Neoadjuvante therapie lokaal gevorderd RC

Laatst beoordeeld: 29-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is het effect van neoadjuvante radiotherapie of neoadjuvante chemoradiotherapie ten opzichte van TME chirurgie zonder neoadjuvante therapie bij patiënten met een resectabel cT1-3N0-1 rectumcarcinoom op het gebied van lokale controle, OS en QoL?

Aanbeveling

De aanbevelingen in deze module zijn overgenomen uit de 2014 richtlijn en in 2019 door de werkgroep beoordeeld als actueel. De aanbevelingen zijn eventueel tekstueel aangepast, maar inhoudelijk niet veranderd.

 

Beschouw voor het hoog risico en lokaal vergevorderd rectumcarcinoom (cT2-3 met afstand tot de MRF kleiner of gelijk aan 1 mm of cT4, en/of hoge mate van waarschijnlijk op 4 of meer positieve lymfklieren binnen het mesorectum of positieve lymfklieren buiten het mesorectum op basis van MRI) neo-adjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie als de standaard.

 

Gebruik als chemoradiotherapie een schema met een dosis van 45 tot 50 Gy (in fracties van 1,8 tot 2 Gy) met orale chemotherapie (capecitabine 825 tot 1.000 mg/m2 bid gedurende 5 tot 7 dagen per week gedurende de gehele radiotherapie).

 

Overweeg als alternatief voor chemoradiotherapie bij bijvoorbeeld hoge leeftijd of comorbiditeit een kort schema (25 Gy in fracties van 5 Gy) met uitgestelde chirurgie (interval minimaal 8 weken).

 

Laat de afstand tot de MRF van de primaire tumor leidend zijn in de indicatiestelling voor neo-adjuvante therapie, en niet de afstand van een eventuele pathologische klier tot de MRF.

Overwegingen

Effect van neoadjuvante therapie afhankelijk van het stadium

De stadium onafhankelijke relatieve risicoreductie van ongeveer 50% in lokaal recidief resulteert in een oplopende absolute winst van 1-2% in stadium I tot 8-10% in stadium III voor korte preoperatieve bestraling. Het number needed to treat neemt dus af van 50-100 voor stadium I tot 10-13 voor stadium III.

Voor de gehele groep van patiënten met een resectabel rectumcarcinoom is er geen overlevingsvoordeel gezien van neoadjuvante radiotherapie. Er is echter een stadium onafhankelijke significante stijging van de niet kanker gerelateerde sterfte na neoadjuvante radiotherapie van 5 tot 10% (7; 34). Daarnaast is er in subgroep analyses een stadium afhankelijke daling van kankergerelateerde sterfte. Het uiteindelijke effect op overleving is een niet significante trend naar een overlevingsnadeel voor stadium I die bij toenemend risico omslaat in een significant overlevingsvoordeel voor stadium III.

Concluderend is neoadjuvante radiotherapie pas van toegevoegde waarde vanaf een bepaalde absolute winst in lokaal recidief. Deze drempelwaarde lijkt ongeveer 5% te zijn, dus een a priori risico van 10% lokaal recidief bij TME chirurgie alleen.

 

Klinisch versus pathologisch stadium

De inclusie van alle tot nu toe gerandomiseerde trials naar het effect van neoadjuvante radiotherapie waren niet gebaseerd op klinische MRI stadiëring. De MRI is echter nu standaard geworden voor klinische stadiëring van het rectumcarcinoom. Deze discrepantie maakt het eigenlijk onmogelijk om een op bewijs gebaseerd advies te geven voor een selectieve indicatie van neoadjuvante radiotherapie bij het resectabel rectumcarcinoom.

De stadiumafhankelijke effecten van neoadjuvante therapie gebaseerd op subgroep analyse van de gerandomiseerde studies zijn gebaseerd op pathologisch TNM stadium en pathologische CRM status. MRI is zeer accuraat in het voorspellen van de CRM status, maar weinig accuraat in het voorspellen van de N-status. Daarom kunnen de subgroep analyses niet vertaald worden naar aanbevelingen voor indicatiestelling op basis van klinische stadiëring.

