EQ-5D en een VAS-score (0-100, waarbij 100=best voorstelbare gezondheid). De EQ-5D score was 0.945 (SD 0.137) bij aanvang van de onderhoudsfase in de ureum-groep, 0.951 (SD 0.093) aan het einde en 0.881 (SD 0.154) bij patiënten met een opvlamming. In de groep zonder ureum was dat 0.931 (SD 0.135) bij aanvang van de onderhoudsfase, 0.935 (SD 0.136) aan het einde en 0.851 (SD 0.152) bij patiënten met een opvlamming. Bijwerkingen (erytheem, jeuk, brandend gevoel) werden gerapporteerd door 48/87 patiënten in de ureum-groep en 44/85 in de groep zonder ureum (RR 1.07; 95% CI 0.81 tot 1.41; p = 0.65). Deze bijwerkingen waren mild tot matig van ernst en leken niet gerelateerd aan de gegeven behandeling. In de ureum-groep was de VAS-score 90 bij aanvang van de onderhoudsfase en aan het einde van de studie. Voor patiënten met een opvlamming in deze groep was de VAS-score 82.5. In de niet-ureum-groep was de VAS-score 89 bij aanvang van de onderhoudsfase en 95 aan het einde van de studie. Patiënten met opvlammingen hadden een VAS-score van 74.
Zoeken en selecteren
De Cochrane review van Van Zuuren et al. uit 2017 is de belangrijkste publicatie voor het beantwoorden van de uitgangsvragen betreffende het effect van ureum bij CE. [van Zuuren 2017] Deze review is verricht conform de standaarden voor systematische reviews van Cochrane [Higgins 2011], waarin o.a. de kwaliteit van bewijs is beoordeeld met behulp van de GRADE-methode. [Schünemann 2013]
Geïncludeerde literatuur
In de studies van Lodén (2002), Wilhelm (1998), Bohnsack (1997) en Wirén (2009) werd een indifferent middel op basis van ureum vergeleken met een vehiculum, placebo of zonder gebruik van indifferent middel. Op basis van deze kenmerken zijn ze gepoold. De kwaliteit van bewijs van de vooraf gespecificeerde uitkomsten is beoordeeld volgens de GRADE-methodiek (zie Summery of Findings tabel, in de evidence tabellen). Gezien de grote verschillen in gerapporteerde uitkomsten en uitkomstmaten, konden de data van deze vier studies niet gepoold worden voor een kwantitatieve meta-analyse.
In de studie van Åkerström 2015 werd het effect van een ureum-bevattend middel (Canoderm®, bevat 5% ureum) onderzocht versus een middel zonder ureum. Echter, voor het middel in de controlegroep werd niet de term ‘placebo’ of ‘vehiculum’ gehanteerd, maar ‘reference cream’. Hiermee werd een placebo van een ander indifferent middel bedoeld (placebo van Miniderm® zonder glycerol). Om die reden is deze studie niet gepoold met de andere vier studies. De beoordeling van de kwaliteit van bewijs van de uitkomstmaten van deze studie is gedaan volgens de GRADE-methode (zie Summery of Findings tabel, in de evidence tabellen).
Uitkomstmaten
In navolging van bovengenoemde Cochrane review zijn de volgende uitkomstmaten geformuleerd en geprioriteerd:
Primair:
- Verandering van ziekte-ernst ten opzichte van baseline gerapporteerd door de patiënt (cruciaal)
- Tevredenheid van de patiënt (cruciaal)
- Het aantal patiënten met een bijwerking (cruciaal)
Secundair:
- Verandering van ziekte-ernst ten opzichte van baseline gemeten door de onderzoeker (o.a. SCORAD) (belangrijk)
- Het aantal patiënten met een opvlamming (belangrijk)
- Verandering in kwaliteit van leven (belangrijk)
- Verandering in gebruik van actieve lokale behandeling (belangrijk)
Referenties
- Åkerström U, Reitamo S, Langeland T et al. Comparison of Moisturizing Creams for the Prevention of Atopic Dermatitis Relapse: A Randomized Double-blind Controlled Multicentre Clinical Trial. Acta Derm Venereol 2015; 95:587-92.
