Colorectaal carcinoom (CRC)

Initiatief: NVVH Aantal modules: 79

Neoadjuvante (chemo)radiotherapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom

Uitgangsvraag

Wat is de rol van neoadjuvante (chemo)radiatie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is de definitie van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom?
  2. Welke indicaties zijn er voor (chemo)radiotherapie?
  3. Welk bestralingsschema heeft de voorkeur?
  4. Wat is het doelgebied van bestraling?
  5. Wat is het optimale tijdsinterval tot chirurgische resectie?
  6. Wat is de behandeling van keus bij de oudere en/of kwetsbare patiënt?

Aanbeveling

Beschouw een tumor met cT4 en/of MRF+ en/of N2 kenmerken en/of extramesorectale pathologische klier als een lokaal gevorderd rectumcarcinoom.

 

Geef als neoadjuvante therapie bij patiënten met een cM0 lokaal gevorderd rectumcarcinoom chemoradiatie waarbij deze therapie bestaat uit een combinatie van radiotherapie (25x2 Gy of 28x1.8 Gy) en Capecitabine (825 mg/m2 bid).

 

Overweeg bij cT4a (peritoneale doorgroei) zonder andere risicofactoren chirurgie zonder neoadjuvante therapie.

 

Overweeg bij cN2 zonder andere risicofactoren een kort schema neoadjuvante radiotherapie.

 

Neem extra-mesorectale pathologische klieren (≥ 7mm, korte as) mee in het doelgebied.

 

Geef geïntensiveerde neoadjuvante therapie, zoals een kort schema radiotherapie gevolgd door systeemtherapie, alleen in studieverband bij patiënten met cM0 lokaal gevorderd rectumcarcinoom.

 

Neem het mesorectum en de electieve kliergebieden mee in het doelgebied. Gebruik voor de selectie van doelgebieden en de begrenzing de consensus richtlijn van het landelijk platform GE tumoren van de NVRO.

 

Evalueer 6 tot 8 weken na het einde van de chemoradiatie de respons op therapie. Herevalueer 6 weken later bij patiënten met een (bijna) complete respons. Overweeg bij een patiënt met klinische complete respons een orgaansparende aanpak in een centrum met desbetreffende expertise conform module watchful waiting. Verricht een rectumresectie bij alle overige patiënten.

 

Beschouw het kort schema radiotherapie gevolgd door een lang interval (>6 weken) tot resectie als goed alternatief voor chemoradiatie bij patiënten die door leeftijd en/of kwetsbaarheid chemoradiatie als neoadjuvante therapie niet aankunnen.

Overwegingen

Het lokaal gevorderd rectumcarcinoom wordt gedefinieerd als een tumor die na chirurgische behandeling een hoog risico geeft op lokaal recidief. Vanwege onder andere een verhoogde kans op een niet radicale resectie betreft dit tumoren met betrokkenheid van de mesorectale fascie (MRF+) of andere structuren (cT4). Bij cT4a, betrokkenheid peritoneum zonder andere kenmerken voor lokaal gevorderde ziekte, kan als de situatie ingeschat wordt als resectabel, ervoor gekozen worden om van neoadjuvante therapie af te zien. Tevens beschouwen we tumoren met een klinisch N2 stadium of met extramesorectale pathologische klieren als lokaal gevorderde tumoren. Voor de keuze om klinisch N2 stadium als lokaal gevorderd rectumcarcinoom te beschouwen is geen bewijs beschikbaar. Het is echter wel lange tijd beschouwd als criterium voor lokaal gevorderde ziekte. Echter, indien sprake is van een cN2 zonder verdere kenmerken van lokaal gevorderde ziekte, conform de NICE en ESMO-richtlijnen, kan gekozen worden voor een kort schema neoadjuvante therapie in plaats van chemoradiatie. Voor de extramesorectale pathologische klieren is wel steeds meer bewijs beschikbaar dat aanwezigheid ervan leidt tot hoge recidief percentages en dat dit kenmerk daarom kan gebruikt worden voor het definiëren van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (Ogura, 2019). Alhoewel er aanwijzingen zijn dat de aanwezigheid van op MRI gedetecteerde extramurale vasculaire invasie (EMVI) een slechte prognostische factor is bij het rectumcarcinoom is de rol van EMVI in de keuze van behandeling nog niet duidelijk. Vandaar dat deze factor nog niet is opgenomen in deze module (Siddique, 2017).

