Locoregionaal recidief rectumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welke diagnostiek is geïndiceerd voor de diagnose locoregionaal recidief rectumcarcinoom (LRRC), wat bepaalt de keuze van behandeling, en welke (multimodale) behandeling met curatieve intentie geeft de beste uitkomsten?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Moet er histologische of cytologische bevestiging plaatsvinden voor de diagnose LRRC?
- Hoe moet (re)stadiëring van het LRRC worden verricht en waar moet verslaglegging aan voldoen?
- Is er een indicatie voor neoadjuvante systemische therapie bij het (potentieel) resectabel LRRC, en waaruit zou deze behandeling moeten bestaan?
- Wat is de indicatie voor neoadjuvante (re-)chemoradiotherapie bij het (potentieel) resectabel LRRC en hoe moeten doelvolumes gedefinieerd worden?
- Hoe moet een chirurgische resectie van een LRRC verricht worden?
- Wat is de indicatie voor intra-operatieve radiotherapie bij het LRRC en wat is het optimale interval tussen neoadjuvante chemoradiotherapie en intraoperatieve radiotherapie?
- Is er een indicatie voor adjuvante therapie?
- Welke lokale behandelopties zijn er voor LRRC in de palliatieve setting?
Aanbeveling
Bespreek alle patiënten met een locoregionaal recidief rectumcarcinoom in het MDO van een expertisecentrum, waarbij ten minste een radioloog, chirurg, radiotherapeut, en internist-oncoloog aanwezig zijn.
Beschouw een suspecte en/of groeiende laesie op MRI, in combinatie met een suggestieve PET-CT en/of stijgend CEA en MDO-consensus voldoende voor de diagnose locoregionaal recidief rectumcarcinoom. Verricht in overige gevallen een histologisch biopt.
Verricht locoregionale stadiëring middels T2-gewogen MRI met DWI, conform het protocol voor primaire stadiëring rectumcarcinoom. Let hierbij op dat het recidief volledig in het field of view wordt meegenomen en vermijd angulatie.
Kies tussen herhaling van de MRI of CT na 3 maanden of direct een PET-CT bij blijvende twijfel over de diagnose lokaal recidief.
Verricht bij de diagnose van een locoregionaal recidief rectumcarcinoom een CT-thorax-abdomen voor het beoordelen van afstandsmetastasen.
Verricht na elke neoadjuvante behandeling locoregionale restadiëring middels MRI en restadiëring op afstand middels CT-thorax abdomen.
Zie af van in opzet curatieve chirurgie bij patiënten met irresectabele ziekte bij restadiëring of nieuwe afstandsmetastasen.
Geef in het restadiëringsverslag een inschatting van de mate van respons en resttumor en beschrijf de relatie van de resttumor en fibrose met (alle) omliggende structuren.
Behandel alle radiotherapie-naïeve patiënten met een (potentieel) resectabel LRRC met neoadjuvante chemoradiotherapie (25x2Gy of 28x1.8Gy i.c.m. capecitabine (825mg/m2 bid)).
Behandel alle patiënten met een (potentieel) resectabel LRRC die eerder radiotherapie in het kleine bekken hebben ondergaan met re-irradiatie (15x2Gy i.c.m. capecitabine (825mg/m2 bid)).
Maak bij het intekenen van locoregionale recidieven (zowel re-irradiatie als RT-naïef) gebruik van de consensusrichtlijn voortkomend uit een intekenstudie met Nederlandse expertise centra (Piqeur, 2022). Streef hierbij naar het volledig meenemen van chirurgische risicogebieden voor R1-resectie in de radiotherapeutische doelgebieden.
Geef buiten studieverband geen neoadjuvante systemische therapie of immunotherapie bij patiënten met LRRC.
Verwijs alle patiënten met een locoregionaal recidief rectumcarcinoom voor chirurgische resectie naar een expertisecentrum.
Verricht alleen een chirurgische resectie bij patiënten waar een R0-resectie haalbaar wordt geacht.
Overweeg IORT indien positieve of krappe resectiemarges verwacht worden.
Verricht geen debulking chirurgie bij patiënten met een verwachte R2-resectie.
Overweeg bij patiënten met oligometastasen en een gunstig beloop een lokale behandeling.
Overweeg chemoradiotherapie bij patiënten met een irresectabel locoregionaal recidief rectumcarcinoom voor lokale controle en symptoombestrijding.
Geef geen adjuvante systemische therapie of radiotherapie na R0/R1 resectie van een locoregionaal recidief rectumcarcinoom.
Overwegingen
De rol van expertisecentra
De beoordeling van patiënten met (verdenking op) locoregionaal recidief rectumcarcinoom behoort te gebeuren in een gespecialiseerd MDO, gezien de complexe behandeling, de heterogene patiëntenpopulatie en de zeer beperkte data voor alle uiteengezette deelvragen. In meerdere internationale richtlijnen wordt geadviseerd om radiologische beoordeling van uitgebreidheid en resectabiliteit te laten plaatsvinden in een daartoe uitgerust expertise centrum, met ten minste radiologische en chirurgische expertise op het gebied van het LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022). Het bespreken van patiënten bij een gespecialiseerd MDO leidt ertoe dat de oncologische uitkomsten verbeteren (Gao, 2021; Zhao, 2012). De NVvH beroepsnorm stelt de eis dat er in het opererend centrum expertise is in het uitvoeren van multiviscerale resecties.
Diagnostiek en stadiëring
Voor het stellen van de diagnose LRRC wordt een suspecte en/of groeiende laesie op MRI, in combinatie met een stijgend CEA of een suggestieve PET-CT, en MDO-consensus voldoende geacht in internationale consensusrichtlijnen (Beyond TME Collaborative, 2013). Ook in de Nederlandse praktijk wordt histologische bevestiging van de diagnose LRRC vaak achterwege gelaten. In tegenstelling tot primaire tumoren, presenteren lokaal recidieven zich overwegend op extra-luminale locaties. Het verkrijgen van een representatief tumorbiopt kan daarom zeer belastend zijn voor patiënten en het vereist voldoende (radiologische) expertise. Daarnaast is er een hoog risico op het verkrijgen van fout-negatief materiaal, met name in tumoren die op beeldvorming moeilijk zichtbaar zijn, bijvoorbeeld bij tumoren gelegen in fibrose. Het verkrijgen van histologie kan ingezet worden bij twijfel over de diagnose LRRC, met als alternatief het herhalen van MRI en CEA na 3 maanden.
Locoregionale stadiëring
MRI is de standaard modaliteit voor locoregionale beoordeling van een LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Ganeshan, 2019; Inoue, 2023; Grazzini, 2023). De T2 gewogen MRI heeft een hoge sensitiviteit (80-91%), specificiteit (86-100%), positief- en negatief voorspellende waarde (respectievelijk 100% en 89%) en nauwkeurigheid (95%) voor het vaststellen van een LRRC (Rokan, 2021; Pennings, 2019). Vanwege vaak uitgebreide eerdere chirurgie en/of bestraling in het kleine bekken, kan de aanwezigheid van fibrose een radiologische uitdaging vormen bij locoregionale stadiëring. De MRI heeft een hoge negatief voorspellende waarde voor tumorinvasie in omliggende structuren, maar ten gevolge van moeilijke differentiatie tussen fibrose en tumor is de positief voorspellende waarde wisselend (53-100%) (Ganeshan, 2019; Dresen, 2010). Enkele retrospectieve studies hebben aangetoond dat het toevoegen van DWI kan leiden tot een verbeterde specificiteit en interobserver agreement ten opzichte van T2 gewogen beelden alleen, met name als er op basis van de T2-gewogen beelden geen uitspraak gedaan kan worden over de aanwezigheid van een recidief (Javadrashid, 2021; Lambregts, 2011). De DWI toont ook meerwaarde om tumor te herkennen in postoperatieve fibrose (Inoue, 2023; Grosu, 2016; Molinelli, 2018).
Mucineuze tumoren zijn eveneens moeilijk te stadiëren, omdat deze door de hoge signaalintensiteit op T2-gewogen beelden en verminderde aanwezigheid of afwezigheid van diffusierestrictie soms moeilijk te herkennen of af te grenzen zijn ten opzichte van postoperatieve veranderingen (Inoue, 2023; Sinaei, 2013).
Voor de locoregionale stadiëring middels MRI kan hetzelfde protocol gebruikt worden als voor het primair rectumcarcinoom, als beschreven in module 2.4: Locoregionale stadiëring rectumcarcinoom. Voor de acquisitie van de MRI is het van belang aandacht te hebben voor de locatie van het lokaal recidief, omdat het field of view vaak aangepast dient te worden ten opzichte van het standaard field of view van een MRI voor rectumcarcinoom. Gezien de variatie in locaties van lokaal recidieven, wordt geadviseerd de MRI niet te anguleren, in tegenstelling tot een MRI in het kader van stadiëring en restadiëring van primair rectumcarcinoom.
Bij patiënten waarbij er twijfel bestaat over de diagnose LRRC zou een 18F-FDG-PET-CT meerwaarde kunnen bieden, met name ten opzichte van een CT-thorax-abdomen (Maas, 2011; Hagemans, 2020). Een gepoolde analyse van Yu et al (2015) van 26 studies naar het gebruik van PET-CT toonde een hoge sensitiviteit en specificiteit van 94% voor het opsporen van een lokaal recidief (AUC 0.98) (Yu, 2015). Ook systematische reviews van Maas et al. en Lu et al. toonde eenzelfde verbeterde sensitiviteit en specificiteit van FDG-PET en FDG-PET/CT t.o.v. contrast-CT voor het vaststellen van een lokaal recidief (Maas, 2011; Lu, 2013). In enkele internationale richtlijnen wordt de PET-CT dan ook geadviseerd bij patiënten waar twijfel bestaat over de diagnose, bijvoorbeeld bij een stijgend CEA zonder substraat op CT (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). De beperkingen van een PET-CT liggen echter in het vaststellen van kleine laesies en vals positieven ten gevolge van infectieuze of inflammatoire oorzaken (Pennings, 2019). Ook is er risico op vals negatieven, met name bij mucineuze tumoren ten gevolge van een lagere cel dichtheid en mucineproductie (Rokan, 2021). Het gebruik van de [18F]FDG-PET/MRI zou in de toekomst van meerwaarde kunnen zijn voor deze patiëntengroep, gezien er in de eerste cohorten een hoge sensitiviteit (94%), specificiteit (94%) en nauwkeurigheid (94%) wordt gerapporteerd gezien voor detectie van LRRC (n=44), alsook een hoge sensitiviteit voor het opsporen van afstandsmetastasen 96% (Crimi, 2021). Op dit moment is er echter onvoldoende onderbouwing voor het gebruik van hybride PET-MRI.
Beoordeling van afstandsmetastasen
De standaard modaliteit voor het beoordelen van afstandsmetastasen is voor LRRC-patiënten de CT-thorax-abdomen met contrast, conform bij het primair rectumcarcinoom. Voor adviezen t.a.v. het beoordelen van afstandsmetastasen wordt verder verwezen naar Hoofdstuk 2.5: Detectie synchrone metastasen, en Hoofdstuk 2.6: Aanvullende beeldvorming bij aangetoonde metastasen op afstand.
Restadiëring en responsbeoordeling
Er wordt geadviseerd na neoadjuvante behandeling opnieuw te stadiëren, zowel locoregionaal als op afstand, vanwege de prognostische waarde van responsbeoordeling, de consequenties voor radiotherapeutische en chirurgische behandeling en met name ook voor het selecteren van patiënten waarbij er geen overlevingswinst meer verwacht wordt van uitgebreide lokale chirurgische resectie. Dit is het geval bij verwachte irradicaliteit (R2-resectie) en bij afstandsmetastasen. In een cohort van Hagemans et al. worden 447 LRRC-patiënten beschreven, waarvan 244 begonnen aan een curatief traject (Hagemans, 2020). In dit cohort vielen na neoadjuvante therapie 51 patiënten af voor de geplande curatieve resectie (21%). In het merendeel (n=32) was de reden nieuw gediagnosticeerde afstandsmetastasen (63%) na neoadjuvante therapie, bij 12 was er (alsnog) sprake van irresectabele ziekte (14%) en bij 7 was er sprake van klinische achteruitgang (14%). Het besparen van chirurgische morbiditeit in deze groep met prognostisch ongunstige kenmerken is de belangrijkste reden voor restadiëring van lokaal recidief en afstandsmetastasen na neoadjuvante therapie.
Voor de planning van de chirurgische behandeling is een responsevaluatie middels MRI van groot belang. Mogelijkerwijs zou responsbeoordeling na voorbehandeling ook prognostische informatie kunnen geven, hoewel de nauwkeurigheid hiervan nog weinig onderzocht is in het LRRC. Tot op heden is er slechts 1 cohortstudie uit 2022 naar het gebruik van de MRI-tumorregressiegraad (mrTRG) voor responsbeoordeling bij LRRC-patiënten (n=124) (Voogt, 2022). Er werd een hoge positief voorspellende waarde van 95% gezien voor het beoordelen van een goede respons (Mandard 1-2), mits de beoordeling werd gedaan door een expert radioloog. Onderstadiëring van respons werd vrijwel niet gezien, maar overstadiëring werd in 17% gezien bij het gebruik van een mrTRG t.o.v. de pathologische tumorregressiegraad (pTRG). Verder werd ook een matige interobserver variatie gezien tussen de radiologen, waardoor de reproduceerbaarheid van de mrTRG nog ter discussie staat. Het is waarschijnlijk dat het opbouwen van voldoende radiologische expertise essentieel is voor een juiste responsbeoordeling. Op dit moment is de mrTRG nog onvoldoende onderzocht bij het LRRC om formeel aan te raden in de klinische praktijk. Er wordt wel sterk aangeraden om een inschatting van de respons te geven op basis van de T2-gewogen en diffusie-gewogen series. Hierbij dient de mate van respons of progressie beschreven te worden. De mate van restfibrose is ook van belang om te beschrijven, omdat beperkte gebieden met resttumor in fibrose doorgaans niet kunnen worden uitgesloten. De (rest)fibrose is dan ook leidend voor het chirurgisch plan.
Ook het gebruik van de PET-CT t.b.v. responsevaluatie bij het LRRC is slechts in 1 cohort beschreven (n=104) (van Zoggel, 2022). Er werd een positief voorspellende waarde van 63% voor een major respons (pTRG 1-2), 43% voor een partiële respons (pTRG 3) en 36% voor een slechte respons (pTRG 4-5) gerapporteerd. In 45% van de patiënten werd de respons o.b.v. PET-CT juist beoordeeld, maar in 32% onderschat en in 23% overschat. Daarnaast zijn er geen data over de voorspellende waarde van PET-CT in het bepalen van een pCR, wat mogelijk therapeutische consequenties zou kunnen hebben. De PET-CT lijkt dan ook op zichzelf onvoldoende om klinische besluitvorming op te baseren. Ook de waarde van de PET-CT in aanvulling op MRI t.b.v. responsevaluatie is onvoldoende onderzocht om aanbevolen te kunnen worden.
Gezien het ontbreken van prospectieve data over het ideale interval tot responsbeoordeling, wordt geadviseerd hierin de richtlijn restadiëring na neoadjuvante therapie voor het primair rectumcarcinoom te volgen.
Classificatie en verslaglegging van LRRC
Er zijn classificatiesystemen voor LRRC beschreven in de literatuur, maar deze zijn nog onvoldoende prospectief gevalideerd voor de klinische praktijk. Wel is het aannemelijk dat een mate van standaardisering van verslaglegging en classificatie zou kunnen bijdragen aan de kwaliteit van behandeling voor patiënten met een LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Rokan, 2021; Ganeshan, 2019). Daarnaast is een uitgebreide beschrijving van betrokken structuren van groot belang voor het beoordelen van resectabiliteit, het plannen van chirurgie en het bepalen van radiotherapeutische doelvolumes (PelvEx Collaborative, 2022). Een voorstel voor een te gebruiken checklist wordt hieronder beschreven (aangepast vanuit de PelvEx II studie)(Voogt, 2021).
