Neoadjuvante therapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom
Uitgangsvraag
Wat is de rol van neoadjuvante (chemo)radiatie al dan niet in combinatie met systemische therapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de definitie van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom?
- Welke indicaties zijn er voor (chemo)radiotherapie?
- Welke indicaties zijn er voor systemische therapie voorafgaand aan of volgend op radiotherapie?
- Welk bestralingsschema heeft de voorkeur?
- Wat is het doelgebied van bestraling?
- Wat is het optimale tijdsinterval tot chirurgische resectie?
- Wat is de behandeling van keus bij de oudere en/of kwetsbare patiënt?
Aanbeveling
Beschouw een tumor met ten minste één van de volgende kenmerken als een lokaal gevorderd rectumcarcinoom: cT4, MRF+, cN2, extramesorectale pathologische klier(en), en EMVI .
Geef als neoadjuvante therapie bij patiënten met een cM0 lokaal gevorderd rectumcarcinoom chemoradiatie waarbij deze therapie bestaat uit een combinatie van radiotherapie (25x2 Gy of 28x1.8 Gy) en Capecitabine (825 mg/m2 bid).
Overweeg in gedeelde besluitvorming als alternatief voor neoadjuvante chemoradiatie 5x5 Gy gevolgd door 4 tot 6 cycli CAPOX. Neem bij deze besluitvorming in ieder geval mee de lagere kans op metastasen, niet verbeterde overleving, hogere kans op een pathologische response en hogere kans op graad 3 of meer behandeling geïnduceerde acute toxiciteit.
Overweeg bij cT4a (peritoneale doorgroei) zonder andere risicofactoren chirurgie zonder neoadjuvante therapie in gedeelde besluitvorming.
Overweeg bij cN2 zonder andere risicofactoren een kort schema neoadjuvante radiotherapie in gedeelde besluitvorming.
Neem het mesorectum en de electieve kliergebieden mee in het clinical target volume (CTV). Gebruik voor de selectie van CTV en de begrenzing de consensus richtlijn van het landelijk platform GE tumoren van de NVRO. Neem extra-mesorectale pathologische klieren (≥ 7mm, korte as) mee in het doelgebied.
Evalueer de response op neoadjuvante therapie conform de module restadiëring na neoadjuvante therapie.
Overweeg bij een patiënt met klinische complete respons een orgaansparende aanpak in een centrum met desbetreffende expertise conform module watchful waiting. Verricht een rectumresectie bij alle overige patiënten.
Beschouw het kort schema radiotherapie gevolgd door een lang interval (> 6 weken) tot resectie als goed alternatief voor chemoradiatie bij patiënten die door co-morbiditeit of kwetsbaarheid chemoradiatie als neoadjuvante therapie niet aankunnen.
Overwegingen
Het lokaal gevorderd rectumcarcinoom wordt gedefinieerd als een tumor die na chirurgische behandeling een hoog risico geeft op lokaal recidief. Dit betreft onder andere tumoren met betrokkenheid van de mesorectale fascie (MRF+) of andere structuren (cT4b), waarbij de kans op een niet radicale resectie verhoogd is. Bij cT4a, betrokkenheid peritoneum zonder andere kenmerken voor lokaal gevorderde ziekte, kan, wanneer een R0 resectie te verwachten valt, ervoor gekozen worden om van neoadjuvante therapie af te zien. Tevens beschouwen we tumoren met EMVI , een klinisch N2 stadium of met extramesorectale pathologische klieren als lokaal gevorderde tumoren (voor een toelichting over de criteria: zie module 2.4). Voor de keuze om klinisch N2 stadium als lokaal gevorderd rectumcarcinoom te beschouwen is geen bewijs beschikbaar. Het is echter wel lange tijd beschouwd als criterium voor lokaal gevorderde ziekte. Echter, indien sprake is van een cN2 zonder verdere kenmerken van lokaal gevorderde ziektekan gekozen worden voor een kort schema neoadjuvante therapie in plaats van chemoradiatie, conform de NICE en ESMO-richtlijnen. Voor de extramesorectale pathologische klieren is wel steeds meer bewijs beschikbaar dat aanwezigheid ervan leidt tot hoge lokaal recidief percentages en dat dit kenmerk daarom kan gebruikt worden voor het definiëren van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (Ogura, 2019).
Indicatie
De indicaties in deze module betreffen de niet gemetastaseerde setting. Vrijwel alle beschikbare literatuur beveelt het geven van neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door een resectie aan bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Hierbij wordt de neoadjuvante therapie gegeven om het tumorvolume voor resectie te verkleinen en zodanig het percentage R0 resecties te verhogen, en om daarnaast het percentage locoregionale recidieven na resectie te verlagen. Dit gaat niet gepaard met een overlevingsvoordeel. Keerzijde van de winst is een aanzienlijke kans op acute toxiciteit, zoals radiatieproctitis, diarree en schade aan de bestraalde huid. Ook is er effect op functionele uitkomsten na de behandeling met chronische diarree en mictieklachten (Sauer, 2004; Sauer, 2012).