 

Indicatie

De indicaties in deze module betreffen de niet gemetastaseerde setting. Vrijwel alle beschikbare literatuur beveelt het geven van neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door een resectie aan bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Hierbij wordt de neoadjuvante therapie gegeven om het tumorvolume voor resectie te verkleinen en zodanig het aantal R0 resecties te verhogen en om daarnaast het aantal locoregionale recidieven na resectie te verlagen. Dit gaat niet gepaard met een overlevingsvoordeel. Keerzijde van de winst is een aanzienlijke hoeveelheid acute toxiciteit, zoals radiatieproctitis, diarree en effecten van de bestraalde huid. Ook is er effect op functionele uitkomsten na de behandeling met chronische diarree en mictieklachten (Sauer, 2004; Sauer, 2012).

 

Bestralingsschema

Voor wat betreft het verschil tussen het korte schema radiotherapie met lang interval tot operatie en chemoradiatie zijn er twee gerandomiseerde trials beschikbaar. In een studie met 312 patiënten met een T3-4 rectumcarcinoom was de acute radiotherapie geassocieerde morbiditeit hoger bij chemoradiatie dan bij 5x5 Gy (18% versus 3%; p<0,001), met een vergelijkbare ernstige late toxiciteit (10% versus 7%; p=0,36), zonder significante verschillen in lokale controle of overleving (Bujko, 2001). In de TROG-studie (Ngan, 2012), waarin 326 patiënten met een T3N0-2 rectumcarcinoom werden gerandomiseerd tussen 5x5 Gy en chemoradiotherapie, werd geen verschil in 3-jaars lokaal recidief (7,5% versus 4,4%; p=0,24), 5-jaars algehele overleving (74% versus 70%; p=0,62), of late toxiciteit (Graad 3 tot 4: 5,8% versus 8,2%; p=0,53) gevonden. Grootste verschil tussen beide schema’s is de therapieresponse tussen beide schema’s, waarbij in een Nederlandse populatiestudie het aantal complete responders 6,4% was na een kort schema met interval tot operatie en 16,2% voor chemoradiatie met hetzelfde interval tot operatie (Hoendervangers, 2018).

 

Het kort schema radiotherapie kan ook gecombineerd worden met systeemtherapie als neoadjuvante therapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Cisel (2019) heeft recent de lange termijn resultaten van een Poolse fase III studie gepubliceerd die voor locally advanced rectumcarcinomen neoadjuvant chemoradiatie vergeleek met neoadjuvant kort schema radiotherapie gevolgd door FOLFOX. In de studie werden in totaal 515 patiënten geïncludeerd, die gelijk verdeeld waren over beide behandelarmen. Er werd geen verschil in algehele overleving, ziektevrije overleving, lokale controle en late complicaties aangetoond tussen beide groepen (Cisel, 2019). De richtlijncommissie heeft inmiddels ook kennis genomen van de op de ASCO 2020 gepresenteerde resultaten van de RAPIDO trial die chemoradiatie vergelijkt met kort schema radiotherapie gevolgd door systeemtherapie bij het lokaal gevorderd rectumcarcinoom (Nilsson, 2013). Deze resultaten laten een afname zien van de kans op metastasen op 3 jaar (19.8% versus 26.6% (HR 0.69 (0.53 tot 0.89); p = 0.004)) zonder verschil in het aantal locoregionale recidieven 8.7% versus 6.0% ((HR 1.45 (0.93 tot 2.25); p = 0.10)). De resultaten van de RAPIDO trial zijn echter nog niet gepubliceerd vandaar dat hier nog geen aanbevelingen op werden gebaseerd. Hetzelfde geldt voor de resultaten van een trial met gelijkaardige opzet als de RAPIDO trial, de STELLAR trial (Jin, 2017), waarvan de definitieve resultaten ook nog niet zijn gepubliceerd.