De enige prospectieve cohortserie, met lange termijn uitkomsten van selectieve indicatiestelling voor neoadjuvante radiotherapie op basis van klinische MRI stadiëring, is de MERCURY studie (33). Hierin werd een groep patiënten geselecteerd voor TME chirurgie zonder neoadjuvante radiotherapie op basis van een goed prognostisch profiel op basis van MRI. Dit profiel was gedefinieerd als een afstand tot de mesorectale fascie van >1 mm, een tumorvrij intersfincterisch resectievlak, T1-2 of T3 met een maximale extramurale invasie van 5 mm, en afwezigheid van extramurale vasculaire invasie (EMVI). Het N-stadium werd niet meegenomen als criterium. In de groep die alleen TME chirurgie kreeg (122 van totaal 374 patiënten) bedroeg het lokaal recidief 3% na 5 jaar.

EMVI blijkt een relatief lastig te definiëren kenmerk bij MRI beoordeling door radiologen en wordt in Nederland niet tot weinig gebruikt in de dagelijkse praktijk. Evidente EMVI gaat vaak samen met andere slechte prognostische kenmerken zoals de aanwezigheid van duidelijk pathologische lymfklieren. Om deze redenen is EMVI niet in de criteria voor neoadjuvante therapie opgenomen.

Tot slot zijn er niet gepubliceerde aanwijzingen dat een eventuele pathologische lymfklier die dicht bij de MRF is gelegen niet bepalend is voor de uitkomst. Daarom wordt de afstand tot de MRF bepaald door het primaire rectumcarcinoom en dient dit leidend te zijn voor de indicatiestelling voor neoadjuvante therapie.

 

Keuze voor de verschillende radiotherapie schema’s

Voor het primair resectabel rectumcarcinoom is vanuit de TME studie 5x5 Gy radiotherapie, met kort interval tot chirurgie, de standaard geworden. De onderbouwing van het korte interval tot chirurgie is beperkt, maar hierover zijn wel de meeste gerandomiseerde data beschikbaar. De Stockholm III trial vergelijkt in een 3-armige studie 5x5 Gy met kort interval, 5x5 Gy met uitgestelde chirurgie en lang schema zonder chemotherapie met uitgestelde chirurgie (25). Vanwege de voordelen van downstaging en gemakkelijke logistiek na 5x5 Gy met uitgestelde chirurgie wordt dit ook buiten trial verband in toenemende mate toegepast. Het is echter belangrijk om te realiseren dat dit nog niet met oncologische lange termijn uitkomsten kan worden onderbouwd.

 

Voor wat betreft het verschil tussen 5x5 Gy en chemoradiatie zijn er twee gerandomiseerde trials beschikbaar. In een studie met 312 patiënten met een T3-4 rectumcarcinoom was de acute radiotherapie geassocieerde morbiditeit hoger voor chemoradiatie dan voor 5x5 Gy (18% vs. 3%; p<0,001), met een vergelijkbare ernstige late toxiciteit (10% vs. 7%; p=0,36), zonder significante verschillen in lokale controle of overleving [Bujko 2001]. In de TROG studie [Ngan, 2012], waarin 326 patiënten met een T3N0-2 rectumcarcinoom werden gerandomiseerd tussen 5x5 Gy en chemoradiotherapie, werd geen verschil in driejaars lokaal recidief (7,5% vs. 4,4%; p=0,24), 5-jaars algehele overleving (74% vs. 70%; p=0,62), of late toxiciteit (Graad 3-4: 5,8% vs. 8,2%; p=0,53) gevonden. Voor de aanbeveling om bij een klinisch N2 stadium chemoradiatie toe te passen als neoadjuvante therapie is geen bewijs beschikbaar, maar is gebaseerd op cN2 stadium als algemeen aanvaard criterium voor lokaal vergevorderd rectumcarcinoom.

 

Er zijn enkele observationele cohort studies die laten zien dat 5x5 Gy met uitgestelde chirurgie ook een alternatief kan zijn voor chemoradiatie, bijvoorbeeld bij oudere patiënten of bij ernstige comorbiditeit (12; 26; 27). Ook hiervoor geldt dat de mate van bewijs voor effectiviteit en effect op morbiditeit beperkt is.

