Neoadjuvante therapie intermediair stadium RC

Laatst beoordeeld: 29-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de rol van neoadjuvante (chemo)radiatie bij het intermediair stadium rectumcarcinoom (cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1)?

 

Deelvragen:

  1. Welke indicaties zijn er voor (chemo)radiotherapie?
  2. Welk bestralingsschema heeft de voorkeur?
  3. Wat is het doelgebied van bestraling?
  4. Wat is het optimale tijdsinterval tot chirurgische resectie?
  5. Rol van neoadjuvante (chemo)radiotherapie bij niet fitte/oudere patiënten?

Aanbeveling

Overweeg voor patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom (cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1) een kort schema radiotherapie (5x5 Gy) voorafgaand aan TME-chirurgie. Neem hierbij lokaal recidief, overleving, toxiciteit, kwetsbaarheid, comorbiditeit en functionele uitkomsten in overweging en bespreek dit met de patiënt.

 

Bespreek samen met patiënt de voor- en nadelen van een verlengd interval (> 4 tot 8 weken) tussen kort schema radiotherapie en chirurgie (gedeelde besluitvorming). Neem in ieder geval een toegenomen kans op acute radiotherapie toxiciteit, een lagere risico op postoperatieve complicaties en de mogelijkheid tot een eventuele orgaansparende behandeling bij een verlengd interval mee in de overwegingen.

 

Neem het mesorectum en de electieve kliergebieden para-iliacaal en presacraal mee in het bestralingsgebied. Gebruik voor het aangeven van deze doelgebieden de consensus richtlijn van het landelijk platform GE tumoren van de NVRO.

Overwegingen

Indicatie

Voor patiënten met een intermediair risico rectumcarcinoom is de winst van neoadjuvante radiotherapie vooral gelegen in het verminderen van de kans op het krijgen van een lokaal recidief. De absolute risicoreductie in deze groep is ongeveer 12% op 10 jaar. In de groep met een pathologisch stadium III in de TME trial lijkt er een overlevingswinst te zijn van ongeveer 10% op 10 jaar, maar het is onduidelijk hoe dit te extrapoleren valt naar preoperatieve patiënt selectie op basis van klinische stadiëring met MRI (van Gijn, 2011). Keerzijde van de beschreven winst door neoadjuvante radiotherapie is een verhoogd risico op perineale complicaties bij abdominoperineale resectie na neoadjuvante radiotherapie (Marijnen, 2002). Daarnaast zijn er verminderde functionele uitkomsten na neoadjvuante radiotherapie met TME chirurgie. Deze lagen vooral op het vlak van meer fecale incontinentie, een hogere defecatiefrequentie en meer seksuele functiestoornissen zoals erectiestoornissen en vaginale droogte ten opzichte van bij behandeling met TME chirurgie alleen (Wiltink, 2014).

 

Bestralingsschema
Voor het primair resectabel rectumcarcinoom is vanuit de TME-studie 5x5 Gy radiotherapie, met kort interval tot chirurgie, de standaard geworden. Voor wat betreft het verschil tussen 5x5 Gy en chemoradiatie zijn er twee gerandomiseerde trials beschikbaar. In een studie met 312 patiënten met een T3-4 rectumcarcinoom was de acute radiotherapie geassocieerde morbiditeit hoger voor chemoradiatie dan voor 5x5 Gy (18% versus 3%; p<0,001), met een vergelijkbaar risico op postoperatieve complicaties (27% versus 21%, p=0,27), ernstige late toxiciteit (10% versus 7%; p=0,36), zonder significante verschillen in lokale controle of overleving (Bujko, 2005 en 2006). In de TROG-studie waarin 326 patiënten met een T3N0-2 rectumcarcinoom werden gerandomiseerd tussen 5x5 Gy en chemoradiatie, werd geen verschil in driejaars lokaal recidief (7,5% versus 4,4%; p=0,24), 5-jaars algehele overleving (74% versus 70%; p=0,62), chirurgische complicaties (53% versus 50%, p=0,68) of late toxiciteit (Graad 3 tot 4: 5,8% versus 8,2%; p=0,53) gevonden (Ngan, 2012; Ansari 2017). Verschillen werden wel gezien in acute graad > 2 toxiciteit, waarbij na chemoradiatie meer radiatiedermatitis (0% versus 6%, p=0,003), proctitis (0% versus 4%, p=0,016), misselijkheid (0% versus 3%, p=0,029) vermoeidheid (0% versus. 4%, p=0,016) en diarree (1% versus 14%, p<0,001) werd gezien.

