Welke diagnostiek is geïndiceerd voor de diagnose locoregionaal recidief rectumcarcinoom (LRRC), wat bepaalt de keuze van behandeling, en welke (multimodale) behandeling met curatieve intentie geeft de beste uitkomsten?   

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Moet er histologische of cytologische bevestiging plaatsvinden voor de diagnose LRRC?
2. Hoe moet (re)stadiëring van het LRRC worden verricht en waar moet verslaglegging aan voldoen?
3. Is er een indicatie voor neoadjuvante systemische therapie bij het (potentieel) resectabel LRRC, en waaruit zou deze behandeling moeten bestaan?
4. Wat is de indicatie voor neoadjuvante (re-)chemoradiotherapie bij het (potentieel) resectabel LRRC en hoe moeten doelvolumes gedefinieerd worden?
5. Hoe moet een chirurgische resectie van een LRRC verricht worden?
6. Wat is de indicatie voor intra-operatieve radiotherapie bij het LRRC en wat is het optimale interval tussen neoadjuvante chemoradiotherapie en intraoperatieve radiotherapie?
7. Is er een indicatie voor adjuvante therapie?
8. Welke lokale behandelopties zijn er voor LRRC in de palliatieve setting?

De rol van expertisecentra

De beoordeling van patiënten met (verdenking op) locoregionaal recidief rectumcarcinoom behoort te gebeuren in een gespecialiseerd MDO, gezien de complexe behandeling, de heterogene patiëntenpopulatie en de zeer beperkte data voor alle uiteengezette deelvragen. In meerdere internationale richtlijnen wordt geadviseerd om radiologische beoordeling van uitgebreidheid en resectabiliteit te laten plaatsvinden in een daartoe uitgerust expertise centrum, met ten minste radiologische en chirurgische expertise op het gebied van het LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022). Het bespreken van patiënten bij een gespecialiseerd MDO leidt ertoe dat de oncologische uitkomsten verbeteren (Gao, 2021; Zhao, 2012). De NVvH beroepsnorm stelt de eis dat er in het opererend centrum expertise is in het uitvoeren van multiviscerale resecties.

Diagnostiek en stadiëring

Voor het stellen van de diagnose LRRC wordt een suspecte en/of groeiende laesie op MRI, in combinatie met een stijgend CEA of een suggestieve PET-CT, en MDO-consensus voldoende geacht in internationale consensusrichtlijnen (Beyond TME Collaborative, 2013). Ook in de Nederlandse praktijk wordt histologische bevestiging van de diagnose LRRC vaak achterwege gelaten. In tegenstelling tot primaire tumoren, presenteren lokaal recidieven zich overwegend op extra-luminale locaties. Het verkrijgen van een representatief tumorbiopt kan daarom zeer belastend zijn voor patiënten en het vereist voldoende (radiologische) expertise. Daarnaast is er een hoog risico op het verkrijgen van fout-negatief materiaal, met name in tumoren die op beeldvorming moeilijk zichtbaar zijn, bijvoorbeeld bij tumoren gelegen in fibrose. Het verkrijgen van histologie kan ingezet worden bij twijfel over de diagnose LRRC, met als alternatief het herhalen van MRI en CEA na 3 maanden.

Locoregionale stadiëring

MRI is de standaard modaliteit voor locoregionale beoordeling van een LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Ganeshan, 2019; Inoue, 2023; Grazzini, 2023). De T2 gewogen MRI heeft een hoge sensitiviteit (80-91%), specificiteit (86-100%), positief- en negatief voorspellende waarde (respectievelijk 100% en 89%) en nauwkeurigheid (95%) voor het vaststellen van een LRRC (Rokan, 2021; Pennings, 2019). Vanwege vaak uitgebreide eerdere chirurgie en/of bestraling in het kleine bekken, kan de aanwezigheid van fibrose een radiologische uitdaging vormen bij locoregionale stadiëring. De MRI heeft een hoge negatief voorspellende waarde voor tumorinvasie in omliggende structuren, maar ten gevolge van moeilijke differentiatie tussen fibrose en tumor is de positief voorspellende waarde wisselend (53-100%) (Ganeshan, 2019; Dresen, 2010). Enkele retrospectieve studies hebben aangetoond dat het toevoegen van DWI kan leiden tot een verbeterde specificiteit en interobserver agreement ten opzichte van T2 gewogen beelden alleen, met name als er op basis van de T2-gewogen beelden geen uitspraak gedaan kan worden over de aanwezigheid van een recidief (Javadrashid, 2021; Lambregts, 2011). De DWI toont ook meerwaarde om tumor te herkennen in postoperatieve fibrose (Inoue, 2023; Grosu, 2016; Molinelli, 2018).

Mucineuze tumoren zijn eveneens moeilijk te stadiëren, omdat deze door de hoge signaalintensiteit op T2-gewogen beelden en verminderde aanwezigheid of afwezigheid van diffusierestrictie soms moeilijk te herkennen of af te grenzen zijn ten opzichte van postoperatieve veranderingen (Inoue, 2023; Sinaei, 2013).

Voor de locoregionale stadiëring middels MRI kan hetzelfde protocol gebruikt worden als voor het primair rectumcarcinoom, als beschreven in module 2.4: Locoregionale stadiëring rectumcarcinoom. Voor de acquisitie van de MRI is het van belang aandacht te hebben voor de locatie van het lokaal recidief, omdat het field of view vaak aangepast dient te worden ten opzichte van het standaard field of view van een MRI voor rectumcarcinoom. Gezien de variatie in locaties van lokaal recidieven, wordt geadviseerd de MRI niet te anguleren, in tegenstelling tot een MRI in het kader van stadiëring en restadiëring van primair rectumcarcinoom.

Bij patiënten waarbij er twijfel bestaat over de diagnose LRRC zou een 18F-FDG-PET-CT meerwaarde kunnen bieden, met name ten opzichte van een CT-thorax-abdomen (Maas, 2011; Hagemans, 2020). Een gepoolde analyse van Yu et al (2015) van 26 studies naar het gebruik van PET-CT toonde een hoge sensitiviteit en specificiteit van 94% voor het opsporen van een lokaal recidief (AUC 0.98) (Yu, 2015). Ook systematische reviews van Maas et al. en Lu et al. toonde eenzelfde verbeterde sensitiviteit en specificiteit van FDG-PET en FDG-PET/CT t.o.v. contrast-CT voor het vaststellen van een lokaal recidief (Maas, 2011; Lu, 2013). In enkele internationale richtlijnen wordt de PET-CT dan ook geadviseerd bij patiënten waar twijfel bestaat over de diagnose, bijvoorbeeld bij een stijgend CEA zonder substraat op CT (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). De beperkingen van een PET-CT liggen echter in het vaststellen van kleine laesies en vals positieven ten gevolge van infectieuze of inflammatoire oorzaken (Pennings, 2019). Ook is er risico op vals negatieven, met name bij mucineuze tumoren ten gevolge van een lagere cel dichtheid en mucineproductie (Rokan, 2021). Het gebruik van de [18F]FDG-PET/MRI zou in de toekomst van meerwaarde kunnen zijn voor deze patiëntengroep, gezien er in de eerste cohorten een hoge sensitiviteit (94%), specificiteit (94%) en nauwkeurigheid (94%) wordt gerapporteerd gezien voor detectie van LRRC (n=44), alsook een hoge sensitiviteit voor het opsporen van afstandsmetastasen 96% (Crimi, 2021). Op dit moment is er echter onvoldoende onderbouwing voor het gebruik van hybride PET-MRI.

