Congenitale Melanocytaire Naevi (CMN)

Initiatief: NVDV Aantal modules: 32

Hoogte van het melanoomrisico bij CMN

Uitgangsvraag

Wat is de hoogte van het risico op melanoom?

Aanbeveling

Hoewel het hebben van een CMN een precursor is voor het mogelijk ontwikkelen van melanoom, lijkt het risico hierop ten opzichte van de algehele bevolking niet of nauwelijks verhoogd (<1%), tenzij het een grotere CMN betreft (>20cm PAS, 2~3% risico). De meeste melanomen (cutaan en in centraal zenuwstelsel) lijken op te treden in/bij reuze CMN (>40cm PAS), in deze groep stijgt het risico.

 

Op basis van één studie lijkt het melanoomrisico in kinderen met CMN >60cm PAS ±14% te zijn (zowel cutaan als extracutaan melanoom, cutaan max. 10%), en lijkt laag in kleinere CMN (geen melanoom na ±9 jaar follow-up in CMN <60cm PAS) Bij het fenotype met multipele kleinere CMN is het melanoomrisico in deze studie ±8% (extracutaan melanoom) [Kinsler 2009]. Deze getallen dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, ze zijn slechts op één studie en een klein aantal patiënten gebaseerd.

 

Het ontbreekt in de literatuur aan cohortstudies in alle leeftijden (ook volwassenen) en alle groottes (ook kleinere) van CMN. Bovendien is de follow-up duur vaak kort en de sample size mogelijk te klein voor het optreden van de uitkomstmaat melanoom. Meer en grotere prospectieve studies, met gestandaardiseerde classificatie van grootte, zijn nodig

Overwegingen

Het risico op melanoom blijkt in recente studies lager dan in oudere literatuur [Alihkan 2012]. Hoge maligniteitscijfers lijken gerelateerd aan selectiebias. Krengel et al. hebben in hun review aangetoond dat in de oudere, kleinere (en retrospectieve) studies een significant hoger risico op melanoom wordt beschreven dan in de nieuwere, grotere (en prospectieve) studies [Krengel 2006].

 

Ook kan er sprake zijn van overrapportage van melanomen door overdiagnostiek. Het diagnosticeren van melanoom is lastig in CMN, en lastig op de kinderleeftijd. In het algemeen treedt bij melanomen in kinderen vaak misdiagnose op. Mogelijk worden uit angst om een melanoom te missen bij onduidelijkheid laesies eerder wel dan niet als melanomen worden geclassificeerd. In Amerika speelt dit duidelijk een rol. In CMN specifiek is daarnaast het onderscheid met benigne proliferatieve noduli vaak lastig. Het feit dat ‘slechts’ ±50% van de melanomen geïdentificeerd in de reviews een fatale afloop heeft, duidt op mogelijke overdiagnose.

 

Ook onderrapportage kan voorkomen, door lage patiëntenaantallen, inclusie van veelal jonge patiënten, korte follow-up duur en doordat CZS melanomen niet altijd zijn meegenomen in studies. In hoeverre verwijderen van kleinere CMN het ontwikkelen van melanoom voorkomt (en daarmee mogelijk lager gerapporteerd risico) is onduidelijk.

 

Grotere, prospectieve studies, met inclusie van alle leeftijden en groottes volgens een gestandaardiseerde classificatie, en volledigere weergave van patiënt- en naevuskenmerken zijn nodig.

Onderbouwing

Niveau 3

Het risico op melanoom in patiënten met grote CMN (>20 cm PAS of >2% lichaamsoppervlakte) wordt geschat op ongeveer 2~3%. Dit risico is met name verhoogd in de groep met reuze CMN (>40cm PAS) waar de meeste melanomen in optreden. In de groep met reuze CMN stijgt het risico op melanoom.

 

C Vourc’h Jourdain 2012, Krengel 2006, Watt 2004

 

Niveau 3

In een prospectieve studie werd een risico op melanoom (cutaan en in het centraal zenuwstelsel) in de groep kinderen met de grootste CMN (>60cm PAS) van 14% gevonden. Het risico op cutaan melanoom in deze groep was 7~10%, op CZS melanoom 4~7%. Tevens hadden kinderen met multipele kleinere CMN een verhoogd risico op CZS melanoom (8%). In patiënten met CMN <60cm PAS werd geen melanoom gevonden.