 

Doelgebied

Op basis van data over lokale recidieven bij rectumcarcinomen die behandeld zijn zonder neoadjuvante therapie wordt sinds geruime tijd aanbevolen bij het intermediair stadium rectumcarcinoom het mesorectum en de interne iliacale en presacrale lymfekliergebieden mee te nemen in het bestralingsveld (Roels, 2006). De definities van deze gebieden zijn recent geupdate in een international consensus guideline (Valentini, 2016). Voor Nederland is er door het landelijk platform GE tumoren van de NVRO een landelijke consensus richtlijn opgesteld op basis van de eerder genoemde richtlijn van Valentini (2016). Hierin zijn beperkte aanpassingen gedaan aan het volume mesorectum wat bestraald wordt en enkele definities van kliergebieden aangepast waardoor het bestraalde volume over het algemeen kleiner wordt dan bij gebruik van de internationale richtlijn.

 

Tijdsinterval

De onderbouwing van het korte interval tot chirurgie na radiotherapie is beperkt, maar hierover zijn wel de meeste gerandomiseerde data beschikbaar. Vanwege de voordelen van downstaging en gemakkelijke logistiek na 5x5 Gy met uitgestelde chirurgie wordt dit schema ook buiten trial verband in toenemende mate toegepast. De Stockholm III trial vergelijkt in een 3-armige studie 5x5 Gy met kort interval, 5x5 Gy met uitgestelde chirurgie (4 tot 8 weken) en lang schema zonder chemotherapie met uitgestelde chirurgie (Erlandsson, 2017). Er werd 12,5% complete respons gevonden bij uitgestelde chirurgie (Petterson, BJS 2010). Oncologische uitkomsten waren gelijkwaardig voor de 3 armen in de studie. Verschillen werden wel gezien op gebied van toxiciteit. Een lang interval na 5x5 Gy gaf significant meer hospitalisatie door acute radiotherapie toxiciteit (graad 3 tot 4) ten opzichte van het schema met kort interval (<1% versus 7%; p=<0,0001). Het schema met lang interval daarentegen gaf minder kans op postoperatieve complicaties (53% versus 41%, p<0,001). Naast kans op complete respons zijn logistieke aspecten en gelegenheid tot optimalisatie voor chirurgie (pre-habilitatie) mogelijke voordelen van uitgestelde chirurgie na een kort schema radiotherapie.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Ten aanzien van het interval tot chirurgie na kort schema radiotherapie is er op basis van Nederlandse data gekeken naar de kans op anastomose problemen wanneer de operatie langer of korter dan 4 dagen na het afronden van de radiotherapie plaatsvond (Sparreboom, 2018). In totaal werden 2131 patiënten bekeken waarvan 1055 < 4 dagen na radiotherapie werden geopereerd en 1076 na 4 dagen of meer. Incidentie van anastomose problemen was groter wanneer < 4 dagen na het einde van de radiotherapie werd geopereerd (10,1% voor < 4 dagen ten opzichte van 7,2% bij 4 dagen of meer, p=0,018).

 

Een Nederlands cohort met stadium II/III rectumcarcinoom patiënten ≥ 75 jaar laat zien dat de lokale controle beter was wanneer patiënten kortdurend preoperatief bestraald werden ten opzichte van chirurgie alleen (98% versus 94%) (Maas, 2013). Er bleken echter meer postoperatieve complicaties in de bestraalde groep te zijn (58% versus 42%), wat vooral berustte op anastomose problemen en abcessen (16% versus 10%). Er werd geen verschil gezien in postoperatieve mortaliteit (8%). Patiënten met ernstige morbiditeit toonden meer postoperatieve complicaties en een hogere 30-dagen mortaliteit dan patiënten zonder co-morbiditeit (58% versus 43% en 10% versus 3% respectievelijk).