Beoordeling van afstandsmetastasen

De standaard modaliteit voor het beoordelen van afstandsmetastasen is voor LRRC-patiënten de CT-thorax-abdomen met contrast, conform bij het primair rectumcarcinoom. Voor adviezen t.a.v. het beoordelen van afstandsmetastasen wordt verder verwezen naar Hoofdstuk 2.5: Detectie synchrone metastasen, en Hoofdstuk 2.6: Aanvullende beeldvorming bij aangetoonde metastasen op afstand.

Restadiëring en responsbeoordeling

Er wordt geadviseerd na neoadjuvante behandeling opnieuw te stadiëren, zowel locoregionaal als op afstand, vanwege de prognostische waarde van responsbeoordeling, de consequenties voor radiotherapeutische en chirurgische behandeling en met name ook voor het selecteren van patiënten waarbij er geen overlevingswinst meer verwacht wordt van uitgebreide lokale chirurgische resectie. Dit is het geval bij verwachte irradicaliteit (R2-resectie) en bij afstandsmetastasen. In een cohort van Hagemans et al. worden 447 LRRC-patiënten beschreven, waarvan 244 begonnen aan een curatief traject (Hagemans, 2020). In dit cohort vielen na neoadjuvante therapie 51 patiënten af voor de geplande curatieve resectie (21%). In het merendeel (n=32) was de reden nieuw gediagnosticeerde afstandsmetastasen (63%) na neoadjuvante therapie, bij 12 was er (alsnog) sprake van irresectabele ziekte (14%) en bij 7 was er sprake van klinische achteruitgang (14%). Het besparen van chirurgische morbiditeit in deze groep met prognostisch ongunstige kenmerken is de belangrijkste reden voor restadiëring van lokaal recidief en afstandsmetastasen na neoadjuvante therapie.

Voor de planning van de chirurgische behandeling is een responsevaluatie middels MRI van groot belang. Mogelijkerwijs zou responsbeoordeling na voorbehandeling ook prognostische informatie kunnen geven, hoewel de nauwkeurigheid hiervan nog weinig onderzocht is in het LRRC. Tot op heden is er slechts 1 cohortstudie uit 2022 naar het gebruik van de MRI-tumorregressiegraad (mrTRG) voor responsbeoordeling bij LRRC-patiënten (n=124) (Voogt, 2022). Er werd een hoge positief voorspellende waarde van 95% gezien voor het beoordelen van een goede respons (Mandard 1-2), mits de beoordeling werd gedaan door een expert radioloog. Onderstadiëring van respons werd vrijwel niet gezien, maar overstadiëring werd in 17% gezien bij het gebruik van een mrTRG t.o.v. de pathologische tumorregressiegraad (pTRG). Verder werd ook een matige interobserver variatie gezien tussen de radiologen, waardoor de reproduceerbaarheid van de mrTRG nog ter discussie staat. Het is waarschijnlijk dat het opbouwen van voldoende radiologische expertise essentieel is voor een juiste responsbeoordeling. Op dit moment is de mrTRG nog onvoldoende onderzocht bij het LRRC om formeel aan te raden in de klinische praktijk. Er wordt wel sterk aangeraden om een inschatting van de respons te geven op basis van de T2-gewogen en diffusie-gewogen series. Hierbij dient de mate van respons of progressie beschreven te worden. De mate van restfibrose is ook van belang om te beschrijven, omdat beperkte gebieden met resttumor in fibrose doorgaans niet kunnen worden uitgesloten. De (rest)fibrose is dan ook leidend voor het chirurgisch plan.

Ook het gebruik van de PET-CT t.b.v. responsevaluatie bij het LRRC is slechts in 1 cohort beschreven (n=104) (van Zoggel, 2022). Er werd een positief voorspellende waarde van 63% voor een major respons (pTRG 1-2), 43% voor een partiële respons (pTRG 3) en 36% voor een slechte respons (pTRG 4-5) gerapporteerd. In 45% van de patiënten werd de respons o.b.v. PET-CT juist beoordeeld, maar in 32% onderschat en in 23% overschat. Daarnaast zijn er geen data over de voorspellende waarde van PET-CT in het bepalen van een pCR, wat mogelijk therapeutische consequenties zou kunnen hebben. De PET-CT lijkt dan ook op zichzelf onvoldoende om klinische besluitvorming op te baseren. Ook de waarde van de PET-CT in aanvulling op MRI t.b.v. responsevaluatie is onvoldoende onderzocht om aanbevolen te kunnen worden.

Gezien het ontbreken van prospectieve data over het ideale interval tot responsbeoordeling, wordt geadviseerd hierin de richtlijn restadiëring na neoadjuvante therapie voor het primair rectumcarcinoom te volgen.

Classificatie en verslaglegging van LRRC

Er zijn classificatiesystemen voor LRRC beschreven in de literatuur, maar deze zijn nog onvoldoende prospectief gevalideerd voor de klinische praktijk. Wel is het aannemelijk dat een mate van standaardisering van verslaglegging en classificatie zou kunnen bijdragen aan de kwaliteit van behandeling voor patiënten met een LRRC (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Rokan, 2021; Ganeshan, 2019). Daarnaast is een uitgebreide beschrijving van betrokken structuren van groot belang voor het beoordelen van resectabiliteit, het plannen van chirurgie en het bepalen van radiotherapeutische doelvolumes (PelvEx Collaborative, 2022). Een voorstel voor een te gebruiken checklist wordt hieronder beschreven (aangepast vanuit de PelvEx II studie)(Voogt, 2021).