 

Doelgebied

Op basis van data over lokale recidieven bij rectumcarcinomen die behandeld zijn zonder neoadjuvante therapie wordt sinds geruime tijd aanbevolen bij het lokaal gevorderd stadium rectumcarcinoom het mesorectum en de interne iliacale en presacrale lymfekliergebieden mee te nemen in het bestralingsveld (Roels, 2006). De definities van deze gebieden zijn recent geupdate in een international consensus guideline (Valentini, 2016). Voor Nederland is er door het landelijk platform GE tumoren van de NVRO een landelijke consensus richtlijn opgesteld op basis van de eerdergenoemde richtlijn van Valentini. Hierin zijn beperkte aanpassingen gedaan aan het volume mesorectum wat bestraald wordt en enkele definities van kliergebieden aangepast waardoor het bestraalde volume over het algemeen kleiner wordt dan bij gebruik van de internationale richtlijn.

 

Tijdsinterval

Bij een interval van ongeveer 11 weken na het einde van de chemoradiatie ontstaat een plateau in het aantal gevonden pathologische complete responders (Sloothaak, 2013; Probst, 2015; Petrelli 2016). Verschillende studies hebben aangetoond dat een langer interval niet leidt tot slechtere oncologische uitkomsten (Du, 2017). Gezien het feit dat bij evident slecht responderende patiënten er geen meerwaarde is van langer wachten, wordt geadviseerd een eerste evaluatie 6 tot 8 weken na einde van de CRT te laten plaatsvinden.

 

Oudere en/of kwetsbare patiënten

Een kort schema neoadjuvante radiotherapie kan als alternatief gegeven worden voor chemoradiatie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom die vanwege co-morbiditeit of kwetsbaarheid geen chemoradiatie kunnen ondergaan. Hiervoor is, zoals beschreven onder het kopje bestralingsschema, beperkt bewijs voor de gehele groep patiënten met een rectumcarcinoom. Echter is er weinig tot geen prospectief bewijs voor de groep oudere en/of kwetsbare patiënten. Het is te overwegen om de vitaliteit en kwetsbaarheid te laten beoordelen door een geriater, zie de module 'Geriatrische medebehandeling'.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Er zijn geen Nederlandse data die op dit gebied van belang zijn voor de onderbouwing van de aanbeveling.

Onderbouwing

Neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door resectie is al sinds enige jaren de standaardbehandeling voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom zonder metastasen op afstand. Vanwege de beperkte invloed van de neoadjuvante therapie op de overleving wordt er onderzoek gedaan naar alternatieven in de vorm van een kort schema radiotherapie gevolgd door systeemtherapie. Ook wordt er gekeken naar mogelijkheden om meer patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom een orgaansparende behandeling aan te kunnen bieden door bijvoorbeeld de intensiteit van de neoadjuvante behandeling te verhogen.

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

De NICE-richtlijn (NICE 2011/2014) deelt de indicaties voor neoadjuvante therapie in naar het risico op lokaal recief. Tumoren met een hoog risico op lokaal recidief zijn tumoren met een krappe afstand tot de mesorectale fascie (< 1mm) en lage tumoren die danwel in de intersfincterische ruimte, danwel in de m. levator ani groeien. Alleen voor deze tumoren met een bedreigde chirurgische marge wordt chemoradiatie aanbevolen als neoadjuvante therapie. Pathologische lymfeklieren alleen, worden bij een verder onbedreigde marge gezien als reden voor neoadjuvant kort schema radiotherapie in plaats van chemoradiatie; dit geldt niet wanneer de klieren tegen de mesorectale fascie zijn gelegen.

 

De ESMO-richtlijn laat de indicatie voor neoadjuvante therapie ook afhangen van de resectabiliteit en noodzaak van volumeverkleining voorafgaand aan de chirurgie. Dit komt erop neer dat vooral de tumoren met een bedreigde mesorectale fascie (MRF < 1 mm) in aanmerking komen voor neoadjuvante chemoradiatie. Daarnaast komen ook patiënten met een pathologische laterale (extramesorectale) klier in aanmerking voor dit neoadjuvante schema. Chemoradiatie bestaat in deze richtlijn uit radiotherapie tot een dosis van 45 tot 50 Gy in 25 tot 28 fracties gecombineerd met 5-FU i.v. continu infuus of Capecitabine met eventueel een boost van 5.4 Gy in 3 fracties op de primaire tumor bij een bedreigde marge. Als alternatief voor chemoradiatie wordt in de ESMO-richtlijn nog het gebruik van een kort schema radiotherapie gevolgd door FOLFOX-chemotherapie genoemd bij tumoren met bedreigde marge of pathologische laterale lymfeklieren.