Inleiding

Het intermediair stadium rectumcarcinoom wordt gedefinieerd als een tumor met een stadium cT3c-dN0M0 (extramurale invasie > 5 mm) of cT1-3(MRF-)N1M0 op basis van MRI. Een kort schema radiotherapie gevolgd door resectie enkele dagen nadien is al sinds enige jaren de standaardbehandeling voor deze groep tumoren in Nederland. De uiteindelijke keuze voor neoadjuvante radiotherapie is een afweging tussen de absolute risicoreductie in lokaal recidief en anderzijds de morbiditeit en functionele uitkomst. Uitgestelde resectie na een kort schema radiotherapie is een alternatief waarbij ook downstaging optreedt, wat relevant is vanwege de trend tot orgaansparende behandeling. Het optimale interval tussen kort schema radiotherapie en de resectie staat daardoor ter discussie.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

NICE guidelines (2011, revisie in 2014): kort schema radiotherapie met direct aansluitend chirurgie voor patiënten met intermediair risico rectumcarcinoom (cT3c-d (MRF-)N0 of N+ of EMVI+). De NICE aanbeveling luidt: “Overweeg preoperatieve chemoradiotherapie met een interval om tumorrespons en downsizing voor de operatie mogelijk te maken voor patiënten met tumoren die op de grens liggen met de hoog risico tumoren.”

 

ESMO clinical practice guidelines (Glynne-Jones, 2017) adviseren een kort schema radiotherapie (5x5 Gy) of chemoradiatie gevolgd door TME-chirurgie. De keuze is afhankelijk van de noodzaak tot regressie van de tumor voor radicale resectie bij patiënten met een intermediair risico rectumcarcinoom (cT3c-d of lage lokalisatie met bedreigde levator; cT3c-d (MRF-) mid rectum, cN1-N2 (extranodaal), EMVI+ of beperkte cT4aN0).

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

PICO 1 (indicatie):

Een meta-analyse door Chen (2015) bekijkt de rol van neoadjuvante radiotherapie (5x5 Gy) bij het resectabel rectumcarcinoom. Drie studies (n=2574) vergeleken neoadjuvante radiotherapie gevolgd door chirurgie met alleen chirurgie. Toevoeging van neoadjuvante radiotherapie verminderde het aantal lokale recidieven (HR = 0,48, 95% CI 0,40 tot 0,58). De invloed op de overleving was minimaal met een HR van 0,90 (95% BI 0,81 tot 1,00). Een verminderd aantal lokale recidieven (HR = 0,44, 95% CI 0,35 tot 0,56) was ook de conclusie uit de analyse van een 3-tal gerandomiseerde studies (n = 3.682) die neoadjuvante radiotherapie vergeleken met selectieve post-operatieve chemoradiatie. In deze laatste analyse werd echter geen invloed op de overleving gezien.

 

PICO 2 (bestralingsschema):

Er zijn meerdere meta-analyses gedaan naar de keuze tussen neoadjuvante radiotherapie of chemoradiatie. De eerder beschreven meta-analyse van Chen (2015) vergeleek ook het korte schema radiotherapie gevolgd door chirurgie met neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door chirurgie op basis van een 2-tal gerandomiseerde trials (n=638, TROG 01.04 en Polish trial). Er was geen statistisch significant verschil in lokaal recidief of overleving tussen beide strategieën. Patiënten die een kort schema radiotherapie kregen hadden een lagere graad 3 of 4 acute aan de behandeling gerelateerde toxiciteit (OR = 0,11, 95% CI 0,05 tot 0,22), terwijl er geen verschil in late toxiciteit werd waargenomen. Een uitgebreidere meta-analyse van Zhou (2014) komt tot dezelfde conclusie. Meer pathologische complete response (OR = 0,15, 95% CI 0,08 tot 0,28) en meer graad 3 tot 4 acute toxiciteit bij chemoradiatie (OR = 0,13, 95% CI 0,06 tot 0,28) zonder verschillen in oncologische uitkomsten.

 

PICO 3 (doelgebied):

Geen systematische reviews of meta-analyses beschikbaar.

