Reconstructie na resectie RC

Beoordeeld: 29-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van TME bij het resectabel rectumcarcinoom?

Aanbeveling

De aanbevelingen in deze module zijn overgenomen uit de 2014 richtlijn en in 2019 door de werkgroep beoordeeld als actueel. De aanbevelingen zijn eventueel tekstueel aangepast, maar inhoudelijk niet veranderd.

Overweeg bij distaal gelegen tumoren een laag anterieure resectie, eventueel zelfs intersfincterisch resectie, als een tumorvrije distale marge met een CRM van meer dan 1 mm verkregen kan worden.

Laat resectie van het distale mesorectum achterwege bij proximaal gelegen rectumcarcinomen als een distale marge van 5 cm aangehouden wordt (partiële mesorectale excisie of PME).

Baseer de keuze voor een Abdomino Perineale Resectie (APR), Laag Anterieure Resectie (LAR) of intersfincterische resectie bij behandeling van het rectumcarcinoom op:

een preoperatieve analyse van de tumorhoogte;
het T-stadium (bij distale tumoren);
de relatie met de omliggende structuren zoals het sfinctercomplex en de m. levator ani.

Zet de TME dissectie niet tot op de bekkenbodem voort bij een APR voor een distaal rectumcarcinoom, maar pas een extralevatoire techniek toe.

Overwegingen

De betekenis van de distale marge met betrekking tot het lokaal recidiefpercentage en de overleving

Het genoegen nemen met een distale marge van 1 cm geldt voor een totale mesorectale excisie, waarbij het gehele mesorectum tot vlak boven de sfincter wordt gereseceerd. In het geval van een rectumcarcinoom gelegen in het proximale rectum, dus boven de omslagplooi, is het niet nodig het mesorectum geheel te reseceren. Er kan in een dergelijk geval genoegen genomen worden met een distale marge van 5 cm.

Dit neemt niet weg dat resectie volgens de principes van TME uitgevoerd dient te worden zoals beschreven in de literatuurbespreking. Een radicale resectie, met een circumferentiële marge van >1 mm blijft de essentie van chirurgie voor het rectumcarcinoom.

Techniek van APR bij patiënten met een rectumcarcinoom

De perineale fase van de APR kan in rugligging (supine) of in knie elleboog ligging (prone) uitgevoerd worden. Het voordeel van de laatste positie is, dat de chirurg en assistent beter zicht hebben gedurende de perineale fase. Nadeel van de prone positie is dat er geen simultane toegang tot buik en perineum mogelijk is. De oncologische resultaten zijn voor beide benaderingen vergelijkbaar.

Onderbouwing

Achtergrond

Radicale chirurgische resectie is de basis van de curatieve behandeling van het rectumcarcinoom. Er bestaan in principe twee radicale chirurgische strategieën: de abdominoperineale resectie (APR) en de (lage) anterior resectie (LAR).

Varianten op de LAR zijn:

de Hartmann procedure; de resectie volgt anatomisch de grenzen van een LAR, maar er wordt geen naad gemaakt.
de intersfincterische resectie; de dissectie wordt voortgezet in het intersfincterische vlak, waarna een handgelegde anastomose op de interne kringspier wordt gemaakt.

Buiten bestek van dit hoofdstuk blijft de transanale excisie en de meer uitgebreide resecties die geïndiceerd kunnen zijn bij locally advanced of recidief rectumcarcinomen zoals de totaal exenteratie, de achterste exenteratie of de partiële sacrumresectie.

Conclusies

Er zijn aanwijzingen dat voor carcinomen in het onderste twee derde deel van het rectum TME geassocieerd is met vermindering van lokale recidieven en verbetering van de overleving, wanneer vergeleken met conventionele resectie

Niveau 3: C NICE richtlijn 2004

Er zijn aanwijzingen dat de distale resectiemarge niet significant van invloed is op het lokaal recidiefpercentage en/of de overleving.

Niveau 3: C Pahlman 2013 (11)

Er zijn aanwijzingen dat een distale resectiemarge van 1 cm in het algemeen als adequaat wordt beschouwd, maar bij perioperatieve radiotherapie lijkt ook een kleinere marge acceptabel zolang een R0 resectie is verkregen.

Niveau 3: C Bujko 2012 (2); Pahlman 2013 (11)

Er zijn aanwijzingen dat ten opzichte van conventionele APR techniek een extralevatoire techniek voor de APR geassocieerd lijkt met minder kans op iatrogene perforatie, positieve circumferentiële marge en lokaal recidief.