Checklist voor radiologische verslaglegging

1. Eerdere chirurgie: LAR; APR; Anders, namelijk…
2. Focaliteit (aantal laesies)
3. Grootte (indien multifocaal tot 3 target laesies)
4. Type tumor: mucineus; solide; fibrotisch; anders, namelijk…
5. Begrenzing: goed gedefinieerd; lobulair/gespiculeerd; irregulair
6. Veneuze invasie (mrEMVI): ja; nee
7. Pathologische lymfeklieren: ja; nee
   1. Indien ja: centraal; lateraal; inguinaal; para-aortaal; aantal suspecte klieren; langste korte-as diameter
8. Abces aanwezig: ja; nee
9. Primair betrokken compartiment: centraal; anterieur; posterieur; lateraal
10. Compartimenten
    1. Centraal betrokken organen/structuren
       1. Anastomose: ja; nee; niet van toepassing
       2. M. levator ani: links; rechts; beide; nee
       3. M. puborectalis: links; rechts; beide; nee
       4. Sfincter complex: ja; nee
       5. M. gluteus: links; rechts; beide; nee
       6. Perineum: ja; nee
    2. Anterieur betrokken organen/structuren
       1. Vagina; anterieur wand; posterieure wand; introïtus; portio; nee; niet van toepassing
       2. Cervix: ja; nee; niet van toepassing
       3. Uterus: ja; nee; niet van toepassing
       4. Ovaria: links; rechts; beide; nee; niet van toepassing
       5. Prostaat: ja; nee; niet van toepassing
       6. Vesciulae seminalis; links; rechts; beide; nee; niet van toepassing
       7. Blaas: blaas dak; trigonum; nee; niet van toepassing
       8. Peritoneum: ja; nee
       9. Dunne darm: Ja; nee
       10. Colon: Ja; nee
       11. Omentumplastiek: ja; nee; niet van toepassing
       12. Overig (bijvoorbeeld VRAM): ja; nee; niet van toepassing
    3. Posterieur
       1. Meest craniale extensie: L5; S1; S2; S3; S4; S5; Os Coccygis
       2. Betrokken organen/structuren
          1. Presacrale fascie: ja; nee
          2. Periost/cortex: ja; nee
          3. Beenmerg: ja; nee
          4. Neuroforamen S1-S2: ja; nee
          5. Neuroforamen S3-S5: ja; nee
       3. Lateraal
          1. Hoogte: boven m. piriformis; ter hoogte van m. piriformis, onder m. piriformis
          2. Locatie: (vooral) binnen de laterale pelviene fascie; ter hoogte van de laterale pelviene fascie; (vooral) buiten de laterale pelviene fascie
          3. Betrokken organen/structuren
             1. Ureter: links; rechts; beide; nee
             2. N. ischiadicus: ja; nee
             3. Plexus lumbosacralis: ja; nee
             4. Wortels S1-S2: ja; nee
             5. Wortels S3-S5: ja; nee
             6. Sacrospinaal ligament: links; rechts; beide; nee
             7. M. piriformis: links; rechts; beide; nee
             8. Obturatorloge: links; rechts; beide; nee
          4. Vaten
             1. V. iliaca communis: links; rechts; beide; nee
             2. A. iliaca communis: links; rechts; beide; nee
             3. V. Iliaca interna: links; rechts; beide; nee
             4. A. Iliaca interna: links; rechts; beide; nee
             5. V. Iliaca externa: links; rechts; beide; nee
             6. A. Iliaca externa: links; rechts; beide; nee
11. (Indien van toepassing) Evaluatie na chemotherapie/chemoradiotherapie
    1. Algehele respons
       1. Slechte respons: minimale volumereductie, duidelijke resterende solide massa op T2W en/of hoog signaal op DWI
       2. Goede respons: duidelijke volumereductie, overwegend fibrose met beperkt heterogeen signaal op T2W en/of focaal hoog signaal op DWI
       3. Complete of (bijna) complete respons: duidelijke volumereductie, homogene fibrose, geen hoog signaal foci op DWI
       4. Progressie
    2. Uitgebreidheid van restfibrose en betrokkenheid van omliggende structuren (op basis van eerdergenoemde checklist)
    3. (Resterende) suspecte lymfeklieren: ja; nee
       1. Indien ja; hoeveel suspecte lymfeklieren zichtbaar en op welke locatie?

Systemische therapie

Er zijn tot op heden geen gepubliceerde prospectieve klinische trials die de waarde van inductie- of consolidatiechemotherapie bij het LRRC onderzoeken. Er zijn 3 retrospectieve cohortstudies die het effect van inductiechemotherapie (IC) bij het LRRC beschrijven (Voogt, 2020; Kusters, 2016; van Zoggel, 2018). Hierin wordt onder andere gerapporteerd dat IC de kans op een R0 resectie en pCR kan vergroten, welke beide beschreven zijn als belangrijke prognostische factoren bij het LRRC. Daarnaast is er een vergelijkende cohortstudie die up-front chirurgie vergelijkt met multimodale behandeling (Nordkamp, 2022).

De meest recent gepubliceerde cohortstudie (2023), laat gunstige resultaten zien bij 345 geopereerde patiënten met LRRC, behandeld tussen 2004 en 2020 (Nordkamp, 2023). Er wordt een pCR percentage gerapporteerd van 30% bij patiënten behandeld met IC en full-course CRT, 17% bij IC en re-irradiatie, 17% bij alleen full-course CRT en 9% bij alleen re-irradiatie. Verder wordt een significant verbeterde OS (3-jaar OS 77% vs 51%, HR 0.41, p<0.001), verbeterde DFS (3-jaar DFS 56% vs 26% (p<0.001) en verbeterde LRFS (3-jaar LRFS 82% vs 44%, p<0.001) gezien bij patiënten met een pCR t.o.v. patiënten zonder pCR.

Een vergelijkende retrospectieve cohortstudie tussen twee expertisecentra met verschillende behandelstrategieën toont dan weer geen verschil in oncologische uitkomsten. Hierin worden 184 patiënten beschreven, waarvan 84 met inductiechemotherapie werden behandeld, 100 zonder. R0% was niet verschillend (IC+71,4%, IC- 79%, p=0,302), en ook in OS, LRFS of MFS werd geen verschil gezien (resp. p=0.325, p=0.410, p=0.205) (Nordkamp, 2023).

Op basis van de huidige data is niet te zeggen of de betere uitkomsten toe te schrijven zijn aan de inductiechemotherapie, of aan betere patiënten selectie en a priori gunstigere tumorbiologie. Tevens zijn de negatieve gevolgen van IC, zoals toxiciteit en uitstel van CRT en chirurgische behandeling bij progressie onder chemotherapie nog onvoldoende onderzocht. Ook worden er in geen van de genoemde studies uitspraak gedaan over hoeveel patiënten afvallen gedurende de voorbehandeling. Om deze vragen te beantwoorden zijn prospectieve data noodzakelijk.