 

De optimale wachttijd na chemoradiotherapie is onderdeel van lopende gerandomiseerde studies. De grootste observationele studie met Nederlandse data van de Dutch Surgical Colorectal Audit (DSCA) laat zien dat het hoogste percentage pathologisch complete respons wordt gezien in week 10 tot 11 na de laatste bestraling (32). Hierbij dient te worden opgemerkt dat dit een afspiegeling is van de dagelijkse praktijk waarbij een selectie optreedt op basis van klinische respons, eventueel vastgesteld bij re-stadiëring MRI, waarbij een korter interval wordt gekozen bij non-responders of tekenen van progressie. Het is niet bekend wat het effect van het tijdsinterval tussen radiotherapie en chirurgie is op de oncologische uitkomst, zoals lokaal recidief of overleving.

 

Rol van intra-operatieve radiotherapie

Bij het niet primair resectabele rectumcarcinoom, waarbij na chemoradiatie een radicale resectie niet mogelijk lijkt, wordt in de literatuur de mogelijkheid van intra-operatieve radiotherapie (IORT) beschreven. Er zijn geen gerandomiseerde studies naar de waarde van IORT uitgevoerd, hoewel een aantal cohort studies een goede lokale controle laten zien na IORT. Indien na eerdere behandeling met chemoradiatie, peroperatief een radicale resectie niet mogelijk lijkt, kan intra-operatieve radiotherapie een toegevoegde waarde hebben voor de lokale controle. IORT zou tijdens een MDO overwogen kunnen worden als na optimale neoadjuvante behandeling geen radicale resectie mogelijk lijkt, waarbij de peroperatieve indicatiestelling kan worden ondersteund door vriescoupe onderzoek van het resectievlak.

Inleiding

Hoge lokale recidiefpercentages van suboptimale rectumchirurgie uit het verleden hebben geleid tot de introductie van neoadjuvante radiotherapie. De conclusie van veertien gerandomiseerde studies, gepubliceerd tussen 1975 en 1997, was dat preoperatieve radiotherapie met een biologisch effectieve dosis van 30 Gy of meer de kans op lokaal recidief halveert en de sterfte aan rectumcarcinoom met 5% vermindert, maar ten koste van 4% toename in sterfte aan andere doodsoorzaken (7). In de jaren 90 is in Nederland de TME-chirurgie gestandaardiseerd ingevoerd in de TME-trial, samen met het korte schema neoadjuvante radiotherapie met kort interval tot chirurgie, zoals dit al langer in Scandinavië werd toegepast.

 

Voor de indicatiestelling en keuze van het type neoadjuvante therapie is het belangrijk om onderscheid te maken in het primair resectabel en primair niet-resectabel rectumcarcinoom. De MRI die nu standaard wordt toegepast voor de klinische stadiëring kent een hoge accuratesse voor het vaststellen van de afstand tot de mesorectale fascie (MRF) en groei door de mesorectale fascie (T4) (1; 3). Daarmee kan de kans op een resectie met negatieve CRM goed worden voorspeld en is het klinisch onderscheid tussen primair wel en niet-resectabel met hoge nauwkeurigheid te maken.

Conclusies

Voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom, is er bewijs van hoge kwaliteit dat neoadjuvante radiotherapie (5 x 5 Gy) + TME eenzelfde overleving geeft als TME alleen, tot 10 jaar na behandeling.

Niveau: hoog

 

Voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom is er bewijs van matige kwaliteit dat neoadjuvante radiotherapie (5 x 5 Gy) + TME 5% minder lokale recidieven geeft dan alleen TME, tot vijf jaar na behandeling.

Niveau: matig

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom, neoadjuvante radiotherapie (5 x 5 Gy) + TME bij

  • patiënten met een pathologisch stadium I rectumcarcinoom 0,9% tot 1,3% minder recidieven geeft,
  • bij patiënten met een pathologisch stadium II rectumcarcinoom 1,9% tot 4,5% minder recidieven geeft,
  • en bij patiënten met een pathologisch stadium III rectumcarcinoom 8% tot 10% minder recidieven geeft, drie tot vijf jaar na behandeling, dan alleen TME met eventueel adjuvante chemoradiotherapie

Niveau: zeer laag

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom er geen verschil in kwaliteit van leven is tussen neoadjuvante radiotherapie (5 x 5 Gy) + TME of alleen TME.

Niveau: matig

 

Neoadjuvante patiënten zijn wel vaker incontinent voor feces maar dat beïnvloedt niet de algehele kwaliteit van leven.