Niveau 3: B Han 2012 (6), C Stelzner 2011 (12)

Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is tussen LAR en APR met betrekking tot kwaliteit van leven bij patiënten met een rectumcarcinoom.

Niveau 3: C Pachler 2005 (10); Guren 2005 (5); Frigell 1990 (4)

Samenvatting literatuur

De effectiviteit van TME in vergelijking met conventionele excisie

Een belangrijke vooruitgang in de chirurgie voor het rectumcarcinoom is de totale mesorectale excisie (TME). TME is een chirurgisch concept, waarbij een radicale rectumresectie wordt verricht door het volgen van anatomische vlakken langs de bekkenwand en langs de organen in het bekken. Door deze anatomische vlakken nauwgezet, door middel van scherpe dissectietechnieken en onder direct zicht te volgen kan een resectiepreparaat verkregen worden met een glad oppervlak, zonder letsels tot de darmwand of tot in het rectumcarcinoom. Het oppervlak van dit resectiepreparaat bestaat uit een intacte mesorectale vetlaag. Omdat in het merendeel van de gevallen het rectumcarcinoom met zijn eventuele lymfkliermetastasen beperkt zijn tot dit mesorectum kan zo een radicale operatie gedaan worden. Voor een uitvoerigere bespreking van de literatuur wordt verwezen naar de evidence review in de richtlijn van NICE (2004).

De betekenis van de distale marge met betrekking tot het lokaal recidiefpercentage en de overleving

In 4 van de 11 artikelen werd de prevalentie van distale intramurale tumorinvasie onderzocht; deze werd aangetoond bij 4-15% van de patiënten, met maxima uiteenlopend van <1 cm tot 2,4 cm (bij de studie met het hoogste maximum had 0,5% van de patiënten meer dan 1 cm distale intramurale tumorinvasie). De klinische relevantie van de 1 cm regel die op basis van deze bevindingen is vastgesteld lijkt echter beperkt (2). In de studies van Kwok, Moore, Stocchi en Bozetti werd geen verband gevonden tussen de distale resectiemarge en het lokaal recidief en/of overleving (1; 7; 8; 13). In een systematische review uit 2013 toonde een gepoolde analyse van 6 studies een verschil van 1,2% lokaal recidief tussen een marge van >1 cm en ≤1 cm na perioperatieve radiotherapie (95%BI: -4,5% tot +7,0%, p=ns). Het verschil bij een afkapwaarde van 5 mm was 0,5% (95%BI: -7,6% tot +8,7%, p=ns) (11).

Techniek van abdominoperineale resectie in relatie tot oncologische uitkomst

Een gepoolde analyse van 5 RCT’s liet zien dat conventionele abdominoperineale
resectie (APR) onafhankelijke geassocieerd was met positieve CRM (OR 2,52), lokaal recidief (HR 1,53) en slechtere overleving (HR 1,31) (3). Het is waarschijnlijk dat de slechtere resultaten van conventionele APR bepaald werden door het feit dat onvoldoende rekening gehouden is met de juiste anatomische verhoudingen.

Het omgevende mesorectale vet wordt naar distaal dunner. Ter hoogte van de anorectale overgang benadert de muscularis propria de bekkenbodemspieren. In dit gebied zal een T3 rectumcarcinoom, en waarschijnlijk zelfs sommige T2 rectumcarcinomen, alleen radicaal met een adequate marge verwijderd kunnen worden door de operatietechniek aan te passen. Bij de zogenaamde extralevatoire APR worden de levatoren en bloc met het preparaat uitgenomen. De perineale resectie wordt dan ruimer uitgevoerd waarbij de musculus levator ani vlak bij zijn insertie aan de musculus obturatorius wordt doorgenomen. Zo ontstaat een preparaat met ruimere marges rond de tumor. Op deze manier wordt taillering van het preparaat voorkomen en ontstaat een cylindrisch preparaat met adequate marge op de plaats waar het mesorectum distaal verdwijnt (12).

Een systematische review van niet gerandomiseerde studies laat significant betere resultaten van deze zogenaamde extralevatoire techniek of cylindrische resectie (n=1.097) zien ten opzichte van de conventionele APR techniek (n=4.147) (12). De kans op perforatie was 4,1% vs. 10,4%, de kans op positieve CRM 9,6% vs. 15,4%, en de kans op lokaal recidief 6,6% vs. 11,9%. De eerste kleine RCT uit 2012 die de conventionele techniek met de extralevatoire techniek vergelijkt (n=35 vs. n=32) bevestigt deze resultaten (6).