Bestralingsschema
Voor wat betreft het verschil tussen het korte schema radiotherapie met directe resectie en chemoradiatie zijn er twee gerandomiseerde trials beschikbaar. In een studie met 312 patiënten met een T3-4 rectumcarcinoom was de acute radiotherapie geassocieerde morbiditeit hoger bij chemoradiatie dan bij 5x5 Gy (18% versus 3%; p<0,001), met vergelijkbare ernstige late toxiciteit (10% versus 7%; p=0,36), zonder significante verschillen in lokale controle of overleving (Bujko, 2001). In de TROG-studie (Ngan, 2012), waarin 326 patiënten met een cT3N0-2 rectumcarcinoom werden gerandomiseerd tussen 5x5 Gy en chemoradiotherapie, werd geen verschil in 3-jaars lokaal recidief kans (7,5% versus 4,4%; p=0,24), 5-jaars algehele overleving (74% versus 70%; p=0,62), of late toxiciteit (Graad 3 tot 4: 5,8% versus 8,2%; p=0,53) gevonden. Voor wat betreft het verschil tussen het korte schema radiotherapie met lang interval tot operatie en chemoradiatie is er 1 gerandomiseerde trial beschikbaar. In de studie van Lutkauskas (2016) met 150 patiënten met een stadium II of III rectumcarcinoom werd er een verschil in 3-jaar ziektevrije overleving gezien tussen de 5x5 Gy groep met interval van 6 tot 8 weken tot resectie en de chemoradiatie groep met interval van 6 tot 8 weken tot resectie (59% versus 75%; P = 0.022). Er werden echter geen verschillen gezien in algehele overleving, kans op lokaal recidief, kans op metastasen, kans op een pathologische complete response of toxiciteit (Lutkauskas, 2016). Naast deze gerandomiseerde data is er onder andere nog een Nederlandse populatiestudie die een groot verschil in therapierespons tussen beide schema’s laat zien in de groep lokaal gevorderde tumoren. In deze studie was het aantal complete responders 6,4% na een kort schema met lang interval tot operatie en 16,2% voor chemoradiatie met hetzelfde interval tot operatie (Hoendervangers, 2018). Concluderend lijkt een chemoradiatie schema een meer toxisch schema te zijn wat leidt tot meer tumorregressie zonder duidelijke verschillen in andere uitkomsten ten opzichte van het korte schema radiotherapie.
Systemische therapie voorafgaand aan of volgend op radiotherapie
Het kort schema radiotherapie kan ook gecombineerd worden met systeemtherapie als neoadjuvante therapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Cisel (2019) heeft recent de lange termijn resultaten van een Poolse fase III studie gepubliceerd die voor lokaal gevorderde rectumcarcinomen neoadjuvant chemoradiatie vergeleek met neoadjuvant kort schema radiotherapie gevolgd door 3 cycli FOLFOX4. In de studie werden in totaal 515 patiënten geïncludeerd, die gelijk verdeeld waren over beide behandelarmen. Er werd geen verschil in algehele overleving, ziektevrije overleving, lokale controle en late complicaties aangetoond tussen beide groepen (Cisel, 2019). Inmiddels zijn ook de resultaten van de RAPIDO trial gepubliceerd (Bahadoer, 2021). Deze trial vergelijkt het kort schema radiotherapie gevolgd door systeemtherapie (6 cycli CAPOX of 9 cycli FOLFOX4) met chemoradiatie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Het primaire eindpunt was 3-jaars ziekte-gerelateerd falen van behandeling, waarbij met een mediane follow-up van 4,6 jaar een verschil van 23,7% versus 30,4% werd gezien ten faveure van de experimentele arm (HR 0.75 (95% CI 0,60 tot 0,95), p = 0.019). Verdere analyses laten een afname zien van de kans op metastasen na 3 jaar (20,0% versus 26,8%; p = 0,005) zonder verschil in het aantal locoregionale recidieven (8,3% versus 6,0%; p = 0,12)). De 3-jaarsoverleving was niet verschillend (89,1% versus 88,8%; p = 0,59)). Men zag wel vaker een pathologische complete response (28% versus 14%; p < 0.0001)) in de experimentele arm. Graad 3 of meer toxiciteit gedurende de neoadjuvante behandeling trad op in 48% van de patiënten in de experimentele arm versus 25% in de standaard arm. Er waren geen verschillen in postoperatieve complicaties. Resultaten van late toxiciteit zijn nog niet gepubliceerd.
Ten aanzien van de klinische implicaties lijkt 5x5 Gy radiotherapie gevolgd door systemische therapie een aantrekkelijk alternatief voor chemoradiatie, hoewel er geen overlevingsvoordeel lijkt te zijn. De absolute winst in pathologisch complete respons is mogelijk minder groot als na chemoradiatie langer wordt gewacht en een tweede restadiëring na 12 weken wordt toegepast bij patiënten met een goede respons. Voor de reductie in afstandsmetastasen geldt een NNT van 14,7, en dit blijkt zich niet in een verbetering van de 3-jaars algehele overleving te vertalen. Mogelijk kan dit verklaard worden door effectieve salvage behandeling van metastasen, danwel door een te korte follow-up. Subgroep analyses laten vooralsnog geen richting zien voor specifieke patiëntselectie die baat heeft bij het RAPIDO schema. De uiteindelijke keuze lijkt dan vooral bepaald te worden door meer kans op complete respons ten koste van meer acute morbiditeit. De duur van de systemische therapie is nog een punt van discussie, waarbij mogelijk 4x CAPOX eenzelfde resultaat zou kunnen opleveren, maar hierover zijn nog geen goede data. De TNT strategie met inductie of consolidatie chemotherapie als toevoeging aan chemoradiatie (Kasi, 2020) lijkt niet van meerwaarde ten opzichte van het RAPIDO schema, en is daarom niet in de aanbevelingen opgenomen.
In de PRODIGE 23 studie wordt de waarde van totale neoadjuvante therapie met gemodificeerde FOLFIRINOX vergeleken met neoadjuvante chemoradiatie en adjuvant FOLFOX. Initiële resultaten laten voor totale neoadjuvante therapie een betere 3-jaars ziektevrije overleving (75,7% versus 68,5% (p = 0.003), meer pathologische complete respons (27,5% versus 11,7%) en hogere 3-jaar metastasen vrije overleving (78,8% versus 71,7%; p < 0.02)) zien, zonder verschil in 3-jaars algehele overleving (90,8% versus 87,7%; p = 0.077). Definitieve resultaten zijn echter nog niet gepubliceerd. Het (selectief) achterwege laten van radiotherapie na inductie systemische therapie is mogelijk een toekomstig alternatief, maar daarvoor zijn nog meer studies nodig.