Immunotherapie

Er zijn op het gebied van (neoadjuvant) immunotherapie snelle ontwikkelingen bij het colorectaal carcinoom, met name bij patiënten met mismatch repair deficiënte (dMMR) tumoren. Een recent gepubliceerde prospectieve fase-2 studie in het stadium 2-3 dMMR primair rectumcarcinoom (n=16, waarvan 12 in follow-up) toonde een klinische complete respons percentage van 100% (BI 74-100%) na 9 cycli dostarlimab (500mg per 3 weken, intraveneus). Zowel CRT als TME-chirurgie werd bij alle 12 patiënten achterwege gelaten. Op het moment van publicatie waren er bij geen van de 12 patiënten in de follow-up aanwijzingen voor ziekteprogressie (mediane FU 12 maanden, range 6-25)(Cercek, 2022).

Hoewel er geen publicaties zijn over het gebruik van (neoadjuvant) immunotherapie bij het LRRC, is het aannemelijk dat er voor (met name) dMMR patiënten een gunstig effect zou kunnen zijn van (neoadjuvant) immunotherapie. Er is nu echter geen rechtstreeks bewijs voor de inzet van neoadjuvant immunotherapie voor deze patiëntengroep (zowel dMMR als MMR proficiënt). Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan ten aanzien van het gebruik van immunotherapie voor het LRRC.

Chemotherapie in de palliatieve setting:

Er is tot op heden geen data over het bewerkstelligen van langdurige lokale controle met behulp van chemotherapie. Wel is er een retrospectieve cohortstudie uit 2015 dat laat zien dat het percentage locoregionale respons op chemotherapie na re-irradiatie significant minder is dan het percentage respons van afstandsmetastasen welke niet in bestraald gebied liggen (10% versus 41% respectievelijk, p=0.034) (Alberda, 2015). Dit suggereert een afgenomen locoregionale werkzaamheid van chemotherapie na uitgebreide bestraling in het kleine bekken, mogelijk ten gevolge van een andere vascularisatie na eerdere chirurgie en radiotherapie, dan wel ten gevolge van rigide fibrose. Dit suggereert dat chemotherapie ter locoregionale palliatie niet zinvol is bij patiënten na uitgebreide voorbehandeling middels radiotherapie.

Behoudens deze data zijn er beperkte gegevens over het gebruik van chemotherapie voor locoregionale controle bij het LRRC. Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan over het gebruik van chemotherapie met als doel locoregionale controle.

Voor het gebruik van chemotherapie in de palliatieve setting bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, wordt verwezen naar de desbetreffende module over gemetastaseerd CRC.

Chemoradiotherapie (CRT)

CRT bij het LRRC kan voor verschillende indicaties worden ingezet, namelijk (1) preoperatieve downstaging bij patiënten die (mogelijk) in aanmerking komen voor een curatieve resectie en (2) voor lokale controle dan wel symptoomreductie in de palliatieve setting.

Bij het gebruik van CRT worden twee patiëntengroepen onderscheiden, namelijk RT-naïeve patiënten en patiënten die re-irradiatie ondergaan. Deze patiëntengroepen verschillen niet alleen in behandelmogelijkheden, maar zijn prognostisch ook verschillend. Adviezen worden dan ook voor beide groepen apart geformuleerd. De verhouding RT-naïeve patiënten versus reeds bestraalde patiënten ligt in recente cohorten op ongeveer 30:70 (Nordkamp, 2022).

Neoadjuvante setting

Het best beschreven gebruik van CRT voor LRRC is in de neoadjuvante setting. Neoadjuvante CRT (nCRT) wordt gebruikt ten behoeve van preoperatieve downstaging, om de kans op een radicale (R0) resectie te vergroten, wat de best beschreven prognostische factor voor OS is in de behandeling van het LRRC (Gao, 2021; Tanis, 2013; van der Meij, 2016; Hagemans, 2020; Guren, 2014; Fadel, 2022). Dit kan bij a priori resectabele, maar ook irresectabele patiënten overwogen worden, om zo alsnog een R0 resectie te faciliteren. Ook de kans op het behalen van een pCR kan een aanvullend argument zijn voor het gebruik van nCRT (9% na re-irradiatie, 17% na full-course CRT) (Nordkamp, 2023). Het merendeel van de beschikbare data bestaat uit retrospectieve cohorten, met enkele single-arm prospectieve studies.

Voor patiënten die full-course CRT kunnen ondergaan, zijn er verschillende retrospectieve cohorten die een voordelig effect laten zien, niet alleen op R0%, maar ook op oncologische uitkomsten. In een studie verricht door Bosman et al. werd 63% R0 resectie bereikt na full-course CRT en een significant verbeterde LRFS (p=0.002) ten opzichte van patiënten die geen voorbehandeling ondergingen (Bosman, 2014). Verder was er een trend richting een verbeterde OS (p=0.062). Een cohortstudie van Dijkstra et al. laat vergelijkbare uitkomsten zien in een recentere Nederlandse populatie, met 68% R0 resectie na full-course CRT, een 5-jaars OS van 32% en een DFS van 26% (Dijkstra, 2021). Het gebruik van nCRT wordt dan ook aangeraden bij patiënten met LRRC, zowel bij a priori resectabele patiënten, als bij patiënten waar preoperatieve downstaging noodzakelijk is voordat resectie verricht kan worden. Dit is in lijn met de verschillende internationale consensus-richtlijnen, die 50Gy nCRT aanbevelen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017).

Bij patiënten die reeds bestraald zijn geweest in het kleine bekken, is het gebruik van chemoreirradiatie (15x2Gy) een mogelijkheid. Er wordt er in verschillende studies een verhoogd R0% gerapporteerd, zoals in de cohorten beschreven door Bosman et al. en Holman et al (Bosman, 2014; Owens, 2018; Holman, 2017). Beide studies laten een verhoogd R0% zien na chemo re-irradiatie t.o.v. up-front chirurgie (respectievelijk 56% vs 42% (p<0.001) en 43% vs 26% (p=0.001)), maar laten geen verschil zien in oncologische uitkomsten zoals LRFS of OS. Sun et al. toont verder aan dat a priori irresectabele LRRCs, behandeld met nCRT (30-36Gy) in 25% alsnog kunnen toekomen aan chirurgische resectie, waarvan ook 16/18 R0 (Sun, 2012). Hoewel er dus nog geen significant verband aangetoond kan worden tussen chemoreirradiatie en verbeterde oncologische uitkomsten, is er wel bewijs voor chemoreirradiatie ten behoeve van preoperatieve downstaging en een verhoogde kans op een R0 resectie.