Checklist voor radiologische verslaglegging
- Eerdere chirurgie: LAR; APR; Anders, namelijk…
- Focaliteit (aantal laesies)
- Grootte (indien multifocaal tot 3 target laesies)
- Type tumor: mucineus; solide; fibrotisch; anders, namelijk…
- Begrenzing: goed gedefinieerd; lobulair/gespiculeerd; irregulair
- Veneuze invasie (mrEMVI): ja; nee
- Pathologische lymfeklieren: ja; nee
- Indien ja: centraal; lateraal; inguinaal; para-aortaal; aantal suspecte klieren; langste korte-as diameter
- Abces aanwezig: ja; nee
- Primair betrokken compartiment: centraal; anterieur; posterieur; lateraal
- Compartimenten
- Centraal betrokken organen/structuren
- Anastomose: ja; nee; niet van toepassing
- M. levator ani: links; rechts; beide; nee
- M. puborectalis: links; rechts; beide; nee
- Sfincter complex: ja; nee
- M. gluteus: links; rechts; beide; nee
- Perineum: ja; nee
- Anterieur betrokken organen/structuren
- Vagina; anterieur wand; posterieure wand; introïtus; portio; nee; niet van toepassing
- Cervix: ja; nee; niet van toepassing
- Uterus: ja; nee; niet van toepassing
- Ovaria: links; rechts; beide; nee; niet van toepassing
- Prostaat: ja; nee; niet van toepassing
- Vesciulae seminalis; links; rechts; beide; nee; niet van toepassing
- Blaas: blaas dak; trigonum; nee; niet van toepassing
- Peritoneum: ja; nee
- Dunne darm: Ja; nee
- Colon: Ja; nee
- Omentumplastiek: ja; nee; niet van toepassing
- Overig (bijvoorbeeld VRAM): ja; nee; niet van toepassing
- Posterieur
- Meest craniale extensie: L5; S1; S2; S3; S4; S5; Os Coccygis
- Betrokken organen/structuren
- Presacrale fascie: ja; nee
- Periost/cortex: ja; nee
- Beenmerg: ja; nee
- Neuroforamen S1-S2: ja; nee
- Neuroforamen S3-S5: ja; nee
- Lateraal
- Hoogte: boven m. piriformis; ter hoogte van m. piriformis, onder m. piriformis
- Locatie: (vooral) binnen de laterale pelviene fascie; ter hoogte van de laterale pelviene fascie; (vooral) buiten de laterale pelviene fascie
- Betrokken organen/structuren
- Ureter: links; rechts; beide; nee
- N. ischiadicus: ja; nee
- Plexus lumbosacralis: ja; nee
- Wortels S1-S2: ja; nee
- Wortels S3-S5: ja; nee
- Sacrospinaal ligament: links; rechts; beide; nee
- M. piriformis: links; rechts; beide; nee
- Obturatorloge: links; rechts; beide; nee
- Vaten
- V. iliaca communis: links; rechts; beide; nee
- A. iliaca communis: links; rechts; beide; nee
- V. Iliaca interna: links; rechts; beide; nee
- A. Iliaca interna: links; rechts; beide; nee
- V. Iliaca externa: links; rechts; beide; nee
- A. Iliaca externa: links; rechts; beide; nee
- Centraal betrokken organen/structuren
- (Indien van toepassing) Evaluatie na chemotherapie/chemoradiotherapie
- Algehele respons
- Slechte respons: minimale volumereductie, duidelijke resterende solide massa op T2W en/of hoog signaal op DWI
- Goede respons: duidelijke volumereductie, overwegend fibrose met beperkt heterogeen signaal op T2W en/of focaal hoog signaal op DWI
- Complete of (bijna) complete respons: duidelijke volumereductie, homogene fibrose, geen hoog signaal foci op DWI
- Progressie
- Uitgebreidheid van restfibrose en betrokkenheid van omliggende structuren (op basis van eerdergenoemde checklist)
- (Resterende) suspecte lymfeklieren: ja; nee
- Indien ja; hoeveel suspecte lymfeklieren zichtbaar en op welke locatie?
- Algehele respons
Systemische therapie
Er zijn tot op heden geen gepubliceerde prospectieve klinische trials die de waarde van inductie- of consolidatiechemotherapie bij het LRRC onderzoeken. Er zijn 3 retrospectieve cohortstudies die het effect van inductiechemotherapie (IC) bij het LRRC beschrijven (Voogt, 2020; Kusters, 2016; van Zoggel, 2018). Hierin wordt onder andere gerapporteerd dat IC de kans op een R0 resectie en pCR kan vergroten, welke beide beschreven zijn als belangrijke prognostische factoren bij het LRRC. Daarnaast is er een vergelijkende cohortstudie die up-front chirurgie vergelijkt met multimodale behandeling (Nordkamp, 2022).
De meest recent gepubliceerde cohortstudie (2023), laat gunstige resultaten zien bij 345 geopereerde patiënten met LRRC, behandeld tussen 2004 en 2020 (Nordkamp, 2023). Er wordt een pCR percentage gerapporteerd van 30% bij patiënten behandeld met IC en full-course CRT, 17% bij IC en re-irradiatie, 17% bij alleen full-course CRT en 9% bij alleen re-irradiatie. Verder wordt een significant verbeterde OS (3-jaar OS 77% vs 51%, HR 0.41, p<0.001), verbeterde DFS (3-jaar DFS 56% vs 26% (p<0.001) en verbeterde LRFS (3-jaar LRFS 82% vs 44%, p<0.001) gezien bij patiënten met een pCR t.o.v. patiënten zonder pCR.
Een vergelijkende retrospectieve cohortstudie tussen twee expertisecentra met verschillende behandelstrategieën toont dan weer geen verschil in oncologische uitkomsten. Hierin worden 184 patiënten beschreven, waarvan 84 met inductiechemotherapie werden behandeld, 100 zonder. R0% was niet verschillend (IC+71,4%, IC- 79%, p=0,302), en ook in OS, LRFS of MFS werd geen verschil gezien (resp. p=0.325, p=0.410, p=0.205) (Nordkamp, 2023).
Op basis van de huidige data is niet te zeggen of de betere uitkomsten toe te schrijven zijn aan de inductiechemotherapie, of aan betere patiënten selectie en a priori gunstigere tumorbiologie. Tevens zijn de negatieve gevolgen van IC, zoals toxiciteit en uitstel van CRT en chirurgische behandeling bij progressie onder chemotherapie nog onvoldoende onderzocht. Ook worden er in geen van de genoemde studies uitspraak gedaan over hoeveel patiënten afvallen gedurende de voorbehandeling. Om deze vragen te beantwoorden zijn prospectieve data noodzakelijk.
Immunotherapie
Er zijn op het gebied van (neoadjuvant) immunotherapie snelle ontwikkelingen bij het colorectaal carcinoom, met name bij patiënten met mismatch repair deficiënte (dMMR) tumoren. Een recent gepubliceerde prospectieve fase-2 studie in het stadium 2-3 dMMR primair rectumcarcinoom (n=16, waarvan 12 in follow-up) toonde een klinische complete respons percentage van 100% (BI 74-100%) na 9 cycli dostarlimab (500mg per 3 weken, intraveneus). Zowel CRT als TME-chirurgie werd bij alle 12 patiënten achterwege gelaten. Op het moment van publicatie waren er bij geen van de 12 patiënten in de follow-up aanwijzingen voor ziekteprogressie (mediane FU 12 maanden, range 6-25)(Cercek, 2022).
Hoewel er geen publicaties zijn over het gebruik van (neoadjuvant) immunotherapie bij het LRRC, is het aannemelijk dat er voor (met name) dMMR patiënten een gunstig effect zou kunnen zijn van (neoadjuvant) immunotherapie. Er is nu echter geen rechtstreeks bewijs voor de inzet van neoadjuvant immunotherapie voor deze patiëntengroep (zowel dMMR als MMR proficiënt). Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan ten aanzien van het gebruik van immunotherapie voor het LRRC.
Chemotherapie in de palliatieve setting:
Er is tot op heden geen data over het bewerkstelligen van langdurige lokale controle met behulp van chemotherapie. Wel is er een retrospectieve cohortstudie uit 2015 dat laat zien dat het percentage locoregionale respons op chemotherapie na re-irradiatie significant minder is dan het percentage respons van afstandsmetastasen welke niet in bestraald gebied liggen (10% versus 41% respectievelijk, p=0.034) (Alberda, 2015). Dit suggereert een afgenomen locoregionale werkzaamheid van chemotherapie na uitgebreide bestraling in het kleine bekken, mogelijk ten gevolge van een andere vascularisatie na eerdere chirurgie en radiotherapie, dan wel ten gevolge van rigide fibrose. Dit suggereert dat chemotherapie ter locoregionale palliatie niet zinvol is bij patiënten na uitgebreide voorbehandeling middels radiotherapie.
Behoudens deze data zijn er beperkte gegevens over het gebruik van chemotherapie voor locoregionale controle bij het LRRC. Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan over het gebruik van chemotherapie met als doel locoregionale controle.
Voor het gebruik van chemotherapie in de palliatieve setting bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, wordt verwezen naar de desbetreffende module over gemetastaseerd CRC.
Chemoradiotherapie (CRT)
CRT bij het LRRC kan voor verschillende indicaties worden ingezet, namelijk (1) preoperatieve downstaging bij patiënten die (mogelijk) in aanmerking komen voor een curatieve resectie en (2) voor lokale controle dan wel symptoomreductie in de palliatieve setting.
Bij het gebruik van CRT worden twee patiëntengroepen onderscheiden, namelijk RT-naïeve patiënten en patiënten die re-irradiatie ondergaan. Deze patiëntengroepen verschillen niet alleen in behandelmogelijkheden, maar zijn prognostisch ook verschillend. Adviezen worden dan ook voor beide groepen apart geformuleerd. De verhouding RT-naïeve patiënten versus reeds bestraalde patiënten ligt in recente cohorten op ongeveer 30:70 (Nordkamp, 2022).
Het best beschreven gebruik van CRT voor LRRC is in de neoadjuvante setting. Neoadjuvante CRT (nCRT) wordt gebruikt ten behoeve van preoperatieve downstaging, om de kans op een radicale (R0) resectie te vergroten, wat de best beschreven prognostische factor voor OS is in de behandeling van het LRRC (Gao, 2021; Tanis, 2013; van der Meij, 2016; Hagemans, 2020; Guren, 2014; Fadel, 2022). Dit kan bij a priori resectabele, maar ook irresectabele patiënten overwogen worden, om zo alsnog een R0 resectie te faciliteren. Ook de kans op het behalen van een pCR kan een aanvullend argument zijn voor het gebruik van nCRT (9% na re-irradiatie, 17% na full-course CRT) (Nordkamp, 2023). Het merendeel van de beschikbare data bestaat uit retrospectieve cohorten, met enkele single-arm prospectieve studies.
Voor patiënten die full-course CRT kunnen ondergaan, zijn er verschillende retrospectieve cohorten die een voordelig effect laten zien, niet alleen op R0%, maar ook op oncologische uitkomsten. In een studie verricht door Bosman et al. werd 63% R0 resectie bereikt na full-course CRT en een significant verbeterde LRFS (p=0.002) ten opzichte van patiënten die geen voorbehandeling ondergingen (Bosman, 2014). Verder was er een trend richting een verbeterde OS (p=0.062). Een cohortstudie van Dijkstra et al. laat vergelijkbare uitkomsten zien in een recentere Nederlandse populatie, met 68% R0 resectie na full-course CRT, een 5-jaars OS van 32% en een DFS van 26% (Dijkstra, 2021). Het gebruik van nCRT wordt dan ook aangeraden bij patiënten met LRRC, zowel bij a priori resectabele patiënten, als bij patiënten waar preoperatieve downstaging noodzakelijk is voordat resectie verricht kan worden. Dit is in lijn met de verschillende internationale consensus-richtlijnen, die 50Gy nCRT aanbevelen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017).
Bij patiënten die reeds bestraald zijn geweest in het kleine bekken, is het gebruik van chemoreirradiatie (15x2Gy) een mogelijkheid. Er wordt er in verschillende studies een verhoogd R0% gerapporteerd, zoals in de cohorten beschreven door Bosman et al. en Holman et al (Bosman, 2014; Owens, 2018; Holman, 2017). Beide studies laten een verhoogd R0% zien na chemo re-irradiatie t.o.v. up-front chirurgie (respectievelijk 56% vs 42% (p<0.001) en 43% vs 26% (p=0.001)), maar laten geen verschil zien in oncologische uitkomsten zoals LRFS of OS. Sun et al. toont verder aan dat a priori irresectabele LRRCs, behandeld met nCRT (30-36Gy) in 25% alsnog kunnen toekomen aan chirurgische resectie, waarvan ook 16/18 R0 (Sun, 2012). Hoewel er dus nog geen significant verband aangetoond kan worden tussen chemoreirradiatie en verbeterde oncologische uitkomsten, is er wel bewijs voor chemoreirradiatie ten behoeve van preoperatieve downstaging en een verhoogde kans op een R0 resectie.
Het gebruik van re-irradiatie blijft vanwege toxiciteitsbezwaren in de internationale literatuur controversieel, hoewel het in de ESMO-richtlijn en Beyond-TME richtlijn ter overweging wordt genoemd (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). De meest recente data suggereren echter dat re-irradiatie veilig is. Toxiciteit varieert tussen cohorten, maar in de acute setting is ³Gr3 toxiciteit tot 31% gerapporteerd (Guren, 2014; van der Meij, 2016; Lee, 2019; Owens, 2017). Deze toxiciteit wordt met name gezien bij oudere cohorten (<2000) of bij patiënten met irresectabele tumoren die met hogere doseringen (40Gy) dan in Nederland gebruikelijk werden bestraald (Lingareddy, 1997; Cai, 2014). Hetzelfde wordt gezien ten aanzien van late toxiciteit, met gerapporteerde ³Gr3 toxiciteit van 0-48% (Tao, 2017; Haddock, 2001; Koom, 2012). Daarnaast is er op basis van een grote retrospectieve cohortstudie (n=377) geen verschil gezien in postoperatieve complicaties tussen patiënten overwegend behandeld met totale neoadjuvante therapie versus (alleen) up-front chirurgie (32% versus 30%, p=0.742) (Nordkamp, 2022).
Ten slotte lijkt de toxiciteit van chemoreirradiatie in de tijd af te nemen, door een ontwikkeling van bestralingstechnieken, waardoor omliggende organen beter gespaard kunnen worden. Dit wordt ook beschreven in een review door Guren et al., waarin behandelonderbrekingen of -stops afnemen van >30% in de eerste (chemo)re-irradiatie studies tot 4% in de meest recente studies, waarschijnlijk t.g.v. betere techniek en kleinere marges, dan wel door een betere patiënt selectie (Guren, 2014). In het recente Nederlandse cohort van Dijkstra et al. wordt geen Gr 4-5 toxiciteit na chemoreirradiatie gezien, en Gr3 toxiciteit slechts in 6% van LRRC-patiënten na chemo re-irradiatie (Dijkstra, 2021). 97% van de gerapporteerde patiënten maakte chemoreirradiatie af.
Lokale controle:
In de palliatieve setting kan CRT overwogen worden voor het behalen van lokale controle en het reduceren van symptomen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). Hoewel verschillende palliatieve studies sterk verouderd zijn en de radiotherapeutische technieken sindsdien zijn verbeterd, wordt een algeheel palliatief effect van tussen de 57 en 100% beschreven, met een mediane duur van palliatie van rond de 9 maanden. Ook voor re-irradiatie (72-100% concomitant chemo) wordt een effectiviteit van 83-94% beschreven voor symptoombestrijding bij LRRC, bij mediane doseringen van >30Gy (Lee, 2019; Tao, 2017; Guren, 2014). Met name op hemostase lijkt re-irradiatie bijzonder effectief, met een succespercentage van 100%. Lokale controle na (chemo)re-irradiatie lijkt minder goed. De percentages wisselen sterk (25-70%), ook ten gevolge van heterogeniteit van patiënten, behandelingen en uitkomsten. De meta-analyse van Lee rapporteert lokale controle na alleen (chemo)re-irradiatie van 45% op 3-jaar (72-100% concomitant chemo) (Lee, 2019).