Clinical target volume
Op basis van data over lokale recidieven bij rectumcarcinomen die behandeld zijn zonder neoadjuvante therapie, wordt sinds geruime tijd aanbevolen om bij het lokaal gevorderd stadium rectumcarcinoom het mesorectum en de interne iliacale en presacrale lymfekliergebieden mee te nemen in het clinical target volume (Roels, 2006). De definities van deze gebieden zijn recent geupdatet in een internationale consensus richtlijn (Valentini, 2016). Voor Nederland is er door het platform GE tumoren van de NVRO een landelijke consensus richtlijn opgesteld op basis van de eerdergenoemde richtlijn van Valentini. Hierin zijn beperkte aanpassingen gedaan aan het volume mesorectum wat bestraald dient te worden en enkele definities van kliergebieden aangepast waardoor het bestraalde volume over het algemeen kleiner wordt dan bij gebruik van de internationale richtlijn.
Tijdsinterval
Bij een interval van ongeveer 11 weken na het einde van de chemoradiatie ontstaat een plateau in het aantal gevonden pathologische complete responders (Sloothaak, 2013; Probst, 2015; Petrelli, 2016). Verschillende studies hebben aangetoond dat een langer interval niet leidt tot slechtere oncologische uitkomsten (Du, 2017). Gezien het feit dat bij evident slecht responderende patiënten er geen meerwaarde is van langer wachten, wordt geadviseerd een eerste evaluatie 6 tot 8 weken na einde van de chemoradiatie te laten plaatsvinden.
Oudere en/of kwetsbare patiënten
Een kort schema neoadjuvante radiotherapie kan als alternatief gegeven worden voor chemoradiatie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom die vanwege co-morbiditeit of kwetsbaarheid geen chemoradiatie kunnen ondergaan. Hiervoor is, zoals beschreven onder het kopje bestralingsschema, beperkt bewijs voor de gehele groep patiënten met een rectumcarcinoom. Er is echter weinig tot geen prospectief bewijs voor de groep oudere en/of kwetsbare patiënten. Het is te overwegen om de vitaliteit en kwetsbaarheid te laten beoordelen door een geriater, zie de module ‘Geriatrische medebehandeling’.
Samenvatting van nationale data en populatiestudies
Er zijn geen Nederlandse data die op dit gebied van belang zijn voor de onderbouwing van de aanbeveling.
Onderbouwing
Achtergrond
Neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door resectie is lange tijd de standaardbehandeling geweest voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom zonder metastasen op afstand. Vanwege een relatief grote kans op afstandsmetastasen, wordt neoadjuvante systemische therapie steeds vaker gegeven, zowel in combinatie met chemoradiatie als met een kort schema radiotherapie. Een belangrijk neveneffect hiervan is dat mogelijk meer patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom orgaansparende behandeling kan worden aangeboden.
Samenvatting literatuur
Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten
De NICE-richtlijn (NICE 2011/2014) deelt de indicaties voor neoadjuvante therapie in naar het risico op lokaal recief. Tumoren met een hoog risico op lokaal recidief zijn tumoren met een krappe afstand tot de mesorectale fascie (< 1mm) en lage tumoren die danwel in de intersfincterische ruimte, danwel in de m. levator ani groeien. Alleen voor deze tumoren met een bedreigde chirurgische marge wordt chemoradiatie aanbevolen als neoadjuvante therapie. Alleen het aanwezig zijn van pathologische lymfeklieren wordt bij een verder onbedreigde marge gezien als indicatie voor een neoadjuvant kort schema radiotherapie in plaats van chemoradiatie; dit geldt niet wanneer de pathologische klieren tegen de mesorectale fascie zijn gelegen.
De ESMO-richtlijn (2017) verdeelt de rectumcarcinomen in 5 categorieën, van vroeg stadium tot zeer gevorderd. De lokaal gevorderde tumoren worden op basis van risicofactoren in twee categorieën verdeeld. De ene categorie gevorderde tumoren omvat distale cT3c-d tumoren met bedreigde levator, cT3c-d mid-rectale tumoren zonder bedreigde MRF, cN1-N2 met extranodale uitbreiding, EMVI positieve tumoren en beperkte cT4aN0 tumoren. De neoadjuvante therapie van keuze in deze groep zou ofwel 5x5 Gy ofwel chemoradiatie kunnen zijn waarbij de keuze afhangt van de resectabiliteit en noodzaak tot volumeverkleining voorafgaand aan de chirurgie. De andere categorie lokaal gevorderde tumoren omvat zeer gevorderde tumoren waarondertumoren met bedreigde MRF, cT4a-b of met een pathologische laterale lymfeklier. Bij deze patiënten kan ofwel gekozen voor neoadjuvante chemoradiatie, ofwel voor 5x5 Gy gevolgd door systeemtherapie (FOLFOX of CAPOX). Het genoemde chemoradiatie schema bestaat in deze richtlijn uit radiotherapie tot een dosis van 45 tot 50 Gy in 25 tot 28 fracties gecombineerd met 5-FU i.v. continu infuus of Capecitabine met eventueel een boost van 5.4 Gy in 3 fracties op de primaire tumor bij een bedreigde marge.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
PICO 2, 3 en 4 (indicatie/ bestralingsschema / chemoradiatie schema)
De standaard timing van chemoradiatie is sinds vele jaren al neoadjuvant in plaats van adjuvant in verband met betere locoregionale controle en minder toxiciteit (Song, 2017). Ook de toevoeging van een fluoropyrimidine derivaat aan radiotherapie in de neoadjuvante setting voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom is al jaren de standaard, waarbij de combinatie met Capecitabine of met 5-FU i.v. continu infuus oncologisch gelijkwaardig zijn (Zou, 2017). Toevoeging van nog een component aan de chemoradiatie behandeling lijkt tot op heden geen meerwaarde te hebben. Een recente meta-analyse van Huttner (2019) toont bijvoorbeeld geen voordeel van het toevoegen van een platinumderivaat aan het fluoropyramidine derivaat bij neoadjuvante chemoradiatie voor de algehele overleving, ziektevrije overleving of de kans op lokaal recidief. Wel was er in deze meta-analyse een klein voordeel in het aantal complete responders na therapie en het aantal afstandsmetastasen na therapie, maar dit ging in de meeste studies ten koste van een verhoogd risico op graad 3 tot 4 toxiciteit. Het neoadjuvante schema kan ook uitgebreid worden met systemische therapie voor en/of na chemoradiatie, en dit schema wordt wel aangeduid met totale neoadjuvante therapie (TNT). In een systematische review en meta-analyse van Kasi (2020) werden 7 studies geïncludeerd met in totaal 2416 patiënten waarvan 1206 TNT kregen. Het percentage pathologisch complete respons was hoger na TNT (29,9% versus 14,9%; OR 2,44 (1,99 tot 2,98)), zonder verschil in de kans op sfinctersparende behandeling. De ziektevrije overleving was significant hoger in de TNT groep (OR 2,07; 1,20 tot 3,56). Cijfers voor algehele overleving waren helaas niet gecombineerd te rapporteren vanwege verschillende eindpunten in de diverse studies.