Niveau: matig

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom het seksueel functioneren voor neoadjuvante patiënten (5 x 5 Gy + TME) slechter is dan voor patiënten die alleen TME ondergingen.

Niveau: matig

 

Voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom, is er bewijs van matige kwaliteit dat de overleving na neoadjuvante chemoradiatie gelijk is aan de overleving na adjuvante chemoradiatie.

Niveau: matig

 

Voor patiënten met een resectabel rectumcarcinoom, is er bewijs van lage kwaliteit dat er 5% minder lokale recidieven voorkomen na neoadjuvante chemoradiatie in vergelijking met adjuvante chemoradiatie.

Niveau: laag

Samenvatting literatuur

Primair resectabel rectumcarcinoom

Binnen het primair resectabel rectumcarcinoom kan afhankelijk van verschillende factoren een individuele ‘a priori kans’ op lokaal recidief worden geschat op basis van preoperatieve MRI. Deze kans bepaalt de eventuele bijdrage die neoadjuvante radiotherapie kan hebben bij de individuele patiënt. De afstand tot de MRF is hierin mogelijk de belangrijkste. Lokalisatie distaal of ventraal in het rectum resulteert vanwege het relatief dunne of afwezige mesorectum ter plaatse al snel in een bedreigde MRF (afstand ≤1 mm op MRI) en een hogere kans op lokaal recidief. Daarnaast is het T-stadium relevant, waarbij vanaf het T2 stadium de mate van extramurale invasie van het mesorectum bij een T3 stadium de kans op lokaal recidief bepaalt, op MRI is dat nauwkeurig vast te stellen. Ook binnen het N-stadium is er een geleidelijke toename van de kans op lokaal recidief van niet zichtbare klieren op MRI tot multipele zichtbare klieren met een hoge verdenking op metastasen. Tevens heeft de MERCURY-groep het geassocieerde risico laten zien van extramurale vasculaire invasie (EMVI) op MRI.

Het vooraf ingeschatte risico op lokaal recidief bepaalt de eventuele toegevoegde waarde van neoadjuvante radiotherapie. De winst (door reductie van de kans op lokaal recidief en kanker-specifieke overlevingswinst door neoadjuvante radiotherapie) dient afgewogen te worden tegen de radiotherapie geassocieerde morbiditeit en niet kanker gerelateerde mortaliteit. Radiotherapie verhoogde in de TME-trial de kans op fecale incontinentie van 38% naar 62% (21). Voor seksuele problemen zijn deze getallen 56% versus 68% bij mannen en 15% versus 22% bij vrouwen. Naast de darmdysfunctie bij patiënten met een anastomose, geeft radiotherapie een stijging in wondgenezingsstoornissen, zoals verdubbeling van wondcomplicaties na abdominoperineale resectie (6). Hoewel de kans op een naadlekkage niet toeneemt door radiotherapie, lijken de gevolgen van een naadlekkage na radiotherapie wel groter: kleinere kans dat een deviërend ileostoma wordt opgeheven bij een naadlekkage na radiotherapie (8) en kans op persisterende pre-sacrale sinus met fisteling (31).

De afweging tussen de voor- en nadelen van neoadjuvante therapie bij een individuele patiënt met een resectabel rectumcarcinoom kan lastig zijn, vooral bij een intermediair risico en als er geen goede uitspraak te doen is over het N-stadium op basis van pre-operatieve MRI. De afweging dient te worden besproken in het multidiscplinair overleg (MDO). Het betrekken van de patiënt zelf in de uiteindelijke besluitvorming is dan belangrijk, nadat die volledig is geïnformeerd (15). In een aparte bijlage wordt verder ingegaan op volledige informatieverstrekking aan de patiënt.

 

In de literatuur werd gezocht naar het effect van neoadjuvante (chemo)radiotherapie ten opzichte van alleen TME chirurgie bij patiënten met een resectabel rectumcarcinoom op het gebied van morbiditeit, lokale controle, overleving en kwaliteit van leven.