- Bohnsack K, Tausch I, Gassmuller J, Rippke F. Efficacy on the symptom "dry skin" and long-term dermal tolerance of Laceran Lotion 10% urea in patients with atopic dermatitis. Z Hautkr 1997; 72:34-9.
- Cheung PK, Klop C. Farmacotherapeutisch rapport dermatologische preparaten met ureum. 2016. www.zorginstituutnederland.nl
- Eichenfield LF, Tom WL, Berger TG, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, Section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Ac Dermatology 2014;71(1):116–32
- Harding CR, Long S, Richardson J, et.al. The cornified cell envelope: an important marker of stratum corneum maturation in helathy and dry skin. Int J Cosmet Sci 2003;25:157-67.
- Küster W, Bohnsack K, Rippke F, Upmeyer HJ, Groll S, Traupe H. Efficacy of urea therapy in children with ichthyosis. A multicenter randomized, placebo-controlled, double-blind, semilateral study. Dermatology 1998;196:217-22.
- Lodén M, Andersson AC, Anderson C et al. A double-blind study comparing the effect of glycerin and urea on dry, eczematous skin in atopic patients. Acta Derm Venereol 2002; 82:45-7.
- Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.1.0 (updated March 2011). https://training.cochrane.org/handbook.
- Janssens M, van Smeden J, Gooris GS, Bras W, Portale G, Caspers PJ, et al. Increase in short-chain ceramides correlates with an altered lipid organization and decreased barrier function in atopic eczema patients. J Lipid Res 2012;53:2755–66.
- Mazereeuw-Hautier J, Vahlquist A, Traupe H, Bygum A, Amaro C, Aldwin M, et al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part one. Br J Dermatol 2018 Sep 14. [Epub ahead of print]
- McAleer MA, O'Regan GM, Irvine AD. Atopic dermatitis. In: Bologna JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. Vierde druk; 2018:208-227.
- Nouwen AEM, Karadavut D, Pasmans SGMA, et.al. Allergy: geaccepteerd voor publicatie
- Richard G, Ringpfeil. Ichthyoses, erythrokeratodermas, and related disorders. In: Bologna JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. Vierde druk; 2018:888-923.
- Rawlings AV, Canestrari DA, Dobkowski B. Moisturizer technogloy versus clinical performance. Dermatol Ther 2004;17:49-56.
- Riethmuller C, McAleer MA, Koppes SA, Abdayem R, Franz J, Haftek M, et al. Filaggrin breakdown products determine corneocyte conformation in patient with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2015;136:1573–80.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. Available at http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html
- Tadini G, Giustini S, Milani M. Efficacy of topical 10% urea-based lotion in patients with ichthyosis vulgaris: a two-center, randomized, controlled, single-blind, right-vs.-left study in comparison with standard glycerol-based emollient cream. Curr Med Res Opin 2011;12:2279-84.
- Wilhelm KP, Schölermann A, Bohnsack K et al. Efficacy and tolerability of a topical preparation containing 10% urea in patients with atopic dermatitis. Aktuelle Derm 1998; 24:26-30.
- Wirén K, Nohlgård C, Nyberg F et al. Treatment with a barrier-strengthening moisturizing cream delays relapse of atopic dermatitis: a prospective and randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:1267-72.
- Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et. al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:657-82.
- Van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Christensen R, Lavrijsen A, Arents BWM. Emollients and moisturisers for eczema. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:CD012119.