Hoewel er in Nederland geen ervaring is met het gebruik van in-opzet curatieve RT voor het LRRC, kan dit onderzocht worden als alternatief voor patiënten die vanwege kwetsbaarheid of eigen voorkeur niet in aanmerking komen voor chirurgie. Voor RT-naïeve patiënten zijn er twee retrospectieve cohorten beschreven. Watanabe et al. beschrijft een cCR percentage van 17% na CRT (50-60Gy) voor LRRC, met een 5-jaars PFS van 35% en een 5-jaars OS van 54% (zonder chirurgie) (Watanabe, 2019). Tanaka et al. beschrijft een 1j lokale controle van 52%, en 3j van 20% na IMRT (BED 48-95Gy, (omgerekend EQD2 (α/β=10 Gy) 40-79Gy) met een significant hogere lokale controle bij patiënten behandeld met een hogere BED dan een lagere BED, en bijna significant verschillende OS (p=0.07) (Tanaka, 2017). Ook voor re-irradiatie patiënten zijn enkele cohorten beschreven. Johnstone et al. rapporteert een mediane PFS van 12 maanden met een mediane OS van 39 maanden na 30Gy re-irradiatie (5x6Gy stereotactisch) bij kleine recidieven, maar toxiciteitsdata ontbreekt (Johnstone, 2021). Chung et al. beschrijft re-irradiatie uitkomsten tot een mediane dosis van 50Gy (30-60Gy) (Chung, 2019). 2 jaar in-field PFS was 49% en 2-jaar OS 55% (mediaan 34 maand) zonder chirurgie, maar wel met een relatieve hoge late toxiciteit van 42%. In een sub-selectie van patiënten met kleine tumoren (<3.3cm) behandeld met hoge dosis re-RT (>50Gy), rapporteerden ze een goede tolerantie en een hoge effectiviteit van re-irradiatie.
Doelvolumes en bestralingsschema’s:
Voor RT-naïeve patiënten is er redelijke consensus over het te kiezen bestralingsschema. Over het algemeen wordt dezelfde fractionering en dosering gehanteerd als voor LARC, namelijk 25x2Gy of 28x1.8Gy, zoals ook aanbevolen in de verschillende consensusrichtlijnen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Calvo, 2020).
Er is terughoudendheid met re-irradiatie omdat er zorgen bestaan over de cumulatieve dosis en de maximale tolerantie van omliggende organen. In sommige studies wordt gebruik gemaakt van hyperfractionering (1.2-1.5Gy, 2x/d), waardoor de totale tumor dosis verhoogd kan worden zonder een toename van late toxiciteit, zoals in de benchmark trial van Valentini et al., waarin chemoreirradiatie tot 40.8Gy werd gegeven (+/- resectie) (Valentini, 2006). Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een verschil in effectiviteit en toxiciteit tussen hyperfractionering en conventionele fractionering tot 30Gy (Lee, 2019). Tevens is er ruime ervaring met de combinatie van 30Gy chemoreirradiatie in combinatie met IORT. Derhalve is in Nederland het gebruik van conventionele fractionering tot 30Gy gebruikelijk (15x2Gy), conform het advies van ESTRO-ACROP (Calvo, 2020).
Er zijn geen studies die vooraf gestelde criteria definiëren hoeveel dosis in omliggende organen terecht mag komen tijdens (re-)irradiatie bij LRRC (Tao, 2017). Gezien de goed beschreven tolerantie wordt aangeraden prioriteit te geven aan voldoende dekking van doelgebieden. De Nederlandse consensus t.a.v. prioriteit van planning is CTV > PTV > Dunne darm > Blaas > Overige omliggende organen (Piqeur, 2022).
Er is beperkt bewijs over doelvolumes voor LRRC. Informatie over re-recidief patronen en risicogebieden ontbreekt, de presentatie van LRRC is zeer heterogeen, en er is vaak sprake van veranderde anatomie na TME-chirurgie, waardoor het bepalen van doelvolumes bemoeilijkt wordt (Gao, 2021).
Alleen de ESTRO-ACROP richtlijn doet enkele aanbevelingen over RT-doelvolumes (Calvo, 2020). In de meeste studies wordt bij RT-naïeve patiënten aangeraden in te tekenen conform LARC. Bij re-irradiatie worden in de huidige literatuur doelvolumes aangehouden van GTV + 1-4 cm marge (Owens, 2018; Johnstone, 2021; Tao, 2017; Wang, 2022; Dee, 2019).
In enkele series wordt een groter CTV aangehouden bij patiënten die re-irradiatie ondergaan, bestaande uit GTV met marge, de mesorectale ruimte en de presacrale en interne iliacale kliergebieden (Dijkstra, 2021). Er zijn tot op heden geen vergelijkende cohorten tussen verschillende doelvolumes bekend.
Een Nederlandse publicatie beschrijft de ontwikkeling van een consensus richtlijn voor het intekenen van LRRC, op basis van multidisciplinaire bijeenkomsten met Nederlandse en Zweedse LRRC-expertise centra betrokken bij de PelvEx II studie (Voogt, 2021; Piqeur, 2022). Multidisciplinaire besluitvorming over doelvolumes wordt hierin zeer sterk aangeraden. Gezien deze richtlijn is opgesteld met medewerking van Nederlandse expertisecentra, wordt aangeraden deze richtlijn te volgen bij het intekenen van LRRC (RT-naïef en re-irradiatie). Voor de volledige richtlijn wordt verwezen naar de publicatie (Piqeur, 2022).
Chirurgie
Chirurgische resectie van het LRRC is de hoeksteen van de curatieve behandeling. Het bereiken van een R0 resectie is tot op heden de belangrijkste prognostische factor in de behandeling van het LRRC, ongeacht voorbehandeling (Tanis, 2013; van der Meij, 2016; Fadel, 2022; Bhangu, 2012; Gould, 2022). Een R0 resectie wordt in het LRRC gedefinieerd als het vrij zijn van microscopische of macroscopische betrokkenheid. Een R1 resectie is een resectie met positieve resectiemarge(s), en een R2 resectie betekent dat er macroscopische tumor is achtergelaten bij de operatie (Bhangu, 2012).
Patiënten selectie
Alle patiënten met een LRRC zonder afstandsmetastasen, bij wie een R0 resectie haalbaar wordt geacht, komen in aanmerking voor curatieve resectie. Bij patiënten waar een R2 resectie verwacht wordt, is er geen indicatie voor chirurgie, gezien dit geen verbetering lijkt te geven in oncologische uitkomsten en een verslechtering lijkt te geven in QoL (Hagemans, 2020; Harji, 2015).
Curatieve chirurgie gaat gepaard met een hoge mate van morbiditeit en peri- en postoperatieve complicaties (in recente cohorten 37% graad 3 of hoger complicaties), hoewel deze onderhevig zijn aan verbeterende technieken, zorg en expertise (Nordkamp, 2022; Bhangu, 2012). Daarnaast kan de impact van chirurgie op kwaliteit van leven (QoL) groot zijn. Na chirurgie voor LRRC is er gedurende 6-9 maanden verminderde QoL (Harji, 2015; Glyn, 2020; Rausa, 2017). Veel voorkomende klachten zijn onder andere pijn, maag-darmklachten, urinaire en seksuele dysfunctie en functionele- en pijnklachten van de onderste extremiteiten (Harji, 2015; Glyn, 2020). Voorspellers van een slechtere postoperatieve kwaliteit van leven zijn onder andere preoperatieve slechte QoL, het vrouwelijke geslacht en de noodzaak tot een resectie van bot (Glyn, 2020).
Het alternatief van niet opereren kan ook gepaard gaan met sterk verminderd QoL, ten gevolge van pijn, fisteling en massawerking in het kleine bekken (Glyn, 2020). Gedurende 6 maanden lijkt er een QoL voordeel te zijn voor patiënten die niet geopereerd worden, maar na 6 maanden lijkt QoL in het voordeel te zijn van geopereerde patiënten. Goede preoperatieve counseling over de voor- en nadelen van chirurgie waarin ook QoL-aspecten worden meegenomen is daarom van belang. Terughoudendheid ten aanzien van uitgebreide resectie bij patiënten met een beperkte prognose lijkt gepast.
Op basis van bestaande literatuur zijn er geen relatieve of absolute contra-indicaties te definiëren voor resectie van het LRRC, gezien de ontwikkelingen in peri- en postoperatieve veiligheid, de heterogene ziektepresentatie en het ontbreken van prospectieve data. Daarnaast moet de grootte van resectie per patiënt afgewogen worden met inachtneming van het risico op morbiditeit en verlies van QoL.
In verschillende consensusrichtlijn en de PelvEx II trial worden wel enkele absolute en relatieve contra-indicaties voor curatieve resectie genoemd, hoewel deze niet in elke richtlijn overeenkomen, namelijk; (1) invasie in de cortex boven S2, (2) invasie in de neuroforamina van S1-S3, (3) volledige omsluiting van de nervus ischiadicus of (4) bilaterale betrokkenheid van de nervus ischiadicus, (5) slechte performance status (6) volledige omsluiting van externe iliacale vaten, (7) irresectabele afstandsmetastasen (8) uitbreiding voorbij de incisura ischiadica major (Beyond TME Collaborative, 2013; PelvEx Collaborative, 2022; Voogt, 2021). Het bepalen van resectabiliteit voorafgaand aan het starten van de behandeling vergt zowel radiologische als chirurgische expertise en behoort daarom in daartoe uitgeruste expertise centra te gebeuren. Het wordt aangeraden om gebieden van fibrose aanpalend aan tumor te beschouwen als mogelijk maligne en derhalve mee te nemen bij chirurgische resectie (PelvEx Collaborative, 2022).
Locoregionaal recidief met metastasen op afstand
Bij aanwezigheid van metastasen op afstand op moment van presentatie van het LRRC, kan in zeer geselecteerde gevallen besloten worden tot in opzet curatieve behandeling met chirurgie. Er is tot op heden geen consensus over lokalisatie en aantal metastasen dat nog voor curatieve behandeling in aanmerking komt. Beoordeling in een MDO is belangrijk om alleen patiënten te selecteren met een reële kans op een volledige lokale behandeling van het LRRC en de oligometastasen (Hagemans, 2020).
Er zijn twee cohorten gepubliceerd van Nederlandse patiënten met en zonder afstandsmetastasen, die in opzet curatief behandeld zijn voor het LRRC (van Rees, 2023; Voogt, 2021). Gezien de overlap in cohorten wordt alleen de meest recente hier beschreven.
De studie verricht voor van Rees et al. includeert 535 patiënten die curatief behandeld zijn voor LRRC in twee tertiaire verwijscentra. 74% (n=398) van de patiënten presenteerde zonder metastasen (nu of eerder) (GM). Bij 4% kwamen synchrone metastasen voor bij de primaire tumor (SM-P), 8% had metachrone metastasen (MM) in de voorgeschiedenis, 13% presenteerde met synchrone metastasen bij het recidief (SM-R).
Er wordt een significant verschil gezien in 3j OS, namelijk 57% (53-62%) in GM-patiënten, 55% (37-80) in SM-P patiënten, 61% in MM patiënten en 34% in SM-R patiënten (p=0.021). De slechtste DFS, LRFS en MFS werd gezien bij patiënten met SM-R (respectievelijk 24%, 28%, 24%). De beste uitkomsten bij patiënten met metastasen werden gezien bij SM-P patiënten (DFS 48%, LRFS 55%, MFS 66%). Bij multivariate analyse werd geen invloed gezien van SM-P of MM op OS, maar wel van SM-R. In een kleine subgroep analyse werd gezien dat bij patiënten met MM die relatief snel na de primaire tumor presenteerde, er een betere DFS was dan bij patiënten die latere MM hadden (48% versus 22%, p=0.039).
De aanwezigheid van aspecifieke longnoduli bij het LRRC lijkt daarentegen niet van prognostische waarde te zijn, op basis van een retrospectief cohort van 243 LRRC-patiënten die besproken werden op een MDO, waarvan 28% ILN hadden (van Rees, 2021). Het percentage patiënten die de curatieve behandeling volledig doorliepen was vergelijkbaar (ILN+ 59% vs ILN- 65%, p=0.36), evenals OS en PFS, en ook de cumulatieve incidentie van longmetastase tussen beide groepen was gelijk (ILN+ 31% vs ILN- 28% (p=0.19)).
Op basis van deze verschillende retrospectieve cohorten lijkt er bewijs te zijn voor een relatie tussen synchrone metastasen bij LRRC en een verslechterde OS, maar ook inferieure overige oncologische uitkomsten als DFS en MFS. Bovendien wordt deze relatie al gezien bij een stringent geselecteerde patiëntengroep. In dit cohort had slechts 13% van beschreven patiënten SM-R, terwijl uit populatiestudies blijkt dat zo’n 45% van LRRC-patiënten afstandsmetastasen heeft bij diagnose (Swartjes, 2023).
Conclusies zijn aan de hand van de huidige data slechts beperkt mogelijk, maar deze data benadrukken wel het belang van adequate patiënten selectie in het geval van (met name) synchrone metastasen. De aanwezigheid van aspecifieke longnoduli zou op basis van de huidige literatuur geen argument moeten zijn om het doel van behandeling aan te passen. Bij (zeer geselecteerde) patiënten met synchrone metastasen waar een in-opzet curatieve behandeling overwogen wordt, wordt het aangeraden te starten met systemische therapie, om het biologische gedrag van de tumor en afstandsmetastasen te observeren en zo uitgebreide chirurgie te voorkomen bij patiënten met progressieve ziekte (lokaal of op afstand).
Watch-and-wait
Hoewel er in de behandeling van het primair rectumcarcinoom steeds meer aandacht is voor de mogelijkheid tot een watch-and-wait (W&W) strategie in plaats van chirurgische resectie, zijn er tot op heden nog geen cohorten gepubliceerd voor patiënten met LRRC waar een W&W strategie wordt gehanteerd. Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan over de veiligheid van een W&W strategie bij het LRRC.
Intra-operatieve radiotherapie (IORT)
Het bewijs voor het gebruik van IORT in het LRRC is beperkt en komt overwegend voort uit patiënten-cohorten met ook lokaal voortgeschreden primair rectumcarcinomen. Het doel van IORT is om de lokale controle te verbeteren door de totale RT-dosis te verhogen middels een lokale boost op het gebied met verhoogd risico op tumorresidu. Hoewel de bewijzen schaars zijn, is er op basis van een meta-analyse (2021) mogelijkerwijs wel sprake van een betere lokale controle en lager locoregionaal recidief percentage na toevoeging van IORT (21% IORT- versus 15% IORT+, OR 0.55, p=0.11) bij LARRC-patiënten (Fahy, 2021). Een verbetering in andere oncologische uitkomsten werd niet ontdekt. In deze meta-analyse is echter slechts 1 studie geïncludeerd waarin ook 104 LRRC-patiënten zijn meegenomen (Wiig, 2014). In die studie wordt een ondanks een lager R0% (32% IORT+ vs 48% IORT-) een vergelijkbaar lokaal recidief % gerapporteerd (48.75% IORT+ vs 44% IORT-), zonder verschil in OS (35% vs 35%). In een grotere, maar oudere meta-analyse (LARRC-patiënten) wordt wel een significant effect van IORT gezien op lokale controle, DFS en OS na 5 jaar (respectievelijk OR 0.22, HR 0.51 HR 0,33), maar met de kanttekening dat hier ook het gebruik van nCRT sterk varieert en wellicht heeft bijgedragen aan deze uitkomsten (Mirnezami, 2013).
Er zijn enkele studies die de veiligheid van IORT rapporteren. In beide meta-analyses wordt geen verschil gezien in significante neuropathie of urethrale stenose, noch in percentage presacrale abcessen, naadlekkages of chirurgische re-interventies (36% IORT+, 29% IORT-) (Mirnezami, 2013; Fahy, 2021). Wel werd in Mirnezami et al. een toename in wondcomplicaties gerapporteerd (OR 1,86, p=0.049).