Het verschil tussen LAR en APR in kwaliteit van leven

Er is een aantal overwegingen dat meespeelt in de keus om een APR of LAR uit te voeren. Indien het technisch mogelijk is een lage anastomose te maken zal dat vaak de voorkeur verdienen om zo een permanent colostoma te vermijden. Indien echter het rectumcarcinoom tot vlak bij of in de anale sfincter groeit, zal het niet mogelijk zijn een radicale resectie te doen met behoud van de anus. In een dergelijk geval is het onmogelijk een (lage) anterior resectie (LAR) uit te voeren.

Een LAR kent helaas ook problemen. De incidentie van naadlekkage ligt rond de 10 procent, en gaat gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en zelfs mortaliteit. De kans op naadlekkage wordt groter indien de patiënt oud is of ernstige comorbiditeit heeft. In een dergelijk geval kan het daarom verstandig zijn geen anastomose aan te leggen.

Op langere termijn spelen functionele problemen een rol: patiënten klagen regelmatig over frequente ontlasting en over problemen met de continentie. Zeker in de situatie dat de patiënt voor de operatie geen optimale sfincterfunctie heeft kan het ook om deze reden verstandig zijn geen anastomose aan te leggen. Hierbij spelen culturele en persoonlijke gedachten over het hebben of krijgen van een colostoma een belangrijke rol. Omdat de keus voor een APR of LAR een resultaat is van de hierboven geschetste afwegingen is er nooit een gerandomiseerde trial uitgevoerd waarin de beide technieken zijn vergeleken.

Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan naar deze interventies. Er zijn retrospectieve studies, waarin een vergelijking achteraf wordt gemaakt tussen APR en LAR. De studies laten geen klinisch relevant of significant verschil zien tussen beide interventies met betrekking tot kwaliteit van leven.

Zoeken en selecteren

patiënten met een resectabel cT1-3N0-1 rectumcarcinoom

patiënten die een TME voor cT1-3N0-1 rectumcarcinoom hebben ondergaan en die in aanmerking komen voor radiotherapie

neoadjuvante radiotherapie (5 x 5 Gy)

neoadjuvante chemoradiotherapie (RT: 50Gy, CT: onafhankelijk van type, dosis of duur)

alleen TME chirurgie zonder neoadjuvante therapie

morbiditeit, lokale controle (primair)

OS, QoL, kosten-effectiviteit (secundair)

SELECTIE

CRITERIA

STUDIE

TAAL

JAARTAL

DATABASE

Richtlijn

Meta-
analyse

Systematic review

RCT

Observ
studie

Anders

van

tot

Medline

Pubmed

Embase

Cochrane

Anders

Ja (o.a. ESMO)

nee

2000

nee

GOLDEN HITS

Taylor FGM, et al. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone. A prospective, multicenter, European Study. Ann Surg 2011;253:711-19.

Glimelius B, et al. Rectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncology2010;21:82-86.

