IORT primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom
Uitgangsvraag
Wat is de toegevoegde waarde van intraoperatieve radiotherapie bij de behandeling van het primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom?
Deze vraag bevat de volgende deelvraag:
Is IORT geïndiceerd bij een primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom met een bedreigde mesorectale fascie of cT4b stadium na optimale neoadjuvante therapie en is die indicatie afhankelijk van de peroperatief ingeschatte kans op een positieve circumferentiële resectiemarge?
Aanbeveling
Bespreek patiënten met een reële kans op een R1 resectie ten gevolge van microscopisch positieve CRM, ycT4 of ingroei bekkenwand/presacraal na neoadjuvante therapie met een tertiair verwijscentrum, waar de toevoeging van IORT overwogen kan worden.
Overwegingen
Wat is er nieuw?
De gehele module is nieuw.
Overwegingen
Concept van IORT
Een micro- of macroscopisch positief snijvlak is een van de belangrijkste voorspellers voor een lokaal recidief (Alberda, 2015; Dresen, 2008; Holman, 2017). Allee (1989) beschrijft een dosis-afhankelijke relatie bij postoperatieve radiotherapie en de kans op een lokaal recidief na een irradicaal gereseceerd rectumcarcinoom. Het lokaal recidiefpercentage was 40% in patiënten die na een R1 resectie adjuvant werden behandeld met 50-60 Gy en 11% in patiënten die een dosis van > 60 Gy kregen. Radiotherapie doses boven de 60 Gy gaan echter gepaard met ernstige toxiciteit, ten gevolge van overschrijding van de gezonde weefseltolerantie (Gunderson, 2011; Okunieff, 2011). Daarom werd in de studie van Allee (1989) enkel een hoge “boost” dosis toegepast, indien de dunne darm niet een beperkende factor was. Het voordeel van intra-operatieve radiotherapie (IORT) is de mogelijkheid om een hoge “boost” dosis te geven op een (kleiner) gebied met een verhoogd risico op een microscopisch residu, terwijl gezonde structuren zoals de darm en ureteren meestal uit het bestralingsgebied kunnen worden gehouden (Allee, 1989). Het biologische equivalent van één enkele fractie IORT is gelijk aan 1,5 tot 2,5 maal de dosis die wordt toegediend door conventionele fractionering (Okunieff, 2011). Zodoende zou met behulp van neoadjuvante externe radiotherapie in combinatie met een IORT boost lokaal een cumulatief biologisch equivalent van 65 tot 75 Gy kunnen worden toegediend.
Indicatiestelling en timing
Belangrijk bij de indicatiestelling voor IORT is dat er optimale neoadjuvante behandeling moet zijn gegeven, omdat alleen in deze setting de potentiële meerwaarde van IORT is onderzocht. Deze neoadjuvante behandeling bestaat uit externe radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie. Intraoperatieve radiotherapie alleen of in combinatie met chemotherapie lijkt niet zinvol, aangezien deze dosis onvoldoende is om microscopische ziekte uit te schakelen.
Er zijn geen duidelijke adviezen beschikbaar over het interval tussen chemoradiatie en chirurgie met IORT. Bekend is dat een te kort interval (<6 weken) een minder gunstige downstaging biedt. Echter, in een pooled analysis van twee instituten die IORT gaven werd gezien dat een wachttijd langer dan 8 weken mogelijk zorgt voor een hogere kans op een lokaal recidief. Dit suggereert dat een te lange wachttijd het effect van de IORT zou kunnen verminderen bij R1/2 resecties (Holman, 2016). Dit lijkt ook logisch aangezien de IORT feitelijk onderdeel is van de totale bestralingsbehandeling en hoe langer de onderbreking tussen bestralingen, hoe minder effectief. Echter, langer wachten kan de kans op een R0 resectie verhogen, hetgeen de belangrijkste voorspeller is van een lokaal recidief. Als compromis is daarom het advies om de wachttijd bij voorkeur te beperken tot 3 maanden.
