Adjuvante systemische therapie CC

Laatst beoordeeld: 29-10-2019

Uitgangsvraag

Welke indicaties zijn er voor adjuvante chemotherapie, met welk schema en met welke duur bij stadium II en III coloncarcinoom?

 

Deelvragen:

  1. Bij welke hoogrisico histologische parameters en mismatch repair status is er meerwaarde van adjuvante oxaliplatin bevattende combinatie chemotherapie of fluoropyrimidine monotherapie voor stadium II coloncarcinoom?
  2. Welke keuze van chemotherapeutica en met welke duur heeft de voorkeur bij adjuvante chemotherapie voor hoog-risico stadium II coloncarcinoom?
  3. Welke keuze van chemotherapeutica en met welke duur heeft de voorkeur bij adjuvante chemotherapie voor stadium III coloncarcinoom, afhankelijk van mismatch repair status, oncologisch risico, leeftijd en comorbiditeit?
  4. Wat is de optimale timing van start van adjuvante chemotherapie na resectie van coloncarcinoom?
  5. Welke indicatie is er voor S-1 bij capecitabine geïnduceerd hand-voet syndroom tijdens adjuvante chemotherapie?
  6. Wat is de meerwaarde van DPYD genotypering voorafgaande aan behandeling met een fluoropyrimidine?

Aanbeveling

Bespreek bij patiënten met een hoog-risico stadium II coloncarcinoom adjuvante chemotherapie in de vorm van 3 maanden CAPOX alleen bij stadium pT4N0M0, MSS. Geef voor deze indicatie geen fluorpyrimidine monotherapie.

 

Behandel laag-risico stadium III coloncarcinoom (pT1-3N1M0) met 3 maanden CAPOX of FOLFOX.

 

Behandel hoog-risico stadium III coloncarcinoom (pT4N1-2M0 of pT1-4N2M0) met 3 maanden CAPOX.

 

Kies bij een contraindicatie voor oxaliplatin voor 6 maanden fluorpyrimidine monotherapie als adjuvante behandeling bij stadium III MSS coloncarcinoom, maar niet voor MSI coloncarcinoom.

 

Start adjuvante chemotherapie bij voorkeur binnen 4 tot 8 weken na operatie.

 

Vervang capecitabine door S-1 bij optreden van klachten van coronairspasmen of ernstige klachten van handvoetsyndroom.

 

Bepaal DPYD genotypering voorafgaande aan de behandeling met een fluorpyrimidine.

Overwegingen

DPYD genotypering

Omdat met de nu beschikbare testen slechts een deel van de patiënten met DPYD deficiëntie is op te sporen, dient specifieke aandacht te zijn voor onverwacht ernstige toxiciteit tijdens de eerste kuur (Henricks, 2018)

 

Hoogrisicoparameters stadium II

De MOSAIC studie toont voor hoog-risico stadium II een winst in 6-jaars overleving van slechts 2.7% (Tournigand, 2012) en in 10-jaars overleving van 3.7% (André, 2015) voor FOLFOX ten opzichte van 5FU/LV.

 

Stadium II-III coloncarcinoom (keuze)

De standaardbehandeling bestaat uit een combinatie van een fluoropyrimidine (oraal capecitabine of 46-uurs infusie 5-FU) met oxaliplatin (André, 2004; Haller, 2011; Sanoff, 2012; Schmoll, 2014). Bij contraindicatie voor oxaliplatin is fluoropyrimidine monotherapie een optie (Wilkinson, 2010; Twelves, 2005).

 

In geval van een MSI-tumor is er bij patiënten met een stadium II coloncarcinoom geen indicatie voor adjuvante chemotherapie (Ribic, 2003; Des Guetz, 2009; Sargent, 2010; Sinicrope, 2011), en bij stadium III coloncarcinoom alleen een indicatie voor oxaliplatin-bevattende adjuvante chemotherapie (Ribic, 2003; Gavin, 2012; André, 2015; Tougeron, 2016; Zaanan, 2018).