 

PICO 4 (tijdsinterval):

Een systematische review door Bujko (2014) vergeleek neoadjuvante radiotherapie en aansluitend chirurgie met neoadjuvante radiotherapie en uitgestelde chirurgie (meestal 6 tot 8 weken na einde radiotherapie). Chirurgie aansluitend aan de radiotherapie gaf minder acute ernstige radiotherapie toxiciteit. Dit voordeel moet echter afgewogen worden tegen de toename van postoperatieve complicaties in de groep met onmiddellijk chirurgie in vergelijking met een interval. De pathologische complete respons (pCR) was ongeveer 10% hoger in de groep met interval tot chirurgie. Er waren geen verschillen in sfincter sparing hoeveelheid R0-resecties tussen de twee groepen. Tevens lijkt er geen verschil te zijn in oncologische uitkomsten.

 

PICO 5 (niet fitte patiënten/ ouderen):

Geen systematische reviews of meta-analyses beschikbaar.

Zoeken en selecteren

Uitkomstmaten

  1. Kans op orgaansparende therapie: cCR, pCR
  2. Radicaliteit van operatie
  3. Perioperatieve complicaties
  4. Locoregionale ziektevrije overleving
  5. Lange termijn overleving
  6. Functionele uitkomst (darmfunctie, blaasfunctie, sexuele functie)
  7. Kosten

 

PICO(s)

PICO 1 (indicatie)

P: patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1);

I: neoadjuvante (chemo)radiatie gevolgd door TME-chirurgie;

C: TME-chirurgie alleen;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 2 (bestralingsschema)

P: patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1);

I: neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door TME-chirurgie;

C: neoadjuvante radiotherapie gevolgd door TME-chirurgie;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 3 (doelgebied)

P: patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1;

I: mesorectum alleen;

C: mesorectum en electieve kliergebieden;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 4 (tijdsinterval)

P: patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1;

I: chirurgie > 6 tot 8 weken na kort schema radiotherapie;

C: chirurgie direct aansluitend aan kort schema radiotherapie;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

 

PICO 5 (niet fitte patiënten / ouderen)

P: niet fitte/oudere patiënten met een intermediair stadium rectumcarcinoom cT3c-dN0 of cT1-3 (MRF-) N1;

I: neoadjuvante (chemo)radiatie gevolgd door TME-chirurgie;

C: TME-chirurgie alleen;

O: cCR, pCR, radicaliteit van operatie, perioperatieve complicaties, locoregionale ziektevrije overleving, lange termijn overleving, functionele uitkomst, kosten.