PICO 6 (tijdsinterval)
Over het interval na neoadjuvante therapie is een meta-analyse beschikbaar van Du (2017). Deze meta-analyse vergeleek uitkomsten tussen een interval van < 8 en > 8 weken tot resectie na neoadjuvante chemoradiatie. Op basis van 13 studies met 19652 patiënten werd de conclusie getrokken dat een wachttijd van > 8 weken leidt tot een hoger percentage pathologisch complete respons zonder toename van operatietijd of postoperatieve complicaties of verschil in oncologische uitkomsten.
PICO 7 (oudere en/of kwetsbare patiënten)
Geen systematische reviews of meta-analyses beschikbaar.
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
Locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, kans op orgaansparende cCR, radicaliteit van operaties, perioperatieve complicaties, functionele uitkomsten, kosten.
PICO(s)
PICO 1 (definitie)
Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.
PICO 2 (effectiviteit neoadjuvante therapie)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: neoadjuvante (chemo)radiotherapie behandeling;
C: geen neoadjuvante behandeling;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO 3a (volgorde neoadjuvante therapie)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: neoadjuvante (chemo)radiotherapie behandeling gevolgd door systemische therapie;
C: alleen neoadjuvante chemoradiatie;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO 3b (volgorde neoadjuvante therapie)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: neoadjuvante systemische therapie gevolgd door (chemo)radiotherapie;
C: alleen neoadjuvante chemoradiatie;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO 4a (bestralingsschema)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: kort schema radiotherapie eventueel gevolgd door systeemtherapie;
C: chemoradiatie ;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO 4b (chemoradiatie schema)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: chemoradiatie met fluoropyrimidine en andere component;
C: chemoradiatie met fluoropyrimidine;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO5 (doelgebied)
Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.
PICO6 (tijdsinterval)
P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: chirurgie > 8 weken;
C: chirurgie < 8 weken;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
PICO 7 (oudere en/of kwetsbare patiënten)
P: oudere en/of kwetsbare patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;
I: neoadjuvante radiotherapie (5x5 Gy) gevolgd door uitgestelde TME-chirurgie;
C: neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door TME-chirurgie;
O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.
Referenties
- Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42. PMID: 33301740.
- Ciseł B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, Cencelewicz A, Spałek M, Polkowski W, Jankiewicz M, Styliński R, Bębenek M, Kapturkiewicz B, Maciejczyk A, Sadowski J, Zygulska J, Zegarski W, Jankowski M, Las-Jankowska M, Toczko Z, Żelazowska-Omiotek U, Kępka L, Socha J, Wasilewska-Tesluk E, Markiewicz W, Kładny J, Majewski A, Kapuściński W, Suwiński R, Bujko K; Polish Colorectal Study Group. Long-course preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: Long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol. 2019 Jun 13. pii: mdz186. doi: 10.1093/annonc/mdz186. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31192355.
- Du D, Su Z, Wang D, Liu W, Wei Z. Optimal Interval to Surgery After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2018 Mar;17(1):13-24. doi: 10.1016/j.clcc.2017.10.012. Epub 2017 Nov 15. PubMed PMID: 29153429.
- Hoendervangers S, Couwenberg AM, Intven MPW, van Grevenstein WMU, Verkooijen HM. Comparison of pathological complete response rates after neoadjuvant short-course radiotherapy or chemoradiation followed by delayed surgery in locally advanced rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2018 Jul;44(7):1013-1017. doi: 10.1016/j.ejso.2018.03.014. Epub 2018 Mar 23. PubMed PMID: 29650419.
- Hüttner FJ, Probst P, Kalkum E, Hackbusch M, Jensen K, Ulrich A, Debus J, Jäger D, Diener MK. Addition of platinum derivatives to fluoropyrimidine-based neoadjuvant chemoradiotherapy for stage II/III rectal cancer: systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2019 May 11. pii: djz081. doi: 10.1093/jnci/djz081. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31077329.
- J Jin, Y Tang, S Liu, Y Zhu, W Wang, G Li, X Wang, J Wang, J Yang, S Li, N Li, W Liu, Y Li, Y Chi, A Zhou, J Huang, X Wang, L Jiang, J Jiang, S Zou, 496P.Short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR): a planned interim analysis. Ann Oncol. 2018;29(8): 167-167
- Kasi, A., Abbasi, S., Handa, S., Al-Rajabi, R., Saeed, A., Baranda, J., & Sun, W. (2020). Total Neoadjuvant Therapy versus Standard Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA network open, 3(12), e2030097-e2030097.