Techniek en dosis bij IORT
IORT kan toegepast worden met elektronen (IOERT), HDR brachytherapie (IOBT) of door middel van een orthovolt apparaat. Deze laatste twee worden minder vaak toegepast en omdat daardoor de hoeveelheid wetenschappelijke data over deze technieken nog minder bewijsvoering geven, worden ze niet meegenomen in de ESTRO/ACROP guidelines (Calvo, 2020). De IORT dosis is doorgaans tussen de 10-20 Gy en wordt gegeven als boost dosis na voorbehandeling met uitwendige (chemo)radiatie. Afhankelijk van de ingeschatte kans op microscopische of macroscopische tumorrest in het risicogebied van de resectieholte, kan tijdens de operatie de dosis afgestemd worden. Recent werd in de ESTRO/ACROP guidelines bij een R0 resectie een dosis van 10-12.5 Gy geadviseerd, voor een R1 resectie 12.5-15 Gy en voor een macroscopisch irradicale resectie (R2) 15-20 Gy. Voor alle dosisniveaus, maar in het bijzonder ook voor de R2 situaties, wordt geadviseerd om te anticiperen op eventuele toxiciteit vanwege de tolerantie van het omgevende (gezonde) weefsel, met name de zenuwen (Calvo, 2020; Haddock, 2017).
Om het effect van IORT bij een R1 resectie te beoordelen, werd recent een paper gepubliceerd die de resultaten van IOERT en IOBT in twee Nederlandse centra voor patiënten met een primair of recidief rectumcarcinoom vergeleek. Voor zowel het primaire- als het recidief rectumcarcinoom werd een betere lokale controle gezien na IOBT. Eén van de mogelijke bijdragende factoren voor dit resultaat is de hogere oppervlaktedosis bij IOBT, vanwege de dosimetrische eigenschappen. Hierdoor is recent de dosis en techniek bij de IOERT in het Catharina ziekenhuis geëscaleerd waardoor dezelfde hoge oppervlakte dosis (15.5-16.5 Gy) gegeven kan worden. Een recente analyse laat zien dat er geen toename van acute toxiciteit (<90 dagen) wordt gezien (Piqeur, 2023).
IORT bij primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom: randomized controlled trials
Er bestaan twee RCT’s die de rol van IORT voor lokaal gevorderd rectumcarcinoom onderzoeken. Masaki (2008) includeerden 76 patiënten die in het kader van een laag rectumcarcinoom de in Japan gebruikelijke profylactische laterale klierdissectie ondergingen en daarbij wel of niet een profylactische dosis IORT op de bekkenwand kregen. Aangezien de opzet van deze studie niet aansluit bij de Nederlandse praktijk laten wij deze studie buiten beschouwing.
Dubois (2011) voerden een RCT uit met daarin 142 patiënten met een cT3, cT4 of cN+ rectumcarcinoom, maar MRI was geen onderdeel van de stadiëring (alleen toucher, endoscopie, echografie en CT). Zij werden voorbehandeld met 40 Gy chemoradiotherapie gevolgd door resectie +/- IORT. Als eindpunt werd uitgegaan van een verschil in lokaal recidiefvrije overleving van 15% (288 patiënten), maar de studie werd halverwege gestaakt. Er waren drie patiënten met R2 resectie (alle drie in controle groep), maar percentages positieve CRM werden niet gerapporteerd. Het lokaal recidiefpercentage was relatief laag in beide groepen; 7,2% in de IORT groep en 8,2% in de niet-IORT groep. Het complicatiepercentage was 30% in de IORT groep en 19% in de niet-IORT groep, maar niet statistisch significant verschillend (p=0,15). Deze studie is lastig te interpreteren, aangezien het onduidelijk was hoeveel patiënten R1 resecties hadden of op voorhand MRF+ waren. Daarnaast hadden 90% van geïncludeerde patiënten een T3 status en waren 66% N0.