van Gijn W, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011;12:575-82

Referenties

Bozzetti F, Mariani L, Miceli R, et al. Impact of distal clearance margin on oncologic outcome after restorative resection of the rectum. Tumori. 1997 Nov-Dec;83(6):907-11.
Bujko K, Rutkowski A, Chang GJ, et al. Is the 1-cm rule of distal bowel resection margin in rectal cancer based on clinical evidence? A systematic review. Ann Surg Oncol. 2012 Mar;19(3):801-8.
den Dulk M, Putter H, Collette L, et a;. The abdominoperineal resection itself is associated with an adverse outcome: the European experience based on a pooled analysis of five European randomised clinical trials on rectal cancer. Eur J Cancer. 2009 May;45(7):1175-83. doi: 10.1016/j.ejca.2008.11.039. Epub 2009 Jan 6.
Frigell A, Ottander M, Stenbeck H, et al. Quality of life of patients treated with abdominoperineal resection or anterior resection for rectal carcinoma. Ann Chir Gynaecol. 1990;79(1):26-30..
Guren MG, Eriksen MT, Wiig JN, et al. Norwegian Rectal Cancer Group. Quality of life and functional outcome following anterior or abdominoperineal resection for rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2005 Sep;31(7):735-42.
Han JG, Wang ZJ, Wei GH, et al. Randomized clinical trial of conventional versus cylindrical abdominoperineal resection for locally advanced lower rectal cancer. Am J Surg 2012 Sep;204(3):274-82.
Kwok SP, Lau WY, Leung KL, et al. Prospective analysis of the distal margin of clearance in anterior resection for rectal carcinoma. Br J Surg. 1996 Jul;83(7):969-72.
Moore HG, Riedel E, Minsky BD, et al. Adequacy of 1-cm distal margin after restorative rectal cancer resection with sharp mesorectal excision and preoperative combined-modality therapy. Ann Surg Oncol 2003;10:80-5.
NICE. Guidance for Commissioning Cancer Services. Improving Outcomes in Colorectal Cancers. Research Evidence for the Manual Update. NICE 2004.
Pachler J, Wille-Jorgensen P. Quality of life after rectal resection for cancer, with or without permanent colostomy. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD004323.
Pahlman L, Bujko K, Rutkowski A, et al. Altering the therapeutic paradigm towards a distal bowel margin of less than 1 cm in patients with low-lying rectal cancer: a systematic review and commentary. Colorectal Dis. 2013 Apr;15(4):e166-74. doi: 10.1111/codi.12120.
Stelzner S, Holm T, Moran BJ, et al. Deep pelvic anatomy revisited for a description of crucial steps in extralevator abdominoperineal excision for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011 Aug;54(8):947-57. doi: 10.1097/DCR.0b013e31821c4bac
Stocchi L, Nelson H, Sargent DJ, et al. Impact of surgical and pathologic variables in rectal cancer: a United States community and cooperative group report. J Clin Oncol 2001;19:3895-902.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2019

Laatst geautoriseerd : 29-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het beschrijven van het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom: gestandaardiseerd en op hun wensen afgestemd in alle fasen van de ziekte.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

De huidige samenstelling van de werkgroep

Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH

Voormalig betrokken werkgroepleden

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis	Gastrointestinaal en oncologisch chirurg	Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald) Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald) Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald) Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald) Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald) Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)	PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF. Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche. PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell. PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.	Geen actie ondernomen. Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard). Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.
Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen	Gastrointestinaal en oncologisch chirurg	Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)	PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon). Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW) (Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie) Locale PI TESAR study Locale PI StarTrec study Locale PI FIT trial	Geen actie ondernomen. Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt	Medisch oncoloog	Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald). Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).	Lid raad van advies SPKS Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie. Adviseur Nordic Pharma.	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Dr. M.E. (Marije) Hamaker	Klinisch geriater	Geen	Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn) Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen	Geen actie ondernomen.
Dr. L. (Leon) Moons	MDL-arts	Consultant voor Boston Scientific (consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)	Voorzitter van T1 CRC werkgroep. PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF. PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS. PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen	Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC	Voorzitter wetenschapscommissie NVRO Redactielid leerboek Oncologie	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven	Radiotherapeut	Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal	Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB	Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC) Lid adviesraad KWF (onbetaald) Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald) Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)	Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)	Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson	Patholoog	Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald) Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald) Tot en met 2017: Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).	Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan	Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije	Internist-oncoloog	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Martijn Meijerink	Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc	Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald. Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald. Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald. Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald	Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie. Research grants: Collision Trial (Medtronic) Diverse trials (Angiodynamics B.V.)	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Dr. Marianne de Vries	Radioloog Erasmus MC Rotterdam	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Monique Maas	Radioloog NKI, AVL	Redactielid blad IMAGO (onkostenvergoeding)	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Derk Jan de Groot	Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen	Geen.	Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)	Geen actie ondernomen.
C.M.J. (Christel) Gielen MSc.	Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC	Geen.	Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).	Geen actie ondernomen.
S. Dokter (Simone) MSc.	Verpleegkundig specialist MDL	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra	Nucleair geneeskundige	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef	Oncologisch chirurg	Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald). Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald). Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald). Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald). Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald). Nederlands TNM comite (onbetaald). Adviesraad IKNL (onbetaald). Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald). Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald). Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets	Chirurg / Afdelingshoofd AVL	Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)	Geen.	Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK. In verbrand met de zeer verslechterde gezondheidstoestand en het overlijden van mw A. van Heijst wordt vanaf maart 2020 feedback vanuit het patiëntperspectief gegeven door dr. L. Meerman en mw. M. v.d. Bosch-Scholts.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Richtlijnendatabase

Colorectaal carcinoom (CRC)