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

PICO 2 en 3 (indicatie/ bestralingsschema / chemoradiatie schema)

De standaard timing van chemoradiatie is sinds vele jaren al neoadjuvant in plaats van adjuvant in verband met betere locoregionale controle en minder toxiciteit (Song, 2017). Ook de toevoeging van een fluoropyrimidine derivaat aan radiotherapie in de neoadjuvante setting voor het lokaal gevorderd rectumcarcinoom is al jaren de standaard waarbij de combinatie met Capecitabine of met 5-FU i.v. continu infuus oncologisch gelijkwaardig zijn (Zou, 2017). Toevoeging van nog een component aan de chemoradiatie behandeling lijkt tot op heden geen meerwaarde te hebben. Een recente meta-analyse van Huttner (2019) toont bijvoorbeeld geen voordeel van het toevoegen van een platinumderivaat aan het fluoropyramidine derivaat bij neoadjuvante chemoradiatie voor de algehele overleving, ziektevrije overleving of de kans op lokaal recidief. Wel was er in deze meta-analyse een klein voordeel in het aantal complete responders na therapie en het aantal afstandsmetastasen na therapie, maar dit ging in de meeste studies ten koste van een verhoogd risico op graad 3 tot 4 toxiciteit. Het neoadjuvante schema kan ook uitgebreid worden met systemische therapie voor en/of na chemoradiatie, de totale neoadjuvante therapie (TNT). Een recente systematische review van Zaborowski (2019) toonde op basis van 10 studies met in totaal 648 patiënten waarbij totale neoadjuvante therapie werd gevolgd door resectie 74,4% 5-jaars overleving met 3,5% lokale recidieven en 20,6% systemische progressie.

 

PICO 5 (tijdsinterval)

Over het interval na neoadjuvante therapie is er een meta-analyse beschikbaar van Du (2017). Deze meta-analyse vergeleek uitkomsten tussen een interval van < 8 en > 8 weken tot resectie na neoadjuvante chemoradiatie. Op basis 13 studies met 19652 patiënten werd de conclusie getrokken dat een wachttijd > 8 weken leidt tot een hoger percentage pathologische complete respons zonder toename van operatietijd of postoperatieve complicaties of verschil in oncologische uitkomsten.

 

PICO 6 (oudere en/of kwetsbare patiënten)

Geen systematische reviews of meta-analyses beschikbaar.

Uitkomstmaten

Locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, kans op orgaansparende cCR, radicaliteit van operaties, perioperatieve complicaties, functionele uitkomsten, kosten

 

PICO(s)

PICO 1(definitie)

Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.

 

PICO 2 (indicatie)

P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;

I: neoadjuvante behandeling;

C: geen neoadjuvante behandeling;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 3a (bestralingsschema)

P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;

I: kort schema radiotherapie eventueel gevolgd door systeemtherapie;

C: chemoradiatie ;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 3b (chemoradiatie schema)

P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;

I: chemoradiatie met fluoropyrimidine en andere component;

C: chemoradiatie met fluoropyrimidine;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO4 (doelgebied)

Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.

 

PICO5 (tijdsinterval)

P: patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;

I: chirurgie > 8 weken;

C: chirurgie < 8 weken;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 6 (oudere en/of kwetsbare patiënten)

P: oudere en/of kwetsbare patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom;

I: neoadjuvante radiotherapie (5x5 Gy) gevolgd door uitgestelde TME-chirurgie;

C: neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door TME-chirurgie;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