Een gerandomiseerd onderzoek naar de waarde van IORT bij R1 resecties lijkt, gezien de relatieve zeldzaamheid van R1 resecties en de onmogelijkheid die R1 resecties preoperatief te voorspellen, niet haalbaar.
Niet gerandomiseerde vergelijkende studies
Niet-vergelijkende series over IORT bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom laten goede resultaten zien op gebied van morbiditeit, lokale controle en algehele overleving, maar bieden nauwelijks aanknopingspunten voor een aanbeveling. Een beperkt aantal retrospectieve studies probeert wel een zo valide mogelijke vergelijking te maken tussen patiënten die wel of geen aanvullende IORT ondergingen.
Ferenschild (2006) voerden een retrospectieve analyse uit van 123 patiënten met een primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom in een tertiair verwijscentrum voor cT4 rectumcarcinoom. Bij een R1/R2 resectie leidde de toevoeging van IORT tot een 5-jaars lokaal recidiefvrije overleving van 58% versus 0% bij patiënten die geen IORT kregen. Een probleem is de kleine omvang van de studie: 11 patiënten kregen wel IORT en 8 niet. Bovendien waren de groepen verschillend; redenen om patiënten niet met IORT te behandelen waren bijvoorbeeld eerdere radiotherapie of een slechte conditie.
Willett (1991) lieten zien dat patiënten met een R0 resectie na IORT een betere lokale controle (88% na 5 jaar) hadden dan een vergelijkbare groep die geen IORT kregen (67% na 5 jaar).
In een institutioneel cohort van Valentini (2009) werden 100 patiënten geanalyseerd met een T4 rectumcarcinoom die verschillende regimes neoadjuvante chemoradiotherapie ondergingen. Van de patiënten die een R0 resectie hadden (n=78) kreeg een deel IORT (n=29) en een ander deel niet (n=49). De selectie kwam voort uit het bestaan van twee verschillende teams met verschillende werkwijzen werkzaam binnen één instituut. Na een mediane follow-up van 31 maanden (4 tot 136) was de lokaal recidiefvrije overleving 81% in de groep die geen IORT kreeg en 100% in de groep die wel IORT kreeg (p=0,014). Dit verschil bleef in de multivariate analyse overeind. Met het aantonen van toegevoegde waarde van IORT in geval van een radicale resectie is deze studie een uitbijter. Omdat onduidelijk is wat de selectiecriteria en tumorkarakteristieken van de verschillende groepen waren kan deze studie niet worden gebruikt om aanbevelingen op te baseren.
Deze vergelijkende studies en de meta-analyse van Mirnezami (2013), die zich onder andere op deze studies baseert, laten een gunstig effect van IORT op lokale controle zien. Omdat de in de meta-analyse geïncludeerde studies onderling veel verschillen, is het niveau van bewijs van deze meta-analyse relatief laag. Derhalve blijft het bewijs voor een gunstig effect van IORT op het lokaal recidiefpercentage van niveau 3.
Sinds de meta-analyse van Mirnezami (2013) verschenen nog twee vergelijkende studies, beiden uit Nederland:
Alberda (2014) beschrijven 43 patiënten met een krappe/positieve CRM (≤ 2mm), waarvan 21 patiënten wel IORT kregen versus 22 patiënten die geen IORT kregen, waarbij alle patiënten neoadjuvante (chemo)radiotherapie hadden gekregen (5x5 Gy of chemoradiatie). De uitkomst was niet significant verschillend. Bij 31 versus 17 patiënten met een betrokken CRM werd wel een significant verschil in de 5-jaars lokaal recidiefvrije overleving gevonden: 84% in de IORT groep versus 41% in de niet-IORT groep. Ook hier was sprake van duidelijke verschillen tussen beide groepen: zo waren patiënten die geen IORT kregen vaker verwezen voor metastasechirurgie en derhalve hadden zij bij baseline vaker metastasen op afstand en een slechtere overall survival. Patiënten die wel IORT kregen waren vaker specifiek voor IORT verwezen vanwege een verwachte positieve CRM.