 

C Kinsler 2009I

 

Niveau 3

Er is te weinig goed onderzoek verricht naar het risico op melanoom in kleinere CMN (<20cm PAS). Het risico op melanoom lijkt in de groep met kleinere CMN niet verhoogd ten opzichte van het melanoomrisico in de algehele bevolking (<1%).

 

C Krengel 2006

 

Niveau 3

Het aandeel van melanomen in het centraal zenuwstelsel (CZS) in de hoogte van het risico is onduidelijk. In recente prospectieve studies lijkt dit risico ongeveer even hoog als op cutaan melanoom. In reviews over alle literatuur is dit slechts een klein deel. Dit is van belang bij de interpretatie van de hoogte van het risico.

 

C Vourc’h Jourdain 2012, Krengel 2006

C Kinsler 2009, Hale 2005

 

Niveau 4

In de studies naar melanoom zijn vaak alleen jonge patiënten geïncludeerd, voor max. 5~10 jaar gevolgd. Eventuele melanomen in volwassenen worden in deze studies veelal gemist.

 

D Mening werkgroep

Wetenschappelijke onderbouwing

Er werden na een systematische search (zie de zoekstrategie) 3 systematische reviews geïdentificeerd die het risico op melanoom in CMN hebben onderzocht, 2 alleen in grote CMN [Vourc’h Jourdain 2013, Watt 2004], één in CMN van alle groottes [Krengel 2006]. Zowel Vourc’h Jourdain als Krengel includeerden alleen studies met >20 patiënten. De resultaten van deze reviews en de onderliggende studies zijn samengebracht in de evidencetabel en worden hieronder samenvattend beschreven.

 

Vourc’h Jourdain et al. hanteerden als definitie voor grote CMN >20cm PAS of >2% van het lichaamsoppervlak, en includeerden 14 studies met daarin 2578 patiënten: 6 prospectieve studies [Kinsler 2009I, Kinsler 2009II, Hale 2005, Egan 1998, Dawson 1996, Ruiz-Maldonado 1992] en 8 retrospectieve studies [Warner 2008, Bett 2005, Ka 2005, Foster 2001, Quaba 1986, Arons 1983, Lorentzen 1977, Greeley 1965]. Patiëntenaantallen varieerden van 39 tot 1008 patiënten. Er werden na een gemiddelde follow-up duur van ±10 jaar bij 51 patiënten in totaal 52 melanomen beschreven: een melanoomrisico in grotere CMN van 2%, variërend in de studies van 0~11%. Exacte grootte van de CMN was van 38/52 melanomen bekend: 28 in CMN >40cm, 11 in >60cm en 2 in patiënten met multipele CMN. Van 44 patiënten was de origine bekend: in het merendeel cutaan (n=37, 84%), en in 7 niet-cutaan. Hiervan bevonden zich er 4 in het centraal zenuwstelsel (9%), de overige 3 in retroperitoneum, beenmerg of spier. Ongeveer 50% (22/40) van de patiënten waren ten tijde van publicatie overleden, de rest was nog in leven bij een follow-up duur van 1~47 jaar. Van 11 patiënten waren geen data over overleving bekend.

In de eerdere review van Watt et al., met dezelfde definitie voor grotere CM maar met tevens inclusie van kleinere studies (6~265 patiënten) werd een melanoomrisico gevonden van 2,8%, na een gemiddelde follow-up duur van 6,2 jaar.

 

Krengel et al. hanteerden als extra inclusiecriteria tevens inclusie van patiënten met kleinere CMN en een minimale follow-up duur van 3 jaar. Zij includeerden 6571 patiënten, variërend in de studies van 39 tot 3922, gevolgd voor een gemiddelde duur van 3~24 jaar. Zij vonden in totaal 49 melanomen bij 46 patiënten (melanoomfrequentie van 0,7%). De origine was bij driekwart cutaan (33/44), bij 4 patiënten extracutaan en bij 7 met ‘unknown primary’, met fatale afloop in 50% van de patiënten. Van 1539 patiënten was bekend dat het tenminste grote CMN betrof, bij hen ontwikkelden zich 39 melanomen (2,5%). In de groep met CMN van het ‘garment type’ was dit risico 3,1% (20/636). Krengel et al. vonden in de studies in kleinere CMN met in totaal ± 4350 patiënten met kleine en middelgrote CMN (gemiddelde follow-up 7~24 jaar) bij 4 patiënten melanoom [Berg 2003, Sahin 1998, Swerdlow 1995].