Evidence tabellen
Summary of Findings
|
Urea containing moisturiser compared to placebo, vehicle or 'no moisturiser' for patients with atopic eczema |
||||||
|
Patient or population: patients with atopic eczema Setting: Intervention: urea containing moisturiser Comparison: placebo, vehicle or 'no moisturiser' |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with placebo, vehicle or 'no moisturiser' |
Risk with urea containing moisturiser |
|||||
|
Change from baseline in disease severity according to the participants (number of participants that considered their skin improved) |
56/63 participants in the group treated with urea-containing cream rated the dryness of their skin as improved versus 46/66 in the group treated with placebo (RR 1.28, 95% CI 1.06 to 1.53)(Lodén 2002). In Wilhelm 1998 (within-participant) 61% considered that the side treated with urea cream showed moderate to very good improvement, and 48.1% felt the vehicle-treated side showed moderate to very good improvement. |
206 |
⨁⨁⨁◯ |
Urea containing moisturiser improves disease severity slightly according to the participants |
||
|
Participant satisfaction |
Smell, spreadability, penetration into the skin, and skin feel were assessed. None of these features were assessed as being better on the urea-treated side than on the vehicle-treated side. |
38 |
⨁⨁◯◯ |
Urea containing moisturiser appears to result in little to no difference in improvement of participant satisfaction |
||
|
Number of participants reporting an adverse event |
39 per 100 |
65 per 100 |
RR 1.65 |
129 |
⨁⨁⨁◯ |
Urea containing moisturiser probably increases the number of participants reporting an adverse events. The adverse event most frequently reported was smarting, a well known side effect of urea |
|
Change from baseline in disease severity according to the investigators (number of participants that improved according to the investigators) |
56/63 in the urea cream-treated group had improved, and 42/66 in the placebo cream group (RR 1.40, 95% CI 1.14 to 1.71)(Lodén 2002). The within-participant study of Wilhelm 1998 demonstrated a mean of the paired differences of -0.57 (95% CI -1.14 to 0.0) in favour of urea moisturiser (lower score being better) |
206 |
⨁⨁⨁◯ |
Urea containing moisturiser improves disease severity slightly according to the investigators |
||
|
Number of participants that experienced a flare |
68 per 100 |
32 per 100 |
RR 0.47 |
44 |
⨁⨁◯◯ |
Urea containing moisturiser appears to reduce flares. The rate of flare in the group that did not use a moisturiser was 3.2 times the rate in the group treated with urea cream (HR 3.2, 95% CI 1.3 to 7.8; P < 0.01) |
|
Change in use of topical active treatment - not measured |
Not assessed in any study |
- |
- |
We are uncertain about the effect of urea containing moisturiser on change of use of topical active treatment |
||
|
Change from baseline in health-related quality of life - not measured |
Not assessed in any study |
- |
- |
We are uncertain about the effect of urea containing moisturiser on quality of life |
||
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Lodén 2002, Wilhelm 1998
b. Downgraded one level for serious imprecision, low sample size
c. Bohnsack 1997
d. Within-participant design
e. Downgraded two levels for very serious imprecision, very small sample size
f. Lodén 2002
g. Wirén 2009
h. Downgraded one level for risk of bias as Wirén 2009 was assessed as at high risk of bias as the study was not blinded
|
Moisturiser with 5% urea compared to reference moisturiser for patients with atopic eczema |
||||||
|
Patient or population: patients with atopic eczema Setting: 15 dermatological clinics in Finland, Norway and Sweden. Intervention: moisturiser with 5% urea Comparison: reference moisturiser |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with reference moisturiser |
Risk with moisturiser with 5% urea |
|||||
|
Change from baseline in disease severity according to the participants - not measured |
Not assessed |
- |
- |
We are uncertain about the effect of urea containing cream on disease severity according to the participants. |
||
|
Participant satisfaction - not measured |
Not assessed |
- |
- |
We are uncertain about the effect of urea containing cream on participant satisfaction |
||
|
Number of participants reporting an adverse event |
52 per 100 |
55 per 100 |
RR 1.07 |
172 |
⨁⨁⨁◯ |
Moisturiser with 5% urea probably results in little to no difference in participants reporting an adverse events |
|
Change from baseline in disease severity according to the investigators |
The mean change from baseline in disease severity according to the investigators was 0.44 |
The mean change from baseline in disease severity according to the investigators in the intervention group was 3,82 lower (7,17 lower to 0,47 lower) |
- |
172 |
⨁⨁⨁◯ |
Moisturiser with 5% urea probably results in a small reduction in SCORAD. This effect may not be important. Both groups started this maintenance phase, after treatment phase, with a SCORAD around 6. |
|
Number of participants that experienced a flare |
91 per 100 |
76 per 100 |
RR 0.84 |
172 |
⨁⨁⨁◯ |
Moisturiser with 5% urea probably reduces the number of participants experienced a flare. |
|
Change in use of topical active treatment - not measured |
Not assessed |
- |
- |
We are uncertain about the effect of urea containing cream on change of topical active treatment |
||
|
Change from baseline in health - related quality of life |
The mean change from baseline in health - related quality of life was 0.953 |
The mean change from baseline in health - related quality of life in the intervention group was 0,016 higher (0 to 0 ) |
- |
172 |
⨁⨁⨁◯ |
Moisturiser with 5% urea probably does not have an effect on the quality of life. |