Referenties

  1. Ansari N, Solomon MJ, Fisher RJ, Mackay J, Burmeister B, Ackland S, Heriot A, Joseph D, McLachlan SA, McClure B, Ngan SY. Acute Adverse Events and Postoperative Complications in a Randomized Trial of Preoperative Short-course Radiotherapy Versus Long-course Chemoradiotherapy for T3 Adenocarcinoma of the Rectum: Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial (TROG 01.04). Ann Surg. 2017 May;265(5):882-888. doi: 10.1097/SLA.0000000000001987. PubMed PMID: 27631775.
  2. Bujko K, Nowacki MP, Kepka L, Oledzki J, Bebenek M, Kryj M; Polish Colorectal Study Group. Postoperative complications in patients irradiated pre-operatively for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs chemoradiation. Colorectal Dis. 2005 Jul;7(4):410-6. PubMed PMID: 15932569.
  3. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006 Oct;93(10):1215-23. PubMed PMID: 16983741.
  4. Bujko K, Partycki M, Pietrzak L. Neoadjuvant radiotherapy (5 × 5 Gy): immediate versus delayed surgery. Recent Results Cancer Res. 2014;203:171-87. doi: 10.1007/978-3-319-08060-4_12. Review. PubMed PMID: 25103005.
  5. Chen C, Sun P, Rong J, Weng HW, Dai QS, Ye S. Short Course Radiation in the Treatment of Localized Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2015 Jun 9;5:10953. doi: 10.1038/srep10953. PubMed PMID: 26055266; PubMed Central PMCID: PMC4460726.
  6. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, Berglund Å, Cedermark B, Radu C, Johansson H, Machado M, Hjern F, Hallböök O, Syk I, Glimelius B, Martling A. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):336-346. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30086-4. Epub 2017 Feb 10. PubMed PMID: 28190762.
  7. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, Arnold D;ESMO Guidelines Committee. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224. PubMed PMID: 28881920.
  8. Maas HA, Lemmens VE, Nijhuis PH, de Hingh IH, Koning CC, Janssen-Heijnen ML. Benefits and drawbacks of short-course preoperative radiotherapy in rectal cancer patients aged 75 years and older. Eur J Surg Oncol. 2013 Oct;39(10):1087-93. doi: 10.1016/j.ejso.2013.07.094. Epub 2013 Aug 16. PubMed PMID: 23958151.
  9. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, Solomon M, Goldstein D, Joseph D, Ackland SP, Schache D, McClure B, McLachlan SA, McKendrick J, Leong T, Hartopeanu C, Zalcberg J, Mackay J. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33. doi: 10.1200/JCO.2012.42.9597. Epub 2012 Sep 24. Erratum in: J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):399. PubMed PMID: 23008301.
  10. Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jul 15;65(4):1129-42. Epub 2006 Jun 5. PubMed PMID: 16750329.
  11. Sparreboom CL, Wu Z, Lingsma HF, Menon AG, Kleinrensink GJ, Nuyttens JJ, Wouters MW, Lange JF; Dutch ColoRectal Audit Group. Anastomotic Leakage and Interval between Preoperative Short-Course Radiotherapy and Operation for Rectal Cancer. J Am Coll Surg. 2018 Aug;227(2):223-231. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2018.03.034. Epub 2018 Mar 31. PubMed PMID: 29609024.
  12. Valentini V, Gambacorta MA, Barbaro B, Chiloiro G, Coco C, Das P, Fanfani F, Joye I, Kachnic L, Maingon P, Marijnen C, Ngan S, Haustermans K. International consensus guidelines on Clinical Target Volume delineation in rectal cancer. Radiother Oncol. 2016 Aug;120(2):195-201. doi: 10.1016/j.radonc.2016.07.017. Epub 2016 Aug 12. PubMed PMID: 27528121.
  13. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, Rutten HJ, Påhlman L, Glimelius B, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomized controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70097-3. Epub 2011 May 17. PubMed PMID: 21596621.
  14. Wiltink LM, Chen TY, Nout RA, Kranenbarg EM, Fiocco M, Laurberg S, van de Velde CJ, Marijnen CA. Health-related quality of life 14 years after preoperative short-term radiotherapy and total mesorectal excision for rectal cancer: report of a multicenter randomised trial. Eur J Cancer. 2014 Sep;50(14):2390-8. doi: 10.1016/j.ejca.2014.06.020. Epub 2014 Jul 21. PubMed PMID: 25060825.
  15. Zhou ZR, Liu SX, Zhang TS, Chen LX, Xia J, Hu ZD, Li B. Short-course preoperative radiotherapy with immediate surgery versus long-course chemoradiation with delayed surgery in the treatment of rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol. 2014 Dec;23(4):211-21. doi: 10.1016/j.suronc.2014.10.003. Epub 2014 Oct 29. Review. PubMed PMID: 25466851.

Evidence tabellen

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:

Neoadjuvant (chemo)radiation followed by TME surgery compared to TME surgery alone for Patients with an intermediate rectal carcinoma (cT3c-dN0 or cT1-3 MRF- N1) (Chen 2015)

Patient or population: Patients with an intermediate rectal carcinoma (cT3c-dN0 or cT1-3 MRF- N1)

Setting:

Intervention: neoadjuvant (chemo)radiation followed by TME surgery

Comparison: TME surgery alone

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with TME surgery alone

Risk with neoadjuvant (chemo)radiation followed by TME surgery

Local recurrence

Mean prevalence from included study (19.8%)

HR 0.48
(0.40 to 0.58)
(Local recurrence)

2516
(3 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b,c

Neoadjuvant (chemo)radiation followed by TME surgery probably reduces the risk for local recurrence in patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to TME surgery alone.