 

In de reviews wordt beschreven dat de geïncludeerde literatuur veelal van lage kwaliteit is. Er is een hoog risico op bias in de meeste studies, met name door selectiebias (verwijscentra, retrospectieve studies). Bovendien is de literatuur zeer heterogeen, o.a. door studie-opzet, leeftijd van patiënten, naevusgrootte en follow-up duur. De naevusgrootte is vaak niet duidelijk omschreven, en er zijn veel verschillende classificaties toegepast.

Meer betrouwbare getallen kunnen worden verkregen uit de meest recente prospectieve studies van betere kwaliteit, tevens geïncludeerd in (een van) de reviews [Kinsler 2009 I, Hale 2005]. Kinsler et al. vonden na gemiddeld ±9 jaar bij 5/301 patiënten een melanoom (1,7%): 2 cutaan, 2 in het CZS en 1 met ‘unknown primary’, alle patiënten overleden. De melanomen ontstonden in/bij CMN >60cm PAS (n=4) of bij multipele kleinere CMN (n=1 melanoom in CZS). Het risico op melanoom in CMN >20cm PAS is in deze studie 3,3% (4/122), in >60cm PAS 13,8% (4/29). In patiënten met enkel multipele kleinere CMN is het risico hier 8,3% (1/12). Hale et al. vonden na een mediane follow-up duur van ±5 jaar bij 4 van 170 patiënten melanoom (2,4%), ook 2 cutaan en 2 in het CZS. De mediane diameter van de CMN in deze patiënten was 50cm PAS (39~89cm). Indien in deze studies alleen de cutane melanomen (of onbekende origine) worden geteld is het risico in de studie van Kinsler in de groep >20cm 1,6~2,5% en in de groep >60cm PAS 6,9~10,3%, en in de studie van Hale (>20cm PAS) 1,2%.

 

In geen van de reviews is de Nederlandse studie van Zaal et al. meegenomen [Zaal 2005]. Zij berekenden op basis van data uit PALGA (de nationale pathologie database) een 12,2 maal verhoogd risico op melanoom in CMN (alle groottes) ten opzichte van de algehele bevolking (95% CI 9,6-15,3). In patiënten met grotere CMN (>20cm PAS) vonden zij een ‘standardized incidence rate’ voor melanoom (gedefinieerd als ratio van gevonden en verwachte aantallen in de studepopulatie) van 51,6.

In de reviews werden op basis van data uit (enkele) onderliggende studies ook berekeningen gemaakt. Krengel et al. berekenden in hun review dat vergeleken met de melanoomincidentie in eenzelfde leeftijdsgroep, patiënten met CMN een 465-voudig verhoogd risico hebben op melanoom tijdens de kinderleeftijd of adolescentie. Vourc’h Jourdain et al. berekenden tenslotte een melanoomincidentie van 2,3 per 1000 (100 personen voor 10 jaar gevolgd).