 

Kort schema neoadjuvante radiotherapie (5 fracties van 5 Gy)

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde trials beschreven het effect van neoadjuvante radiotherapie met 5 x 5 Gy ten opzichte van alleen totale mesenteriale excisie (TME) chirurgie bij patiënten met een resectabel rectumcarcinoom: de Nederlandse TME studie en de Medical Research Council (MRC) 07 trial. De Nederlandse TME studie (n=1.805) werd beschreven in zeven relevante artikelen (14; 16; 17; 18; 21; 23; 34). De MRC07 trial (n=1.350) werd beschreven in twee relevante artikelen (30; 35). In deze trial onderging 92% van de patiënten een TME en kregen patiënten die geen tumorvrije resectiemarge hadden postoperatieve chemoradiotherapie indien niet al eerder bestraald. In geen van beide trials vond stadiëring met behulp van MRI plaats.

 

Na vijf jaar kwamen er ongeveer 5% minder lokale recidieven voor in de neoadjuvante groepen van beide trials: 6 vs. 11% (HR 0,47; 95%BI: 0,33-0,68; p<0,01) (23); respectievelijk 5 vs. 12%; (HR 0,39; 95%BI: 0,27-0,58) (30). Subgroep analyses in beide trials, waarbij het effect per pTNM-stadium werd geëvalueerd, lieten het kleinste absolute verschil zien voor patiënten met pathologisch stadium I en het grootste absolute verschil voor patiënten met pathologisch stadium III. Deze verschillen waren niet altijd statisch significant.

 

 

Risico op lokaal recidief na 3 jaar (HR en 95%BI)

[Sebag-Montefiore 2009] (30)

Risico op lokaal recidief na 5 jaar (HR en 95%BI)

[Peeters 2007] (23)

Risico op lokaal recidief na 10 jaar (HR en 95%BI)

[van Gijn 2011] (34)

pTNM I

1,9 vs. 2,8%

(0,68 (0,16–2,81))

0,4 vs. 1,7%

(p=0,09) (nb)

<1% vs. 3%

(p=0,03) (nb)

pTNM II

1,9 vs. 6,4%

(0,29 (0,12–0,67))

5,3 vs. 7,2%

(p=0,33) (nb)

5% vs. 8%

(p=0,21) (nb)

pTNM III

7,4 vs. 15,4%

(0,46 (0,28–0,76))

10,6 vs. 20,6%

(p<0,001) (nb)

9% vs. 19%

(p<0,0001) (nb)

Subgroep analyses uit de Nederlandse TME studie en de Medical Research Council 07 trial naar het verschil in lokale recidieven per TNM stadium

 

Er was geen verschil in overleving tussen de behandelgroepen in beide trials. De hazard ratio´s (HR) voor overleving waren 1,02 (95%BI: 0,83-1,25) na twee jaar (14) en 0,91 na vijf jaar (95%BI: 0,73-1,13) (30). De ziektevrije overleving was 7% hoger in patiënten die neoadjuvante radiotherapie hadden gekregen (74% vs. 67%; HR: 0,76; 95%BI: 0,62-0,94) (30). In subgroep analyses werd geen significant verschil gezien in de 10-jaars overleving voor patiënten met stadium I (65 vs. 72%, p=0,32), stadium II (50 vs. 55%, p=0,24) of stadium III (39 vs. 37%, p=0,53) (34). Wel hadden patiënten met een stadium III rectumcarcinoom en een negatieve resectiemarge na neoadjuvante radiotherapie een betere 10-jaars overleving (HR: 0,76; 95%BI: 0,59-0,98). Bij patiënten met een stadium I of II rectumcarcinoom en een negatieve resectiemarge werd geen significant verschil in 10-jaars overleving gezien (HR: 1,17; 95%BI: 0,86-1,59 respectievelijk 1,19; 95%BI: 0,91-1,56).

 

In beide trials was er geen verschil in de algehele kwaliteit van leven of in de subschalen (activiteit, fysieke symptomen, defecatie, psychisch leed, urine lozing) van de kwaliteit van leven vragenlijsten tot twee jaar na randomisatie. Behalve op de activiteit-subschaal waar patiënten die neoadjuvante therapie kregen, drie maanden na randomisatie slechter scoorden. Hoewel er dus geen verschil tussen behandelgroepen was op de defecatie-subschaal, scoorden patiënten die neoadjuvante therapie kregen uit beide trials slechter op het item ´incontinent voor feces´, ook uit deze subschaal. In beide trials scoorden mannen uit de neoadjuvante groep slechter op vragenlijsten voor seksueel functioneren (17; 35). Mannen uit de neoadjuvante groepen scoorden slechter op zowel de vragen over ejaculatie als op de vragen over een erectie. In de TME-trial scoorden vrouwen ook slechter op een vragenlijst voor seksueel functioneren. Omdat in de MRC07 trial slechts één vijfde van de vrouwen de vragenlijsten voor seksueel functioneren invulde werd deze uitkomst niet gerapporteerd.