Het optimale type IORT kan op basis van de huidige literatuur niet bepaald worden. Er is een Nederlands cohort waar een rechtstreekse vergelijking wordt gemaakt tussen twee IORT-modaliteiten (intra-operatieve elektronen radiotherapie (IOERT) en high-dose-rate brachytherapie (HDR-IORT)) (Voogt, 2021). 161 LRRC-patiënten met een R1-resectie zijn hierin geïncludeerd, waarvan 71% IOERT en 29% HDR-IORT. In dit cohort wordt een vergelijkbaar OS gezien tussen beide cohorten (p=0.747), maar wel een betere lokaal-recidief vrije overleving na HDR-IORT in multivariate analyse (HR 0.567 (0.349-0.920), p=0.021), wat mogelijk te verklaren is door een hogere oppervlakte-dosis bij HDR-IORT. Daar tegenover staat wel een hogere mate van majeure complicaties na HDR-IORT (46% versus 26%, p=0.017), waarbij met name presacrale abcessen worden gerapporteerd (26%).
Hoewel er op basis van alleen dit retrospectief cohort geen uitspraak gedaan kan worden over de beste IORT-modaliteit, suggereren deze data wel een effect van IORT. Daarnaast suggereren deze data een dosis-respons relatie van IORT, waarbij de hogere oppervlaktedosis van HDR-IORT mogelijk heeft bijgedragen aan betere lokale controle.
Gezien de hoge morbiditeit die kan ontstaan ten gevolge van locoregionaal falen na LRRC-behandeling, is het gebruik van IORT sterk te overwegen bij LRRC, met name bij patiënten waar er mogelijkerwijs sprake is van een R1-resectie, ondanks dat er geen duidelijk effect wordt gezien op overleving. Formele indicaties voor IORT zoals gesteld door de ESTRO-ACROP richtlijn zijn (mogelijk) betrokken resectievlakken, met als doel het vermijden van re-recidieven, (aanhoudende) nabijheid van tumor t.o.v. omliggende organen of (verwachte) krappe resectiemarges (<1mm).
Gezien de onzekerheden in radiologische beeldvorming bij het LRRC, ten gevolge van moeilijke differentiatie van fibrose en tumor, het invasieve karakter van de ziekte en het verlies aan normale anatomie (en daardoor begrenzing van tumor aan de hand van normale structuren) is er bij alle LRRC-patiënten een sterk verhoogd risico op een R1-resectie. Het wordt daarom geadviseerd altijd te overleggen met een expertisecentrum met beschikking over IORT-faciliteiten voorafgaand aan chirurgische resectie. Dit is in lijn met de aanbevelingen in de Beyond-TME richtlijn, PelvEx-collaborative richtlijn en ESTRO-ACROP richtlijn (Beyond TME Collaborative, 2013; PelvEx Collaborative, 2022; Calvo, 2020).
Er zijn geen vergelijkende studies beschikbaar die een optimaal interval tussen nCRT en IORT kunnen onderbouwen bij het LRRC. Een retrospectief cohort van Holman et al. probeert wel een antwoord te geven op deze vraag. In dit cohort lijkt de kans op een R0-resectie gecorreleerd te zijn aan de duur van het interval tussen nCRT en chirurgie. Tot 12 weken na laatste fractie CRT neemt de kans op een R0-resectie toe, meest waarschijnlijk ten gevolge van verdere regressie na neoadjuvante therapie. Hetzelfde cohort laat echter ook zien dat de kans op een lokaal recidief (met name bij R1-patiënten) lijkt toe te nemen bij een interval van meer dan 7 weken tussen RT en operatie. Voor juist die patiënten waar een effect verwacht wordt van IORT (R1-resectie) lijkt een te lang interval prognostisch ongunstig. Dit lijkt ook biologisch te verklaren, waar IORT als aanvullende boost gebruikt moet worden bij de neoadjuvante CRT, en niet als een op zichzelf staande therapie. Er wordt dan ook geadviseerd hierin dezelfde termijnen te volgen als in het primair rectumcarcinoom (6-12 weken na afronden CRT) (Calvo, 2020; Holman, 2017).
Adjuvante behandeling
Adjuvante chemotherapie lijkt ondanks de hoge kans op afstandsmetastasen na curatieve behandeling voor het LRRC, geen verbetering te geven in DFS na 5 jaar (Gao, 2021). In individuele cohorten zoals die van Holman et al. wordt op geen enkele oncologische uitkomst een meerwaarde gezien van adjuvante chemotherapie (Holman, 2017). Daarnaast is er een risico op uitstel of staken van de behandeling t.g.v. postoperatieve complicaties. Er is op dit moment dan ook geen indicatie voor adjuvante systemische therapie.
Slechts één studie in de review van Fadel et al (2022) rapporteert uitkomsten voor patiënten na adjuvante CRT (45% R0). Lokale controle na 5-jaar was slechts 13% na adjuvante CRT (t.o.v. 49,5% gemiddelde lokale controle na nCRT). Ook OS was gemiddeld slechts 21% na 5 jaar t.o.v. 35% na nCRT of 30% na up-front chirurgie. Adjuvante CRT lijkt dan ook niet van meerwaarde en ook niet te kunnen compenseren voor irradicale chirurgie. Er bestaat derhalve geen indicatie voor adjuvante CRT.
Samenvatting van nationale data en populatiestudies
In 2023 is een Nederlandse retrospectieve populatiestudie gepubliceerd met IKNL-data (Swartjes, 2023). Alle patiënten gediagnosticeerd met een rectumcarcinoom tussen Januari en Juni 2015 zijn gescreend. Alle patiënten met een LRRC na TME-chirurgie zijn meegenomen in de data-analyse. Een locoregionaal recidief werd gedefinieerd als een tumor in het kleine bekken, dan wel een klierrecidief tussen de aortabifurcatie en de femorale arteriën. Zowel patiënten met als zonder afstandsmetastasen werden meegenomen in de populatieanalyse. Follow-up is verricht tot Februari 2021.
1431 patiënten met primair rectumcarcinoom zijn geïncludeerd, waarvan 98 patiënten zijn gediagnosticeerd met een LRRC (7%) (55% LRRC-M0, 45% LRRC-M1). 64% van patiënten met M1-ziekte presenteerde met metastasen in 1 orgaan. Er is onderscheid gemaakt tussen patiënten met een in-opzet curatieve behandeling (43%), een in-opzet palliatieve behandeling (37%) en best supportive care (20%). Patiënten die curatief behandeld werden waren significant jonger (65 jaar t.o.v. respectievelijk 71 jaar en 74 jaar (p=0.003)). LRRC-M0 patiënten werden vaker curatief behandeld (59%) dan M1-patiënten (23%, p=0.001).
In ten minste 55% van de curatief behandelde patiënten werd een R0-resectie bereikt (19% missing).
In de groep LRRC-M0 patiënten die curatieve resectie onderging (n=32), kregen 23 aanvullende behandeling (chemotherapie n=1, chemotherapie en radiotherapie n=1, chemoradiatie n=21). De overige 9 patiënten kregen geen voorbehandeling. Mogelijkerwijs is de behandeling de afgelopen jaren landelijk intensiever geworden. De mediane OS van alle LRRC-patiënten bedroeg 28 maanden, met een 1- en 3-jaar OS van 74% en 39%. De mediane OS was significant beter bij M0-patiënten (37 maanden) t.o.v. M1-patiënten (18 maanden (p=0.001)). RT-naïeve patiënten hadden geen betere mediane OS (29 maanden) dan re-irradiatie patiënten (24 maanden) (p=0.177). Patiënten in een curatief traject (76% LRRC-M0) hadden een 3-jaar OS van 70%, in een palliatief traject 20% en na best supportive care 10% (p<0.001).
T.o.v. een eerdere populatiestudie gepubliceerd in 2019, wordt een toegenomen percentage curatieve behandeling gezien (van 29% naar 43%), mogelijk te verklaren door centralisatie van zorg, dan wel door introductie van inductiechemotherapie (Detering, 2019).
Onderbouwing
Achtergrond
Het lokaal of locoregionaal recidief rectumcarcinoom (LRRC) wordt in deze richtlijn gedefinieerd als lokaal teruggekeerde ziekte in het kleine bekken, na een partiele (PME) of totale (TME) mesorectale excisie van een rectumcarcinoom of distaal sigmoïdcarcinoom (Beyond CME Collaborative, 2013). Regionale lymfeklierrecidieven in het kleine bekken worden ook als LRRC beschouwd. De behandeling van regrowth of resttumor na orgaansparende of lokale behandelingen wordt niet in deze module besproken, omdat de behandeling daarvan doorgaans als die van het primaire rectumcarcinoom is. Soms is de klinische presentatie van een regrowth of resttumor echter gelijk aan die van een locoregionaal recidief. In dat geval is het logisch een dergelijke tumor te behandelen als LRRC.
Hoewel de incidentie van het LRRC is verminderd na de introductie van TME-chirurgie en neoadjuvante behandeling, zal 6-12% van patiënten na een curatieve behandeling voor een primair carcinoom toch een LRRC ontwikkelen (Guren, 2014; Gao, 2021; Tanis, 2013; van der Meij, 2016; Dijkstra, 2023). De mediane duur tot presentatie van een LRRC na primaire chirurgische resectie is 14-28 maanden (Nielsen, 2011; Palmer, 2007). Bij diagnose van een LRRC heeft 40-60% van de patiënten reeds afstandsmetastasen (Nielsen, 2011; Palmer, 2007; Detering, 2019; Swartjes, 2023).
Samenvatting literatuur
Histopathologie: De ESMO-richtlijn (Glynne-Jones, 2017) en PelvEx collaborative richtlijn (PelvEx Collaborative, 2022) doen geen aanbevelingen over het verkrijgen van histologische of cytologische bevestiging bij diagnose van LRRC. De Beyond TME richtlijn (Beyond TME Collaborative, 2013) adviseert om waar mogelijk histologie te verkrijgen om de diagnose LRRC te bevestigen. Indien dit niet mogelijk is, wordt een groeiende laesie op MRI, gecombineerd met een suggestieve PET-CT of stijgend CEA en MDO-consensus voldoende geacht voor de diagnose.
(Re)Stadiëring en verslaglegging: In de ESMO-richtlijn, Beyond-TME richtlijn en PelvEx Collaborative richtlijn wordt geadviseerd ten minste een CT thorax-abdomen te verrichten ter bepaling van het M-stadium, eventueel aangevuld met een PET-CT. Een MRI-lever wordt aanbevolen voor typering van onduidelijke leverlaesies.
Voor lokale stadiëring bevelen alle genoemde richtlijnen een (hoge-resolutie) MRI aan. Hiervoor kan hetzelfde protocol worden gebruikt als bij primaire stadiëring van het rectumcarcinoom. Alleen de PelvEx collaborative richtlijn doet een aanbeveling over restadiëring, waarbij genoemd wordt dat opvolgende MRI’s gewenst zijn om chirurgische resectabiliteit te kunnen beoordelen.
De Beyond-TME richtlijn adviseert het gebruik van een classificatiesysteem voor beoordeling van resectabiliteit en prognose. Er worden verschillende classificatiesystemen uiteengezet, maar er wordt geen voorkeur uitgesproken. De PelvEx richtlijn draagt het BON-VUE acronym (Bones, Organs, Nerves, Vessels, Ureters and Extra (tumour sites)) aan als hulpmiddel voor radiologische verslaglegging.
Systemische therapie: De ESMO-richtlijn ziet geen rol voor neoadjuvante systemische therapie bij het LRRC, in de curatieve setting. Wel kan het overwogen worden voor palliatie of, in het geval van lokaal irresectabele ziekte, ten behoeve van lokale controle, hoewel het bewijs hiervoor schaars is. De PelvEx collaborative richtlijn geeft geen advies over het gebruik van neoadjuvante systemische therapie. Ook de Beyond-TME richtlijn doet geen advies over het gebruik van systemische therapie in de curatieve setting, maar stelt dat het overwogen kan worden bij een verwacht hoog risico op afstandsmetastasen of bij patiënten waar lokale resectabiliteit in het gedrang is. Er zijn geen adviezen geformuleerd over het gebruik van immunotherapie bij het LRRC.
Chemoradiotherapie en doelvolumes:
De ESMO en Beyond-TME richtlijnen geven aanbevelingen t.a.v. het gebruik van chemoradiotherapie (CRT). Beide richtlijnen raden het gebruik van full-course CRT aan (25x2Gy) bij RT-naïeve patiënten in de neoadjuvante setting, ten behoeve van downstaging. De Beyond-TME richtlijn raadt ook CRT aan voor lokale controle en behandeling in de palliatieve setting. De ESMO-richtlijn raadt als alternatief 5x5Gy aan met nadien 5-FU en Oxaliplatin-houdende chemotherapie conform de Polish-2 studie.
Bij patiënten die reeds bestraald zijn in het bekken wordt in beide richtlijnen re-irradiatie ter overweging genoemd, ten behoeve van downstaging of lokale controle en palliatie. De ESTRO-ACROP richtlijn (2020) stelt het gebruik van neoadjuvante CRT niet ter discussie, maar adviseert een dosis van 40-50.4Gy CRT bij RT-naïeve patiënten en van 30Gy bij re-irradiatie patiënten die nadien IORT zullen ondergaan (Calvo, 2020).
Een internationale richtlijn die aanbevelingen doet over doelvolumes is de ESTRO-ACROP richtlijn (Calvo, 2020). Daarnaast is in 2022 een multidisciplinaire consensus-richtlijn gepubliceerd, opgesteld door Nederlandse en Zweedse LRRC expertisecentra betrokken bij de PelvEx II studie, met vergelijkbare aanbevelingen (Voogt, 2021; Piqeur, 2022). In de ontwikkeling van deze richtlijn zijn zowel radiotherapeuten als chirurgen en een expert radioloog betrokken. Voor patiënten die RT-naïef zijn wordt hierin aangeraden in te tekenen conform bij patiënten met een lokaal gevorderd primair rectumcarcinoom (LARC). Bij re-irradiatie wordt Gross Tumour Volume (GTV) met 1cm marge naar Clinical Target Volume (CTV) en 0.5-1cm naar Planning Target Volume (PTV) aangeraden. Het wordt bij beide patiëntengroepen afgeraden om CTV aan te passen aan anatomische structuren. Daarnaast wordt aangeraden alle fibrotische gebieden te beschouwen als at-risk voor tumor en derhalve mee te nemen in het GTV (maar ten minste in het CTV). Voor de volledige richtlijn wordt verwezen naar de publicatie (Piqeur, 2022).
Chirurgie:
In alle richtlijnen wordt het belang van een radicale (R0) chirurgische resectie benadrukt, gezien dit tot op heden de best beschreven prognostische factor is voor OS. Het doel van (curatieve) chirurgie moet dan ook zijn het behalen van een R0-resectie, met inachtneming van hoge kans op morbiditeit. Hierbij is adequate patiënten selectie cruciaal. De Beyond-TME richtlijn stelt dat bij patiënten waar een irradicale (R2) resectie verwacht wordt, een operatie gecontra-indiceerd is en deze alleen bij fitte patiënten overwogen moet worden indien er een palliatief effect verwacht wordt.
De ESMO-richtlijn adviseert zorg te centraliseren in specialistische teams. Ook de Beyond-TME collaborative adviseert behandeling door een gespecialiseerd multidisciplinair team (MDT), met specifieke expertise op het gebied van diagnostiek en systemische, radiotherapeutische en chirurgische behandeling, waarbij voldoende patiënten besproken worden om expertise op te bouwen. De NICE-richtlijn (2020) adviseert patiënten met een LRRC die mogelijk multiviscerale of beyond-TME chirurgie nodig hebben te verwijzen naar een specialistisch centrum, met als genoemde volumenorm 10 resecties per centrum per jaar en tenminste 5 resecties per chirurg per jaar (Colorectal Cancer Guideline Committee, 2020).