 

Stadium II-III coloncarcinoom (duur)

De aanbeveling is gebaseerd op een gepoolde analyse (IDEA) van 6 studies met in totaal 12.834 patiënten met stadium III coloncarcinoom waarin werd gerandomiseerd tussen 3 versus 6 maanden adjuvante oxaliplatin-bevattende chemotherapie (Grothey, 2018). De keuze tussen CAPOX en FOLFOX werd per studie bepaald, en hiervoor werd niet gerandomiseerd. Het eindpunt was de 3-jaars ziekte-vrije overleving, waarbij de bovengrens van de HR voor non-inferiority was vastgesteld op 1,12. Non-inferiority werd niet aangetoond voor de totale studiepopulatie (3-jaars ziekte-vrije overleving 74,6% voor 3 maanden en 75,5% voor 6 maanden, HR 1,07, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,00-1,15), maar wel voor de subgroep die behandeld was met CAPOX en voor de subgroep met laag-risico stadium III (T1-3,N1). De absolute winst in 3-jaars ziektevrije overleving voor behandeling van 6 ten opzichte van 3 maanden was zowel voor de totale populatie als in alle subgroepanalyses zeer beperkt (variërend van – 1,1% tot 3,3%). Deze verschillen kunnen als klinisch niet relevant worden beschouwd, zeker ten opzichte van het verminderd optreden van graad ≥ 2 neuropathie bij een behandelingsduur van 3 maanden (afname van 47,7% tot 16,6% voor behandeling met FOLFOX en van 44,9% tot 14,2% voor CAPOX).

 

De grootste winst voor 6 maanden therapie werd waargenomen in de subgroep van hoog-risico stadium III (T4 en/of N2 tumoren) bij behandeling met FOLFOX, maar deze winst bedroeg slechts 3,2% (64,7% versus 61,5%). Ter vergelijking: met CAPOX was het resultaat in deze subgroep respectievelijk 64,0% versus 64,1%. Er zijn nog geen gegevens over resultaten van de invloed van moleculaire markers en locatie van de primaire tumor.

 

Er is geen sluitende verklaring voor het verschil in uitkomst tussen behandeling met CAPOX en FOLFOX. Mogelijke voordelen van behandeling met CAPOX zijn een langere duur van behandeling met fluoropyrimidine en een hogere dosis-intensiteit van oxaliplatin gedurende het begin van de behandeling.

 

In 2 studies (TOSCA Iveson, 2018; SCOT Sobrero, 2018) waren ook patiënten met een hoog-risico stadium II carcinoom opgenomen: in TOSCA 1253 patiënten (waarvan 296 met een pT4 tumor) en in SCOT 1100 patiënten. De criteria voor hoog-risico waren in beide studies vrijwel gelijk. In TOSCA werd voornamelijk FOLFOX gebruikt (64% van de patiënten), in SCOT voornamelijk CAPOX (68%). In de SCOT studie had 18% van de patiënten een rectumcarcinoom en werd er voor hoog-risico stadium II geen opgave gedaan voor het aandeel rectum versus coloncarcinomen.

 

Gezien het resultaat van IDEA van een beter effect voor een behandelingsduur van 3 maanden bij laag-risico stadium III dan bij hoog-risico stadium III, zou verwacht mogen worden dat een behandelingsduur van 3 maanden niet inferieur zou zijn aan een duur van 6 maanden. De resultaten van TOSCA bij hoog-risico stadium II zijn echter onverwacht: er was een absolute winst in 3-jaars recidief-vrije overleving voor behandeling van 6 ten opzichte van 3 maanden van 5,6% (HR 1,41, 1,05 tot 1,89), terwijl er in dezelfde studie geen significant verschil was bij stadium III (HR 1,07, 0,91 tot 1,26). Voor patiënten met een pT4N0 tumor was de HR 1,35 (0,83 tot 2,19). In de SCOT-studie was er echter wel een lagere HR voor hoog-risico stadium II ten opzichte van stadium III (respectievelijk 0,988 (0,75 tot 1,31) versus 1,02 (0,91 tot 1,13)). Er is voor de uitkomst bij hoog-risico stadium II tumoren in de TOSCA-studie geen goede verklaring, maar deze resultaten zijn dus niet bevestigd in de SCOT-studie. In de SCOT-studie was 3 maanden behandeling met CAPOX, maar niet met FOLFOX, niet inferieur ten opzichte van 6 maanden behandeling. Mogelijk speelt het verschil in gebruik van CAPOX en FOLFOX een rol in de verschillende uitkomst van de TOSCA en SCOT-studies bij het hoog-risico stadium II coloncarcinoom.