  1. Alikhan A, Ibrahimi OA, Eisen DB. Congenital melanocytic nevi: where are we now? Part I. Clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, histology, malignant transformation, and neurocutaneous melanosis. J Am Acad Dermatol. 2012;67(4):495 e1-17; quiz 512-4.
  2. Arons MS, Hurwitz S. Congenital nevocellular nevus: a review of the treatment controversy and a report of 46 cases. Plast Reconstr Surg. 1983;72(3):355-65.
  3. Berg P, Lindelof B. Congenital melanocytic naevi and cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2003;13(5):441-5.
  4. Bett BJ. Large or multiple congenital melanocytic nevi: occurrence of cutaneous melanoma in 1008 persons. J Am Acad Dermatol. 2005;52(5):793-7.
  5. Cordoro KM, Gupta D, Frieden IJ, McCalmont T, Kashani-Sabet M. Pediatric melanoma: results of a large cohort study and proposal for modified ABCD detection criteria for children. J Am Acad Dermatol. 2013;68(6):913-25.
  6. Dawson HA, Atherton DJ, Mayou B. A prospective study of congenital melanocytic naevi: progress report and evaluation after 6 years. Br J Dermatol. 1996;134(4):617-23.
  7. Egan CL, Oliveria SA, Elenitsas R, Hanson J, Halpern AC. Cutaneous melanoma risk and phenotypic changes in large congenital nevi: a follow-up study of 46 patients. J Am Acad Dermatol. 1998;39(6):923-32.
  8. Foster RD, Williams ML, Barkovich AJ, Hoffman WY, Mathes SJ, Frieden IJ. Giant congenital melanocytic nevi: the significance of neurocutaneous melanosis in neurologically asymptomatic children. Plast Reconstr Surg. 2001;107(4):933-41.
  9. Greeley PW, Middleton AG, Curtin JW. Incidence of Malignancy in Giant Pigmented Nevi. Plast Reconstr Surg. 1965;36:26-37.
  10. Hale EK, Stein J, Ben-Porat L, Panageas KS, Eichenbaum MS, Marghoob AA, et al. Association of melanoma and neurocutaneous melanocytosis with large congenital melanocytic naevi--results from the NYU-LCMN registry. Br J Dermatol. 2005;152(3):512-7.
  11. Illig L, Weidner F, Hundeiker M, Gartmann H, Biess B, Leyh F, et al. Congenital nevi less than or equal to 10 cm as precursors to melanoma. 52 cases, a review, and a new conception. Arch Dermatol. 1985;121(10):1274-81.
  12. Ka VS, Dusza SW, Halpern AC, Marghoob AA. The association between large congenital melanocytic naevi and cutaneous melanoma: preliminary findings from an Internet-based registry of 379 patients. Melanoma Res. 2005;15(1):61-7.
  13. Kinsler VA, Birley J, Atherton DJ. Great Ormond Street Hospital for Children Registry for Congenital Melanocytic Naevi: prospective study 1988-2007. Part 2--Evaluation of treatments. Br J Dermatol. 2009;160(2):387-92.
  14. Kinsler VA, Birley J, Atherton DJ. Great Ormond Street Hospital for Children Registry for congenital melanocytic naevi: prospective study 1988-2007. Part 1-epidemiology, phenotype and outcomes. Br J Dermatol. 2009;160(1):143-50.
  15. Krengel S, Hauschild A, Schafer T. Melanoma risk in congenital melanocytic naevi: a systematic review. Br J Dermatol. 2006;155(1):1-8.
  16. Krengel S, Marghoob AA. Current management approaches for congenital melanocytic nevi. Dermatol Clin. 2012;30(3):377-87.
  17. Krengel S, Scope A, Dusza SW, Vonthein R, Marghoob AA. New recommendations for the categorization of cutaneous features of congenital melanocytic nevi. J Am Acad Dermatol. 2013;68(3):441-51.
  18. Lorentzen M, Pers M, Bretteville-Jensen G. The incidence of malignant transformation in giant pigmented nevi. Scand J Plast Reconstr Surg. 1977;11(2):163-7.
  19. Magana M, Sanchez-Romero E, Magana P, Beck-Magana A, Magana-Lozano M. Congenital melanocytic nevus: two clinicopathological forms. Am J Dermatopathol. 2015;37(1):31-7.