De PelvEx collaborative richtlijn adviseert resectabiliteit te beoordelen aan de hand van opeenvolgende MRI’s gedurende voorbehandeling. De scan bij diagnose dient meegenomen te worden bij het plannen van de operatie, i.v.m. mogelijke occulte microscopische maligne foci in littekenweefsel.
Zowel de Beyond-TME als PelvEx collaborative richtlijnen noemen enkele absolute en relatieve contra-indicaties voor chirurgische resectie. Absolute contra-indicaties zijn onder andere slechte performance status en bilaterale betrokkenheid van de nervus ischiadicus. Relatieve contra-indicaties zijn volledig omsloten externe iliacale vaten, betrokkenheid van de wortels van S1-S2, uitbreiding voorbij de incisura ischiadica major, irresectabele afstandsmetastasen en verwachte R2 resectie.
IORT en interval CRT-IORT:
De PelvEx collaborative en Beyond-TME richtlijnen stellen dat IORT overwogen kan worden bij patiënten waarbij er een verdenking is op (mogelijk) betrokken resectiemarges, ten behoeve van lokale controle. Bij patiënten waar een R2-resectie verwacht wordt, wordt IORT niet geadviseerd.
De ESTRO-ACROP richtlijn stelt dat bij alle patiënten met mogelijk betrokken resectievlakken IORT overwogen moet worden. Ook (aanhoudende) nabijheid van tumor t.o.v. omliggende organen of (verwachte) krappe resectiemarges (<1mm) kunnen IORT-indicaties zijn. Er wordt geadviseerd de indicatie voor IORT preoperatief te stellen in een gespecialiseerd MDT. De geadviseerde dosis is 12.5Gy tot 20Gy. Ook moet gedurende de operatie de IORT-indicatie opnieuw worden beoordeeld, waarbij er consensus moet zijn over indicatie, locatie en dosering van IORT, tussen de behandelend radiotherapeut en chirurg. Ter ondersteuning kunnen vriescoupes peroperatief afgenomen worden. Het geadviseerde interval tussen neoadjuvante CRT en IORT ligt tussen de 6 en 12 weken na afronden van CRT.
Adjuvante therapie:
Hoewel de Beyond-TME richtlijn wel het gebruik van adjuvante chemotherapie bij patiënten met LRRC benoemt, worden er geen aanbevelingen gedaan over de inzet hiervan, behoudens dat het genoemd wordt als mogelijkheid na chirurgie bij patiënten met betrokken resectiemarges. De ESMO-richtlijn en PelvEx collaborative richtlijn noemen het gebruik van adjuvante chemotherapie niet. Ook adjuvante radiotherapie wordt nergens aangeraden.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
Histologie:
Er zijn geen systematische reviews of meta-analyses naar de meerwaarde van histologie en/of cytologie in de diagnose van het LRRC.
(Re)Stadiëring:
Een systematic review van Maas et al (2011) toont een meerwaarde voor detectie van LRRC bij patiënten met een verdenking op lokaal of op afstand teruggekeerde ziekte (o.b.v. symptomen, verhoogd CEA, bevindingen anderszins) van 18F-FDG-PET-CT t.o.v. contrast-CT, met een hogere sensitiviteit en specificiteit (respectievelijk AUC 0.94 t.o.v. 0.83) (Maas, 2011). De kanttekening die bij deze meta-analyse geplaatst wordt, is dat er mogelijkerwijs een onderschatting is van de nauwkeurigheid van de CT voor het vaststellen van afstandsmetastasen, omdat de resultaten in de geïncludeerde studies beïnvloed werden door de slechtere herkenning van lokaal recidieven op CT. Als het lokaal recidief al bekend is zal PET/CT derhalve weinig meerwaarde hebben boven CT t.a.v. detectie van afstandsmetastasen.
Een latere systematic review van Lu et al (2013) beoordeelt het gebruik van FDG-PET of PET-CT voor de detectie van een LRRC (Lu, 2013). Hierin zijn 10 studies geïncludeerd met patiënten met een verhoogd CEA in de follow-up. De sensitiviteit en specificiteit waren respectievelijk 90% en 80% voor FDG-PET en 94% en 77% voor FDG-PET/CT. In dezelfde meta-analyse wordt een gepoolde schatting gegeven van de sensitiviteit en specificiteit van contrast-CT ter detectie van een tumor recidief, namelijk respectievelijk 51% en 90%.
Er zijn geen vergelijkende systematische reviews of meta-analyses naar het gebruik van MRI (met/zonder DWI) ten opzichte van de contrast-CT voor detectie en (re)stadiëring van het LRRC.
Een systematische review beschrijft wel het gebruik van een verschillende classificatiesystemen in relatie tot prognose, op basis van 15 retrospectieve en 6 prospectieve studies (n=2086), bij verschillende soorten beeldvorming (o.a. CT, PET-CT, MRI, EUS) (Rokan, 2021). Hoewel er geen classificatiesysteem kon worden aangeraden, toont deze review wel een correlatie tussen classificatiesystemen en prognose. Zo is mate van fixatie aan omliggende structuren (Mayo Clinic) gerelateerd aan postoperatieve complicaties (14% F0 (geen fixatie aan omliggende structuren), 44% F3 (≥3 plekken van fixatie aan omliggende structuren), en OS. Ook de locatie van het LRRC lijkt prognostisch van belang voor % R0-resectie en DFS (Memorial-Sloan Kettering, Royal Marsden). Betrokkenheid van alleen het centrale compartiment is prognostisch het meest gunstig (70% R0). Er wordt een slechtere DFS gezien bij patiënten met betrokkenheid van het laterale of posterieure compartiment.
Er is geen review of meta-analyse naar verslaglegging van het LRRC. Ook is er geen systematische review of meta-analyse naar responsevaluatie bij het LRRC.
Systemische therapie:
Er zijn tot op heden geen systematische reviews of meta-analyses over het gebruik van systemische therapie bij het lokaal recidief rectumcarcinoom.
Chemoradiotherapie:
Een systematische review van Fadel (2022) (n=974) toont een hoger percentage R0-resecties na neoadjuvante CRT (64.1%, zowel re-irradiatie als full-course), t.o.v. adjuvante CRT of neoadjuvante radiotherapie (RT) (respectievelijk 47% en 52.5%) (Fadel, 2022). Er kan geen vergelijking in R0-percentage gemaakt worden voor nCRT versus up-front chirurgie.
Vijf-jaars OS was hoger na nCRT (34.9%) dan na up-front chirurgie (29.7%). Tevens wordt in de tijd een stijging gezien in het gebruik van nCRT, met daarbij ook een algehele stijging in R0-percentage, welke mogelijk te verklaren is door het toegenomen gebruik van nCRT. De auteurs concluderen een gunstig effect van nCRT, hoewel er geen onderscheid is gemaakt in het gebruik van re-irradiatie versus full-course CRT.
Een systematische review verricht door Van der Meij (2016) beschrijft cohorten met verschillende behandelingen voor LRRC-patiënten na eerdere CRT voor het primair rectumcarcinoom, onder andere neoadjuvante re-irradiatie, (+/- concomitante chemotherapie), chirurgie +/- IORT en wel/geen adjuvante chemotherapie (van der Meij, 2016). Het R0% na re-irradiatie varieert van 36% tot 100%, en het R0% zonder re-irradiatie varieert tussen 0% en 67%, wat de heterogeniteit in LRRC-patiënten en patiënten selectie typeert. Ook OS loopt sterk uiteen, met gerapporteerde 3-jaars overleving tussen de 19% en 59%.
Een meta-analyse naar het gebruik van re-irradiatie voor het LRRC rapporteert over 17 studies met 744 patiënten (83% retrospectief) (Lee, 2019). De cumulatieve mediane dosis was 86Gy (66-103Gy), na eerder een mediaan van 50Gy voor het primair rectumcarcinoom. De mediane OS na re-irradiatie voor alle patiënten (ongeacht chirurgie) was 10-45 maanden, waarbij patiënten die nadien geopereerd werden een betere 1-, 2- en 3-jaars OS hadden dan patiënten die alleen re-irradiatie ondergingen (respectievelijk 86%, 72%, 52% versus 64%, 34%, 24%). Lokale controle na re-irradiatie was voor alle patiënten op 1-, 2- en 3-jaar 76%, 52% en 46%, met een vergelijkbare lokale controle tussen wel- en niet-geopereerde patiënten op alle tijdpunten (45% vs 47% op 3-jaar).
Dezelfde meta-analyse toont acceptabele toxiciteit na re-irradiatie (Lee, 2019). Gepoolde ³graad 3 acute toxiciteit (n=398) werd in 12% gezien (95% BI 7-20%), en late toxiciteit (n=641) in 25% (95% BI 17-40%). Er zijn geen gerapporteerde overlijdens t.g.v. re-irradiatie. De auteurs concluderen dat re-irradiatie veilig is. Er werd geen verschil gezien in toxiciteit tussen conventionele fractionering of hyperfractionering.
Er zijn geen systematische reviews of meta-analyses naar doelvolumes voor CRT bij het LRRC.
Een systematische review (2014) naar het gebruik van palliatieve radiotherapie (n=1760) voor LARC en LRRC toont een symptomatische respons na CRT van 57-100% (o.b.v. 17 studies met zowel LARC als LRRC-patiënten), met een mediane duur tussen de 3 en 9 maanden (Cameron, 2014). Een symptomatisch effect van RT wordt al gezien bij een dosis van 5-10Gy (enkele fracties). Ook een recentere review toont een algeheel palliatief effect na re-irradiatie voor LRRC van 75% (o.a. op basis van % benodigde pijnstilling, hemostase) (Lee, 2019).
IORT:
Een meta-analyse uit 2013 van 29 IORT studies (n=3003) met zowel LARC als LRRC-patiënten toont een significant effect van het toevoegen van IORT op lokale controle na 5 jaar (OR 0,22, p=0.03), DFS na 5 jaar (HR 0,51, p=0.009), en OS na 5 jaar (HR 0,33, p=0.001) (Mirnezami, 2013). Er werd geen verschil gezien in complicaties (totaal, urologisch, anastomose), behoudens een toename in wondcomplicaties (OR 1,86, p=0.049). Hoewel deze resultaten een mogelijk gunstig effect van IORT tonen, is er één studie die een groot deel van de (LARC) patiënten bijdraagt. In deze studie werd ook nCRT (20Gy) toegevoegd bij de IORT+, en niet bij de IORT- groep (Sadahiro, 2004).
Bij 3 vergelijkende LRRC IORT studies in de meta-analyse werd een verbeterde lokale controle gezien na IORT (Valentini, 1999; Wiig, 2002; Suzuki, 1995). In een van deze studies werd ook een verbeterde 5-jaars OS (19% versus 7%) gerapporteerd, hoewel de uitkomsten van die studie moeilijk te interpreteren zijn door ook een significant verschil in adjuvant EBRT gebruik (98% versus 55%) (Suzuki, 1995).
Er zijn geen systematische reviews die antwoord geven op de vraag wat het optimale interval is tussen nCRT en IORT.
Adjuvante chemotherapie of CRT:
Er zijn geen systematische reviews die de toepassing van adjuvante chemotherapie voor LRRC onderzoeken.
Slechts 2 studies in de systematische review van Fadel et al (2022) rapporteren uitkomsten na adjuvante CRT (Fadel, 2022). Lokale controle na 5-jaar was 13% na adjuvante CRT (t.o.v. 50% gemiddelde lokale controle na neoadjuvante CRT). De 5-jaars OS was 21% na adjuvante CRT, vergeleken met 35% na neoadjuvante CRT en 30% na up-front chirurgie.
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
Uitkomstmaten:
- Respons (respons op MRI, mate van histologische regressie), pCR, cCR)
- Percentage in opzet curatieve behandeling
- Percentage radicale resectie (R0)
- Per- en postoperatieve complicaties
- Toxiciteit
- Overleving (OS), Lokaal recidief vrije overleving (LRFS), Ziektevrije overleving (DFS)
- Functionele uitkomsten en QoL
- Kosten
PICO(s)
PICO 1:
P | Radiologische verdenking op LRRC, met of zonder CEA-stijging |
I | Cytologisch of histologisch biopt |
C | Geen biopt |
O | Percentage fout-negatieve uitslag, percentage verandering in beleid |
PICO 2 (stadiëring en restadiëring)
PICO 2a:
P |
Verdenking LRRC op basis van CT, met of zonder CEA-stijging |
I | PET-CT, MRI |
C | Geen aanvullende beeldvorming |
O | Sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde, nauwkeurigheid |
PICO 2b:
P | Klinische diagnose LRRC, met of zonder histopathologische bevestiging |
I | Stadiëring middels MRI, PET-CT |
C | Alleen CT thorax/abdomen |
O | Sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde, nauwkeurigheid |
PICO 2c:
P | Responsevaluatie na neoadjuvante behandeling voor het LRRC |
I | Aanvullende CT thorax/abdomen of PET-CT |
C | Alleen MRI |
O | Sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde, nauwkeurigheid |
PICO 3 (systemische therapie)
PICO3a:
P | patiënten met een in opzet curatief te behandelen LRRC |
I | neoadjuvante systemische therapie |
C | geen neoadjuvante systemische behandeling |
O | lange termijn overleving, locoregionale ziektevrije overleving, algemene ziektevrije overleving, radicaliteit van chirurgie, pathologisch (complete) respons, kwaliteit van leven, (perioperatieve) complicaties |
PICO3b:
P | patiënten met een in opzet curatief te behandelen LRRC |
I | neoadjuvant immunotherapie |
C | geen neoadjuvante systemische behandeling |
O | lange termijn overleving, locoregionale ziektevrije overleving, algemene ziektevrije overleving, radicaliteit van chirurgie, pathologisch (complete) respons, kwaliteit van leven, (perioperatieve) complicaties |
PICO 4 (neoadjuvante chemoradiotherapie)
P | patiënten met een in opzet curatief te behandelen LRRC |
I | neoadjuvante (re-)chemoradiotherapie |
C | geen neoadjuvante chemoradiotherapie |
O | lange termijn overleving, locoregionale ziektevrije overleving, algemene ziektevrije overleving, radicaliteit van chirurgie, pathologisch (complete) respons, kwaliteit van leven, (perioperatieve) complicaties |
PICO 5 (chirurgie): Voor deze deelvraag werd geen PICO opgesteld.
PICO 6 (IORT)
P | patiënten die een resectie ondergaan van een LRRC |
I | intra-operatieve radiotherapie |
C | geen intra-operatieve radiotherapie |
O | lange termijn overleving, locoregionale ziektevrije overleving, algemene ziektevrije overleving, radicaliteit van chirurgie, kwaliteit van leven, (perioperatieve) complicaties |
PICO 7 (adjuvante therapie)
P | patiënten die een resectie hebben ondergaan van een LRRC |
I | adjuvante chemotherapie of radiotherapie |
C | geen adjuvante therapie |
O | lange termijn overleving, locoregionale ziektevrije overleving, algemene ziektevrije overleving, toxiciteit, complicaties, kwaliteit van leven |
PICO 8 (Lokale behandeling in de palliatieve setting)
P | patiënten met een in opzet palliatief te behandelen LRRC |
I | (chemo)radiotherapie |
C | geen lokale behandeling |
O | lange termijn overleving, progressie-vrije overleving, kwaliteit van leven |
Referenties
- Alberda WJ, Haberkorn BC, Morshuis WG, Oudendijk JF, Nuyttens JJ, Burger JW, Verhoef C, van Meerten E. Response to chemotherapy in patients with recurrent rectal cancer in previously irradiated area. Int J Colorectal Dis. 2015 Aug;30(8):1075-80. doi: 10.1007/s00384-015-2270-2. Epub 2015 Jun 17. PMID: 26077667; PMCID: PMC4512261.
- Beyond TME Collaborative. Consensus statement on the multidisciplinary management of patients with recurrent and primary rectal cancer beyond total mesorectal excision planes. Br J Surg. 2013 Jul;100(8):1009-14. doi: 10.1002/bjs.9192. PMID: 23754654.