 

Een kosten-effectiviteitsanalyse van de SCOT studie toonde dat behandeling met 3 maanden gepaard gaat met minder kosten en een (niet significante) winst van de kwaliteit van leven (Robles-Zurita, Br J Cancer, 2018).

 

Opmerkingen

  1. In Nederland wordt de waarde van adjuvante therapie beoordeeld op het effect op de totale overleving, niet op ziekte-vrije overleving. Resultaten van eerdere adjuvante studies hebben nooit een winst in mediane OS getoond die groter was dan de winst in mediane DFS. De enige adjuvante studie bij het coloncarcinoom waarin dit niet het geval was, is de NO16968 studie (CAPOX versus 5FU/LV) waarin het verschil in mediane 3-jaars DFS 4,4% bedroeg en in 7-jaars mediane OS 6%, beiden in het voordeel van CAPOX. In deze studie was er echter een verschil in de keuze van de fluoropyrimidine en dit kan een rol hebben gespeeld (in de adjuvante studie monotherapie capecitabine versus 5FU/LV was capecitabine iets beter). Mogelijk speelt dit ook een rol bij de analyses CAPOX vs FOLFOX in IDEA. Dit alles maakt het onwaarschijnlijk dat de uitkomsten van de OS in IDEA tot andere conclusies zullen leiden en is er geen reden om met aanpassing van de richtlijn te wachten tot de resultaten van OS bekend zijn.
  2. In geen van de publicaties is vermeld welke TNM of AJCC stadiëring is gebruikt, maar meest waarschijnlijk zijn patiënten met micrometastasen (0,2 tot 2 mm) geclassificeerd als N1, en dus ook in de IDEA studie opgenomen. Er zijn geen gegevens over het percentage patiënten met micrometastasen in IDEA. In de meest recente 8e editie van TNM worden patiënten met micrometastasen als N1 geclassificeerd, gezien hun slechte prognose op grond van recente gegevens (Sloothaak, 2017; Rhabari, 2012; Reggiani Bonetti, 2011; Mirkin, 2018). Hoewel de waarde van adjuvante chemotherapie bij patiënten met micrometastasen in regionale lymfeklieren formeel niet is aangetoond, lijkt een voordeel wel waarschijnlijk. Het advies is om ook deze categorie patiënten te behandelen met 3 maanden adjuvante chemotherapie.

 

 

Non-inferiority

3 versus 6 mnd (HR tot 95% CI 1.12)

Non-inferiority

bereikt

Absolute verschil

3-jaars DFS 3 versus 6 mnd

Totale studie

1.07

(1.00-1.15)

Nee

-0.9%

(74.6% versus 75.5%)

T1-3 N1

1.01

(0.90-1.12)

Ja

-0.2%

(83.1% versus 83.3%)

 FOLFOX

1.10

(0.96-1.26)

Nee

-1.6%

(81.9% versus 83.5%)

 CAPOX

0.85

(0.71-1.01)

Ja

+1.9%

(85.0% versus 83.1%)

T4 en/of N2

1.12

(1.03-1.23)

Nee

-1.7%

geen data per arm

 FOLFOX

1.20

(1.07-1.35)

Nee

-3.2%

(61.5% versus 64.7%)

 CAPOX

1.02

(0.89-1.17)

Nee

+0.1%

64.1% versus 64.0%

 

DPYD genotypering

DPYD*2A genotypering identificeert 25% van patiënten met een DPD deficiëntie, is sterk geassocieerd met ernstige toxiciteit van fluoropyrimidines, en leidt tot meer veilige behandeling, en is kosten-effectief (Deenen, 2016).