  20. Marghoob AA. Congenital melanocytic nevi. Evaluation and management. Dermatol Clin. 2002;20(4):607-16, viii.
  21. Neuhold JC, Friesenhahn J, Gerdes N, Krengel S. Case reports of fatal or metastasizing melanoma in children and adolescents: a systematic analysis of the literature. Pediatr Dermatol. 2015;32(1):13-22.
  22. Quaba AA, Wallace AF. The incidence of malignant melanoma (0 to 15 years of age) arising in "large" congenital nevocellular nevi. Plast Reconstr Surg. 1986;78(2):174-81.
  23. Reed WB, Becker SW, Sr., Becker SW, Jr., Nickel WR. Giant Pigmented Nevi, Melanoma, and Leptomeningeal Melanocytosis: A Clinical and Histopathological Study. Arch Dermatol. 1965;91:100-19.
  24. Rhodes AR, Melski JW. Small congenital nevocellular nevi and the risk of cutaneous melanoma. J Pediatr. 1982;100(2):219-24.
  25. Rhodes AR, Wood WC, Sober AJ, Mihm MC, Jr. Nonepidermal origin of malignant melanoma associated with a giant congenital nevocellular nevus. Plast Reconstr Surg. 1981;67(6):782-90.
  26. Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Laterza AM, Duran C. Giant pigmented nevi: clinical, histopathologic, and therapeutic considerations. J Pediatr 1992;120(6):906-11.
  27. Sahin S, Levin L, Kopf AW, Rao BK, Triola M, Koenig K, et al. Risk of melanoma in medium-sized congenital melanocytic nevi: a follow-up study. J Am Acad Dermatol. 1998;39(3):428-33.
  28. Scope A, Marchetti MA, Marghoob AA, Dusza SW, Geller AC, Satagopan JM, Weinstock MA, Berwick M, Halpern AC. The study of nevi in children: Principles learned and implications for melanoma diagnosis. J Am Acad Dermatol. 2016 Jun 16.
  29. Slade AD, Austin MT. Childhood melanoma: an increasingly important health problem in the USA. Curr Opin Pediatr. 2014;26(3):356-61.
  30. Swerdlow AJ, English JS, Qiao Z. The risk of melanoma in patients with congenital nevi: a cohort study. J Am Acad Dermatol. 1995;32(4):595-9.
  31. Trozak DJ, Rowland WD, Hu F. Metastatic malignant melanoma in prepubertal children. Pediatrics. 1975;55(2):191-204.
  32. Turkeltaub AE, Pezzi TA, Pezzi CM, Dao H Jr. Characteristics, treatment, and survival of invasive malignant melanoma (MM) in giant pigmented nevi (GPN) in adults: 976 cases from the National Cancer Data Base (NCDB). J Am Acad Dermatol. 2016 Jun;74(6):1128-34.
  33. van Houten AH, van Dijk MC, Schuttelaar ML. Proliferative nodules in a giant congenital melanocytic nevus-case report and review of the literature. J Cutan Pathol. 2010;37(7):764-76.
  34. Vourc'h-Jourdain M, Martin L, Barbarot S, aRed. Large congenital melanocytic nevi: therapeutic management and melanoma risk: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2013;68(3):493-8 e1-14.
  35. Waelchli R, Aylett SE, Atherton D, Thompson DJ, Chong WK, Kinsler VA. Classification of neurological abnormalities in children with congenital melanocytic naevus syndrome identifies magnetic resonance imaging as the best predictor of clinical outcome. Br J Dermatol. 2015;173(3):739-50.
  36. Warner PM, Yakuboff KP, Kagan RJ, Boyce S, Warden GD. An 18-year experience in the management of congenital nevomelanocytic nevi. Ann Plast Surg. 2008;60(3):283-7.
  37. Watt AJ, Kotsis SV, Chung KC. Risk of melanoma arising in large congenital melanocytic nevi: a systematic review. Plast Reconstr Surg. 2004;113(7):1968-74.
  38. Williams ML, Pennella R. Melanoma, melanocytic nevi, and other melanoma risk factors in children. J Pediatr. 1994;124(6):833-45.
  39. Zaal LH, Mooi WJ, Klip H, van der Horst CM. Risk of malignant transformation of congenital melanocytic nevi: a retrospective nationwide study from The Netherlands. Plast Reconstr Surg. 2005;116(7):1902-9.