De eerder genoemde studie van Voogt (2021) heeft een analyse gedaan naar patiënten die een krappe (< 2mm) of microscopisch irradicale resectie ondergingen voor primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom in twee Nederlandse verwijscentra voor lokaal gevorderd en recidief rectumcarcinoom. In centrum 1 werd IORT met behulp van een lineaire versneller (IOERT) toegediend, in centrum 2 door middel van brachytherapie (IOBT). 151/215 patiënten kregen IOERT en 64/215 IOBT. De lokaal recidiefvrije overleving was significant langer in de IOBT groep, ook na multivariate analyse. Deze studie vergelijkt niet de resultaten van IOERT/IOBT met patiënten die geen IORT kregen. Wel is er sprake van een homogene patiëntengroep met een beperkte selectiebias, wat effectiviteit van tenminste één van beide technieken suggereert.
Onderbouwing
Achtergrond
Lokaal recidieven bij rectumcarcinoom zijn moeilijk te behandelen en veroorzaken vaak invaliderende klachten. In geval van een irradicale resectie is het lokaal recidiefpercentage hoog en de overall survival lager. Daarom is lokale controle een van de belangrijkste doelen van de behandeling van het lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Optimale downsizing is hierbij een belangrijke behandelingsstrategie. Neoadjuvante behandeling, meestal in de vorm van chemoradiotherapie, wordt ingezet voor downstaging van de tumor, waarmee de kans op een radicale resectie wordt vergroot en de kans op een lokaal recidief verkleind.
Neoadjuvante en postoperatieve radiotherapie met doses tot 60 Gy kunnen niet compenseren voor een irradicale resectie. Als ondanks optimale neoadjuvante behandeling en ‘beyond TME’ chirurgie toch een relatief grote kans op irradicaliteit bestaat, lijkt er plaats voor een intensievere behandelingsstrategie. Echter, een uitwendige bestralingsdosis van > 60 Gy op het standaard bestralingsveld kan tot ernstige toxiciteit leiden. Intra-operatieve radiotherapie kan in deze situatie uitkomst bieden. Met deze techniek is het mogelijk om tijdens de operatie ter plaatse van het gebied met een verhoogd risico op tumorresidu een hoge dosis bestraling toe te dienen. Met behulp van deze lokale “boost” wordt een hogere cumulatieve dosis radiotherapie gegeven, waardoor mogelijk microscopisch tumor residu uitgeschakeld kan worden. Er is echter nog steeds controverse over de rol van IORT voor het primaire rectumcarcinoom.
Samenvatting literatuur
Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten
De ESTRO guideline “ESTRO/ACROP IORT recommendations for intraoperative radiation therapy in primary locally advanced rectal cancer” concludeert dat IORT een goed uitvoerbare, goed getolereerde behandeling is in combinatie met neoadjuvante radiotherapie voor het primaire lokaal gevorderd rectumcarcinoom met een bedreigde circumferentiële resectiemarge (Calvo, 2020). Of IORT daadwerkelijk van toegevoegde waarde is, wordt in de ESTRO/ACROP richtlijn niet geadresseerd. De focus ligt op technische aspecten en gunstige uitkomsten van patiënten die met IORT zijn behandeld. Deze resultaten worden echter niet vergeleken met soortgelijke patiënten die niet met IORT werden behandeld.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
Een meta-analyse (Mirnezami, 2013) toonde op het gebied van 5-jaars lokaal recidief, ziektevrije overleving en totale overleving een significant voordeel aan van de toevoeging van IORT ten opzichte van het niet toevoegen van IORT. De in deze meta-analyse meegenomen studie van Sadahiro (Sadahiro, 2004) draagt echter een groot aantal patiënten bij en weegt zwaar mee in de resultaten van deze meta-analyse. In deze studie wordt echter niet alleen de toevoeging van IORT vergeleken; IORT werd enkel aangeboden in combinatie met neoadjuvante chemoradiotherapie (20Gy), terwijl de patiënten die geen IORT kregen niet neoadjuvant behandeld werden. Dit is exemplarisch voor de heterogeniteit binnen de studiepopulaties en de grote verschillen tussen de onderlinge studies. Daarom is het de vraag of deze meta-analyse een hoger niveau van bewijs oplevert op het gebied van oncologische uitkomstmaten dan de individuele studies die erin zijn opgenomen. Relevant is wel de bevinding dat er geen verschil lijkt te bestaan in complicatiepercentages tussen patiënten die wel/geen IORT hebben ondergaan, behoudens een lichte toename in het aantal wondinfecties (Mirnezami, 2013).