 

Prospectieve DPD genotypering is haalbaar in de dagelijkse praktijk, en DPD genotype-gebaseerde dosisreducties verhogen de patiënt-veiligheid van fluoropyrimidine therapie (Henricks, 2018).

 

Ouderen en/of kwetsbate patiënten

Er zijn meerdere studies gedaan naar de toegevoegde waarde van oxaliplatin aan een fluoropyrimidine bij de adjuvante behandeling van stadium III colon carcinoom (Hsiao, 2011; Sanoff, 2012; McCleary, 2013a; McClearly, 2013b); Kim, 2014; Van Erning, 2017; Brungs, 2018). Alle studies waren retrospectief van opzet en verschilden sterk in het aantal patiënten (variërend van een paar honderd tot duizenden patiënten) en in afkapwaarde van leeftijd (65, 70, 75 en 80 jaar). De uitkomsten ten opzichte van jongere patiënten varieerden van het ontbreken van een toegevoegde waarde, een minder groot voordeel, tot een persisterend voordeel. Enkele studies waarin een winst werd waargenomen vermelden wel een hogere toxiciteit bij de oudere ten opzichte van de jongere patiënten. In al deze studies bedroeg de voorgenomen duur van adjuvante behandeling 6 maanden en is de toxiciteit met de huidige duur van 3 maanden duidelijk minder. Samenvattend kan uit deze gegevens geen duidelijke conclusie ten aanzien van het gebruik van oxaliplatin in de adjuvante setting bij de oudere patiënt worden getrokken. Bij de oudere en/of kwetsbare patiënt dient de mogelijke winst van adjuvante chemotherapie afgewogen te worden tegen de mogelijke belasting van de behandeling, waarbij conditie en comorbiditeit belangrijkere criteria zijn dan leeftijd.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Hoogrisicoparameters stadium II

Retrospectieve, population-based studies laten wisselende resultaten zien voor de winst van adjuvante chemotherapie bij stadium II, hoog vs laag risico (Casadaban, 2016; Booth, 2016; O’ Connor, 2011; McKenzie, 2011).

 

Analyse van 889 stadium II en III coloncarcinoom patiënten: pT4 heeft vergelijkbare slecht-prognostische waarde als positieve regionale lymfeklieren; differentiatiegraad en lymfevat invasie zijn bij stadium II prognostisch niet van belang (Snaebjornsson, 2014).

 

Analyse van 860 stadium II coloncarcinoom patiënten: alleen pT4 is geassocieerd met slechte prognose (Kim, 2015).

 

Retrospectieve analyse van 1286 patiënten met hoog-risico stadium II coloncarcinoom toont alleen voor pT4 stadium een consistente associatie van adjuvante chemotherapie met winst in recidief-vrije-, ziekte-specifieke, en totale overleving (OS: HR, 0,50, p=0,02) (Kumar, 2015).

 

Retrospectieve analyse van 1937 patiënten met stadium II pT4 laat overlevingswinst zien voor adjuvante chemotherapie (OS p<0,001; RFS p=0,0008) (Teufel, 2015)

 

Retrospectieve analyse van 4940 hoog-risico stadium II patiënten in NL liet alleen voor pT4 (n=995) een overlevingswinst zien (HR 0,43) voor adjuvante chemotherapie (Verhoeff, 2016).

 

Analyse van 5160 patiënten met stadium II coloncarcinoom liet zien dat adjuvante chemotherapie alleen geassocieerd was met een overlevingswinst bij pT4 als enige hoog-risico factor (HR 0,51) of bij pT4 in combinatie met andere hoog-risico factoren (HR 0,31) (Babcock 2018).