- Latkauskas T, Pauzas H, Kairevice L, Petrauskas A, Saladzinskas Z, Janciauskiene R, et al. Preoperative conventional chemoradiotherapy versus short-course radiotherapy with delayed surgery for rectal cancer: results of a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2016 Dec 1;16(1):927. doi: 10.1186/s12885-016-2959-9. PMID: 27903247; PMCID: PMC5131536.
- Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GA, Påhlman L, van de Velde CJ, Beets-Tan RG, Blomqvist L, Beukema JC, Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Wiggers T, Glimelius B. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial. BMC Cancer. 2013 Jun 7;13:279. doi: 10.1186/1471-2407-13-279. PubMed PMID: 23742033; PubMed Central PMCID: PMC3680047.
- Ogura A, Konishi T, Cunningham C, Garcia-Aguilar J, Iversen H, Toda S, Lee IK, Lee HX, Uehara K, Lee P, Putter H, van de Velde CJH, Beets GL, Rutten HJT, Kusters M; Lateral Node Study Consortium. Neoadjuvant (Chemo)radiotherapy With Total Mesorectal Excision Only Is Not Sufficient to Prevent Lateral Local Recurrence in Enlarged Nodes: Results of the Multicenter Lateral Node Study of Patients With Low cT3/4 Rectal Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jan 1;37(1):33-43. doi: 10.1200/JCO.18.00032. Epub 2018 Nov 7. PubMed PMID: 30403572; PubMed Central PMCID: PMC6366816.
- Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Increasing the Interval Between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer: A Meta-analysis of Published Studies. Ann Surg. 2016 Mar;263(3):458-64. doi: 10.1097/SLA.0000000000000368. PubMed PMID: 24263329.
- Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, Remzi FH, Dietz DW, Monson JR, Fleming FJ; Consortium for Optimizing the Surgical Treatment of Rectal Cancer (OSTRiCh). Extended Intervals after Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: The Key to Improved Tumor Response and Potential Organ Preservation. J Am Coll Surg. 2015 Aug;221(2):430-40. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.010. Epub 2015 Apr 23. PubMed PMID: 26206642; PubMed Central PMCID: PMC5014360.
- Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jul 15;65(4):1129-42. Epub 2006 Jun 5. PubMed PMID: 16750329.
- Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40. PubMed PMID: 15496622.
- Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, Becker H, Raab HR, Villanueva MT, Witzigmann H, Wittekind C, Beissbarth T, Rödel C. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33. doi: 10.1200/JCO.2011.40.1836. Epub 2012 Apr 23. PubMed PMID: 22529255.
- Siddiqui MRS, Simillis C, Hunter C, Chand M, Bhoday J, Garant A, Vuong T,Artho G, Rasheed S, Tekkis P, Abulafi AM, Brown G. A meta-analysis comparing the risk of metastases in patients with rectal cancer and MRI-detected extramural vascular invasion (mrEMVI) versus mrEMVI-negative cases. Br J Cancer. 2017 Jun 6;116(12):1513-1519. doi: 10.1038/bjc.2017.99. Epub 2017 Apr 27. Review. PubMed PMID: 28449006; PubMed Central PMCID: PMC5518867.
- Sloothaak DA, Geijsen DE, van Leersum NJ, Punt CJ, Buskens CJ, Bemelman WA, Tanis PJ; Dutch Surgical Colorectal Audit. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013 Jun;100(7):933-9. doi: 10.1002/bjs.9112. Epub 2013 Mar 27. PubMed PMID: 23536485.
- Song JH, Jeong JU, Lee JH, Kim SH, Cho HM, Um JW, Jang HS; Korean Clinical Practice Guideline for Colon and Rectal Cancer Committee. Preoperative chemoradiotherapy versus postoperative chemoradiotherapy for stage II-III resectable rectal cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Radiat Oncol J. 2017 Sep;35(3):198-207. doi: 10.3857/roj.2017.00059. Epub 2017 Sep 15. PubMed PMID: 29037017; PubMed Central PMCID: PMC5647750.
- Valentini V, Gambacorta MA, Barbaro B, Chiloiro G, Coco C, Das P, Fanfani F, Joye I, Kachnic L, Maingon P, Marijnen C, Ngan S, Haustermans K. International consensus guidelines on Clinical Target Volume delineation in rectal cancer. Radiother Oncol. 2016 Aug;120(2):195-201. doi: 10.1016/j.radonc.2016.07.017. Epub 2016 Aug 12. PubMed PMID: 27528121.
- Zaborowski A, Stakelum A, Winter DC. Systematic review of outcomes after total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. Br J Surg. 2019 Jul;106(8):979-987. doi: 10.1002/bjs.11171. Epub 2019 May 10. Review. PubMed PMID: 31074508.
- Zou XC, Wang QW, Zhang JM. Comparison of 5-FU-based and Capecitabine-based Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Rectal Cancer: A Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2017 Sep;16(3):e123-e139. doi: 10.1016/j.clcc.2017.01.009. Epub 2017 Jan 25. PubMed PMID: 28284574.