198 per 1.000

100 per 1.000
(84 to 120)

Overall survival

Mean prevalence from included studies

HR 0.90
(0.81 to 1.00)
(Overall survival)

2574
(3 RCTs) a

⨁⨁⨁◯
MODERATE b,d

Neoadjuvant (chemo)radiation followed by TME surgery probably does not reduce or increase the overal survival of patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to TME surgery alone.

533 per 1.000

496 per 1.000
(460 to 533)

cCR - not reported

-

-

-

-

-

 

pCR - not reported

-

-

-

-

-

 

Radicality of procedure - not reported

-

-

-

-

-

 

peri-operative complications - not reported

-

-

-

-

-

 

Costs - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. Authors state in the methods and results sections that hazard ratios were calculated. In the meta-analysis a peto odds ratio was used.

b. The used quality appraisel tool does not consider blinding of participants, incomplete data, and selective outcome reporting. Furthermore, a total quality score is given which obscures the domains for wehre the risk of bias was rated high or low in the included studies.

c. Not rated down for inconsistency, although there was moderate statisticam heterogeneity (Chi^2 p=0.14, I^2=48%). Confidence intervals partially overlap and the statistical heterogeneity does not seem to influence the decision.

d. Not rated down for inconsistency, although there was statistical heterogeneity (Chi^2 p=0.01, I^2=77%). Confidence intervals narrowly overlap and the heterogeneity does not seem to influence the decision.

 

Summary of findings:

Preoperative neoadjuvant radiation therapy followed by TME compared to preoperative neoadjuvant chemoradiation therapy followed by TME for Patients with an intermediate rectal carcinoma (cT3c-dN0 or cT1-3 MRF- N1) (Zhou 2014)

Patient or population: Patients with an intermediate rectal carcinoma (cT3c-dN0 or cT1-3 MRF- N1)

Setting:

Intervention: preoperative neoadjuvant radiation therapy followed by TME

Comparison: preoperative neoadjuvant chemoradiation therapy followed by TME

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with preoperative neoadjuvant chemoradiation therapy followed by TME

Risk with preoperative neoadjuvant radiation therapy followed by TME

Local recurrence

97 per 1.000

88 per 1.000
(54 to 143)

RR 0.91
(0.56 to 1.48)

640
(3 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a

Neoadjuvant radiation therapy might not reduce or increase the risk of local recurrence in patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to neoadjuvant chemoradiation therapy.

Disease-free survival

411 per 1.000

383 per 1.000
(317 to 461)

RR 0.93
(0.77 to 1.12)

664
(3 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Neoadjuvant radiation therapy probably does not reduce or increase the disease-free survival in patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to neoadjuvant chemoradiation therapy.

Overall survival

330 per 1.000

314 per 1.000
(251 to 393)

RR 0.95
(0.76 to 1.19)

664
(3 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Neoadjuvant radiation therapy probably does not reduce or increase the overall survival in patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to neoadjuvant chemoradiation therapy.

pCR rate

151 per 1.000

11 per 1.000
(3 to 32)

RR 0.07
(0.02 to 0.21)

635
(3 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE b

Neoadjuvant radiation therapy probably reduces the pCR rate in patients with an intermediate rectal carcinoma when compared to neoadjuvant chemoradiation therapy.

cCR - not reported

-

-

-

-

-

 

Radicality of procedure - not reported

-

-

-

-

-

 

Post-operative complications - not reported

-

-

-

-

-

 

Costs - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. The confidence interval of the pooled effect crosses both the 0.75 and 1.25 borders of clinical decision making.

b. Does not meet the optimal information size

 

Summary of findings:

Delayed surgery (>6-8 weeks after short course radiotherapy) compared to immediate surgery (directly after short course radiotherapy) for patients with a cT3c-dN0 or cT1-3 (MRF-) rectal carcinoma (Bujko 2014)

Patient or population: patients with a cT3c-dN0 or cT1-3 (MRF-) rectal carcinoma

Setting:

Intervention: delayed surgery (>6-8 weeks after short course radiotherapy)

Comparison: immediate surgery (directly after short course radiotherapy)

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with immediate surgery (directly after short course radiotherapy)

Risk with delayed surgery (>6-8 weeks after short course radiotherapy)

pCR (% pathological complete response)

Two RCTs reported the proportion of pathological complete response. One RCT observed 0.4% pCR in the immediate surgery group compared to 9.8% pCR in the delayed surgery group (no p-value reported in the SR). The second RCT reported 0% pCR in the immediate surgery group compared to 10% in the delayed surgery group (p=0.003).