 

Beleid bij capecitabine-geïnduceerde toxiciteit

Bij de meerderheid van patiënten met ernstig handvoetsyndroom ten gevolge van capecitabine die verder behandeld worden met S-1 treed een duidelijke verbetering of zelfs verdwijnen van de symptomen op (Kwakman, 2017). Coronairspasmen zijn een relatief zeldzame bijwerking van capecitabine en continue infusie van 5FU, maar zijn niet beschreven bij behandeling met S-1 (Kwakman, 2017). Hoewel de effectiviteit van S-1 in de adjuvante setting minder goed is onderzocht bij Westerse patiënten en in een Aziatische studie niet non-inferior was ten opzichte van capecitabine bij adjuvante behandeling stadium III coloncarcinoom voor de 3-jaars DFS (met overigens vrijwel geen verschil in 3-jaars OS) (Hamaguchi, 2017), weegt de eventueel iets mindere effectiviteit van S-1 niet op tegen het volledig moeten staken van de adjuvante behandeling met CAPOX. Cardiotoxiciteit treedt meestal al op tijdens de 1e cyclus, handvoetsyndroom meestal pas later waardoor S-1 in geval van HFS bij de duur van 3 maanden adjuvante therapie minder aan de orde is.

Inleiding

Adjuvante chemotherapie is wereldwijd standaardbehandeling na in opzet curatieve resectie van een stadium III coloncarcinoom. Er is internationaal wel discussie over de waarde bij stadium II coloncarcinoom, aangezien de absolute winst kleiner is. Daarom wordt adjuvante chemotherapie bij stadium II coloncarcinoom beperkt tot hoog risico groepen, maar de definitie van ‘hoog risico stadium II’ is controversieel. Recentelijk is gebleken dat de duur van adjuvante chemotherapie veilig kan worden gehalveerd, maar onduidelijk is of dit voor alle patiënten geldt. Ook zijn er nog enkele openstaande vragen voor wat betreft keuze van het schema, dit mede afhankelijk van immunohistochemische bepaling van de zogenaamde mismatch repair status. Ook heeft gedeelde besluitvorming een belangrijke rol bij adjuvante behandeling, zeker als het gaat om ouderen en patiënten met comorbiditeit, waarbij concurrerende doodsoorzaken een rol spelen.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

Er is geen internationale consensus over de definitie van hoog-risico factoren bij het stadium II coloncarcinoom. De meest gebruikte factoren zijn: pT4 stadium, minder dan 10 regionale klieren onderzocht, slecht/ongedifferentieerde tumor, presentatie met obstructie/perforatie, en extramurale vasculaire invasie. Bij de MOSAIC studie zijn 3 van deze factoren gebruikt voor de definitie van hoog-risico stadium II colon carcinoom: pT4 stadium, perforatie, en minder dan 10 regionale klieren onderzocht.

 

De aanbevelingen zijn overeenkomstig de NCCN guidelines colon cancer (Benson, 2018).

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

Hoogrisicoparameters stadium II

Er werden geen systematische reviews voor hoogrisicoparameters stadium II geselecteerd.

 

Stadium II-III coloncarcinoom (timing)

Een meta-analyse van 17645 patiënten met een stadium II-III colorectaalcrcinoom toont dat adjuvante chemotherapie bij voorkeur binnen 8 weken maar niet later dan 12 weken na de operatie dient te worden gestart (Des Guetz, 2010) hetgeen in een Nederlandse retrospectieve studie bij 6620 patiënten met een stadium III coloncarcinoom werd bevestigd (Bos, 2015). Een systematische review en meta-analyse van 15410 patiënten met een stadium II-III colorectaalcarcinoom toont een afname van 14% in de relatieve totale overleving voor elke 4 weken uitstel van adjuvante chemotherapie na de operatie en een overlevingswinst lijkt na een uitstel van 4 tot 5 maanden niet waarschijnlijk (Biagi, 2011). Een retrospectieve studie (Sun, 2016) van 7794 patiënten met een stadium II-III coloncarcinoom toont een hogere mortaliteit indien adjuvante chemotherapie later dan 6 weken na de operatie wordt gestart.