F1

F2

F3

F4

F5

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 17-11-2017

Laatst geautoriseerd  : 17-11-2017

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de literatuur te evalueren om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om een gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Om de richtlijn ‘levend’ te houden is modulaire herziening mogelijk, waarbij slechts een deel of delen van de richtlijn kunnen worden gereviseerd.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering in de begeleiding van patiënten met congenitale melanocytaire naevi (CMN) en hun directe omgeving. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming, door experts, gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De financiering van deze richtlijn is tot stand gekomen met gelden die de NVDV uit zijn SKMS-programma heeft vrijgemaakt.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroepen, waartoe tenminste behoren: dermatologen, plastisch chirurgen, pathologen, kinderartsen, neurologen, huisartsen, verpleegkundigen en huidtherapeuten. Tevens is in een samenwerking tussen patiëntenvereniging NNN en de VSOP een huisartsbrochure ontwikkeld.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van de bij CMN betrokken disciplines. Bij het samenstellen van de werkgroep is getracht rekening te houden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkgroepleden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.

 

Werkgroepleden

Vereniging

Prof.dr. Suzanne Pasmans (voorzitter)

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. Céline Eggen (secretaris)

Promovendus kinderdermatologie Erasmus MC (NVDV)

 

Prof.dr. Wilma Bergman

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. Nicole Kukutsch

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. Albert Wolkerstorfer

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. Simone Stadhouders-Keet

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. Marianne Crijns

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Drs. Annelies Lommerts

 

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Prof.dr. Chantal van der Horst

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC)

Dr. Corstiaan Breugem

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC)

Prof.dr. Wolter Mooi

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Dr. Hanneke Rijk-van Gent

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Prof.dr. Michèl Willemsen

Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) en Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN)

Mw. Anja Ebus

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Verpleegkundig Specialist (V&VN VS) en V&VN Dermatologie.

Mw. Marjolein van Kessel

Nevus Netwerk Nederland (NNN)

 

Verder hebben aan deze richlijn meegewerkt drs. Joep Wijnand en drs. Michéle Hennekam.

Inbreng patiëntenperspectief

Reeds sinds de start van het richtlijntraject is de patiëntenvereniging Nevus Netwerk Nederland (NNN) zeer betrokken geweest bij de totstandkoming van deze richtlijn, door afvaarding van een bestuurslid in de werkgroep. Zij zijn in deze hoedanigheid tijdens het gehele richtlijntraject betrokken geweest, door actieve participatie tijdens werkgroepvergaderingen, en het aandragen van knelpunten die vanuit patiëntenperspectief van groot belang zijn, evenals het deelgenoot maken van lopende initiatieven in het veld. Nevus Netwerk Nederland heeft ook zijn fiat verleend aan de inhoud van de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt gepubliceerd op de website van de NVDV, de website van de richtlijnen database en wordt tevens verspreid onder alle bij CMN betrokken beroepsgroepen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht aan worden besteed. Daarnaast wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht via de betrokken patiëntenvereniging. De richtlijn is ondergebracht in huidhuis.nl (vanuit de NVDV) en gekoppeld aan het persoonlijk gezondheidsdossier van Patient1 in huidhuis.nl voor mensen met een huidafwijking en de betrokken professionals.

Werkwijze

De richtlijn congenitale melanocytaire naevi is een geheel nieuwe richtlijn. In de richtlijn melanoom (goedgekeurd op 13.08.2012) wordt reeds verwezen naar de in wording zijnde richtlijn CMN. De richtlijnwerkgroep is opgestart in het najaar van 2011, maar heeft tussendoor enkele malen stil gelegen onder andere vanwege een andere prioritering op de richtlijnagenda van de NVDV.

In de eerste vergadering(en) werden de knelpunten en wensen ten aanzien van het onderwerp CMN geïnventariseerd binnen de werkgroep. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Ook werd aan de start van het traject een enquête uitgezet onder dermatologen en plastisch chirurgen in Nederland om het huidige beleid omtrent CMN te inventariseren. De doelen van deze enquête waren het vastleggen van de uitgangssituatie om tot een richtlijn te komen die aansluit op de werkvloer, en het identificeren van aanvullende knelpunten.

 

De uitgangsvragen werden op het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) uitgewerkt tot PICO-zoekvragen. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De secretaris van de richtlijn en studenten hebben samen met de werkgroepleden de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens zijn er teksten geschreven waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze teksten, op basis van de evidencetabellen met de verwerkte literatuur, zijn tijdens een tweedaagse vergadering besproken en van nuances en aanbevelingen voorzien. Na verdere discussie binnen de gehele richtlijnwerkgroep is de tekst verder afgestemd.