- Bhangu A, Ali SM, Darzi A, Brown G, Tekkis P. Meta-analysis of survival based on resection margin status following surgery for recurrent rectal cancer. Colorectal Dis. 2012 Dec;14(12):1457-66. doi: 10.1111/j.1463-1318.2012.03005.x. PMID: 22356246.
- Bosman SJ, Holman FA, Nieuwenhuijzen GA, Martijn H, Creemers GJ, Rutten HJ. Feasibility of reirradiation in the treatment of locally recurrent rectal cancer. Br J Surg. 2014 Sep;101(10):1280-9. doi: 10.1002/bjs.9569. Epub 2014 Jul 22. PMID: 25049111.
- Cai G, Zhu J, Hu W, Zhang Z. Accelerated hyperfractionated intensity-modulated radiotherapy for recurrent/unresectable rectal cancer in patients with previous pelvic irradiation: results of a phase II study. Radiat Oncol. 2014 Dec 11;9:278. doi: 10.1186/s13014-014-0278-3. PMID: 25497847; PMCID: PMC4268809.
- Calvo FA, Sole CV, Rutten HJ, Dries WJ, Lozano MA, Cambeiro M, Poortmans P, Gonzlez-Bayn L. ESTRO/ACROP IORT recommendations for intraoperative radiation therapy in locally recurrent rectal cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020 Jun 17;24:41-48. doi: 10.1016/j.ctro.2020.06.007. Erratum in: Clin Transl Radiat Oncol. 2021 Jan 29;27:98. PMID: 32613091; PMCID: PMC7320231.
- Cameron MG, Kersten C, Vistad I, Foss S, Guren MG. Palliative pelvic radiotherapy of symptomatic incurable rectal cancer - a systematic review. Acta Oncol. 2014 Feb;53(2):164-73. doi: 10.3109/0284186X.2013.837582. Epub 2013 Nov 6. PMID: 24195692; PMCID: PMC3894715.
- Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, El Dika IH, Segal N, Shcherba M, Sugarman R, Stadler Z, Yaeger R, Smith JJ, Rousseau B, Argiles G, Patel M, Desai A, Saltz LB, Widmar M, Iyer K, Zhang J, Gianino N, Crane C, Romesser PB, Pappou EP, Paty P, Garcia-Aguilar J, Gonen M, Gollub M, Weiser MR, Schalper KA, Diaz LA Jr. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 23;386(25):2363-2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35660797; PMCID: PMC9492301.
- Chung SY, Koom WS, Keum KC, Chang JS, Shin SJ, Ahn JB, Min BS, Lee KY, Kim NK, Yoon HI. Treatment Outcomes of Re-irradiation in Locoregionally Recurrent Rectal Cancer and Clinical Significance of Proper Patient Selection. Front Oncol. 2019 Jun 19;9:529. doi: 10.3389/fonc.2019.00529. PMID: 31275858; PMCID: PMC6593136.
- Colorectal Cancer Guideline Committee. Colorectal Cancer - NICE Guideline. 2021. National Institute for Health and Care Excellence. Beschikbaar op: https://www.nice.org.uk/guidance/ng151/resources/colorectal-cancer-pdf-66141835244485.
- Crimì F, Valeggia S, Baffoni L, Stramare R, Lacognata C, Spolverato G, Albertoni L, Spimpolo A, Evangelista L, Zucchetta P, Cecchin D, Pucciarelli S. [18F]FDG PET/MRI in rectal cancer. Ann Nucl Med. 2021 Mar;35(3):281-290. doi: 10.1007/s12149-021-01580-0. Epub 2021 Jan 31. PMID: 33517562; PMCID: PMC7902586.
- Dee EC, Eyler CE, Sanford NN, Wo JY. Local Therapy Options for Recurrent Rectal and Anal Cancer: Current Strategies and New Directions. Curr Colorectal Cancer Rep. 2019 Dec;15(6):157-169. doi: 10.1007/s11888-019-00445-z.
- Detering R, Karthaus EG, Borstlap WAA, Marijnen CAM, van de Velde CJH, Bemelman WA, Beets GL, Tanis PJ, Aalbers AGJ; Dutch Snapshot Research Group. Treatment and survival of locally recurrent rectal cancer: A cross-sectional population study 15 years after the Dutch TME trial. Eur J Surg Oncol. 2019 Nov;45(11):2059-2069. doi: 10.1016/j.ejso.2019.06.016. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31230980.
- Dijkstra EA, Mul VEM, Hemmer PHJ, Havenga K, Hospers GAP, Muijs CT, van Etten B. Re-Irradiation in Patients with Recurrent Rectal Cancer is Safe and Feasible. Ann Surg Oncol. 2021 Sep;28(9):5194-5204. doi: 10.1245/s10434-021-10070-6. Epub 2021 May 22. PMID: 34023946; PMCID: PMC8349344.
- Dijkstra EA, Nilsson PJ, Hospers GAP, Bahadoer RR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Roodvoets AGH, Putter H, Berglund , Cervantes A, Crolla RMPH, Hendriks MP, Capdevila J, Edhemovic I, Marijnen CAM, van de Velde CJH, Glimelius B, van Etten B; Collaborative Investigators. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023 Oct 1;278(4):e766-e772. doi: 10.1097/SLA.0000000000005799. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36661037; PMCID: PMC10481913.
- Dresen RC, Kusters M, Daniels-Gooszen AW, Cappendijk VC, Nieuwenhuijzen GA, Kessels AG, de Brune AP, Beets GL, Rutten HJ, Beets-Tan RG. Absence of tumor invasion into pelvic structures in locally recurrent rectal cancer: prediction with preoperative MR imaging. Radiology. 2010 Jul;256(1):143-50. doi: 10.1148/radiol.10090725. PMID: 20574091.
- Fadel MG, Ahmed M, Malietzis G, Pellino G, Rasheed S, Brown G, Tekkis P, Kontovounisios C. Oncological outcomes of multimodality treatment for patients undergoing surgery for locally recurrent rectal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2022 Sep;109:102419. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102419. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35714574.
- Fadel MG, Ahmed M, Malietzis G, Pellino G, Rasheed S, Brown G, Tekkis P, Kontovounisios C. Oncological outcomes of multimodality treatment for patients undergoing surgery for locally recurrent rectal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2022 Sep;109:102419. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102419. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35714574.
- Fahy MR, Kelly ME, Power Foley M, Nugent TS, Shields CJ, Winter DC. The role of intraoperative radiotherapy in advanced rectal cancer: a meta-analysis. Colorectal Dis. 2021 Aug;23(8):1998-2006. doi: 10.1111/codi.15698. Epub 2021 May 17. PMID: 33905599.
- Ganeshan D, Nougaret S, Korngold E, Rauch GM, Moreno CC. Locally recurrent rectal cancer: what the radiologist should know. Abdom Radiol (NY). 2019 Nov;44(11):3709-3725. doi: 10.1007/s00261-019-02003-5. PMID: 30953096.
- Gao Z, Gu J. Surgical treatment of locally recurrent rectal cancer: a narrative review. Ann Transl Med. 2021 Jun;9(12):1026. doi: 10.21037/atm-21-2298. PMID: 34277826; PMCID: PMC8267292.
- Glyn T, Frizelle F. Quality of life outcomes in patients undergoing surgery for locally recurrent rectal cancer. Semin Colon Rectal Surg. 2020 Sep;31(3). doi: 10.1016/j.scrs.2020.100767.
- Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, Arnold D; ESMO Guidelines Committee. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv263. PMID: 28881920.
- Gould LE, Pring ET, Drami I, Moorghen M, Naghibi M, Jenkins JT, Steele CW, Roxburgh CS. A systematic review of the pathological determinants of outcome following resection by pelvic exenteration of locally advanced and locally recurrent rectal cancer. Int J Surg. 2022 Aug;104:106738. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106738. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35781038.
- Grazzini G, Danti G, Chiti G, Giannessi C, Pradella S, Miele V. Local Recurrences in Rectal Cancer: MRI vs. CT. Diagnostics (Basel). 2023 Jun 17;13(12):2104. doi: 10.3390/diagnostics13122104. PMID: 37370997; PMCID: PMC10296819.
- Grosu S, Schfer AO, Baumann T, Manegold P, Langer M, Gerstmair A. Differentiating locally recurrent rectal cancer from scar tissue: Value of diffusion-weighted MRI. Eur J Radiol. 2016 Jul;85(7):1265-70. doi: 10.1016/j.ejrad.2016.04.006. Epub 2016 Apr 20. PMID: 27235873.
- Guren MG, Undseth C, Rekstad BL, Brændengen M, Dueland S, Spindler KL, Glynne-Jones R, Tveit KM. Reirradiation of locally recurrent rectal cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):151-7. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.021. Epub 2014 Nov 26. PMID: 25613395.
- Guren MG, Undseth C, Rekstad BL, Brændengen M, Dueland S, Spindler KL, Glynne-Jones R, Tveit KM. Reirradiation of locally recurrent rectal cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):151-7. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.021. Epub 2014 Nov 26. PMID: 25613395.
- Guren MG, Undseth C, Rekstad BL, Brændengen M, Dueland S, Spindler KL, Glynne-Jones R, Tveit KM. Reirradiation of locally recurrent rectal cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):151-7. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.021. Epub 2014 Nov 26. PMID: 25613395.
- Haddock MG, Gunderson LL, Nelson H, Cha SS, Devine RM, Dozois RR, Wolff BG. Intraoperative irradiation for locally recurrent colorectal cancer in previously irradiated patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Apr 1;49(5):1267-74. doi: 10.1016/s0360-3016(00)01528-5. PMID: 11286833.
- Hagemans JAW, van Rees JM, Alberda WJ, Rothbarth J, Nuyttens JJME, van Meerten E, Verhoef C, Burger JWA. Locally recurrent rectal cancer; long-term outcome of curative surgical and non-surgical treatment of 447 consecutive patients in a tertiary referral centre. Eur J Surg Oncol. 2020 Mar;46(3):448-454. doi: 10.1016/j.ejso.2019.10.037. Epub 2019 Nov 3. PMID: 31761506.
- Harji DP, Griffiths B, Velikova G, Sagar PM, Brown J. Systematic review of health-related quality of life issues in locally recurrent rectal cancer. J Surg Oncol. 2015 Mar 15;111(4):431-8. doi: 10.1002/jso.23832. Epub 2014 Dec 29. PMID: 25557554.
- Holman FA, Bosman SJ, Haddock MG, Gunderson LL, Kusters M, Nieuwenhuijzen GA, van den Berg H, Nelson H, Rutten HJ. Results of a pooled analysis of IOERT containing multimodality treatment for locally recurrent rectal cancer: Results of 565 patients of two major treatment centres. Eur J Surg Oncol. 2017 Jan;43(1):107-117. doi: 10.1016/j.ejso.2016.08.015. Epub 2016 Sep 9. PMID: 27659000.
- Inoue A, Sheedy SP, Wells ML, Mileto A, Goenka AH, Ehman EC, Yalon M, Murthy NS, Mathis KL, Behm KT, Shawki SF, Bruining DH, Graham RP, Fletcher JG. Rectal cancer pelvic recurrence: imaging patterns and key concepts to guide treatment planning. Abdom Radiol (NY). 2023 Jun;48(6):1867-1879. doi: 10.1007/s00261-022-03746-4. Epub 2023 Feb 4. PMID: 36737522.
- Javadrashid R, Mahmoudpour M, Akhavi Milani A, Jalili J, Hajalioghli P, Nezami N. Value of diffusion-weighted images in diagnosis of locoregionally recurrent rectal tumors. Radiography (Lond). 2021 Aug;27(3):779-783. doi: 10.1016/j.radi.2020.12.005. Epub 2020 Dec 29. PMID: 33386222.
- Johnstone P, Okonta L, Aitken K, Holmes J, Harrison M, Harji D, O'Cathail SM, Taylor C, Tsang Y, Wing M, Muirhead R. A multicentre retrospective review of SABR reirradiation in rectal cancer recurrence. Radiother Oncol. 2021 Sep;162:1-6. doi: 10.1016/j.radonc.2021.06.030. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34182013.
- Koom WS, Choi Y, Shim SJ, Cha J, Seong J, Kim NK, Nam KC, Keum KC. Reirradiation to the pelvis for recurrent rectal cancer. J Surg Oncol. 2012 Jun 1;105(7):637-42. doi: 10.1002/jso.23023. Epub 2011 Dec 27. PMID: 22213210.
- Kusters M, Bosman SJ, Van Zoggel DM, Nieuwenhuijzen GA, Creemers GJ, Van den Berg HA, Rutten HJ. Local Recurrence in the Lateral Lymph Node Compartment: Improved Outcomes with Induction Chemotherapy Combined with Multimodality Treatment. Ann Surg Oncol. 2016 Jun;23(6):1883-9. doi: 10.1245/s10434-016-5098-2. Epub 2016 Feb 2. PMID: 26842492.
- Lambregts DM, Cappendijk VC, Maas M, Beets GL, Beets-Tan RG. Value of MRI and diffusion-weighted MRI for the diagnosis of locally recurrent rectal cancer. Eur Radiol. 2011 Jun;21(6):1250-8. doi: 10.1007/s00330-010-2052-8. Epub 2011 Jan 16. PMID: 21240647; PMCID: PMC3088810.
- Lee J, Kim CY, Koom WS, Rim CH. Practical effectiveness of re-irradiation with or without surgery for locoregional recurrence of rectal cancer: A meta-analysis and systematic review. Radiother Oncol. 2019 Nov;140:10-19. doi: 10.1016/j.radonc.2019.05.021. Epub 2019 Jun 5. PMID: 31176204.
- Lingareddy V, Ahmad NR, Mohiuddin M. Palliative reirradiation for recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Jul 1;38(4):785-90. doi: 10.1016/s0360-3016(97)00058-8. PMID: 9240647.
- Lu YY, Chen JH, Chien CR, Chen WT, Tsai SC, Lin WY, Kao CH. Use of FDG-PET or PET/CT to detect recurrent colorectal cancer in patients with elevated CEA: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2013 Aug;28(8):1039-47. doi: 10.1007/s00384-013-1659-z. Epub 2013 Feb 14. PMID: 23407908.
- Maas M, Rutten IJ, Nelemans PJ, Lambregts DM, Cappendijk VC, Beets GL, Beets-Tan RG. What is the most accurate whole-body imaging modality for assessment of local and distant recurrent disease in colorectal cancer? A meta-analysis : imaging for recurrent colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Aug;38(8):1560-71. doi: 10.1007/s00259-011-1785-1. Epub 2011 Apr 6. PMID: 21468765; PMCID: PMC3126998.
- Mirnezami R, Chang GJ, Das P, Chandrakumaran K, Tekkis P, Darzi A, Mirnezami AH. Intraoperative radiotherapy in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of techniques, long-term outcomes, and complications. Surg Oncol. 2013 Mar;22(1):22-35. doi: 10.1016/j.suronc.2012.11.001. Epub 2012 Dec 25. PMID: 23270946; PMCID: PMC4663079.
- Molinelli V, Angeretti MG, Duka E, Tarallo N, Bracchi E, Novario R, Fugazzola C. Role of MRI and added value of diffusion-weighted and gadolinium-enhanced MRI for the diagnosis of local recurrence from rectal cancer. Abdom Radiol (NY). 2018 Nov;43(11):2903-2912. doi: 10.1007/s00261-018-1518-z. PMID: 29541831.
- Nielsen MB, Laurberg S, Holm T. Current management of locally recurrent rectal cancer. Colorectal Dis. 2011 Jul;13(7):732-42. doi: 10.1111/j.1463-1318.2009.02167.x. Epub 2009 Dec 21. PMID: 20041928.
- Nordkamp S, Piqeur F, van den Berg K, Tolenaar JL, van Hellemond IEG, Creemers GJ, Roef M, van Lijnschoten G, Cnossen JS, Nieuwenhuijzen GAP, Bloemen JG, Coolen L, Nederend J, Peulen HMU, Rutten HJT, Burger JWA. Locally recurrent rectal cancer: Oncological outcomes for patients with a pathological complete response after neoadjuvant therapy. Br J Surg. 2023 Jul 17;110(8):950-957. doi: 10.1093/bjs/znad094. PMID: 37243705.