 

Neoadjuvante chemoradiotherapie

Drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies evalueerden neoadjuvante chemoradiotherapie vs. adjuvante chemoradiotherapie, bij patiënten met resectabel rectumcarcinoom. De eerste trial uit Duitsland includeerde 823 patiënten en randomiseerde hen tussen neoadjuvante behandeling (50,4 Gy, in fracties van 1,8 Gy/dag + fluorouracil gedurende de 1ste en 5de week + vier vijfdaagse cycli fluorouracil postoperatief (TME)) of hetzelfde regime postoperatief, inclusief een 5,4 Gy boost (28; 29). De tweede trial, uit Korea, includeerde 220 patiënten en randomiseerde tussen neoadjuvante of adjuvante chemoradiotherapie + TME, bestaande uit 50 Gy in 25 fracties + gelijktijdig capecitabine (20). De derde, Turkse trial, includeerde 51 patiënten en randomiseerde tussen neoadjuvante chemoradiatie (4.500-5.040 cGy in 25-28 fracties + 5-fluorouracil + leucovorin) of adjuvante chemoradiatie (5.040 cGy in 30 fracties + 540 cGy boost + 5-fluorouracil + leucovorin) + TME (13). Geen van de trials stadieerde patiënten met behulp van MRI.

 

Er was geen verschil tussen behandelgroepen in overleving na vier tot vijf jaar (HR: 1,04; 95%BI: 0,76-1,43). Er kwamen 5% minder lokale recidieven voor bij de patiënten die een neoadjuvante behandeling kregen (meta-analyse drie trials: -5% (95%BI: -8% tot -2%; I2: 10,5)). Geen van de trials rapporteerde over kwaliteit van leven. Er was geen verschil voor wat betreft de postoperatieve sterfte (0,7% vs. 1,3%, p=0,41) of het aantal postoperatieve complicaties (36% vs. 34%) in de Duitse trial (28). In de Koreaanse trial werd geen behandelingsgerelateerde sterfte gezien (20). In de Duitse trial werden er in de neoadjuvante behandelgroep minder graad 3 en 4 acute toxische effecten gezien (27% vs. 40%; p=0,001) en minder toxische bijwerkingen op de lange termijn (14% vs. 24%; p=0,01) (28).

In de Koreaanse trial was er geen verschil tussen behandelgroepen wat betreft de toxische bijwerkingen (20).

 

Het kwaliteit van bewijs voor overleving was matig. Er werd afgewaardeerd omdat patiënten in de neoadjuvante groepen vaker de volledige radiotherapie (92% vs. 54%) en chemotherapie (89% vs. 50%) kregen, en daarnaast minder vaak geen chemoradiatie kregen (<1% vs. 10%) (28) of hun chemoradiatie vaker afmaakten volgens protocol (93% vs. 74%) (20). Voor lokaal recidief werd daarnaast nog afgewaardeerd omdat deze uitkomst niet geblindeerd werd vastgesteld, waarmee de kwaliteit van bewijs op matig uitkwam.

Primair niet resectabel rectumcarcinoom

Bij een bedreigde MRF (≤1 mm op MRI) of T4 stadium, maar ook bij 4 of meer lymfklieren met verdenking op lymfkliermetastase binnen het mesorectum of positieve lymfklieren buiten het mesorectum is er sprake van een lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Er is dan een indicatie voor neoadjuvante behandeling met als effect verkleining en eventueel stadiumverlaging om een radicale resectie mogelijk te maken. Hoewel er nog geen goede gerandomiseerde data zijn, lijkt een conventioneel radiotherapieschema (gecombineerd met chemotherapie) waarbij downstaging optreedt, voor deze patiënten geïndiceerd. In die gevallen waarbij geen conventioneel chemoradiatie schema gegeven kan worden kan een kort schema (5x5 Gy) met lang wachten toegepast worden. Er zijn inmiddels aanwijzingen in de literatuur dat ook met dit schema downstaging bewerkstelligd kan worden (12; 26; 27) [Pavalkis 2012].