 

De uiteindelijke tekst werd in september 2016 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de betrokken verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Relevante artikelen zijn gezocht via een systematische, oriënterende zoekopdracht in Pubmed, overkoepelend voor het onderwerp congenitale melanocytaire naevi (van 1987 tot november 2014, talen Nederlands, Engels, Frans, Duits). Voor specifieke uitgangsvragen werd nog een aanvullende systematische search verricht met meer specifieke zoektermen voor de desbetreffende vraag, en in aanvullende databases (zoals Embase, CENTRAL, Cochrane library etc). Tevens is voor enkele uitgangsvragen en passages de search meer recent herhaald (2014~2016). Zie ook de zoekstrategie.

 

De zoekacties zijn met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk de volgende structuur is gehanteerd: Patiënt-Interventie-Controle-Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijk onderdeel, de overige onderdelen van de PICO zijn geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Het merendeel van de zoekcriteria is afhankelijk van de uitgangsvraag.

 

Algemeen werden de volgende zoek- en selectiecriteria opgesteld:

Taal

Engels, Nederlands, Duits, Frans

Populatie

Congenitale melanocytaire naevi (in alle synoniemen), alle groottes, alle leeftijden (exclusie van verworven melanocytaire naevi, of als niet gespecifieerd was of de naevi congenitaal waren)

level of evidence

Literatuurselectie volgens piramide van bewijs (EBRO-methode). Vanwege het veelal ontbreken van studies van goede kwaliteit (gerandomiseerd of prospectief) is er niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie

grootte van de studies

Hier is in het algemeen geen limiet aangesteld, omdat voor de meeste uitgangsvragen slechts caseseries met enkele patiënten beschikbaar zijn. Wel zijn bij meerdere uitgangsvragen casereports en caseseries met <5 patiënten geëxcludeerd, omdat deze een nog grotere selectiebias geven en daarmee een mogelijk te vertekend beeld van de werkelijkheid.

 

Van de geselecteerde referenties op basis van titel en/of abstract werd de full-text aangevraagd. Op basis van full-text artikelen is vervolgens verder geselecteerd en zijn artikelen zonder informatie over de betreffende uitgangsvraag geëxcludeerd. De overgebleven artikelen zijn full-text beoordeeld op kwaliteit en inhoud.

 

Tijdens de search werden geen (buitenlandse) richtlijnen over dit onderwerp geïdentificeerd, maar wel enkele relevante en betrouwbare ‘learning articles’, waarin op gedegen wijze relevante literatuur over het onderwerp CMN in zijn totaliteit is samengebracht. Deze artikelen vormen deels de basis voor de enkele richtlijnteksten [Alikhan 2012, Ibrahimi 2012, Viana 2013], aangevuld met andere relevante literatuur.

 

F1

Fig. 1: Piramide van wetenschappelijk bewijs

 

Methode van literatuurbeoordeling

De richtlijn is ontwikkeld volgens de EBRO-methode (Evidence-based Richtlijn Ontwikkeling). Per deelonderwerp is van de relevante artikelen een ‘evidencetabel’ opgesteld, waarin de literatuur is samengevat en beoordeeld op kwaliteit. De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende module onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’, en de literatuur is vervolgens samengevat in ‘conclusies’. De kwaliteit van de artikelen en het niveau van het relevante bewijs is volgens de EBRO-methode gegradeerd, aan de hand van de indeling in tabel 1.

Daarnaast is voor de beoordeling van uitgangsvraag 12 gekozen voor de GRADE methodiek (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), waarbij per uitkomstmaat het beschikbare bewijs is ‘gepooled’ en beoordeeld op de kwaliteit van het bewijs, zie tabel 2. De toepassing van GRADE voor deze richtlijn was lastig omdat er alleen observationele studies zijn, geen vergelijkende studies, en de studies erg heterogeen zijn qua patiënt- en naevuskenmerken. Deze methodiek is daarom alleen toegepast bij behandelmodaliteiten waarbij ‘pooling’ van resultaten volgens de werkgroep mogelijk was.