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
• Lokaal recidief percentage.
• Ziektevrije overleving.
• Totale overleving.
• Complicatiepercentage.
PICO(s)
P: patiënten met een primair lokaal gevorderd rectumcarcinoom met kans op microscopische irradicaliteit na optimale neoadjuvante behandeling en beyond TME chirurgie;
I: IORT;
C: geen IORT;
O: lokaal recidiefpercentage, lokaal recidiefvrije overleving, ziektevrije overleving, totale overleving, complicatiepercentage.
Referenties
- Alberda, W. J., Verhoef, C., Nuyttens, J. J., Van Meerten, E., Rothbarth, J., De Wilt, J. H. W., & Burger, J. W. A. (2014). Intraoperative Radiation Therapy Reduces Local Recurrence Rates in Patients With Microscopically Involved Circumferential Resection Margins After Resection of Locally Advanced Rectal Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 88(5), 1032-1040. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.01.014
- Alberda, W. J., Verhoef, C., Schipper, M. E. I., Nuyttens, J. J., Rothbarth, J., de Wilt, J. H. W., & Burger, J. W. A. (2015). The Importance of a Minimal Tumor-Free Resection Margin in Locally Recurrent Rectal Cancer. Diseases of the Colon & Rectum, 58(7), 677-685. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000000388
- Allee, P. E., Tepper, J. E., Gunderson, L. L., & Munzenrider, J. E. (1989). Postoperative radiation therapy for incompletely resected colorectal carcinoma. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 17(6), 1171-1176. https://doi.org/10.1016/0360-3016(89)90522-1
- Calvo, F. A., Sole, C. V., Rutten, H. J., Poortmans, P., Asencio, J. M., Serrano, J., Aristu, J., Roeder, F., & Dries, W. J. (2020). ESTRO/ACROP IORT recommendations for intraoperative radiation therapy in primary locally advanced rectal cancer. Clinical and Translational Radiation Oncology, 25, 29-36. https://doi.org/10.1016/j.ctro.2020.09.001
- Dresen, R. C., Gosens, M. J., Martijn, H., Nieuwenhuijzen, G. A., Creemers, G.-J., Daniels-Gooszen, A. W., van den Brule, A. J., van den Berg, H. A., & Rutten, H. J. (2008). Radical Resection After IORT-Containing Multimodality Treatment is the Most Important Determinant for Outcome in Patients Treated for Locally Recurrent Rectal Cancer. Annals of Surgical Oncology, 15(7), 1937-1947. https://doi.org/10.1245/s10434-008-9896-z
- Dubois, J.-B., Bussieres, E., Richaud, P., Rouanet, P., Becouarn, Y., Mathoulin-Pélissier, S., Saint-Aubert, B., & Ychou, M. (2011). Intra-operative radiotherapy of rectal cancer: Results of the French multi-institutional randomized study. Radiotherapy and Oncology, 98(3), 298-303. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.01.017
- Ferenschild, F. T. J., Vermaas, M., Nuyttens, J. J. M. E., Graveland, W. J., Marinelli, A. W. K. S., Van Der Sijp, J. R., Wiggers, T., Verhoef, C., Eggermont, A. M. M., & De Wilt, J. H. W. (2006). Value of Intraoperative Radiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Diseases of the Colon & Rectum, 49(9), 1257-1265. https://doi.org/10.1007/s10350-006-0651-x
- Gunderson, L. L., Calvo, C., F. A., Willett, C. G., & Harrison, L. B. (2011). Rationale and historical perspective of intraoperative irradiation. In Intraoperative Irradiation: Techniques and Results (2nd ed., pp. 3-26). Humana Press.