Evidence tabellen
Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses
|
Summary of findings: |
|
|
||||
|
Neoadjuvant CRT compared to no neoadjuvant CRT for patients with a locally advanced rectum carcinoma (Song 2017) |
|
|
||||
|
Patient or population: patients with a locally advanced rectum carcinoma Setting: Intervention: neoadjuvant CRT Comparison: no neoadjuvant CRT |
|
|
||||
|
Outcomes |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Conclusions |
||
|
Clinical Complete Response - not reported |
- |
- |
- |
Not reported |
|
|
|
Pathological Complete Respons |
RR 47.33 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy probably results in an increased frequency of pCR |
|
|
|
Radicality of surgery (sphincter preservation) |
RR 1.13 |
1272 |
⨁⨁◯◯ |
Neoadjuvant therapy may or may not result in a difference of the radicality of surgery |
|
|
|
Locoregional disease-free survival (5-year locoregional recurrence) |
RR 0.59 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy could somewhat reduce the 5 year locoregional recurrence |
|
|
|
Long-term overall survival (5-year overall survival) |
RR 0.89 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant treatment probably does not increase or decrease the number of deaths |
|
|
|
Perioperative complications (grade 3 or higher acute complications) |
RR 0.73 |
1272 |
⨁⨁⨁◯ |
Neoadjuvant therapy could somewhat reduce grade 3 (or higher) complications |
|
|
|
Perioperative complications (grade 3 or higher perioperative or chronic complications) |
RR 0.86 |
1272 |
⨁◯◯◯ VERY LOW a,l,m |
We are unsure of the effects of neoadjuvant therapy concerning grade 3 (or higher) perioperative or chronic complications |
|
|
|
Functional outcomes - not reported |
- |
- |
- |
|
||
|
Costs - not reported |
- |
- |
- |
|
||
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
|
|
||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
|
|
||||
|
|
||||||
Explanations
a. Authors performed a risk of bias assessment with the Cochrane tool. Park 2011 had an unclear risk for blinding participants and personnel. Roh 2009 had an unclear risk for blinding participants and personnel and unclear risk for incomplete data. Sauer 2004 had an unclear risk for allocation concealment. All other domains were judges as low risk of bias by Song et al. (2017).
b. Although the CI of the pooled estimate does not cross the standard borders of clinical decision-making, the CI is wide and the total n in the meta-analysis is <2000.
c. Events are sphincter preservations
d. Meta-analysis: Chi^2 p=0.002 and I^2=84%. CIs don't overlap for 2 studies, where one study indicates an effect (RR 1.27 (95%CI: 1.11-1.44)) and the other indicates no effect (RR 0.97 (95%CI: 0.89-1.06)).
e. The CI of the pooled estimate crosses one standard border of clinical decision-making (i.e. 0.75 or 1.25).
f. Events are locoregional recurrences
g. Not rated down for inconsistency, however there may be some heterogeneity: Chi^2 p=0.19 and I^2=40%. Point estimates vary between 0.46 and 0.99. The point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Sauer 2004, while the point estimate of Sauer 2004 falls outside the confidence interval of Roh 2009. However, all confidence intervals were considered to overlap sufficiently.
h. Events are deaths
i. Chi^2 p=0.47 and I^2=0%, although the point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Roh 2009.
j. Events are complications
k. Chi^2 p=0.33 and I^2=9%. Confidence intervals seem to overlap sufficiently.
l. Chi^2 p=0.03 and I^2=72%. Point estimates range from 0.58 to 1.11.
m. The CI of the pooled estimate crosses both standard borders of clinical decision-making (i.e. 0.75 and 1.25)
|
Summary of findings: |
||||||
|
Total Neoadjuvant Therapy compared to standard therapy for locally advanced rectal cancer |
||||||
|
Patient or population: locally advanced rectal cancer Setting: hospital Intervention: Total Neoadjuvant Therapy Comparison: standard therapy Bibliography: Kasi 2020. RCTs included: RAPIDO and PRODIGE 23 trial. |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with standard therapy |
Risk with Total Neoadjuvant Therapy |
|||||
|
Pathologic complete response (pCR) |
13 per 100 |
28 per 100 |
RR 2.10 |
1282 |
⨁⨁⨁◯ |
Total Neoadjuvant Therapy results in large increase in pathologic complete response. |
|
Overall survival (OS) |
88 per 100 |
83 per 100 |
HR 0.81 |
1282 |
⨁⨁⨁◯ |
Total Neoadjuvant Therapy likely results in little to no difference in overall survival. |
|
Disease-related treatment failure |
34 per 100 |
26 per 100 |
HR 0.75 |
920 |
⨁⨁◯◯ |
Total Neoadjuvant Therapy may reduce disease-related treatment failure. |
|
Perioperative complications |
47 per 100 |
50 per 100 |
RR 1.06 |
826 |
⨁⨁◯◯ |
Total Neoadjuvant Therapy may result in little to no difference in perioperative complications. |
|
Quality of Life (QoL) |
0 per 100 |
0 per 100 |
not estimable |
( studies) |
- |
QoL results of the RAPIDO trial will be published. |
|
Costs |
0 per 100 |
0 per 100 |
not estimable |
( studies) |
- |
|
|
Toxicity ≥ grade 3 |
25 per 100 |
48 per 100 |
RR 1.93 |
901 |
⨁⨁◯◯ |
Total Neoadjuvant Therapy may result in a large increase in toxicity ≥ grade 3. |
|
Functional outcomes |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
not estimable |
( studies) |
- |
Functional outcomes of the RAPIDO trial will be published. |
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. We downgraded the certainty of the evidence with one level due to imprecision, as the sample size is <2000.
b. We downgraded the certainty of the evidence with one level due to imprecision, as the confidence interval encloses both a clinically relevant effect in favour of standard therapy as no effect.
c. We downgraded the certainty of the evidence with two levels due to very serious imprecision, as the confidence interval encloses both a clinically relevant effect in favour of TNT as no effect and results are based on one trial with a sample size <2000.
d. We downgraded the certainty of the evidence with two levels due to very serious imprecision, as the results are based on one trial with a sample size <2000.