Met betrekking tot het toevoegen van chemotherapie aan conventioneel gefractioneerde radiotherapie hebben twee gerandomiseerde studies laten zien dat toevoeging van chemotherapie aan een conventioneel radiotherapieschema tot een significante vermindering van de lokale recidiefkans leidt (8% vs. 16% en 9% vs. 17%) (4; 11). Er werd geen verbeterde overleving gezien. Chemoradiotherapie ging in deze trials wel gepaard met significant meer bijwerkingen (graad 3 en 4 toxiciteit: 14% vs. 7% en 15% vs. 3%).

Voor een verhoging van de respons na chemoradiotherapie zijn twee gerandomiseerde studies gedaan naar het intensiveren van de chemotherapie ten tijde van de bestraling. In de ACCORD trial werd 45 Gy met capecitabine vergeleken met 50 Gy met capecitabine en oxaliplatin waarbij de pathologische respons in beide groepen vergelijkbaar was met toegenomen toxiciteit voor de groep met oxaliplatin. Daarnaast werd er na een follow-up van drie jaar geen verschil gezien in lokale controle, progressievrije overleving en algehele overleving (9; 10). In de STAR trial werd neoadjuvante chemoradiatie in een totale dosis van 50,4 Gy met 5-FU vergeleken met dezelfde dosis (50,4 Gy), maar dan met de combinatie van 5-FU en oxaliplatin. Ook in deze RCT werd geen verschil in respons gezien met een toename van de acute toxiciteit (2).