- Haddock, M. G. (2017). Intraoperative radiation therapy for colon and rectal cancers: A clinical review. Radiation Oncology, 12(1), 11. https://doi.org/10.1186/s13014-016-0752-1
- Holman, F. A., Bosman, S. J., Haddock, M. G., Gunderson, L. L., Kusters, M., Nieuwenhuijzen, G. A. P., van den Berg, H., Nelson, H., & Rutten, H. J. (2017). Results of a pooled analysis of IOERT containing multimodality treatment for locally recurrent rectal cancer. European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 43(1), 107-117. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.08.015
- Holman, F. A., Haddock, M. G., Gunderson, L. L., Kusters, M., Nieuwenhuijzen, G. A. P., van den Berg, H. A., Nelson, H., & Rutten, H. J. T. (2016). Results of intraoperative electron beam radiotherapy containing multimodality treatment for locally unresectable T4 rectal cancer: A pooled analysis of the Mayo Clinic Rochester and Catharina Hospital Eindhoven. Journal of Gastrointestinal Oncology, 7(6), 903-916. https://doi.org/10.21037/jgo.2016.07.01
- Masaki, T., Takayama, M., Matsuoka, H., Abe, N., Ueki, H., Sugiyama, M., Tonari, A., Kusuda, J., Mizumoto, S., & Atomi, Y. (2008). Intraoperative radiotherapy for oncological and function-preserving surgery in patients with advanced lower rectal cancer. Langenbeck's Archives of Surgery, 393(2), 173-180. https://doi.org/10.1007/s00423-007-0260-8
- Mirnezami, R., Chang, G. J., Das, P., Chandrakumaran, K., Tekkis, P., Darzi, A., & Mirnezami, A. H. (2013). Intraoperative radiotherapy in colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis of techniques, long-term outcomes, and complications. Surgical Oncology, 22(1), 22-35. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2012.11.001
- Okunieff, P., Sundararaman, S., Metcalfe, S., & Chen, Y. (2011). Biology of large dose per fraction irradiation. In Intraoperative Irradiation: Techniques and Results (2nd ed., pp. 27-47). Humana Press.
- Piqeur, F., Peulen, H., Cnossen, J., Huibregtse, C., Rutten, H., Burger, J., & Verrijssen, A. (2023). Dose adaptation of Intraoperative Electron Beam Radiation Therapy (IOERT) in patients with Locally Advanced or Recurrent Rectal Cancer: A safety and toxicity analysis [Submitted].
- Sadahiro, S., Suzuki, T., Ishikawa, K., Fukasawa, M., Saguchi, T., Yasuda, S., Makuuchi, H., Murayama, C., & Ohizumi, Y. (2004). Preoperative radio/chemo-radiotherapy in combination with intraoperative radiotherapy for T3-4Nx rectal cancer. European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 30(7), 750-758. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2004.04.012
- Valentini, V., Coco, C., Rizzo, G., Manno, A., Crucitti, A., Mattana, C., Ratto, C., Verbo, A., Vecchio, F. M., Barbaro, B., Gambacorta, M. A., Montoro, C., Barba, M. C., Sofo, L., Papa, V., Menghi, R., D'Ugo, D. M., & Doglietto, G. (2009). Outcomes of clinical T4M0 extra-peritoneal rectal cancer treated with preoperative radiochemotherapy and surgery: A prospective evaluation of a single institutional experience. Surgery, 145(5), 486-494. https://doi.org/10.1016/j.surg.2009.01.007
- Voogt, E. L. K., van Rees, J. M., Hagemans, J. A. W., Rothbarth, J., Nieuwenhuijzen, G. A. P., Cnossen, J. S., Peulen, H. M. U., Dries, W. J. F., Nuyttens, J., Kolkman-Deurloo, I.-K., Verhoef, C., Rutten, H. J. T., & Burger, J. W. A. (2021). Intraoperative Electron Beam Radiation Therapy (IOERT) Versus High-Dose-Rate Intraoperative Brachytherapy (HDR-IORT) in Patients With an R1 Resection for Locally Advanced or Locally Recurrent Rectal Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 110(4), 1032-1043. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2021.02.006
- Willett, C. G., Shellito, P. C., Tepper, J. E., Eliseo, R., Convery, K., & Wood, W. C. (1991). Intraoperative electron beam radiation therapy for primary locally advanced rectal and rectosigmoid carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 9(5), 843-849. https://doi.org/10.1200/JCO.1991.9.5.843