- Nordkamp S, van Rees JM, van den Berg K, Mens DM, Creemers DMJ, Peulen HMU, Creemers GJ, Nieuwenhuijzen GAP, Tolenaar JL, Bloemen JG, Rothbarth J, Rutten HJT, Verhoef C, Burger JWA. Locally recurrent rectal cancer: oncological outcomes of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without induction chemotherapy. Br J Surg. 2023 Nov 9;110(12):1637-1640. doi: 10.1093/bjs/znad214. PMID: 37406084.
- Nordkamp S, Voogt ELK, van Zoggel DMGI, Martling A, Holm T, Jansson Palmer G, Suzuki C, Nederend J, Kusters M, Burger JWA, Rutten HJT, Iversen H. Locally recurrent rectal cancer: oncological outcomes with different treatment strategies in two tertiary referral units. Br J Surg. 2022 Jun 14;109(7):623-631. doi: 10.1093/bjs/znac083. PMID: 35416250.
- Owens R, Muirhead R. External Beam Re-irradiation in Rectal Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2018 Feb;30(2):116-123. doi: 10.1016/j.clon.2017.11.009. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29224901.
- Owens R, Muirhead R. External Beam Re-irradiation in Rectal Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2018 Feb;30(2):116-123. doi: 10.1016/j.clon.2017.11.009. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29224901.
- Palmer G, Martling A, Cedermark B, Holm T. A population-based study on the management and outcome in patients with locally recurrent rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2007 Feb;14(2):447-54. doi: 10.1245/s10434-006-9256-9. Epub 2006 Dec 2. PMID: 17139457.
- PelvEx Collaborative. Contemporary Management of Locally Advanced and Recurrent Rectal Cancer: Views from the PelvEx Collaborative. Cancers (Basel). 2022 Feb 24;14(5):1161. doi: 10.3390/cancers14051161. PMID: 35267469; PMCID: PMC8909015.
- Pennings JP, de Haas RJ, Murshid KJA, de Jong KP, Dierckx RAJO, Kwee TC. FDG-avid presacral soft tissue mass in previously treated rectal cancer: Diagnostic outcome and additional value of MRI, including diffusion-weighted imaging. Eur J Surg Oncol. 2019 Apr;45(4):606-612. doi: 10.1016/j.ejso.2018.12.011. Epub 2018 Dec 21. PMID: 30594404.
- Piqeur F, Hupkens BJP, Nordkamp S, Witte MG, Meijnen P, Ceha HM, Berbee M, Dieters M, Heyman S, Valdman A, Nilsson MP, Nederend J, Rutten HJT, Burger JWA, Marijnen CAM, Peulen HMU. Development of a consensus-based delineation guideline for locally recurrent rectal cancer. Radiother Oncol. 2022 Dec;177:214-221. doi: 10.1016/j.radonc.2022.11.008. Epub 2022 Nov 21. PMID: 36410547.
- Rausa E, Kelly ME, Bonavina L, O'Connell PR, Winter DC. A systematic review examining quality of life following pelvic exenteration for locally advanced and recurrent rectal cancer. Colorectal Dis. 2017 May;19(5):430-436. doi: 10.1111/codi.13647. PMID: 28267255.
- Rokan Z, Simillis C, Kontovounisios C, Moran BJ, Tekkis P, Brown G. Systematic review of classification systems for locally recurrent rectal cancer. BJS Open. 2021 May 7;5(3):zrab024. doi: 10.1093/bjsopen/zrab024. PMID: 33963369; PMCID: PMC8105621.
- Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, Fukasawa M, Saguchi T, Yasuda S, Makuuchi H, Murayama C, Ohizumi Y. Preoperative radio/chemo-radiotherapy in combination with intraoperative radiotherapy for T3-4Nx rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2004 Sep;30(7):750-8. doi: 10.1016/j.ejso.2004.04.012. PMID: 15296989.
- Sinaei M, Swallow C, Milot L, Moghaddam PA, Smith A, Atri M. Patterns and signal intensity characteristics of pelvic recurrence of rectal cancer at MR imaging. Radiographics. 2013 Sep-Oct;33(5):E171-87. doi: 10.1148/rg.335115170. PMID: 24025941.
- Sun DS, Zhang JD, Li L, Dai Y, Yu JM, Shao ZY. Accelerated hyperfractionation field-involved re-irradiation combined with concurrent capecitabine chemotherapy for locally recurrent and irresectable rectal cancer. Br J Radiol. 2012 Mar;85(1011):259-64. doi: 10.1259/bjr/28173562. Epub 2011 Mar 8. PMID: 21385917; PMCID: PMC3473987.
- Suzuki K, Gunderson LL, Devine RM, Weaver AL, Dozois RR, Ilstrup DM, Martenson JA, O'Connell MJ. Intraoperative irradiation after palliative surgery for locally recurrent rectal cancer. Cancer. 1995 Feb 15;75(4):939-52. doi: 10.1002/1097-0142(19950215)75:4<939::aid-cncr2820750408>3.0.co;2-e. PMID: 7531113.
- Swartjes H, van Rees JM, van Erning FN, Verheij M, Verhoef C, de Wilt JHW, Vissers PAJ, Koter T. Locally Recurrent Rectal Cancer: Toward a Second Chance at Cure? A Population-Based, Retrospective Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2023 Jul;30(7):3915-3924. doi: 10.1245/s10434-023-13141-y. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36790731; PMCID: PMC10250482.
- Tanaka H, Yamaguchi T, Hachiya K, Okada S, Kitahara M, Matsuyama K, Matsuo M. Radiotherapy for locally recurrent rectal cancer treated with surgery alone as the initial treatment. Radiat Oncol J. 2017 Mar;35(1):71-77. doi: 10.3857/roj.2016.02005. Epub 2017 Mar 31. PMID: 28395503; PMCID: PMC5398349.
- Tanis PJ, Doeksen A, van Lanschot JJ. Intentionally curative treatment of locally recurrent rectal cancer: a systematic review. Can J Surg. 2013 Apr;56(2):135-44. doi: 10.1503/cjs.025911. PMID: 23517634; PMCID: PMC3617119.
- Tao R, Lloyd S, Burt L, Whisenant J, Garrido-Laguna I, Das P. Pelvic Reirradiation for the Treatment of Locally Recurrent Rectal Cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017 Apr;13(2):175-182. doi: 10.1007/s11888-017-0360-y.
- Tao R, Tsai CJ, Jensen G, Eng C, Kopetz S, Overman MJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas M, Chang GJ, You YN, Bednarski BK, Minsky BD, Delclos ME, Koay E, Krishnan S, Crane CH, Das P. Hyperfractionated accelerated reirradiation for rectal cancer: An analysis of outcomes and toxicity. Radiother Oncol. 2017 Jan;122(1):146-151. doi: 10.1016/j.radonc.2016.12.015. Epub 2017 Jan 3. PMID: 28057329.
- Valentini V, Morganti AG, De Franco A, Coco C, Ratto C, Battista Doglietto G, Trodella L, Ziccarelli L, Picciocchi A, Cellini N. Chemoradiation with or without intraoperative radiation therapy in patients with locally recurrent rectal carcinoma: prognostic factors and long term outcome. Cancer. 1999 Dec 15;86(12):2612-24. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19991215)86:12<2612::aid-cncr5>3.0.co;2-m. PMID: 10594856.
- Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA, Mohiuddin M, Doglietto GB, Coco C, De Paoli A, Rossi C, Di Russo A, Valvo F, Bolzicco G, Dalla Palma M; Study Group for Therapies of Rectal Malignancies (STORM). Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Mar 15;64(4):1129-39. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.09.017. Epub 2006 Jan 18. PMID: 16414206.
- van der Meij W, Rombouts AJ, Rtten H, Bremers AJ, de Wilt JH. Treatment of Locally Recurrent Rectal Carcinoma in Previously (Chemo)Irradiated Patients: A Review. Dis Colon Rectum. 2016 Feb;59(2):148-56. doi: 10.1097/DCR.0000000000000547. PMID: 26734974.
- van Rees JM, Hppener DJ, Hagemans JAW, Rothbarth J, Grnhagen DJ, Nuyttens JJME, van Meerten E, de Vries M, Verhoef C. The clinical relevance of indeterminate lung nodules in patients with locally recurrent rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2021 Jul;47(7):1616-1622. doi: 10.1016/j.ejso.2020.12.013. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33446352.
- van Rees JM, Nordkamp S, Harmsen PW, Rutten H, Burger JWA, Verhoef C. Locally recurrent rectal cancer and distant metastases: is there still a chance ofcure? Eur J Surg Oncol. 2023 Sep;49(9):106865. doi: 10.1016/j.ejso.2023.03.005. Epub 2023 Mar 11. PMID: 37002176.
- van Zoggel DMGI, Bosman SJ, Kusters M, Nieuwenhuijzen GAP, Cnossen JS, Creemers GJ, van Lijnschoten G, Rutten HJT. Preliminary results of a cohort study of induction chemotherapy-based treatment for locally recurrent rectal cancer. Br J Surg. 2018 Mar;105(4):447-452. doi: 10.1002/bjs.10694. Epub 2017 Nov 23. PMID: 29168556.
- van Zoggel DMGI, Voogt ELK, van Lijnschoten IG, Cnossen JS, Creemers GJ, Nederend J, Bloemen JG, Nieuwenhuijzen GAP, Burger PJWA, Lardenoije SGGF, Rutten HJT, Roef MJ. Metabolic positron emission tomography/CT response after induction chemotherapy and chemo(re)irradiation is associated with higher negative resection margin rate in patients with locally recurrent rectal cancer. Colorectal Dis. 2022 Jan;24(1):59-67. doi: 10.1111/codi.15934. Epub 2021 Nov 16. PMID: 34601782.
- Voogt E, Burger P. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as neoadjuvant treatment for locally recurrent rectal cancer: the PelvEx II study. Eur J Surg Oncol. 2021 Feb;47(2). doi: 10.1016/j.ejso.2020.11.204.
- Voogt ELK, Nordkamp S, van Zoggel DMGI, Danils-Gooszen AW, Nieuwenhuijzen GAP, Bloemen JG, Creemers GJ, Cnossen JS, van Lijnschoten G, Burger JWA, Rutten HJT, Nederend J. MRI tumour regression grade in locally recurrent rectal cancer. BJS Open. 2022 May 2;6(3):zrac033. doi: 10.1093/bjsopen/zrac033. PMID: 35552373; PMCID: PMC9097816.
- Voogt ELK, van Rees JM, Hagemans JAW, Rothbarth J, Nieuwenhuijzen GAP, Cnossen JS, Peulen HMU, Dries WJF, Nuyttens J, Kolkman-Deurloo IK, Verhoef C, Rutten HJT, Burger JWA. Intraoperative Electron Beam Radiation Therapy (IOERT) Versus High-Dose-Rate Intraoperative Brachytherapy (HDR-IORT) in Patients With an R1 Resection for Locally Advanced or Locally Recurrent Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 Jul 15;110(4):1032-1043. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.02.006. Epub 2021 Feb 7. PMID: 33567303.Ê
- Voogt ELK, van Zoggel DMGI, Kusters M, Nieuwenhuijzen GAP, Bloemen JG, Peulen HMU, Creemers GJM, van Lijnschoten G, Nederend J, Roef MJ, Burger JWA, Rutten HJT. Improved Outcomes for Responders After Treatment with Induction Chemotherapy and Chemo(re)irradiation for Locally Recurrent Rectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2020 Sep;27(9):3503-3513. doi: 10.1245/s10434-020-08362-4. Epub 2020 Mar 19. PMID: 32193717.
- Voogt ELK, van Zoggel DMGI, Kusters M, Nieuwenhuijzen GAP, Cnossen JS, Creemers GJ, van Lijnschoten G, Nederend J, Roef MJ, Burger JWA, Rutten HJT. Impact of a history of metastases or synchronous metastases on survival in patients with locally recurrent rectal cancer. Colorectal Dis. 2021 May;23(5):1120-1131. doi: 10.1111/codi.15537. Epub 2021 Feb 18. PMID: 33474793.
- Wang J, Prabhakaran S, Larach T, Warrier SK, Bednarski BK, Ngan SY, Leong T, Rodriguez-Bigas M, Peacock O, Chang G, Heriot AG, Kong JC. Treatment strategies for locally recurrent rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2022 Nov;48(11):2292-2298. doi: 10.1016/j.ejso.2022.05.011. Epub 2022 May 17. PMID: 35637097.
- Watanabe J, Shoji H, Hamaguchi T, Miyamoto T, Hirano H, Iwasa S, Honma Y, Takashima A, Kato K, Ito Y, Itami J, Kanemitsu Y, Boku N. Chemoradiotherapy for Local Recurrence of Rectal Cancer: A Single Center Study of 18 Patients. In Vivo. 2019 Jul-Aug;33(4):1363-1368. doi: 10.21873/invivo.11612. PMID: 31280231; PMCID: PMC6689370.
- Wiig JN, Giercksky KE, Tveit KM. Intraoperative radiotherapy for locally advanced or locally recurrent rectal cancer: Does it work at all? Acta Oncol. 2014 Jul;53(7):865-76. doi: 10.3109/0284186X.2014.895037. Epub 2014 Mar 28. PMID: 24678823.
- Wiig JN, Tveit KM, Poulsen JP, Olsen DR, Giercksky KE. Preoperative irradiation and surgery for recurrent rectal cancer. Will intraoperative radiotherapy (IORT) be of additional benefit? A prospective study. Radiother Oncol. 2002 Feb;62(2):207-13. doi: 10.1016/s0167-8140(01)00486-8. PMID: 11937248.
- Yu T, Meng N, Chi D, Zhao Y, Wang K, Luo Y. Diagnostic Value of (18)F-FDG PET/CT in Detecting Local Recurrent Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of 26 Individual Studies. Cell Biochem Biophys. 2015 Jun;72(2):443-51. doi: 10.1007/s12013-014-0485-4. PMID: 25737131.
- Zhao J, Du CZ, Sun YS, Gu J. Patterns and prognosis of locally recurrent rectal cancer following multidisciplinary treatment. World J Gastroenterol. 2012 Dec 21;18(47):7015-20. doi: 10.3748/wjg.v18.i47.7015. PMID: 23323002; PMCID: PMC3531688.