 

Stadium II-III coloncarcinoom (duur)

Er werden geen systematische reviews voor de duur van adjuvante chemotherapie geselecteerd.

 

DPYD genotypering

Met een genotypering van 4 DPYD varianten (DPYD*2A, c.2846A>T, c.1679T>G en c.1236G>A) is ongeveer de helft van patiënten met een DPD deficiëntie op te sporen. Deze varianten zijn eveneens klinisch relevante predictoren van ernstige toxiciteit van fluoropyrimidines (Meulendijks, 2015).

Zoeken en selecteren

Uitkomstmaten

  1. 3-jaars ziekte-vrije overleving (3 versus 6 maanden) (cruciaal)
  2. 5- en 10-jaars Totale overleving (cruciaal)
  3. Toxiciteit (belangrijk)
  4. Kosten
  5. Kwaliteit van leven

 

PICO(s)

PICO voor deelvraag 2 (keuze/duur adjuvante chemotherapie hoog risico stadium II)

P: status na curatieve resectie T4N0M0 MSS coloncarcinoom;

I: 3 maanden CAPOX;

C: 6 maanden CAPOX;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

 

PICO voor deelvraag 3 (onderdeel a) (keuze/duur adjuvante chemotherapie stadium III)

P: status na curatieve resectie laag risico stadium III MSS coloncarcinoom (pT1-3N1M0);

I: 3 maanden FOLFOX;

C: 6 maanden FOLFOX;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

 

PICO voor deelvraag 3 (onderdeel b) (keuze/duur adjuvante chemotherapie stadium III)

P: status na curatieve resectie laag risico stadium III MSS coloncarcinoom (pT1-3N1M0);

I: 3 maanden CAPOX;

C: 6 maanden CAPOX;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

 

PICO voor deelvraag 3 (onderdeel c) (keuze/duur adjuvante chemotherapie stadium III)

P: status na curatieve resectie hoog risico stadium III MSS en MSI coloncarcinoom (pT4N1-2M0 of pT1-4N2M0);

I: 3 maanden FOLFOX;

C: 6 maanden FOLFOX;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

 

PICO voor deelvraag 3 (onderdeel d) (keuze/duur adjuvante chemotherapie stadium III)

P: status na curatieve resectie hoog risico stadium III coloncarcinoom (pT4N1-2M0 of pT1-4N2M0);

I: 3 maanden CAPOX;

C: 6 maanden CAPOX;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

 

PICO voor deelvraag 3 (onderdeel e) (keuze/duur adjuvante chemotherapie stadium III)

P: status na curatieve resectie stadium III MSS coloncarcinoom met contraindicatie voor oxaliplatin;

I: 3 maanden fluoropyrimidine monotherapie;

C: 6 maanden fluoropyrimidine monotherapie;

O: overleving, toxiciteit, kosten, kwaliteit van leven.

