Neoadjuvante therapie cT4M0 CC

Beoordeeld: 29-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de rol van neoadjuvante behandeling bij het cT4N0-2M0 coloncarcinoom?

Deelvragen:

Welke indicaties zijn er voor neoadjuvante (chemo)radiotherapie?
Wat is het radiotherapie schema van voorkeur?
Welke indicaties zijn er voor neoadjuvante systemische therapie?
Welke systemische therapie heeft de voorkeur en met welke duur?
Wat is de modaliteit van keuze en optimale timing voor restadiëren na neoadjuvante therapie?
Rol van neoadjuvante (chemo)radiotherapie bij niet fitte/oudere patiënten?

Aanbeveling

Overweeg neoadjuvante systemische therapie bij het cT4bN0-2M0 coloncarcinoom, waarbij chemoradiatie als alternatief kan worden gekozen bij localisatie in het (recto)sigmoïd.

Kies bij neoadjuvante chemoradiatie voor een schema met 45 tot 50 Gy gecombineerd met 5-FU of afgeleide zoals Capecitabine.

Verricht restadiering na neoadjuvante therapie met een CT-abdomen. Doe de restadiëring aansluitend na 3 kuren systemische therapie of 6 tot 8 weken na afronding van de chemoradiatie.

Overwegingen

Om preoperatief vast te stellen of een tumorresectie met tumorvrije marges verkregen kan worden dient ter stadiëring een CT-scan van het abdomen gemaakt te worden, gevolgd door bespreking van de patiënt in een multidisciplinair team.

Deze preoperatieve beoordeling is essentieel voor:

het stellen van een eventuele indicatie voor neoadjuvante therapie;
de chirurgische planning ten aanzien van noodzakelijke expertise (uroloog, gynaecoloog, HPB chirurg, oesofagus-maag chirurg, plastisch chirurg).

(Chemo)radiotherapie als neoadjuvante therapie

Er zijn enkele niet gerandomiseerde studies die laten zien dat het aantal R0 resecties kan toenemen na neoadjuvante (chemo)radiotherapie bij het cT4N0-2M0 coloncarcinoom.

In een populatiestudie van Hawkins (2018) van totaal 15207 patiënten met cT4N0-2M0 coloncarcinoom, ondergingen 195 patiënten neoadjuvante radiotherapie (meeste 45 Gy in 25 fracties). Na neoadjuvante radiotherapie was het percentage R0 resecties hoger (87% versus 80%) en de 5-jaars overleving langer (62% versus 46%).

Een retrospectieve studie van Krishnamurty (2018) uit een tertiair centrum welke een groep patiënten met een cT4N0-2M0 coloncarcinoom met (n=23) en zonder (n=108) preoperatieve chemoradiatie vergeleek toonde een niet significant verschil in R0 resectie (96% versus 88%) en lokaal recidief (4% versus 16%) (Krishnamurty, 2018).

In een cohort met 33 patiënten met primair niet resectabel locally advanced coloncarcinoom (Cukier, 2012) werd na neoadjuvante chemoradiatie, 45 tot 50,4 Gy in 25 fracties gecombineerd met continu 5-FU, bij alle patiënten een R0 resectie bereikt, was het aantal > graad 3 toxiciteit van de neoadjuvante therapie 9%, het aantal postoperatieve complicaties 36%, en de 3-jaars ziekte vrije en total overleving bedroegen respectievelijk 74% en 86%.

Systemische therapie als neoadjuvante therapie

In de FOXTROT-studie (Foxtrot collaborative group, 2012) zijn patiënten met high risk cT3 of cT4 coloncarcinoom 1:2 gerandomiseerd tussen 24 weken oxaliplatin bevattende adjuvante chemotherapie met panitumumab bij RAS wild type (controle), en 6 weken van deze chemotherapie al dan niet met panitumumab neoadjuvant, waarna adjuvant continueren tot een totaal van 24 weken (experimenteel). De gerandomiseerde fase 2 studie met 150 patiënten toonde goede tolerantie van neoadjuvante chemotherapie, substantiële downstaging en downsizing en significant hoger percentage R0 resecties (96% versus 80%). Inclusie tot een totaal van 1053 patiënten in de aanvullende fase III studie is in december 2016 afgerond. In 2019 worden resultaten verwacht van de primaire uitkomst 2-jaar ziektevrije overleving.