Evidence tabellen
Tabel 1: Performance van PET, PET-CT, CT en MRI bij patiënten met verdenking lokaal recidief of afstandsmetastasen, aangepast van Maas et al. (2011)
|
# Studies |
DOR (95% CI) |
AUC (95% CI) |
PPV (range) |
NPV (range) |
PET |
12 |
55,2 (23,2-131,2) |
0,94 (0,90-0,97) |
0,77-1 |
0,43-1 |
PET-CT |
5 |
55,3 (15,9-191,8) |
0,94 (0,87-0,98) |
0,94-0,96 |
0,44-0,96 |
CT |
5 |
9,8 (4,2-22,8) |
0,83 (0,72-0,90) |
0,77-0,92 |
0,24-0,87 |
MRI |
1 |
35,1 (13,5-90,4) |
0,92 (0,86-0,96) |
0,9 |
0,79 |
|
# Studies |
Sensitiviteit* (range) |
Specificiteit* (range) |
Nauwkeurigheid (range) |
|
PET |
12 |
0,92 (0,75-1) |
0,9 (0,56-1) |
0,78-1 |
|
PET-CT |
5 |
0,86 (0,75-0,95) |
0,94 (0,67-0,97) |
0,83-0,96 |
|
CT |
5 |
0,75 (0,69-0,91) |
0,74 (0,50-0,93) |
0,72-0,82 |
|
MRI |
1 |
0,73 |
0,93 |
0,83 |
DOR: Diagnostic Odds Ratio, AUR: Area under the curve, PPV: positief voorspellende waarde, NPV: negatief voorspellende waarde
*Afgelezen uit figuur 3
Tabel 2: Performance van PET, PET-CT en CT bij patiënten met een verhoogd CEA in de follow-up, aangepast uit Lu et al. (2013)
|
Sensitiviteit |
Specificiteit |
PLR |
NLR |
AUC |
ODA |
FDG-PET |
90% |
80% |
2.88 |
0.12 |
0.95 |
89% |
FDG-PET/CT |
94% |
77% |
4.70 |
0.06 |
0.97 |
92% |
CT |
51% |
90% |
3.28 |
0.576 |
n.g. |
n.g. |
PLR: Positive likelihood ratio, NLR = Negative likelihood ratio, ODA: Overall diagnostic accuracy (Q* index)
Tabel 3: Oncologische uitkomsten van multimodale behandeling voor patiënten na chirurgie voor LRRC, aangepast van Fadel et al. (2022)
Behandeling |
R0 |
LC (3j) |
LC (5j) |
OS (3j) |
OS (5j) |
|||||
|
#S |
% |
#S |
% |
#S |
% |
#S |
% |
#S |
% |
Neoadjuvant RT |
6 |
52,46% |
2 |
57,52% |
3 |
22,00% |
4 |
42,06% |
6 |
28,94% |
Neoadjuvant CRT |
5 |
64,07% |
1 |
57,90% |
2 |
49,50% |
2 |
51,41% |
4 |
34,92% |
Adjuvant CRT |
2 |
47% |
0 |
- |
1 |
13% |
1 |
30% |
2 |
20,67% |
Chirurgie |
1 |
74% |
0 |
- |
0 |
- |
1 |
46,80% |
4 |
29,74% |
Chirurgie + IORT |
1 |
29,20% |
1 |
37,60% |
0 |
- |
1 |
25% |
0 |
- |
RT: Radiotherapie, CRT: Chemoradiotherapie, IORT: intra-operatieve radiotherapie, LC: lokale controle, OS: overall survival, #S: aantal studies waarin betreffende uitkomst wordt gerapporteerd
Tabel 4: Oncologische uitkomsten na re-irradiatie (met of zonder OK) voor LRRC, aangepast uit Lee et al. (2019)
Uitkomst |
|
Totale groep |
Wel OK |
Geen OK |
|||
|
#S |
Gepoold % |
95% BI |
Gepoold % |
95%BI |
Gepoold% |
95%BI |
1-jaars overleving |
9 |
76,10% |
61,7-86,3 |
85,90% |
74,0-92,9 |
63,50% |
51,1-74,4 |
2-jaars overleving |
15 |
49,10% |
38,5-59,7 |
71,80% |
54,6-84,4 |
34,20% |
20,4-51,2 |
3-jaars overleving |
10 |
38,30% |
30,2-47,2 |
51,70% |
39,4-63,8 |
23,80% |
15,4-34,8 |
1-jaars lokale controle |
3 |
76,30% |
50,5-91 |
84,40% |
75,5-90,4 |
72,00% |
48,8-87,4 |
2-jaars lokale controle |
5 |
51,90% |
37,9-65,7 |
63,80% |
55,2-71,5 |
54,80% |
28,6-78,5 |
3-jaars lokale controle |
6 |
46,40% |
36,2-56,8 |
46,90% |
39,6-54,4 |
44,60% |
16,6-76,5 |
Algeheel palliatief effect |
12 |
75,20% |
67,3-81,8 |
- |
- |
- |
- |
Acute complicaties ≧ Gr3 |
11 |
11,70% |
6,7-19,5 |
- |
- |
- |
- |
Late complicaties ≧ Gr3 |
15 |
25,20% |
16,7-40 |
- |
- |
- |
- |
Acute Gastro-intestinale complicaties ≧ Gr3 |
14 |
12,70% |
8,6-18,4 |
- |
- |
- |
- |
Acute Urogenitale complicaties ≧ Gr3 |
14 |
1,70% |
0,9-3,4 |
- |
- |
- |
- |
Acute Huid complicaties ≧ Gr3 |
14 |
9,30% |
5,2-16 |
- |
- |
- |
- |
#S: aantal studies waarin betreffende uitkomst wordt gerapporteerd
Tabel 5: Oncologische uitkomsten voor LARC/LRRC patiënten, met en zonder IORT, aangepast vanuit Fahy et al. (2021)
|
R0 (%) |
R1 (%) |
R2 (%) |
LR (%) |
OS (%) |
IORT+ totaal |
64,20% |
29,30% |
6,50% |
14,70% |
|
IORT- totaal |
75,50% |
14,20% |
10,30% |
21,40% |
|
IORT+ Wiig* |
32,00% |
33,00% |
15,00% |
48,75% |
35,00% |
IORT- Wiig* |
48,00% |
14,00% |
26,00% |
44,00% |
35,00% |
LR: lokaal recidief, OS: overall survival, R0: radicale resectie, R1: resectie met microscopisch betrokken resectiemarges, R2: resectie met macroscopisch betrokken resectie marges.
*Wiig et al: Enige studie in meta-analyse met ook LRRC-patiënten
OR 0,55 (0,27-1,14, p=0,11) ten voordele van IORT op LR
Tabel 6: Oncologische uitkomsten voor LARC/LRRC patiënten, met en zonder IORT, aangepast vanuit Mirnezami et al. (2013)
|
IORT+ (n=) |
IORT- (n=) |
OR (95% BI) |
5-jaars lokale controle |
18/261 |
52/221 |
0,22 (0,05-0,86) |
5-jaars ziektevrije overleving |
48/148 |
75/140 |
0,51 (0,31-0,85) |
5-jaars algehele overleving |
75/182 |
131/188 |
0,33 (0,2-0,54) |
Totale complicaties |
115/272 |
101/248 |
1,13 (0,77-1,65) |
Wond complicaties |
39/272 |
18/248 |
1,86 (1,03-3,38) |
Urologische complicaties |
21/200 |
14/180 |
1,35 (0,84-2,82) |
Complicaties tgv de anastomose |
14/230 |
12/184 |
0,94 (0,42-2,1) |
Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses
Summary of findings: |
||||
Use of FDG-PET or PET/CT to detect recurrent colorectal cancer in patients with elevated CEA: a systematic review and meta-analysis (Lu, 2013) |
||||
Patient or population: Patients with suspected recurrence of CRC with elevated CEA Intervention: FDG-PET or FDG-PET/CT or CT |
||||
Outcomes |
Impact |
№ of participants (studies) |
Certainty of the evidence (AMSTAR) |
Comments |
Sensitivity and specificity and positive and negative likelihood ratios |
Sensitivity and specificity and positive and negative likelihood ratios in detection of tumor recurrence (95% CI):
|
|
⨁◯◯◯ VERY LOWa, b
|
The evidence is very uncertain about the best method of staging of LRRC in patients with suspected recurrence of CRC with elevated CEA. |
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval |
||||
GRADE Working Group grades of evidence Explanations:
|
Summary of findings: |
||||
Oncological outcomes of multimodality treatment for patients undergoing surgery for locally recurrent rectal cancer: A systematic review (Fadel, 2022) |
||||
Patient or population: Patients undergoing surgery for LRRC |
||||
Outcomes |
Impact |
№ of participants (studies) |
Certainty of the evidence (AMSTAR) |
Comments |
R0 resection |
The proportion of R0 resection: |
15 studies (974 patiënts) |
⨁⨁◯◯ LOWa,b |
The evidence is uncertain about how pathological response to neoadjuvant chemotherapy should be assessed in patients with colorectal liver metastases. |
Local control rate |
Mean 5-year local control rate: |
6 studies |
⨁◯◯◯ VERY LOWa,b |
The evidence is uncertain about how pathological response to neoadjuvant chemotherapy should be assessed in patients with colorectal liver metastases. |
5- year survival rate |
5-year overall survival rate: |
4 studies |
⨁◯◯◯ VERY LOWa,b |
The evidence is uncertain about how pathological response to neoadjuvant chemotherapy should be assessed in patients with colorectal liver metastases. |
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||
GRADE Working Group grades of evidence Explanations:
|
Summary of findings: |
||||
Intraoperative radiotherapy in colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis of techniques, long-term outcomes, and complications (Mirnezami, 2013) |
||||
Patient or population: Patients with locally advanced and recurrent colorectal cancer (CRC) Intervention: Intraoperative radiotherapy (IORT) (Studies reporting on both high-dose rate intraoperative brachytherapy (HDR-IORT) and intraoperative electron radiation therapy (IOERT)) |
||||
Outcomes |
Impact |
№ of participants (studies) |
Certainty of the evidence (AMSTAR) |
Comments |
Overall survival |
5-year overall survival HR 0.33; 95% CI=0.2-0.54 favoring IORT. |
29 studies of which 5 were included in the meta-analysis for the outcome of interest |
⨁⨁◯◯ LOWa |
The evidence is uncertain about the effect of IORT on overall survival in patients with locally advanced and recurrent colorectal cancer (CRC). |
Local control |
5-year local control: Pooled OR 0.22 (95% CI=0.05-0.86) favoring IORT. |
29 studies of which 6 were included in the meta-analysis for the outcome of interest |
⨁◯◯◯ VERY LOWa, b |
The evidence is very uncertain about the effect of IORT on local control in patients with locally advanced and recurrent colorectal cancer (CRC). |
Disease free survival |
Disease free survival: |
29 studies of which 4 were included in the meta-analysis for the outcome of interest |
⨁⨁◯◯ LOWa |
The evidence is uncertain about the effect of IORT on disease free survival in patients with locally advanced and recurrent colorectal cancer (CRC). |
Complications |
Complications (95% CI): Anastomotic complications: OR 0.94 (0.42-2.1) Wound complications: OR 1.86 (1.03-3.38) with a greater number of wound complications after IORT Total: OR 1.13 (0.77-1.65) |
29 studies of which 4 provided comparative data on the impact of IORT on complications in the post-operative period |
⨁⨁◯◯ LOWa |
The evidence is uncertain about the effect of IORT on complications in patients with locally advanced and recurrent colorectal cancer (CRC). |
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||
GRADE Working Group grades of evidence Explanations:
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-01-2025
Laatst geautoriseerd : 30-01-2025
Geplande herbeoordeling : 30-01-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.
De huidige samenstelling van de werkgroep
- Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
- dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
- Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
- Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
- Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
- Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
- Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
- Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
- Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
- Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
- Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
- Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
- I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
- Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
- Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
- Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
- Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
- Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
- S. (Silvie) Dronkers, stichting Darmkanker)
Voormalig betrokken werkgroepleden
- Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
Met medewerking van
- Dr. H.M.U. (Heike) Peulen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
- Drs. F. (Floor) Piquer, PhD kandidaat, Catharina ziekenhuis
Met ondersteuning van
- dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
Samengevat, gelden de volgende restricties voor de modules over onderwerpen waar adviesraden, consultancy of industrie-gesponsord onderzoek betrekking op hebben:
- Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
- Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
- In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
- Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Voor overige modules gelden geen restricties.
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Ondernomen acties |
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis |
Chirurg, Erasmus MC |
Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald |
Geen te vermelden. |
Geen |
Meerdere klinische multicenter trials: gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M. (Miranda) Kusters |
Colorectaal chirurg, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen |
KWF - Snapshot rectumcarcinoom - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen |
Chirurg, Isala Zwolle |
Geen |
Geen |
Geen |
* KWF - Complex Colon Carcinoom - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef |
Hoofd Gastro-Intestinale en Oncologische Chirurgie, Erasmus MC |
Bestuur Familiehuis, onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. J.W.A. (Pim) Burger
|
Chirurg in het Catharina Ziekenuis Eindhoven, vrijgevestigd, full time |
Geen |
Geen |
Geen |
* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider |
Ik werk in een tertair verwijscentrum voor patienten met lcoally advanced rectumcarcinoom en patienten met peritoneale metastasen. Hieronder valt ook het anuscarcinoom. |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg |
Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M.L. (Miriam) Wumkes
|
Internist-oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis (vrijgevestigd, betaald) |
Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider. chemo vs chemo met CRS/HIPEC - Geen projectleider |
niet van toepassing. |
2019 Advies raad maagcarcinoom, Servier (beschreven op de site welke farma voor welk jaar, https://www.waddenworkshoponcologie.nl/mdl-tumoren ) |
Geen acties ondernomen |
dr. M. (Myriam) Chalabi |
Internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
* BMS - neoadjuvante * roche - neoadjuvante radiotherapie,immuuntherapie en bevacizumab bijrectumcarcinoom (Projectleider JA) * agenus - neoadjuvante immuuntherapie pan-cancer (Projectleider, ) * roche - neoadjuvante immuuntherapie bij * MSD - neoadjuvante
|
Geen |
Geen actie |
Geen acties ondernomen |
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot |
Internist oncoloog, UMC Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
zie onder: |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart |
internist-oncoloog, UMC Utrecht |
ONCODE clinical advisory board |
geen persoonlijke; geen betalingen aan mij als persoon voor deelname adviesraden, wel betalingen aan afdeling voor adviesraden/spreken door diverse farma en onderzoeksprojecten betaald door farma. |
nee |
ja: |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M.E. (Marije) Hamaker |
Klinisch geriater Diakonessenhuis |
NTVG sectieredacteur - onbetaald |
Geen |
Geen |
Europese Commissie - Nieuw zorgpad voor ouderen met kanker - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven |
Radiotherapeut-Oncoloog UMC Utrecht |
- Voorzitter Nederlandse Vereniging voor radiotherapie en Oncologie, onbetaald |
Geen |
Geen |
KWF - Pancreascarcinoom - Projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Dr. M. (Mark) Roef |
Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Dr. M. (Monique) Maas |
Radioloog bij NKI-AVL |
Redacteur nascholingsblad 'Imago'; hiervoor ontvang ik een vergoeding 1x per jaar |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M.L.K. (Maarten) Smits |
Interventieradioloog, UMC Utrecht |
- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald) |
Geen |
Geen |
* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M. (Marianne) de Vries |
Erasmus MC Radiologie Rotterdam: Radioloog (betaald) |
colorectale richtlijn meeschrijven en lezen (betaald) |
Geen |
Geen (niet dat ik weet) |
Alleen meewerken aan multicenter studies maar niet als hoofdonderzoeker en krijg daar geen geld voor (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie) |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Dr. L.M.G. (Leon Moons) |
MDL arts, UMC Utrecht |
Geen |
consultant voor Boston Scientific |
Geen persoonlijke relaties met een belang |
Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken: ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- projectleider |
Voorzitter T1 CRC werkgroep |
Geen |
Geen acties ondernomen |
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal |
Hoogleraar Pathologie, Radboudumc |
Voorzitter Stichting Palga (detachering) |
Geen |
Geen |
ja diverse wetenschappelijke projecten van verschillende fondsen: |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
dr. M.M. (Marilyne) Lange |
Patholoog Amsterdam UMC |
Geen betaalde nevenwerkzaamheden |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
I. (Iris) van Veeken |
verpleegkundige - Flevoziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
S.Y.A. (Silvie) Dronkers MA |
Stichting Darmkanker |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen acties ondernomen |
prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson |
Patholoog Antoni van Leeuwenhoek en professor aan de Universiteit van Ijsland |
Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (sectie lower GI, onbetaald), bestuur DCCG 2018-2022 (onbetaald), les pathasseropleiding in Hogeschool van Leiden sinds 2019 (betaald), Richtlijncommissie PTO sinds 2022 (voorzitter, vacatiegelden), bestuur CUPP-NL sinds 2021 (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Betrokken bij diverse projecten door KWF geinanficeerde (niet PI), waaronder COLOPEC 1 en 2, CAIRO5, CAIRO6, snapshot complex colon cancer, FAPI/PET bij peritoneale metastasen. Betrokken bij onderzoeken gefinanceerd door RANNIS (Ijslands fonds) voor studies (mutaties in normaal darnmslijmvlies, als PI) en mutaties in Lynch syndroom tumoren (niet PI). Betrokken bij DISCO trial gefinanceerd door Zonmw (niet PI). |
Geen |
Op 28-09-2022: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV. |
Geen acties ondernomen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
n.v.t. |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Alle modules |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:
- Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
- Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
- Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.
De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt evt. passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitkomstmaten
De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.