  1. Ciseł B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, Cencelewicz A, Spałek M, Polkowski W, Jankiewicz M, Styliński R, Bębenek M, Kapturkiewicz B, Maciejczyk A, Sadowski J, Zygulska J, Zegarski W, Jankowski M, Las-Jankowska M, Toczko Z, Żelazowska-Omiotek U, Kępka L, Socha J, Wasilewska-Tesluk E, Markiewicz W, Kładny J, Majewski A, Kapuściński W, Suwiński R, Bujko K; Polish Colorectal Study Group. Long-course preoperative chemoradiation versus. 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: Long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol. 2019 Jun 13. pii: mdz186. doi: 10.1093/annonc/mdz186. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31192355.
  2. Du D, Su Z, Wang D, Liu W, Wei Z. Optimal Interval to Surgery After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2018 Mar;17(1):13-24. doi: 10.1016/j.clcc.2017.10.012. Epub 2017 Nov 15. PubMed PMID: 29153429.
  3. Hoendervangers S, Couwenberg AM, Intven MPW, van Grevenstein WMU, Verkooijen HM. Comparison of pathological complete response rates after neoadjuvant short-course radiotherapy or chemoradiation followed by delayed surgery in locally advanced rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2018 Jul;44(7):1013-1017. doi: 10.1016/j.ejso.2018.03.014. Epub 2018 Mar 23. PubMed PMID: 29650419.
  4. Hüttner FJ, Probst P, Kalkum E, Hackbusch M, Jensen K, Ulrich A, Debus J, Jäger D, Diener MK. Addition of platinum derivatives to fluoropyrimidine-based neoadjuvant chemoradiotherapy for stage II/III rectal cancer: systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2019 May 11. pii: djz081. doi: 10.1093/jnci/djz081. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31077329.
  5. J Jin, Y Tang, S Liu, Y Zhu, W Wang, G Li, X Wang, J Wang, J Yang, S Li, N Li, W Liu, Y Li, Y Chi, A Zhou, J Huang, X Wang, L Jiang, J Jiang, S Zou, 496P.Short-term radiotherapy plus chemotherapy versus long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR): a planned interim analysis. Ann Oncol. 2018;29(8): 167-167
  6. Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GA, Påhlman L, van de Velde CJ, Beets-Tan RG, Blomqvist L, Beukema JC, Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Wiggers T, Glimelius B. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial. BMC Cancer. 2013 Jun 7;13:279. doi: 10.1186/1471-2407-13-279. PubMed PMID: 23742033; PubMed Central PMCID: PMC3680047.
  7. Ogura A, Konishi T, Cunningham C, Garcia-Aguilar J, Iversen H, Toda S, Lee IK, Lee HX, Uehara K, Lee P, Putter H, van de Velde CJH, Beets GL, Rutten HJT, Kusters M; Lateral Node Study Consortium. Neoadjuvant (Chemo)radiotherapy With Total Mesorectal Excision Only Is Not Sufficient to Prevent Lateral Local Recurrence in Enlarged Nodes: Results of the Multicenter Lateral Node Study of Patients With Low cT3/4 Rectal Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jan 1;37(1):33-43. doi: 10.1200/JCO.18.00032. Epub 2018 Nov 7. PubMed PMID: 30403572; PubMed Central PMCID: PMC6366816.
  8. Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Increasing the Interval Between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer: A Meta-analysis of Published Studies. Ann Surg. 2016 Mar;263(3):458-64. doi: 10.1097/SLA.0000000000000368. PubMed PMID: 24263329.
  9. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, Remzi FH, Dietz DW, Monson JR, Fleming FJ; Consortium for Optimizing the Surgical Treatment of Rectal Cancer (OSTRiCh). Extended Intervals after Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: The Key to Improved Tumor Response and Potential Organ Preservation. J Am Coll Surg. 2015 Aug;221(2):430-40. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.010. Epub 2015 Apr 23. PubMed PMID: 26206642; PubMed Central PMCID: PMC5014360.
  10. Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jul 15;65(4):1129-42. Epub 2006 Jun 5. PubMed PMID: 16750329.
  11. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40. PubMed PMID: 15496622.
  12. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, Becker H, Raab HR, Villanueva MT, Witzigmann H, Wittekind C, Beissbarth T, Rödel C. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33. doi: 10.1200/JCO.2011.40.1836. Epub 2012 Apr 23. PubMed PMID: 22529255.
  13. Siddiqui MRS, Simillis C, Hunter C, Chand M, Bhoday J, Garant A, Vuong T,Artho G, Rasheed S, Tekkis P, Abulafi AM, Brown G. A meta-analysis comparing the risk of metastases in patients with rectal cancer and MRI-detected extramural vascular invasion (mrEMVI) versus mrEMVI-negative cases. Br J Cancer. 2017 Jun 6;116(12):1513-1519. doi: 10.1038/bjc.2017.99. Epub 2017 Apr 27. Review. PubMed PMID: 28449006; PubMed Central PMCID: PMC5518867.
  14. Sloothaak DA, Geijsen DE, van Leersum NJ, Punt CJ, Buskens CJ, Bemelman WA, Tanis PJ; Dutch Surgical Colorectal Audit. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013 Jun;100(7):933-9. doi: 10.1002/bjs.9112. Epub 2013 Mar 27. PubMed PMID: 23536485.
  15. Song JH, Jeong JU, Lee JH, Kim SH, Cho HM, Um JW, Jang HS; Korean Clinical Practice Guideline for Colon and Rectal Cancer Committee. Preoperative chemoradiotherapy versus postoperative chemoradiotherapy for stage II-III resectable rectal cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Radiat Oncol J. 2017 Sep;35(3):198-207. doi: 10.3857/roj.2017.00059. Epub 2017 Sep 15. PubMed PMID: 29037017; PubMed Central PMCID: PMC5647750.
  16. Valentini V, Gambacorta MA, Barbaro B, Chiloiro G, Coco C, Das P, Fanfani F, Joye I, Kachnic L, Maingon P, Marijnen C, Ngan S, Haustermans K. International consensus guidelines on Clinical Target Volume delineation in rectal cancer. Radiother Oncol. 2016 Aug;120(2):195-201. doi: 10.1016/j.radonc.2016.07.017. Epub 2016 Aug 12. PubMed PMID: 27528121.
  17. Zaborowski A, Stakelum A, Winter DC. Systematic review of outcomes after total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. Br J Surg. 2019 Jul;106(8):979-987. doi: 10.1002/bjs.11171. Epub 2019 May 10. Review. PubMed PMID: 31074508.
  18. Zou XC, Wang QW, Zhang JM. Comparison of 5-FU-based and Capecitabine-based Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Rectal Cancer: A Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2017 Sep;16(3):e123-e139. doi: 10.1016/j.clcc.2017.01.009. Epub 2017 Jan 25. PubMed PMID: 28284574.