Het gebruik van re-irradiatie blijft vanwege toxiciteitsbezwaren in de internationale literatuur controversieel, hoewel het in de ESMO-richtlijn en Beyond-TME richtlijn ter overweging wordt genoemd (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). De meest recente data suggereren echter dat re-irradiatie veilig is. Toxiciteit varieert tussen cohorten, maar in de acute setting is ³Gr3 toxiciteit tot 31% gerapporteerd (Guren, 2014; van der Meij, 2016; Lee, 2019; Owens, 2017). Deze toxiciteit wordt met name gezien bij oudere cohorten (<2000) of bij patiënten met irresectabele tumoren die met hogere doseringen (40Gy) dan in Nederland gebruikelijk werden bestraald (Lingareddy, 1997; Cai, 2014). Hetzelfde wordt gezien ten aanzien van late toxiciteit, met gerapporteerde ³Gr3 toxiciteit van 0-48% (Tao, 2017; Haddock, 2001; Koom, 2012). Daarnaast is er op basis van een grote retrospectieve cohortstudie (n=377) geen verschil gezien in postoperatieve complicaties tussen patiënten overwegend behandeld met totale neoadjuvante therapie versus (alleen) up-front chirurgie (32% versus 30%, p=0.742) (Nordkamp, 2022).

Ten slotte lijkt de toxiciteit van chemoreirradiatie in de tijd af te nemen, door een ontwikkeling van bestralingstechnieken, waardoor omliggende organen beter gespaard kunnen worden. Dit wordt ook beschreven in een review door Guren et al., waarin behandelonderbrekingen of -stops afnemen van >30% in de eerste (chemo)re-irradiatie studies tot 4% in de meest recente studies, waarschijnlijk t.g.v. betere techniek en kleinere marges, dan wel door een betere patiënt selectie (Guren, 2014). In het recente Nederlandse cohort van Dijkstra et al. wordt geen Gr 4-5 toxiciteit na chemoreirradiatie gezien, en Gr3 toxiciteit slechts in 6% van LRRC-patiënten na chemo re-irradiatie (Dijkstra, 2021). 97% van de gerapporteerde patiënten maakte chemoreirradiatie af.

Lokale controle:

In de palliatieve setting kan CRT overwogen worden voor het behalen van lokale controle en het reduceren van symptomen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017). Hoewel verschillende palliatieve studies sterk verouderd zijn en de radiotherapeutische technieken sindsdien zijn verbeterd, wordt een algeheel palliatief effect van tussen de 57 en 100% beschreven, met een mediane duur van palliatie van rond de 9 maanden. Ook voor re-irradiatie (72-100% concomitant chemo) wordt een effectiviteit van 83-94% beschreven voor symptoombestrijding bij LRRC, bij mediane doseringen van >30Gy (Lee, 2019; Tao, 2017; Guren, 2014). Met name op hemostase lijkt re-irradiatie bijzonder effectief, met een succespercentage van 100%. Lokale controle na (chemo)re-irradiatie lijkt minder goed. De percentages wisselen sterk (25-70%), ook ten gevolge van heterogeniteit van patiënten, behandelingen en uitkomsten. De meta-analyse van Lee rapporteert lokale controle na alleen (chemo)re-irradiatie van 45% op 3-jaar (72-100% concomitant chemo) (Lee, 2019).

Hoewel er in Nederland geen ervaring is met het gebruik van in-opzet curatieve RT voor het LRRC, kan dit onderzocht worden als alternatief voor patiënten die vanwege kwetsbaarheid of eigen voorkeur niet in aanmerking komen voor chirurgie. Voor RT-naïeve patiënten zijn er twee retrospectieve cohorten beschreven. Watanabe et al. beschrijft een cCR percentage van 17% na CRT (50-60Gy) voor LRRC, met een 5-jaars PFS van 35% en een 5-jaars OS van 54% (zonder chirurgie) (Watanabe, 2019). Tanaka et al. beschrijft een 1j lokale controle van 52%, en 3j van 20% na IMRT (BED 48-95Gy, (omgerekend EQD2 (α/β=10 Gy) 40-79Gy) met een significant hogere lokale controle bij patiënten behandeld met een hogere BED dan een lagere BED, en bijna significant verschillende OS (p=0.07) (Tanaka, 2017). Ook voor re-irradiatie patiënten zijn enkele cohorten beschreven. Johnstone et al. rapporteert een mediane PFS van 12 maanden met een mediane OS van 39 maanden na 30Gy re-irradiatie (5x6Gy stereotactisch) bij kleine recidieven, maar toxiciteitsdata ontbreekt (Johnstone, 2021). Chung et al. beschrijft re-irradiatie uitkomsten tot een mediane dosis van 50Gy (30-60Gy) (Chung, 2019). 2 jaar in-field PFS was 49% en 2-jaar OS 55% (mediaan 34 maand) zonder chirurgie, maar wel met een relatieve hoge late toxiciteit van 42%. In een sub-selectie van patiënten met kleine tumoren (<3.3cm) behandeld met hoge dosis re-RT (>50Gy), rapporteerden ze een goede tolerantie en een hoge effectiviteit van re-irradiatie.

Doelvolumes en bestralingsschema’s:

Voor RT-naïeve patiënten is er redelijke consensus over het te kiezen bestralingsschema. Over het algemeen wordt dezelfde fractionering en dosering gehanteerd als voor LARC, namelijk 25x2Gy of 28x1.8Gy, zoals ook aanbevolen in de verschillende consensusrichtlijnen (Beyond TME Collaborative, 2013; Glynne-Jones, 2017; PelvEx Collaborative, 2022; Calvo, 2020).

Er is terughoudendheid met re-irradiatie omdat er zorgen bestaan over de cumulatieve dosis en de maximale tolerantie van omliggende organen. In sommige studies wordt gebruik gemaakt van hyperfractionering (1.2-1.5Gy, 2x/d), waardoor de totale tumor dosis verhoogd kan worden zonder een toename van late toxiciteit, zoals in de benchmark trial van Valentini et al., waarin chemoreirradiatie tot 40.8Gy werd gegeven (+/- resectie) (Valentini, 2006). Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een verschil in effectiviteit en toxiciteit tussen hyperfractionering en conventionele fractionering tot 30Gy (Lee, 2019). Tevens is er ruime ervaring met de combinatie van 30Gy chemoreirradiatie in combinatie met IORT. Derhalve is in Nederland het gebruik van conventionele fractionering tot 30Gy gebruikelijk (15x2Gy), conform het advies van ESTRO-ACROP (Calvo, 2020).

Er zijn geen studies die vooraf gestelde criteria definiëren hoeveel dosis in omliggende organen terecht mag komen tijdens (re-)irradiatie bij LRRC (Tao, 2017). Gezien de goed beschreven tolerantie wordt aangeraden prioriteit te geven aan voldoende dekking van doelgebieden. De Nederlandse consensus t.a.v. prioriteit van planning is CTV > PTV > Dunne darm > Blaas > Overige omliggende organen (Piqeur, 2022).

Er is beperkt bewijs over doelvolumes voor LRRC. Informatie over re-recidief patronen en risicogebieden ontbreekt, de presentatie van LRRC is zeer heterogeen, en er is vaak sprake van veranderde anatomie na TME-chirurgie, waardoor het bepalen van doelvolumes bemoeilijkt wordt (Gao, 2021).