Evidence tabellen
Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses
|
Summary of findings: |
||||||
|
Intraoperative radiotherapy (IORT) compared to no IORT for patients with locally advanced rectal cancer |
||||||
|
Patient or population: patients with locally advanced rectal cancer Setting: hospital Intervention: intraoperative radiotherapy (IORT) Comparison: no IORT Bibilography: Mirnezami 2013 (systematic review), which includes two RCTs: Masaki 2008 and Dubois 2011. The RCT of Masaki 2008 was considered not relevant for the Dutch healthcare setting and was therefore excluded from the literature analysis. |
||||||
|
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Comments |
|
|
Risk with no IORT |
Risk with intraoperative radiotherapy (IORT) |
|||||
|
Local control |
93 per 100 |
92 per 100 |
RR 0.99 |
140 |
⨁◯◯◯ |
The evidence is very uncertain about the effect of intraoperative radiotherapy (IORT) on local control, OS, DFS and complications. A randomized study of the value of IORT in R1 resections does not seem feasible, given the relative rarity of R1 resections and the impossibility of predicting R1 resections preoperatively. |
|
Overall survival (OS) |
78 per 100 |
67 per 100 |
RR 0.86 |
140 |
⨁◯◯◯ |
|
|
Disease-free survival (DFS) |
66 per 100 |
62 per 100 |
RR 0.94 |
140 |
⨁◯◯◯ |
|
|
Complications |
19 per 100 |
29 per 100 |
RR 1.5 |
140 |
⨁◯◯◯ |
|
|
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
|
GRADE Working Group grades of evidence |
||||||
Explanations
a. The certainty of the evidence was downgraded with one level due to risk of bias (it was unclear how many patients had R1 resection or were MRF+ beforehand)
b. The certainty of the evidence was downgraded with two levels due to very serious imprecision (only one study that did not achieve it's optimal information size)
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-04-2024
Laatst geautoriseerd : 08-04-2024
Geplande herbeoordeling : 08-04-2028
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.
De huidige samenstelling van de werkgroep
Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
Voormalig betrokken werkgroepleden
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO
Met medewerking van
Dr. H.M.U. (Heike) Peulen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Met ondersteuning van
• R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. J.S. (Julitta) Boschman, voormalig betrokken senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
Samengevat, gelden de volgende restricties voor de modules over onderwerpen waar adviesraden, consultancy of industrie-gesponsord onderzoek betrekking op hebben:
- Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
- Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
- In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
- Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Voor overige modules gelden geen restricties.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis |
Gastro-intestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC |
-Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald |
Meerdere klinische multicenter trials: |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot |
Internist oncoloog, UMC Groningen |
Geen. |
* Hoffman-La Roche - Fase 2 klinische geneesmiddelen studie - Projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven |
Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht |
Voorzitter NVRO (onbetaald). |
* KWF - ARCADE - radiotherapie bij geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom - Projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Monique) Maas |
Radioloog, NKI-AVL |
Redacteur nascholingsblad 'Imago'; vergoeding 1x jaar.