 

644
(2 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a,b

Delayed surgery could possibly result in a higher proportion of pCR compared to immediate surgery.

Radicality of procedure (% of R1 + R2 resections)

In two RCTs the proportion of R1 and R2 resections were combined and reported. The first RCT observed a proportion of 7% of R1 and R2 resections combined in both the immediate and delayed surgery group (no p-value reported in the SR). The other RCT reported 16% R1 and R2 resections combined in the immediate surgery group compared to 8% in the delayed surgery group (p=0.24).

 

644
(2 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a,b

Delayed surgery might possibly not reduce the proportion of R1 and R2 procedures compared to immediate surgery.

post-operative complications (% post-operative complications)

One RCT reported post-operative complications. When all post-operative complications were combined, the proportion of post-operative complications was 52.5% in the immediate surgery group compared to 39.4% in the delayed group (p=0.01). Severe post-operative complications were 11.1% in the immediate surgery group, compared to 9.8% in the delayed surgery group (p=0.132).

 

154
(1 RCT)

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Delayed surgery could possibly somewhat decrease the proportion of post-operative complications compared to immediate surgery.

local recurrence (% local recurrence)

In one RCT the proportion of local recurrences was observed to be 2% in the immediate surgery group compared to 10% in the delayed surgery group (no p-value reported in the SR).

 

154
(1 RCT)

⨁⨁◯◯
LOW b,c

Delayed surgery might possibly increase the number of local recurrences compared to immediate surgery

Long-term survival (5-year overall survival)

One RCT reported the 5-year survival. In the immediate surgery group 63% survived at 5 years, while 73% survived in the delayed surgery group (p=0.24).

 

154
(1 RCT)

⨁⨁◯◯
LOW b,d

Delayed surgery might somewhat increase the proportion of patients surviving 5 years (overall survival) compared to immediate surgery.

Locoregional disease-free survival - not reported

-

-

-

-

-

 

cCR - not reported

-

-

-

-

-

 

Costs - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. No mention of blinding of any kind (e.g. personnel, outcome assessors, care providers, patients) in one trial, while the other mentioned that patients and care providers were not blinded. One trial had unclear random sequence generation reported in the manuscript, although in another publication of the same RCT it was reported that computer generated randomiation lists were used. One trial had unclear allocation consealment.

b. Does not meet optimal information size.

c. No mention of blinding of any kind (e.g. personnel, outcome assessors, care providers, patients), unclear allocation consealment, unclear if ITT was followed

d. Unclear allocation consealment. Blinding is thought not to be a problem for this outcome. Unclear if ITT was followed.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2019

Laatst geautoriseerd : 29-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/ Meppel, NVvH
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NIV
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvR (tot en met november 2018)
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • L.L. (Lesly) Koet MSc., verpleegkundig specialist, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, V&VN

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Internist-oncoloog / Hoofd afdeling medische oncologie AMC Amsterdam

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. J. (Jaap) Stoker

 

Radioloog / Afdelingshoofd Radiologie en Nucleaire Geneeskunde AMC Amsterdam / Divisievoorzitter Beeldvormende Specialismen & Onderzoeks- en Behandelcentrum AMC Amsterdam

Lid van de KWF Adviesraad

 

Beoordelingscommissie Ontwikkeling & Praktijk: het beoordelen van wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke bestedingen (onbetaald).

Voor Robarts: clinical trials op het gebied van MRI m.b.t. de ziekte van Crohn (niet relevant voor de richtlijn).

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

L.L. (Lesly) Koet MSc.

 

Verpleegkundig specialist GE-chirurgie

Geen.

Kernlid werkgroep SIG GE van de V&VN, werkgroep CRC

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.