Alleen de ESTRO-ACROP richtlijn doet enkele aanbevelingen over RT-doelvolumes (Calvo, 2020). In de meeste studies wordt bij RT-naïeve patiënten aangeraden in te tekenen conform LARC. Bij re-irradiatie worden in de huidige literatuur doelvolumes aangehouden van GTV + 1-4 cm marge (Owens, 2018; Johnstone, 2021; Tao, 2017; Wang, 2022; Dee, 2019).

In enkele series wordt een groter CTV aangehouden bij patiënten die re-irradiatie ondergaan, bestaande uit GTV met marge, de mesorectale ruimte en de presacrale en interne iliacale kliergebieden (Dijkstra, 2021). Er zijn tot op heden geen vergelijkende cohorten tussen verschillende doelvolumes bekend.

Een Nederlandse publicatie beschrijft de ontwikkeling van een consensus richtlijn voor het intekenen van LRRC, op basis van multidisciplinaire bijeenkomsten met Nederlandse en Zweedse LRRC-expertise centra betrokken bij de PelvEx II studie (Voogt, 2021; Piqeur, 2022). Multidisciplinaire besluitvorming over doelvolumes wordt hierin zeer sterk aangeraden. Gezien deze richtlijn is opgesteld met medewerking van Nederlandse expertisecentra, wordt aangeraden deze richtlijn te volgen bij het intekenen van LRRC (RT-naïef en re-irradiatie). Voor de volledige richtlijn wordt verwezen naar de publicatie (Piqeur, 2022).

Chirurgie

Chirurgische resectie van het LRRC is de hoeksteen van de curatieve behandeling. Het bereiken van een R0 resectie is tot op heden de belangrijkste prognostische factor in de behandeling van het LRRC, ongeacht voorbehandeling (Tanis, 2013; van der Meij, 2016; Fadel, 2022; Bhangu, 2012; Gould, 2022). Een R0 resectie wordt in het LRRC gedefinieerd als het vrij zijn van microscopische of macroscopische betrokkenheid. Een R1 resectie is een resectie met positieve resectiemarge(s), en een R2 resectie betekent dat er macroscopische tumor is achtergelaten bij de operatie (Bhangu, 2012).

Patiënten selectie

Alle patiënten met een LRRC zonder afstandsmetastasen, bij wie een R0 resectie haalbaar wordt geacht, komen in aanmerking voor curatieve resectie. Bij patiënten waar een R2 resectie verwacht wordt, is er geen indicatie voor chirurgie, gezien dit geen verbetering lijkt te geven in oncologische uitkomsten en een verslechtering lijkt te geven in QoL (Hagemans, 2020; Harji, 2015).

Curatieve chirurgie gaat gepaard met een hoge mate van morbiditeit en peri- en postoperatieve complicaties (in recente cohorten 37% graad 3 of hoger complicaties), hoewel deze onderhevig zijn aan verbeterende technieken, zorg en expertise (Nordkamp, 2022; Bhangu, 2012). Daarnaast kan de impact van chirurgie op kwaliteit van leven (QoL) groot zijn. Na chirurgie voor LRRC is er gedurende 6-9 maanden verminderde QoL (Harji, 2015; Glyn, 2020; Rausa, 2017). Veel voorkomende klachten zijn onder andere pijn, maag-darmklachten, urinaire en seksuele dysfunctie en functionele- en pijnklachten van de onderste extremiteiten (Harji, 2015; Glyn, 2020). Voorspellers van een slechtere postoperatieve kwaliteit van leven zijn onder andere preoperatieve slechte QoL, het vrouwelijke geslacht en de noodzaak tot een resectie van bot (Glyn, 2020).

Het alternatief van niet opereren kan ook gepaard gaan met sterk verminderd QoL, ten gevolge van pijn, fisteling en massawerking in het kleine bekken (Glyn, 2020). Gedurende 6 maanden lijkt er een QoL voordeel te zijn voor patiënten die niet geopereerd worden, maar na 6 maanden lijkt QoL in het voordeel te zijn van geopereerde patiënten. Goede preoperatieve counseling over de voor- en nadelen van chirurgie waarin ook QoL-aspecten worden meegenomen is daarom van belang. Terughoudendheid ten aanzien van uitgebreide resectie bij patiënten met een beperkte prognose lijkt gepast.

Op basis van bestaande literatuur zijn er geen relatieve of absolute contra-indicaties te definiëren voor resectie van het LRRC, gezien de ontwikkelingen in peri- en postoperatieve veiligheid, de heterogene ziektepresentatie en het ontbreken van prospectieve data. Daarnaast moet de grootte van resectie per patiënt afgewogen worden met inachtneming van het risico op morbiditeit en verlies van QoL.

In verschillende consensusrichtlijn en de PelvEx II trial worden wel enkele absolute en relatieve contra-indicaties voor curatieve resectie genoemd, hoewel deze niet in elke richtlijn overeenkomen, namelijk; (1) invasie in de cortex boven S2, (2) invasie in de neuroforamina van S1-S3, (3) volledige omsluiting van de nervus ischiadicus of (4) bilaterale betrokkenheid van de nervus ischiadicus, (5) slechte performance status (6) volledige omsluiting van externe iliacale vaten, (7) irresectabele afstandsmetastasen (8) uitbreiding voorbij de incisura ischiadica major (Beyond TME Collaborative, 2013; PelvEx Collaborative, 2022; Voogt, 2021). Het bepalen van resectabiliteit voorafgaand aan het starten van de behandeling vergt zowel radiologische als chirurgische expertise en behoort daarom in daartoe uitgeruste expertise centra te gebeuren. Het wordt aangeraden om gebieden van fibrose aanpalend aan tumor te beschouwen als mogelijk maligne en derhalve mee te nemen bij chirurgische resectie (PelvEx Collaborative, 2022).

Locoregionaal recidief met metastasen op afstand

Bij aanwezigheid van metastasen op afstand op moment van presentatie van het LRRC, kan in zeer geselecteerde gevallen besloten worden tot in opzet curatieve behandeling met chirurgie. Er is tot op heden geen consensus over lokalisatie en aantal metastasen dat nog voor curatieve behandeling in aanmerking komt. Beoordeling in een MDO is belangrijk om alleen patiënten te selecteren met een reële kans op een volledige lokale behandeling van het LRRC en de oligometastasen (Hagemans, 2020).

Er zijn twee cohorten gepubliceerd van Nederlandse patiënten met en zonder afstandsmetastasen, die in opzet curatief behandeld zijn voor het LRRC (van Rees, 2023; Voogt, 2021). Gezien de overlap in cohorten wordt alleen de meest recente hier beschreven.