Referenties

  1. Al-Sukhni E, Milot L, Fruitman M, et al. Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T category, lymph node metastases, and circumferential resection margin involvement in patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2012 Jul;19(7):2212-23. doi: 10.1245/s10434-011-2210-5.
  2. Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2773-80.
  3. Beets-Tan RG, Beets GL. Local staging of rectal cancer: a review of imaging. J Magn Reson Imaging. 2011 May;33(5):1012-9. doi: 10.1002/jmri.22475. Review.
  4. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al; EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355:1114-23.
  5. Bujko K, Glynne-Jones R, Bujko M. Does adjuvant fluoropyrimidine-based chemotherapy provide a benefit for patients with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann Oncol 2010;21:1743-50.
  6. Bullard KM, Trudel JL, Baxter NN, et al. Primary perineal wound closure after preoperative radiotherapy and abdominoperineal resection has a high incidence of wound failure. Dis Colon Rectum. 2005 Mar;48(3):438-43.
  7. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet. 2001 Oct 20;358(9290):1291-304.
  8. den Dulk M, Smit M, Peeters KC, et al; Dutch Colorectal Cancer Group. A multivariate analysis of limiting factors for stoma reversal in patients with rectal cancer entered into the total mesorectal excision (TME) trial: a retrospective study. Lancet Oncol. 2007 Apr;8(4):297-303.
  9. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 randomized trial in rectal cancer. Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4558-65. doi: 10.1200/JCO.2012.42.8771. Epub 2012 Oct 29.
  10. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1638-44. doi: 10.1200/JCO.2009.25.8376. Epub 2010 Mar 1.
  11. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-5.
  12. Hatfield P, Hingorani M, Radhakrishna G, et al. Short-course radiotherapy, with elective delay prior to surgery, in patients with unresectable rectal cancer who have poor performance status or significant co-morbidity. Radiother Oncol. 2009 Aug;92(2):210-4. doi: 10.1016/j.radonc.2009.04.007. Epub 2009 May 4..
  13. Kaçar S, Varilsüha C, Gürkan A, et al. Pre-operative radiochemotherapy for rectal cancer. A prospective randomized trial comparing pre-operative vs. postoperative radiochemotherapy in rectal cancer patients. Acta Chir Belg. 2008 Sep-Oct;108(5):518-23.
  14. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638-46.
  15. Kennedy ED, Schmocker S, Victor C, et al. Do patients consider preoperative chemoradiation for primary rectal cancer worthwhile? Cancer. 2011 Jul 1;117(13):2853-62. doi: 10.1002/cncr.25842. Epub 2011 Jan 10.
  16. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kapiteijn E, et al. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Apr 1;55(5):1311-20.
  17. Marijnen CAM, Velde CJH, van de Putter H, et al. Impact of Short-Term Preoperative Radiotherapy on Health-Related Quality of Life and Sexual Functioning in Primary Rectal Cancer: Report of a Mulitcenter Randomized Trial. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1847-58.
  18. Lange MM, Maas GP, Marijnen CAM, et al. Urinary dysfunctioning after rectal cancer treatment is mainly cased by surgery. Br J Surg. 2008 Aug;95(8):1020-8. doi: 10.1002/bjs.6126.
  19. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33. doi: 10.1200/JCO.2012.42.9597. Epub 2012 Sep 24
  20. Park MJ, Kim SH, Lee SJ, et al. Locally advanced rectal cancer: added value of diffusion-weighted MR imaging for predicting tumor clearance of the mesorectal fascia after neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy. Radiology. 2011 Sep;260(3):771-80. doi: 10.1148/radiol.11102135
  21. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol 2005 Sep 1;23(25):6199-206.
  22. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6199-206.
  23. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al; Dutch Colorectal Cancer Group.The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007 Nov;246(5):693-701.
  24. Peterson MS, Baron RL, Murakami T. Hepatic malignancies: usefulness of acquisition of multiple arterial and portal venous phase images at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging. Radiology. 1996 Nov;201(2):337-45.
  25. Pettersson D, Cedermark B, Holm T, et al. Interim analysis of the Stockholm III trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2010 Apr;97(4):580-7. doi: 10.1002/bjs.6914.
  26. Pettersson D, Holm T, Iversen H, et al. Preoperative short-course radiotherapy with delayed surgery in primary rectal cancer. Br J Surg. 2012 Apr;99(4):577-83. doi: 10.1002/bjs.7796. Epub 2012 Jan 12.
  27. Radu C, Berglund A, Påhlman L, et al . Short-course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer - a retrospective study. Radiother Oncol. 2008 Jun;87(3):343-9. Epub 2008 Feb 21.
  28. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731-40.
  29. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1926-33. doi: 10.1200/JCO.2011.40.1836. Epub 2012 Apr 23.
  30. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):811-20. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60484-0.
  31. Sloothaak DA, Buskens CJ, Bemelman WA, et al. Treatment of chronic presacral sinus after low anterior resection. Colorectal Dis. 2013 Jun;15(6):727-32. doi:10.1111/codi.12094.
  32. Sloothaak DA, Geijsen DE, van Leersum NJ, et al; Dutch Surgical Colorectal Audit. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013 Jun;100(7):933-9. doi: 10.1002/bjs.9112. Epub 2013 Mar 27.
  33. Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, et al. MERCURY study group. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone: a prospective, multicenter, European study. Ann Surg. 2011 Apr;253(4):711-9. doi: 10.1097/SLA.0b013e31820b8d52.
  34. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al; Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70097-3. Epub 2011 May 17.
  35. Stephens RJ, Thompson LC, Quirke P, et al. Impact of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients' quality of life: data from the Medical Research Council CR07/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2010 Sep 20;28(27):4233-9. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5264. Epub 2010 Jun 28.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2019

Laatst geautoriseerd : 29-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/ Meppel, NVvH
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NIV
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvR (tot en met november 2018)
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • L.L. (Lesly) Koet MSc., verpleegkundig specialist, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, V&VN

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Internist-oncoloog / Hoofd afdeling medische oncologie AMC Amsterdam

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. J. (Jaap) Stoker

 

Radioloog / Afdelingshoofd Radiologie en Nucleaire Geneeskunde AMC Amsterdam / Divisievoorzitter Beeldvormende Specialismen & Onderzoeks- en Behandelcentrum AMC Amsterdam

Lid van de KWF Adviesraad

 

Beoordelingscommissie Ontwikkeling & Praktijk: het beoordelen van wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke bestedingen (onbetaald).

Voor Robarts: clinical trials op het gebied van MRI m.b.t. de ziekte van Crohn (niet relevant voor de richtlijn).

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

L.L. (Lesly) Koet MSc.

 

Verpleegkundig specialist GE-chirurgie

Geen.

Kernlid werkgroep SIG GE van de V&VN, werkgroep CRC

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.