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:

 

 

Neoadjuvant CRT compared to no neoadjuvant CRT for patients with a locally advanced rectum carcinoma (Song 2017)

 

 

Patient or population: patients with a locally advanced rectum carcinoma

Setting:

Intervention: neoadjuvant CRT

Comparison: no neoadjuvant CRT

 

 

Outcomes

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Conclusions

 
 

Clinical Complete Response - not reported

-

-

-

Not reported

 

Pathological Complete Respons

RR 47.33
(9.39 to 238.49)

1272
(3 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,b

Neoadjuvant therapy probably results in an increased frequency of pCR

 

Radicality of surgery (sphincter preservation)

RR 1.13
(0.92 to 1.40)

1272
(3 RCTs) c

⨁⨁◯◯
LOW a,d,e

Neoadjuvant therapy may or may not result in a difference of the radicality of surgery

 

Locoregional disease-free survival (5-year locoregional recurrence)

RR 0.59
(0.41 to 0.84)

1272
(3 RCTs) f

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,e,g

Neoadjuvant therapy could somewhat reduce the 5 year locoregional recurrence

 

Long-term overall survival (5-year overall survival)

RR 0.89
(0.73 to 1.08)

1272
(3 RCTs) h

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,e,i

Neoadjuvant treatment probably does not increase or decrease the number of deaths

 

Perioperative complications (grade 3 or higher acute complications)

RR 0.73
(0.63 to 0.86)

1272
(3 RCTs) j

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,e,k

Neoadjuvant therapy could somewhat reduce grade 3 (or higher) complications

 

Perioperative complications (grade 3 or higher perioperative or chronic complications)

RR 0.86
(0.53 to 1.38)

1272
(3 RCTs) j

⨁◯◯◯ VERY LOW a,l,m

We are unsure of the effects of neoadjuvant therapy concerning grade 3 (or higher) perioperative or chronic complications

 

Functional outcomes - not reported

-

-

-

 

 

Costs - not reported

-

-

-

 

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

 

 

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

 

 

Explanations

a. Authors performed a risk of bias assessment with the Cochrane tool. Park 2011 had an unclear risk for blinding participants and personnel. Roh 2009 had an unclear risk for blinding participants and personnel and and unclear risk for incomplete data. Sauer 2004 had an unclear risk for allocation concealment. All other domains were judges as low risk of bias by Song et al. (2017).

b. Although the CI of the pooled estimate does not cross the standard borders of clinical decision-making, the CI is wide and the total n in the meta-analysis is <2000.

c. Events are sphincter preservations

d. Meta-analysis: Chi^2 p=0.002 and I^2=84%. CIs don't overlap for 2 studies, where one study indicates an effect (RR 1.27 (95%CI: 1.11-1.44)) and the other indicates no effect (RR 0.97 (95%CI: 0.89-1.06)).