De studie verricht voor van Rees et al. includeert 535 patiënten die curatief behandeld zijn voor LRRC in twee tertiaire verwijscentra. 74% (n=398) van de patiënten presenteerde zonder metastasen (nu of eerder) (GM). Bij 4% kwamen synchrone metastasen voor bij de primaire tumor (SM-P), 8% had metachrone metastasen (MM) in de voorgeschiedenis, 13% presenteerde met synchrone metastasen bij het recidief (SM-R).

Er wordt een significant verschil gezien in 3j OS, namelijk 57% (53-62%) in GM-patiënten, 55% (37-80) in SM-P patiënten, 61% in MM patiënten en 34% in SM-R patiënten (p=0.021). De slechtste DFS, LRFS en MFS werd gezien bij patiënten met SM-R (respectievelijk 24%, 28%, 24%). De beste uitkomsten bij patiënten met metastasen werden gezien bij SM-P patiënten (DFS 48%, LRFS 55%, MFS 66%). Bij multivariate analyse werd geen invloed gezien van SM-P of MM op OS, maar wel van SM-R. In een kleine subgroep analyse werd gezien dat bij patiënten met MM die relatief snel na de primaire tumor presenteerde, er een betere DFS was dan bij patiënten die latere MM hadden (48% versus 22%, p=0.039).

De aanwezigheid van aspecifieke longnoduli bij het LRRC lijkt daarentegen niet van prognostische waarde te zijn, op basis van een retrospectief cohort van 243 LRRC-patiënten die besproken werden op een MDO, waarvan 28% ILN hadden (van Rees, 2021). Het percentage patiënten die de curatieve behandeling volledig doorliepen was vergelijkbaar (ILN+ 59% vs ILN- 65%, p=0.36), evenals OS en PFS, en ook de cumulatieve incidentie van longmetastase tussen beide groepen was gelijk (ILN+ 31% vs ILN- 28% (p=0.19)). 

Op basis van deze verschillende retrospectieve cohorten lijkt er bewijs te zijn voor een relatie tussen synchrone metastasen bij LRRC en een verslechterde OS, maar ook inferieure overige oncologische uitkomsten als DFS en MFS. Bovendien wordt deze relatie al gezien bij een stringent geselecteerde patiëntengroep. In dit cohort had slechts 13% van beschreven patiënten SM-R, terwijl uit populatiestudies blijkt dat zo’n 45% van LRRC-patiënten afstandsmetastasen heeft bij diagnose (Swartjes, 2023).

Conclusies zijn aan de hand van de huidige data slechts beperkt mogelijk, maar deze data benadrukken wel het belang van adequate patiënten selectie in het geval van (met name) synchrone metastasen. De aanwezigheid van aspecifieke longnoduli zou op basis van de huidige literatuur geen argument moeten zijn om het doel van behandeling aan te passen. Bij (zeer geselecteerde) patiënten met synchrone metastasen waar een in-opzet curatieve behandeling overwogen wordt, wordt het aangeraden te starten met systemische therapie, om het biologische gedrag van de tumor en afstandsmetastasen te observeren en zo uitgebreide chirurgie te voorkomen bij patiënten met progressieve ziekte (lokaal of op afstand).

Watch-and-wait

Hoewel er in de behandeling van het primair rectumcarcinoom steeds meer aandacht is voor de mogelijkheid tot een watch-and-wait (W&W) strategie in plaats van chirurgische resectie, zijn er tot op heden nog geen cohorten gepubliceerd voor patiënten met LRRC waar een W&W strategie wordt gehanteerd. Er kunnen dan ook geen aanbevelingen worden gedaan over de veiligheid van een W&W strategie bij het LRRC.

Intra-operatieve radiotherapie (IORT)

Het bewijs voor het gebruik van IORT in het LRRC is beperkt en komt overwegend voort uit patiënten-cohorten met ook lokaal voortgeschreden primair rectumcarcinomen. Het doel van IORT is om de lokale controle te verbeteren door de totale RT-dosis te verhogen middels een lokale boost op het gebied met verhoogd risico op tumorresidu. Hoewel de bewijzen schaars zijn, is er op basis van een meta-analyse (2021) mogelijkerwijs wel sprake van een betere lokale controle en lager locoregionaal recidief percentage na toevoeging van IORT (21% IORT- versus 15% IORT+, OR 0.55, p=0.11) bij LARRC-patiënten (Fahy, 2021). Een verbetering in andere oncologische uitkomsten werd niet ontdekt. In deze meta-analyse is echter slechts 1 studie geïncludeerd waarin ook 104 LRRC-patiënten zijn meegenomen (Wiig, 2014). In die studie wordt een ondanks een lager R0% (32% IORT+ vs 48% IORT-) een vergelijkbaar lokaal recidief % gerapporteerd (48.75% IORT+ vs 44% IORT-), zonder verschil in OS (35% vs 35%). In een grotere, maar oudere meta-analyse (LARRC-patiënten) wordt wel een significant effect van IORT gezien op lokale controle, DFS en OS na 5 jaar (respectievelijk OR 0.22, HR 0.51 HR 0,33), maar met de kanttekening dat hier ook het gebruik van nCRT sterk varieert en wellicht heeft bijgedragen aan deze uitkomsten (Mirnezami, 2013).

Er zijn enkele studies die de veiligheid van IORT rapporteren. In beide meta-analyses wordt geen verschil gezien in significante neuropathie of urethrale stenose, noch in percentage presacrale abcessen, naadlekkages of chirurgische re-interventies (36% IORT+, 29% IORT-) (Mirnezami, 2013; Fahy, 2021). Wel werd in Mirnezami et al. een toename in wondcomplicaties gerapporteerd (OR 1,86, p=0.049).

Het optimale type IORT kan op basis van de huidige literatuur niet bepaald worden. Er is een Nederlands cohort waar een rechtstreekse vergelijking wordt gemaakt tussen twee IORT-modaliteiten (intra-operatieve elektronen radiotherapie (IOERT) en high-dose-rate brachytherapie (HDR-IORT)) (Voogt, 2021). 161 LRRC-patiënten met een R1-resectie zijn hierin geïncludeerd, waarvan 71% IOERT en 29% HDR-IORT. In dit cohort wordt een vergelijkbaar OS gezien tussen beide cohorten (p=0.747), maar wel een betere lokaal-recidief vrije overleving na HDR-IORT in multivariate analyse (HR 0.567 (0.349-0.920), p=0.021), wat mogelijk te verklaren is door een hogere oppervlakte-dosis bij HDR-IORT. Daar tegenover staat wel een hogere mate van majeure complicaties na HDR-IORT (46% versus 26%, p=0.017), waarbij met name presacrale abcessen worden gerapporteerd (26%).

Hoewel er op basis van alleen dit retrospectief cohort geen uitspraak gedaan kan worden over de beste IORT-modaliteit, suggereren deze data wel een effect van IORT. Daarnaast suggereren deze data een dosis-respons relatie van IORT, waarbij de hogere oppervlaktedosis van HDR-IORT mogelijk heeft bijgedragen aan betere lokale controle.