 

Tabel 1: EBRO methode; A. niveau van conclusies volgens EBRO; B. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

A.

niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

B.

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Tabel 2: GRADE methode; A. niveau van bewijs volgens GRADE; C. wijze van beoordelen niveau van bewijs per uitkomstmaat

 

A.

GRADE Working Group grades of quality of evidence

High

We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect

Moderate

We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different

Low

Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect

Very low

We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

B.

Startpunt van beoordelen kwaliteit van bewijs

RCT’s

Beginnen als ‘high quality’

Observationele studies

Beginnen als ‘low quality’

Per uitkomstmaat over de studies heen evt quality of evidence één of twee niveaus downgraden (1-5) of upgraden (6-8)

1.

risk of bias

2.

inconsistency

3.

indirectness

4.

imprecision

5.

publication bias

6.

large effect

7.

plausible confounding

8.

dose response gradient

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen vanuit expert opinion. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen.

 

F2

Fig. 2: Schematisch weergave methodiek van evidence-based richtlijnontwikkeling

 

Innovatie

Het veld van de congenitale melanocytaire naevi is in beweging. Enerzijds wordt langzamerhand de moleculaire signatuur van CMN ontrafeld, hetgeen belangrijke nieuwe aanknopingspunten geeft voor nieuwe (genetische) diagnostiek en (niet-chirurgische) therapieën. Daarnaast is er in de loop der jaren een verschuiving opgetreden van invasief en agressief behandelen om zoveel mogelijk naevusweefsel te verwijderen in het kader van een vermeend hoog melanoomrisico, naar minder agressief en meer oppervlakkig of partieel ingrijpen met meer oog voor het cosmetisch resultaat. Verder is er in het verleden veelal slechts retrospectief onderzoek verricht met een hoog risico op bias. Er zijn inmiddels enkele prospectieve studies verschenen over melanoomrisico, maar nog niet over therapie in CMN.

 

Advies voor onderzoek

Over de gehele linie ontbreekt het aan goed uitgevoerde studies op het gebied van CMN. Veelal zijn er alleen caseseries en casereports verschenen, met een hoog risico op bias. Dit is ergens inherent aan het onderwerp, waarbij met name grotere CMN zeldzaam zijn, en CMN daarnaast nog in grote mate interindividueel verschillen. Met name op het gebied van therapieën ontbreekt het aan betrouwbaar onderzoek. Bijna alle auteurs meten verschillende of niet-gevalideerde uitkomstmaten, en ‘patient-important outcomes’, zoals kwaliteit van leven, patiënttevredenheid maar ook veiligheid, worden vrijwel niet onderzocht. In de studies over melanoomrisico ontbreekt het aan studies in volwassen patiënten en kleinere CMN, en studies met langere follow-up duur (>10 jaar). Dit geldt ook voor studies naar het risico op NCM, hierbij zijn tevens veel verschillende definities voor NCM gehanteerd.

Onderzoek naar CMN zou moeten bestaan uit prospectief onderzoek, met nauwkeurige en gestandaardiseerde registratie van patiëntkenmerken, en gevalideerde en gestandaardiseerde registratie van uitkomsten, over een lange tijd. Hierbij moet er ten aanzien van behandeling ook meer aandacht komen voor voor de patiënt belangrijke uitkomsten en veiligheid. Op het gebied van melanoomrisico is dit internationaal reeds opgepakt, door het in diverse landen opzetten van (nationale) prospectieve registries. De werkgroep is van plan op korte termijn een dergelijke registry op te zetten in Nederland (via huidhuis.nl vanuit de NVDV), waarbij ook de uitkomsten van therapieën zullen worden meegenomen. Later zal deze gekoppeld worden aan internationale registries.

Daarnaast is meer en beter onderzoek nodig naar diagnostische modaliteiten bij CMN, zoals dermatoscopie en MRI, en diagnostische technieken om melanoom in CMN te ontdekken en te kunnen onderscheiden van benigne naevusweefsel of proliferaties.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en waar nodig in overleg met de patiënt worden gedaan.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Risico op neurocutane melanocytose (NCM)