Referenties

  1. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A; Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343-51. PubMed PMID: 15175436.
  2. André T, de Gramont A, Vernerey D, Chibaudel B, Bonnetain F, Tijeras-Raballand A, Scriva A, Hickish T, Tabernero J, Van Laethem JL, Banzi M, Maartense E, Shmueli E, Carlsson GU, Scheithauer W, Papamichael D, Möehler M, Landolfi S, Demetter P, Colote S, Tournigand C, Louvet C, Duval A, Fléjou JF, de Gramont A. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4176-87. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4238. Epub 2015 Nov 2. PubMed PMID: 26527776.
  3. Babcock BD, Aljehani MA, Jabo B, Choi AH, Morgan JW, Selleck MJ, Luca F, Raskin E, Reeves ME, Garberoglio CA, Lum SS, Senthil M. High-Risk Stage II Colon Cancer: Not All Risks Are Created Equal. Ann Surg Oncol. 2018 Jul;25(7):1980-1985. doi: 10.1245/s10434-018-6484-8. Epub 2018 Apr 19. PubMed PMID: 29675762.
  4. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011 Jun 8;305(22):2335-42. doi: 10.1001/jama.2011.749. Review. PubMed PMID: 21642686.
  5. Booth CM, Nanji S, Wei X, Peng Y, Biagi JJ, Hanna TP, Krzyzanowska MK, Mackillop WJ. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer: Practice Patterns and Effectiveness in the General Population. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017 Jan;29(1):e29-e38. doi: 10.1016/j.clon.2016.09.001. Epub 2016 Sep 20. PubMed PMID: 27663601.
  6. Bos AC, van Erning FN, van Gestel YR, Creemers GJ, Punt CJ, van Oijen MG, Lemmens VE. Timing of adjuvant chemotherapy and its relation to survival among patients with stage III colon cancer. Eur J Cancer. 2015 Nov;51(17):2553-61. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.016. Epub 2015 Sep 7. PubMed PMID: 26360411.
  7. Brungs D, Aghmesheh M, de Souza P, Carolan M, Clingan P, Rose J, Ranson M. Safety and Efficacy of Oxaliplatin Doublet Adjuvant Chemotherapy in Elderly Patients With Stage III Colon Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018 Sep;17(3):e549-e555. doi: 10.1016/j.clcc.2018.05.004. Epub 2018 May 31. PubMed PMID: 29861156.
  8. Casadaban L, Rauscher G, Aklilu M, Villenes D, Freels S, Maker AV. Adjuvant chemotherapy is associated with improved survival in patients with stage II colon cancer. Cancer. 2016 Nov 15;122(21):3277-3287. doi: 10.1002/cncr.30181. Epub 2016 Jul 15. PubMed PMID: 27417445; PubMed Central PMCID: PMC5073024.
  9. Deenen MJ, Meulendijks D, Cats A, Sechterberger MK, Severens JL, Boot H, Smits PH, Rosing H, Mandigers CM, Soesan M, Beijnen JH, Schellens JH. Upfront Genotyping of DPYD*2A to Individualize Fluoropyrimidine Therapy: A Safety and Cost Analysis. J Clin Oncol. 2016 Jan 20;34(3):227-34. doi: 10.1200/JCO.2015.63.1325. Epub 2015 Nov 16. PubMed PMID: 26573078.
  10. Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Apr;46(6):1049-55. doi: 10.1016/j.ejca.2010.01.020. PubMed PMID: 20138505.
  11. Des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer. 2009 Jul;45(10):1890-6. doi: 10.1016/j.ejca.2009.04.018. Epub 2009 May 6. Review. PubMed PMID: 19427194.
  12. van Erning FN, Janssen-Heijnen ML, Creemers GJ, Pruijt JF, Maas HA, Lemmens VE. Recurrence-free and overall survival among elderly stage III colon cancer patients treated with CAPOX or capecitabine monotherapy. Int J Cancer. 2017 Jan 1;140(1):224-233. doi: 10.1002/ijc.30423. Epub 2016 Sep 22. PubMed PMID: 27615021.
  13. Gavin PG, Colangelo LH, Fumagalli D, Tanaka N, Remillard MY, Yothers G, Kim C, Taniyama Y, Kim SI, Choi HJ, Blackmon NL, Lipchik C, Petrelli NJ, O'Connell MJ, Wolmark N, Paik S, Pogue-Geile KL. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin Cancer Res. 2012 Dec 1;18(23):6531-41. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0605. Epub 2012 Oct 8. PubMed PMID: 23045248; PubMed Central PMCID: PMC4273673.