Dezelfde conclusie qua haalbaarheid kwam uit een Deense fase II studie van Jakobsen (2015). Een recente cohortstudie van Dehal (2018) vergeleek patiënten met een cT4b coloncarcinoom die preoperatieve chemotherapie en resectie ondergingen (n=921) met patiënten die resectie en adjuvante chemotherapie kregen (n=26654) (Dehal, 2018). De studie toonde verschil in 3-jaars overleving met een voordeel voor de patiënten die preoperatief behandeld werden (HR 0,77, 95% BI 0,60 tot 0,98). Dit verschil werd niet gezien in patiënten met een cT4a tumor.

Neoadjuvante therapie bij ouderen/niet fitte patiënten

Er kan op basis van de beschikbare literatuur geen specifieke uitspraak gedaan worden over de rol van inductiebehandeling voor het cT4 coloncarcinoom bij ouderen. Indien een multiviscerale resectie wordt overwogen, is in het algemeen de klinische conditie van de patiënt ook toereikend voor inductiebehandeling. Gezien het oncologische belang van een R0 resectie lijkt daarom op voorhand geen uitzondering te moeten worden gemaakt voor ouderen.

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Vanuit de Dutch Colorectal Audit (DCRA) werden 6918 patiënten die een resectie ondergingen voor locally advanced coloncarcinoom geanalyseerd (Klaver, 2017), waarvan er 3385 een multiviscerale resectie ondergingen tussen 2009 en 2014. Het percentage (chemo)radiotherapie en systemische therapie voor cT4 was respectievelijk 6,2% en 4,0%. In de multiviscerale resectie groep was het percentage R0 87% met een significant hoger percentage in hoog volume centra (91% versus 86%). Het percentage gecompliceerd beloop was 27% en 30-dagen mortaliteit 5,4%.

In een Nederlands-Belgische multicenter cohort studie werd de overleving van in opzet curatieve resectie van pT4 coloncarcinoom onderzocht in 420 patiënten tussen 2000 en 2014, waarvan 40% een multiviscerale resectie. In totaal had 39% één of meerdere postoperatieve complicaties, 13% een infectieuze complicatie en onderging 48% geen adjuvante chemotherapie. Infectieuze complicaties en R1 resecties waren significante voorspellers voor (peritoneaal) recidief en adjuvante chemotherapie was geassocieerd met een significant betere recidief-vrije en totale overleving.

Deze data tonen dat er ruimte is voor verbetering van behandeling van het lokaal gevorderd coloncarcinoom in Nederland. Het relatief hoge percentage R1/2 resecties, de grote kans op complicaties na uitgebreide chirurgie en het voor de helft niet toekomen aan adjuvante chemotherapie suggereert samen met de beschikbare literatuur dat neoadjuvante therapie een plaats zou kunnen hebben.

Onderbouwing

Achtergrond

Het cT4N0-2M0 coloncarcinoom is een kleine subgroep binnen de colorectaal carcinomen. De relatieve zeldzaamheid en de uitgebreidheid van de problematiek vergt vaak een multimodale aanpak door een gespecialiseerd team. De meest optimale combinatie van modaliteiten is nog grotendeels onduidelijk. Maar analoog aan het rectumcarcinoom en andere gastrointestinale tumoren is er een internationale trend naar neoadjuvante behandeling voor downstaging en downsizing.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

De NICE richtlijn betreffende het colorectaal carcinoom is niet recent bijgewerkt betreffende dit onderwerp. De meest recente versie (2011 met update in 2014) doet geen uitspraken over de toepassing van neoadjuvante (chemo)radiotherapie bij het coloncarcinoom. Betreffende neoadjuvante systeemtherapie wordt de aanbeveling gedaan dit enkel toe te passen in studieverband.

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

Er zijn geen systematische reviews beschikbaar over dit onderwerp.

Zoeken en selecteren

Uitkomstmaten

Radicaliteit van operatie
Graad ≥3 behandel-gerelateerde complicaties
Locoregionale ziektevrije overleving
Lange termijn overleving (5-jaar overall, 3-jaar disease-free)
Kwaliteit van leven
Kosten

PICO’s

PICO1 (indicatie neoadjuvante (chemo)radiatie)

P: patiënten met een cT4N0-2M0 coloncarcinoom;

I: neoadjuvante (chemo)radiotherapie gevolgd door resectie;

C: alleen resectie;