|
Summary of findings: |
||||||
|
5-Fluorouracil compared to Capcetabine in neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer (RCTs from Zhou 2017) |
||||||
|
Patient or population: neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer Setting: Intervention: 5-Fluorouracil Comparison: Capecitabine |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with Capecitabine |
Risk with 5-Fluorouracil |
|||||
|
Clinical complete response - not reported |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Pathological complete response |
201 per 1.000 |
143 per 1.000 |
RR 0.71 |
1703 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine compared to 5-FU |
|
Radicality of surgery - not reported |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
perioperative complications |
One RCT described post-operative complications. No significant differences were found between fluorouracil and capecitabine for complications; Any complication (CA: 159/435 (36.6%), FU: 158/448 (35.3%), RR = 1.04 (95%CI: 0.87-1.24)), Death (CA: 2/435 (0.5%), FU: 2/448 (0.4%), RR = 1.03 (95%CI: 0.15-7.28)), Second operation (CA: 30/435 (6.9%), FU: 27/448 (6%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Abdominal wound infection (CA: 14/435 (3.2%), FU: 14/448 (3.1%), RR = 1.03 (95%CI: 0.50-2.13)), Perineal wound infection (CA: 16/435 (3.7%), FU: 22/448 (4.9%), RR = 0.75 (95%CI: 0.40-1.41)), Wound dehiscence/fistula (CA: 17/435 (3.9%), FU: 15/448 (3.3%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Intra-abdominal abcess (CA: 16/435 (3.7%), FU: 13/448 (2.9%), RR = 1.27 (95%CI: 0.62-2.60)), Bowel obstruction/ileus (CA: 34/435 (7.8%), FU: 35/448 (7.8%), RR = 1.00 (95%CI: 0.64-1.57)), Cardiopulmonary complication (CA: 13/435 (3%), FU: 12/448 (2.7%), RR = 1.12 (95%CI: 0.51-2.42)), Urinary complication (CA: 40/435 (9.2%), FU: 46/448 (10.3%), RR = 0.90 (95%CI: 0.60-1.34)), Anastomotic leak (CA: 13/435 (3%), FU: 7/448 (1.6%), RR = 1.91 (95%CI: 0.77-4.75)), Other complication (CA: 62/435 (14.3%), FU: 65/448 (14.5%), RR = 0.98 (95%CI: 0.71-1.36)). |
(1 RCT) |
⨁⨁◯◯ |
Capecitabine might possibly not reduce or increase perioperative complications compared to 5-FU |
||
|
disease-free survival (3-year) |
One of the included RCTs reported a 3-year overall survival of 71% (95%CI: 60-80) for the neoadjucant Capecitabine group, compared to 63% (95%CI: 51-73) overall survival for the neoadjuvant fluorouracil group. |
(1 RCT) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine on the 3-year disease-free survival compared to 5-FU |
||
|
disease-free survival (5-year) |
Low |
HR 1.00 |
1567 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effects of capecitabine on the 5-year disease-free survival compared to 5-FU |
|
|
123 per 1.000 e |
123 per 1.000 |
|||||
|
Overall survival (5-year) |
Low |
HR 0.92 |
1728 |
⨁⨁⨁◯ |
There is probably little or no effect of capecitabine on the 5-year overall survival compared to 5-FU |
|
|
0 per 1.000 |
NaN per 1.000 |
|||||
|
Functional outcomes |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
not estimable |
(0 studies) |
- |
|
|
Costs |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
not estimable |
(0 studies) |
- |
|
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias.
b. The pooled effect estimate crosses the standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25).
c. Relatively low event rate and most individual complication RRs cross two standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25). Imprecision was not downgraded two levels, because there probably was enough power for 'any complications' (since the defined outcome was (any) 'perioperative complications').
d. The RCT had 80 versus 81 participants recruited for neoadjuvant treatment comparison.
e. Total incidence of recurrence in both study arms combined
f. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias, however blinding is not necesary for hard endpoints such a (all-cause) mortality
g. The pooled estimate crosses one standard GRADE border (i.e. 0.75)
|
Surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy compared to surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy in rectal cancer |
||||||
|
Patient or population: rectal cancer Setting: Intervention: surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy Comparison: surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy |
Risk with surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy |
|||||
|
Pathologic complete response rate |
139 per 1.000 |
174 per 1.000 |
RR 1.25 |
19652 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of the timing of surgery on the pCR rate |
|
Overall survival |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.98 |
(5 observational studies) |
⨁⨁◯◯ |
Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce overall survival |
|
Disease-free survival |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 1.04 |
(6 observational studies) |
⨁⨁◯◯ |
Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce disease-free survival |
|
Local recurrence |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.92 |
(6 observational studies) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of the timing of surgery on the local recurrence |
|
Operative time |
- |
SMD 0.15 SD higher |
- |
(4 observational studies) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of the timing of surgery on the operative time |
|
cCR - not reported |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Postoperative complications |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.95 |
(5 observational studies) |
⨁⨁◯◯ |
Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce postoperative complications |
|
Anastomotic leakage |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.89 |
(7 observational studies) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of the timing of surgery on anastomotic leakage |
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. The Newcastle-Ottawa scale (NOS) and Jadad score were used to assess the quality of the observational comparative studies and randomized controlled trials included in this review, respectively. Only high quality studies were included into the study.
b. CI of the RR cross the upper border
c. Pooled analyses had a high I2 and significant Chi2
d. Confidence intervals RR cross the borders (i.e. 0.75 and 1.25) in both directions
e. Downgrading due to low sample
List of Ongoing/Recently Reported TNT Trials Other Than Those Included in the Meta-analysis
- Garcia-Aguilar et al, 2020-OPRA trial.
- Fernandez-Martos et al, 2020-GEMCAD 1402 trial.
- Yuki et al, 2020- VOLTAGE trial.
- George et al, 2020- NRG-GI002: First experimental arm initial results.
- Shamseddine et al, 2020.
- Romesser et al, 2020.
- Capdevila et al, 2020-GEMCAD 1703 DUREC trial.
- Fokas et al, 2019- CAO/ARO/AIO-12 trial.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-08-2022
Laatst geautoriseerd : 05-08-2022
Geplande herbeoordeling : 05-08-2025
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeenkomen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.
Doelgroep
Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.
Samenstelling werkgroep
Huidige samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
De huidige samenstelling van de werkgroep is:
- Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- Mw. S. (Simone) Dokter MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
- Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
- Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
- Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
- Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Breda, NIV/NVMO
- Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
- Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR
- Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
- Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
- Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
- Mw. I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
- Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
- Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
- Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
- Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Voormalig betrokken werkgroepleden
- Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
- Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
- Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
- Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
- Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.