e. The CI of the pooled estimate crosses one standard border of clinical decision-making (i.e. 0.75 or 1.25).

f. Events are locoregional recurrences

g. Not rated down for inconsistency, however there may be some heterogeneity: Chi^2 p=0.19 and I^2=40%. Point estimates vary between 0.46 and 0.99. The point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Sauer 2004, while the point estimate of Sauer 2004 falls outside the confidence interval of Roh 2009. However, all confidence intervals were considered to overlap sufficiently.

h. Events are deaths

i. Chi^2 p=0.47 and I^2=0%, although the point estimate of Park 2011 falls outside of the confidence interval of Roh 2009.

j. Events are complications

k. Chi^2 p=0.33 and I^2=9%. Confidence intervals seem to overlap sufficiently.

l. Chi^2 p=0.03 and I^2=72%. Point estimates range from 0.58 to 1.11.

m. The CI of the pooled estimate crosses both standard borders of clinical decision-making (i.e. 0.75 and 1.25)

 

Summary of findings:

5-Fluorouracil compared to Capcetabine in neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer (RCTs from Zhou 2017)

Patient or population: neoadjuvant treatment for patients with locally advanced rectal cancer

Setting:

Intervention: 5-Fluorouracil

Comparison: Capecitabine

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with Capecitabine

Risk with 5-Fluorouracil

Clinical complete response - not reported

-

-

-

-

-

 

Pathological complete response

201 per 1.000

143 per 1.000
(74 to 275)

RR 0.71
(0.37 to 1.37)

1703
(2 RCTs)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b

We are unsure of the effects of capecitabine compared to 5-FU

Radicality of surgery - not reported

-

-

-

-

-

 

perioperative complications

One RCT described post-operative complications. No significant differences were found between fluorouracil and capecitabine for complications; Any complication (CA: 159/435 (36.6%), FU: 158/448 (35.3%), RR = 1.04 (95%CI: 0.87-1.24)), Death (CA: 2/435 (0.5%), FU: 2/448 (0.4%), RR = 1.03 (95%CI: 0.15-7.28)), Second operation (CA: 30/435 (6.9%), FU: 27/448 (6%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Abdominal wound infection (CA: 14/435 (3.2%), FU: 14/448 (3.1%), RR = 1.03 (95%CI: 0.50-2.13)), Perineal wound infection (CA: 16/435 (3.7%), FU: 22/448 (4.9%), RR = 0.75 (95%CI: 0.40-1.41)), Wound dehiscence/fistula (CA: 17/435 (3.9%), FU: 15/448 (3.3%), RR = 1.14 (95%CI: 0.69-1.89)), Intra abdominal abcess (CA: 16/435 (3.7%), FU: 13/448 (2.9%), RR = 1.27 (95%CI: 0.62-2.60)), Bowel obstruction/ileus (CA: 34/435 (7.8%), FU: 35/448 (7.8%), RR = 1.00 (95%CI: 0.64-1.57)), Cardiopulmonary complication (CA: 13/435 (3%), FU: 12/448 (2.7%), RR = 1.12 (95%CI: 0.51-2.42)), Urinary complication (CA: 40/435 (9.2%), FU: 46/448 (10.3%), RR = 0.90 (95%CI: 0.60-1.34)), Anastomotic leak (CA: 13/435 (3%), FU: 7/448 (1.6%), RR = 1.91 (95%CI: 0.77-4.75)), Other complication (CA: 62/435 (14.3%), FU: 65/448 (14.5%), RR = 0.98 (95%CI: 0.71-1.36)).

 

(1 RCT)

⨁⨁◯◯
LOW a,c

Capecitabine might possibly not reduce or increase perioperative complications compared to 5-FU

disease-free survival (3-year)

One of the included RCTs reported a 3-year overall survival of 71% (95%CI: 60-80) for the neoadjucant Capecitabine group, compared to 63% (95%CI: 51-73) overall survival for the neoadjuvant fluorouracil group.