Gezien de hoge morbiditeit die kan ontstaan ten gevolge van locoregionaal falen na LRRC-behandeling, is het gebruik van IORT sterk te overwegen bij LRRC, met name bij patiënten waar er mogelijkerwijs sprake is van een R1-resectie, ondanks dat er geen duidelijk effect wordt gezien op overleving. Formele indicaties voor IORT zoals gesteld door de ESTRO-ACROP richtlijn zijn (mogelijk) betrokken resectievlakken, met als doel het vermijden van re-recidieven, (aanhoudende) nabijheid van tumor t.o.v. omliggende organen of (verwachte) krappe resectiemarges (<1mm).

Gezien de onzekerheden in radiologische beeldvorming bij het LRRC, ten gevolge van moeilijke differentiatie van fibrose en tumor, het invasieve karakter van de ziekte en het verlies aan normale anatomie (en daardoor begrenzing van tumor aan de hand van normale structuren) is er bij alle LRRC-patiënten een sterk verhoogd risico op een R1-resectie. Het wordt daarom geadviseerd altijd te overleggen met een expertisecentrum met beschikking over IORT-faciliteiten voorafgaand aan chirurgische resectie. Dit is in lijn met de aanbevelingen in de Beyond-TME richtlijn, PelvEx-collaborative richtlijn en ESTRO-ACROP richtlijn (Beyond TME Collaborative, 2013; PelvEx Collaborative, 2022; Calvo, 2020).

Er zijn geen vergelijkende studies beschikbaar die een optimaal interval tussen nCRT en IORT kunnen onderbouwen bij het LRRC. Een retrospectief cohort van Holman et al. probeert wel een antwoord te geven op deze vraag. In dit cohort lijkt de kans op een R0-resectie gecorreleerd te zijn aan de duur van het interval tussen nCRT en chirurgie. Tot 12 weken na laatste fractie CRT neemt de kans op een R0-resectie toe, meest waarschijnlijk ten gevolge van verdere regressie na neoadjuvante therapie. Hetzelfde cohort laat echter ook zien dat de kans op een lokaal recidief (met name bij R1-patiënten) lijkt toe te nemen bij een interval van meer dan 7 weken tussen RT en operatie. Voor juist die patiënten waar een effect verwacht wordt van IORT (R1-resectie) lijkt een te lang interval prognostisch ongunstig. Dit lijkt ook biologisch te verklaren, waar IORT als aanvullende boost gebruikt moet worden bij de neoadjuvante CRT, en niet als een op zichzelf staande therapie. Er wordt dan ook geadviseerd hierin dezelfde termijnen te volgen als in het primair rectumcarcinoom (6-12 weken na afronden CRT) (Calvo, 2020; Holman, 2017).

Adjuvante behandeling

Adjuvante chemotherapie lijkt ondanks de hoge kans op afstandsmetastasen na curatieve behandeling voor het LRRC, geen verbetering te geven in DFS na 5 jaar (Gao, 2021). In individuele cohorten zoals die van Holman et al. wordt op geen enkele oncologische uitkomst een meerwaarde gezien van adjuvante chemotherapie (Holman, 2017). Daarnaast is er een risico op uitstel of staken van de behandeling t.g.v. postoperatieve complicaties. Er is op dit moment dan ook geen indicatie voor adjuvante systemische therapie.

Slechts één studie in de review van Fadel et al (2022) rapporteert uitkomsten voor patiënten na adjuvante CRT (45% R0). Lokale controle na 5-jaar was slechts 13% na adjuvante CRT (t.o.v. 49,5% gemiddelde lokale controle na nCRT). Ook OS was gemiddeld slechts 21% na 5 jaar t.o.v. 35% na nCRT of 30% na up-front chirurgie. Adjuvante CRT lijkt dan ook niet van meerwaarde en ook niet te kunnen compenseren voor irradicale chirurgie. Er bestaat derhalve geen indicatie voor adjuvante CRT.

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

In 2023 is een Nederlandse retrospectieve populatiestudie gepubliceerd met IKNL-data (Swartjes, 2023). Alle patiënten gediagnosticeerd met een rectumcarcinoom tussen Januari en Juni 2015 zijn gescreend. Alle patiënten met een LRRC na TME-chirurgie zijn meegenomen in de data-analyse. Een locoregionaal recidief werd gedefinieerd als een tumor in het kleine bekken, dan wel een klierrecidief tussen de aortabifurcatie en de femorale arteriën. Zowel patiënten met als zonder afstandsmetastasen werden meegenomen in de populatieanalyse. Follow-up is verricht tot Februari 2021.

1431 patiënten met primair rectumcarcinoom zijn geïncludeerd, waarvan 98 patiënten zijn gediagnosticeerd met een LRRC (7%) (55% LRRC-M0, 45% LRRC-M1). 64% van patiënten met M1-ziekte presenteerde met metastasen in 1 orgaan. Er is onderscheid gemaakt tussen patiënten met een in-opzet curatieve behandeling (43%), een in-opzet palliatieve behandeling (37%) en best supportive care (20%). Patiënten die curatief behandeld werden waren significant jonger (65 jaar t.o.v. respectievelijk 71 jaar en 74 jaar (p=0.003)). LRRC-M0 patiënten werden vaker curatief behandeld (59%) dan M1-patiënten (23%, p=0.001).

In ten minste 55% van de curatief behandelde patiënten werd een R0-resectie bereikt (19% missing).

In de groep LRRC-M0 patiënten die curatieve resectie onderging (n=32), kregen 23 aanvullende behandeling (chemotherapie n=1, chemotherapie en radiotherapie n=1, chemoradiatie n=21). De overige 9 patiënten kregen geen voorbehandeling. Mogelijkerwijs is de behandeling de afgelopen jaren landelijk intensiever geworden. De mediane OS van alle LRRC-patiënten bedroeg 28 maanden, met een 1- en 3-jaar OS van 74% en 39%. De mediane OS was significant beter bij M0-patiënten (37 maanden) t.o.v. M1-patiënten (18 maanden (p=0.001)). RT-naïeve patiënten hadden geen betere mediane OS (29 maanden) dan re-irradiatie patiënten (24 maanden) (p=0.177). Patiënten in een curatief traject (76% LRRC-M0) hadden een 3-jaar OS van 70%, in een palliatief traject 20% en na best supportive care 10% (p<0.001).

T.o.v. een eerdere populatiestudie gepubliceerd in 2019, wordt een toegenomen percentage curatieve behandeling gezien (van 29% naar 43%), mogelijk te verklaren door centralisatie van zorg, dan wel door introductie van inductiechemotherapie (Detering, 2019).