Huidige werkgroepleden
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis
|
1. Hoogleraar chirurgie, in het bijzonder colorectale chirurgie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam (0 fte) 2. Oncologische en gastrointestinaal chirurg, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte) |
- Lid van de Clinical Audit Board van de Dutch ColoRectal Audit (onbetaald) - Lid Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald) - Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (onbetaald) - Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald) |
Financiële belangen: Geen financiële belangen te vermelden in het kader van de richtlijn Colorectaal carcinoom. Vergoeding ontvangen voor het geven van voordrachten op wetenschappelijke bijeenkomsten van Johnson & Johnson, Medtronic, Servier, maar op onderwerpen niet gerelateerd aan de richtlijn.
Extern gefinancierd onderzoek: * KWF/ B Braun: Preventie en behandeling van naadlekkage na resectie rectumcarcinoom. IMARI trial - Projectleider * KWF: Rol van adjuvantie HIPEC bij T4/geperforeerd coloncarcinoom. COLOPEC trial - Projectleider * KWF: Waarde van second/ third look laparoscopie voor vroege detectie peritoneonale metastasen coloncarcinoom. COLOPEC 2 trial - Projectleider * KWF: Toepassing van een gluteale transpositie voor perineale wondsluiting bij APR voor rectumcarcinoom. BIOPEX-2 trial - Projectleider * KWF: Waarde van perioperatieve chemotherapie bij CRS/HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC. CAIRO-6 trial - Geen projectleider * KWF: Landelijke snapshot studies naar verschillende facetten van de behandeling van rectumcarcinoom en complex coloncarcinoom - geen projectleider |
Geen actie ondernomen.
Subsidies zijn van KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets
|
Chirurg / Afdelingshoofd AVL |
Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie) |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
S. Dokter (Simone) MSc. |
Verpleegkundig specialist MDL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Derk Jan de Groot
|
Internist-oncoloog |
Geen. |
Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut) |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.E. (Marije) Hamaker
|
Klinisch geriater |
Geen |
Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)
Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven
|
Radiotherapeut |
Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen
|
Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC |
Voorzitter wetenschapscommissie NVRO
Redactielid leerboek Oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Martijn Meijerink
|
Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc |
Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.
Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.
Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.
Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald |
Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.
Research grants: Collision Trial (Medtronic) Diverse trials (Angiodynamics B.V.)
|
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Dr. L. (Leon) Moons
|
MDL-arts |
Consultant voor Boston Scientific, met vergoeding. In 2018 betrof dit € 3220, in 2019 € 1885. Daarnaast heeft Zambon in 2019 een bijdrage geleverd aan het bezoek van de Digestive Disease Week in San Diego, VS voor het bedrag van € 1996. Deze consultancy gaat over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor deze richtlijn. |
Voorzitter van T1 CRC werkgroep en voorzitter van een internationaal samenwerkingsverband op het gebied van T CRC's (CRIT1C constortium)
PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.
PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.
PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal
|
Patholoog Radboudumc/ Hoogleraar Radboud Universiteit (1 fte), met detachering als Expert Pathologie ten behoeve van het bevolkingsonderzoek darmkanker bij de Nederlandse screeningsorganisatie (0,2 fte) |
Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief), vacatiegeld naar afdeling Pathologie, Radboudumc
Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology, onbetaald
Voorzitter Nederlands TNM committee, onbetaald
Member data steering committee International Collaboration on Cancer Reporting (onbetaald)
Member YNM Global Advisory Group (onbetaald)
Member expert panel AJCC lower gastrointestinal cancer (onbetaald) |
* KWF - Tumour deposits: the origin of distant metastases? - Projectleider * KWF - Into the light: guided visualization of high-risk cander precursor lesions - geen projectleider * ZonMw - The impact of COVID-19 epidemic on diagnosis and treatment of canver patients: lessons for the future - geen projectleider * KWF - Coexistence with metastases: influence of microbiome on CRC metastases - geen projectleider * Hanarth fonds - CUP fight: detecting the origin of metastatic disease - Projectleider |
Geen actie ondernomen.
Subsidies zijn van ZonMw/KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Mark) Roef |
Nucleair geneeskundige |
Penningmeester NVNG Commissie Wetenschappelijke Ontmoetingen, onbetaald |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson
|
Patholoog |
Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald).
|
1. Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: HSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven 2. Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven
Andere: Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial. |
Geen actie ondernomen. |
|
I. (Iris) van der Veeken, Msc. |
Coloncare verpleegkundige |
Deelname V&VN tumorwerkgroep colorectaal - onbetaald |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. H. (Henk) Verheul |
Internist oncoloog Radboudumc Nijmegen, Professor Translation Cancer Research |
Geen. |
Externe financiering: Philips Diagnostics, Roche Pfizer, Frame Therapeutics |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef
|
Oncologisch chirurg |
Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).
Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).
Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).
Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).
Nederlands TNM comite (onbetaald).
Adviesraad IKNL (onbetaald).
Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).
Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).
Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald). |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Marianne de Vries
|
Radioloog |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen
|
Gastrointestinaal en oncologisch chirurg |
Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald) |
PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).
Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW) (Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)
Locale PI TESAR study
Locale PI StarTrec study
Locale PI FIT trial |
Geen actie ondernomen.
Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
Voormalige werkgroepleden
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan
|
Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
C.M.J. (Christel) Gielen MSc.
|
Verpleegkundig specialist Coloncare |
Geen. |
Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker). |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra
|
Nucleair geneeskundige |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt
|
Medisch oncoloog |
Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).
Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald). |
Lid raad van advies SPKS
Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije |
Internist-oncoloog |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben patiëntvertegenwoordigers (dr. L. Meerman, mw. M. v.d. Bosch-Scholts en tot 2021 mw. A. van Heijst; Stomavereniging, anno 2022 Stichting Darmkanker, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan Stichting Darmkanker en NFK.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014
De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.