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Akerström 2015
b. Downgraded one level for serious imprecision, the lower boundary of the CI crosses the line of no difference, whilst the upper boundary of the CI indicates appreciable harm
c. Downgraded one level for serious imprecision, wide confidence interval
d. Downgraded one level for serious imprecision, low sample size
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-12-2019
Laatst geautoriseerd : 18-12-2019
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Dhr. B.W.M. Arents |
VMCE |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
Elkerliek ziekenhuis, NVK |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie |
UMC Utrecht |
|
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
VUMC, NVDV |
|
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018) |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
UMC Groningen, NVDV |
|
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018) |
|
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog |
St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV |
|
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog |
Reinier de Graaf Groep, NVDV |
|
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
Erasmus MC, NVDV |
|
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019 |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019) |
Werkgroepleden – versie 2014
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts |
NVK |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014) |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. |
Directeur NVDV |
|
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts |
NVAB |
|
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven |
VMCE |
|
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014) |
|
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
Vakgroep Allergologie (+NVvA) |
|
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp |
V&VN |
|
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog |
NVDV |
|
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
NVDV |
|
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts |
NHG (RL) |
|
Mw. Drs. W. Zijlstra |
NIP |
|
Ondersteuning werkgroep |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Drs. K.B. Fieten |
NAD |
|
Mw. C. Frima |
student UMCU |
|
Mw. Drs. F.M. Garritsen |
AIOS UMCU |
|
Mw. Drs K. Hiemstra |
student UMCU |
|
Mw. Drs. E. Roekevisch |
AIOS AMC |
|
Mw. Drs. J.L. Thijs |
student UMCU |
|
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen |
AIOS VUmc |
|
Dhr. Drs. G. Weststrate |
student UMCU |
|
Mw. Dr. M.J. Wiegman |
AIOS UMCG |
Werkgroepleden – versie 2007
|
Werkgroeplid (kernwerkgroep) |
Affiliatie en vereniging |
|
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter) |
UMC Utrecht, NVDV |
|
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist |
UMC Utrecht |
|
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog |
CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006 |
|
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog, |
CBO, secretaris tot 1 januari 2006 |
|
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling |
UMC Groningen |
|
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Werkgroep |
|
|
B.W.M. Arents |
VMCE (tot 27 november 2005) |
|
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts |
NHG |
|
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog |
UMC Utrecht |
|
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker |
Den Haag, KNMP/WINAP |
|
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts |
Huisartsenpraktijk Renswoude |
|
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts |
UMC Utrecht |
|
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent |
UMC Groningen |
|
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog |
AMC Amsterdam |
|
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog |
UMC Groningen |
|
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts |
Velp |
|
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts |
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam |
|
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog |
Renier de Graaf Groep, Delft |
|
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog |
Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein |
|
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist |
VMCE |
|
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts |
Huisartsenpraktijk Chaam |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.
Werkwijze
De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.
De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]
Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]
Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
|
Laag |
|
|
|
Zeer laag |
|
|
|
Startkwalificatie |
- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’ |
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1) |
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO
Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
|
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse- onderzoek |
Schade/ bijwerkingen*, etiologie, prognose |
|
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
|
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
|
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
|
D |
Mening van deskundigen |
||
*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
|
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
|
4 |
Mening van deskundigen |
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Formuleren van conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.
Autorisatie
In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)
De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
- van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.