 

(1 RCT)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,d

We are unsure of the effects of capecitabine on the 3-year disease-free survival compared to 5-FU

disease-free survival (5-year)

Low

HR 1.00
(0.75 to 1.32)
(disease-free survival (5-year))

1567
(1 RCT)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b

We are unsure of the effects of capecitabine on the 5-year disease-free survival compared to 5-FU

123 per 1.000 e

123 per 1.000
(94 to 159)

Overall survival (5-year)

Low

HR 0.92
(0.73 to 1.15)
(Overall survival (5-year))

1728
(2 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE f,g

There is probably little or no effect of capecitabine on the 5-year overall survival compared to 5-FU

0 per 1.000

NaN per 1.000
(NaN to NaN)

Functional outcomes

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

not estimable

(0 studies)

-

 

Costs

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

not estimable

(0 studies)

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; HR: Hazard Ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias.

b. The pooled effect estimate crosses the standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25).

c. Relatively low event rate and most individual complication RRs cross two standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25). Imprecision was not downgraded two levels, because there probably was enough power for 'any complications' (since the defined outcome was (any) 'perioperative complications').

d. The RCT had 80 versus. 81 participants recruited for neoadjuvant treatment comparison.

e. Total incidence of recurrence in both study arms combined

f. Zhou 2017 states that all included RCTs have a risk for performance and detection bias, however blinding is not necesary for hard endpoints such a (all-cause) mortality

g. The pooled estimate crosses one standard GRADE border (i.e. 0.75)

 

Surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy compared to surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy in rectal cancer

Patient or population: rectal cancer

Setting:

Intervention: surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy

Comparison: surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with surgery > 8 weeks after chemoradiotherapy

Risk with surgery < 8 weeks after chemoradiotherapy

Pathologic complete response rate

139 per 1.000

174 per 1.000
(161 to 187)

RR 1.25
(1.16 to 1.35)

19652
(13 observational studies)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b

We are unsure of the effect of the timing of surgery on the pCR rate

Overall survival

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

RR 0.98
(0.91 to 1.06)

(5 observational studies)

⨁⨁◯◯
LOW

Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce overall survival

Disease-free survival

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

RR 1.04
(0.94 to 1.14)

(6 observational studies)

⨁⨁◯◯
LOW

Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce disease-free survival

Local recurrence

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

RR 0.92
(0.61 to 1.37)

(6 observational studies)

⨁◯◯◯
VERY LOW c,d

We are unsure of the effect of the timing of surgery on the local recurrence

Operative time

-

SMD 0.15 SD higher
(0.03 lower to 0.32 higher)

-

(4 observational studies)

⨁◯◯◯
VERY LOW e

We are unsure of the effect of the timing of surgery on the operative time

cCR - not reported

-

-

-

-

-

 

Postoperative complications

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

RR 0.95
(0.83 to 1.09)

(5 observational studies)

⨁⨁◯◯
LOW

Surgery 8 weeks after neoadjuvant chemoradiotherapy might possibly not increase or reduce postoperative complications

Anastomotic leakage

0 per 1.000

0 per 1.000
(0 to 0)

RR 0.89
(0.49 to 1.63)

(7 observational studies)

⨁◯◯◯
VERY LOW d

We are unsure of the effect of the timing of surgery on anastomotic leakage

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; SMD: Standardised mean difference

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. The Newcastle-Ottawa scale (NOS) and Jadad score were used to assess the quality of the observational comparative studies and randomized controlled trials included in this review, respectively. Only high quality studies were included into the study.

b. CI of the RR cross the upper border

c. Pooled analyses had a high I2 and significant Chi2

d. Confidence intervals RR cross the borders (i.e. 0.75 and 1.25) in both directions

e. Downgrading due to low sample

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-12-2020

Laatst geautoriseerd  : 01-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle, NVvH
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, Julius Center, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Breda, NIV/NVMO (vanaf december 2018, tot en met september 2020)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvR (tot en met november 2018)
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Dr. M. (Monique Maas), radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (NVvR) (vanaf juni 2019)
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

 

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Medisch oncoloog

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

 

Adviseur Nordic Pharma.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije

Internist-oncoloog

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Monique Maas

Radioloog
NKI, AVL

Redactielid blad IMAGO (onkostenvergoeding)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

S. Dokter (Simone) MSc.

Verpleegkundig specialist MDL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK. In verbrand met de zeer verslechterde gezondheidstoestand en het overlijden van mw A. van Heijst wordt vanaf maart 2020 feedback vanuit het patiëntperspectief gegeven door dr. L. Meerman en mw. M. v.d. Bosch-Scholts.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Volgende:
Gemetastaseerd colorectaalcarcinoom