|
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. L.M.G. (Leon) Moons |
MLD-arts, UMC Utrecht |
-Voorzitter T1 CRC werkgroep
|
Consultant voor Boston Scientific, consultant voor Pentax Medical. Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken:
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen |
Chirurg, Isala Zwolle |
Geen. |
* KWF - Complex Colon Carcinoom - Projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
Drs. H. (Heidi) Rütten |
Radiotherapeut-Oncoloog, RadboudUMC |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. H. (Henk) Verheul |
Internist oncoloog, RadboudUMC |
Geen. |
Externe financiering, Philips diagnostics, Roche, Pfizer, Frame Therapeutics. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal |
Patholoog, RadboudUMC |
Expert patholoog BVO darmkanker (detachering).
|
* Hanarth Foundation - Cancer of unknown primary - Projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
I. (Iris) van der Veeken |
Verpleegkundige, Flevoziekenhuis |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. K. (Kathelijn) Versteeg |
Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef |
Oncologische en Gastro-intestinale Chirurg |
-Wetenschappelijke adviesraad KWF, onbetaald
|
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.L.J. (Maarten) Smits |
Interventieradioloog, UMC Utrecht |
- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald)
|
* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Marianne) de Vries |
Radioloog, ErasmusMC |
Geen. |
Meewerken aan multicenter studies, geen projectleider, onbetaald (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie).
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Marilyne) Lange |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.E. (Marije) Hamaker |
Klinisch geriater, Diakonessenhuis
|
NTVG sectieredacteur - onbetaald
|
Europese Commissie - Nieuw zorgpad voor ouderen met kanker - Geen projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.J. (Mark) Roef |
Nucleair Geneeskundige, Catharina Ziekenhuis |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Miranda) Kusters |
Colorectaal chirurg, AmsterdamUMC
|
Geen. |
KWF project Snapshot rectumcarcinoom. Betrokken bij diverse andere KWF projecten (CEA-specifieke fluorescentie, PELVEX2 etc.)
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.L. (Miriam) Wumkes |
Internist-oncoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis |
-Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald
|
Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider.
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Miryam) Chalabi |
Internist-oncoloog, AVL |
Richtlin rectumcarcinoom ASCO, niet betaald.
|
Roche-Genentech, Agenus, BMS, MSD, MLDS, ESMO fellowship.
Adviesraden voor diverse bedrijven (Roche, BMS, MSD). Lid scientific advisory board Kineta.IDMC NOUSCOM. Betaling altijd aan het instituut en nooit persoonlijk.
|
Geen actie ondernomen. |
|
S. (Simone) Dokter |
Verpleegkundig specialist, medische oncologie AVL |
Roche, scholing, bijwerkingen immuuntherapie, eenmalig betaald. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson
|
Patholoog, AVL |
-Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (sectie lower GI, onbetaald) -Bestuur DCCG 2018-2022 (onbetaald) -Les Pathasser opleiding in Hogeschool van Leiden sinds 2019 (betaald) -Richtlijncommissie PTO sinds 2022 (voorzitter, vacatiegelden) -estuur CUPP-NL sinds 2021 (onbetaald)
|
Betrokken bij diverse projecten door KWF gefinancierd (niet PI), waaronder COLOPEC 1 en 2, CAIRO5, CAIRO6, snapshot complex colon cancer, FAPI/PET bij peritoneale metastasen. Betrokken bij onderzoeken gefinancierd door RANNIS (Ijslands fonds) voor studies (mutaties in normaal darmslijmvlies, als PI) en mutaties in Lynch syndroom tumoren (niet PI). Betrokken bij DISCO trial gefinancierd door ZonMw (niet PI).
-Op 28-09-2022: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Georganiseerd door MEDtalks, betaald aan het instituut.
|
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. J.W.A. (Pim) Burger
|
Oncologisch chirurg, Catharina Ziekenhuis |
Geen. |
* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider
|
Geen actie ondernomen. |
|
S. (Silvie) Dronkers
|
Stichting Darmkanker
|
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
n.v.t. |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Alle modules |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
NB. Vanaf januari 2023 is Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van kracht geworden. De ontwikkeling van deze modules is echter reeds daarvoor gestart.
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:
- Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
- Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
- Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.
De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt evt. passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitkomstmaten
De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.