  14. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, Souglakos J, Shi Q, Kerr R, Labianca R, Meyerhardt JA, Vernerey D, Yamanaka T, Boukovinas I, Meyers JP, Renfro LA, Niedzwiecki D, Watanabe T, Torri V, Saunders M, Sargent DJ, Andre T, Iveson T. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1177-1188. doi: 10.1056/NEJMoa1713709. PubMed PMID: 29590544.
  15. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T, Van Cutsem E, Hill M, Gilberg F, Rittweger K, Schmoll HJ. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. doi: 10.1200/JCO.2010.33.6297. Epub 2011 Mar 7. PubMed PMID: 21383294.
  16. Hamaguchi T, Shimada Y, Mizusawa J, Kinugasa Y, Kanemitsu Y, Ohue M, Fujii S, Takiguchi N, Yatsuoka T, Takii Y, Ojima H, Masuko H, Kubo Y, Mishima H, Yamaguchi T, Bando H, Sato T, Kato T, Nakamura K, Fukuda H, Moriya Y. Capecitabine versus S-1 as adjuvant chemotherapy for patients with stage III colorectal cancer (JCOG0910): an open-label, non-inferiority, randomised, phase 3, multicenter trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;3(1):47-56. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30297-2. Epub 2017 Oct 24. PubMed PMID: 29079411.
  17. Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, Meulendijks D, Frederix GWJ, Kienhuis E, Creemers GJ, Baars A, Dezentjé VO, Imholz ALT, Jeurissen FJF, Portielje JEA, Jansen RLH, Hamberg P, Ten Tije AJ, Droogendijk HJ, Koopman M, Nieboer P, van de Poel MHW, Mandigers CMPW, Rosing H, Beijnen JH, Werkhoven EV, van Kuilenburg ABP, van Schaik RHN, Mathijssen RHJ, Swen JJ, Gelderblom H, Cats A, Guchelaar HJ,Schellens JHM. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol. 2018 Oct 18. pii: S1470-2045(18)30686-7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30686-7.(Epub ahead of print) PubMed PMID: 30348537.
  18. Hsiao FY, Mullins CD, Onukwugha E, Pandya N, Hanna N. Comparative effectiveness of different chemotherapeutic regimens on survival of people aged 66 and older with stage III colon cancer: a "real world" analysis using Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare data. J Am Geriatr Soc. 2011 Sep;59(9):1717-23. doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03501.x. Epub 2011 Aug 10. PubMed PMID: 21831168.
  19. Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, Cassidy J, Hollander NH, Tabernero J, Haydon A, Glimelius B, Harkin A, Allan K, McQueen J, Scudder C, Boyd KA, Briggs A, Waterston A, Medley L, Wilson C, Ellis R, Essapen S, Dhadda AS, Harrison M, Falk S, Raouf S, Rees C, Olesen RK, Propper D, Bridgewater J, Azzabi A, Farrugia D, Webb A, Cunningham D, Hickish T, Weaver A, Gollins S, Wasan HS, Paul J. 3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):562-578. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30093-7. PubMed PMID: 29611518; PubMed Central PMCID: PMC5883334.
  20. Kim CA, Spratlin JL, Armstrong DE, Ghosh S, Mulder KE. Efficacy and safety of single agent or combination adjuvant chemotherapy in elderly patients with colon cancer: a Canadian cancer institute experience. Clin Colorectal Cancer. 2014 Sep;13(3):199-206. doi: 10.1016/j.clcc.2014.06.002. Epub 2014 Jun 26. PubMed PMID: 25088184.
  21. Kim JE, Hong YS, Kim HJ, Kim KP, Lee JL, Park SJ, Lim SB, Park IJ, Kim CW, Yoon YS, Yu CS, Kim JC, Hoon KJ, Kim TW. Defective Mismatch Repair Status was not Associated with DFS and OS in Stage II Colon Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22 Suppl 3:S630-7. doi: 10.1245/s10434-015-4807-6. Epub 2015 Aug 14. PubMed PMID: 26271397.
  22. Kumar A, Kennecke HF, Renouf DJ, Lim HJ, Gill S, Woods R, Speers C, Cheung WY. Adjuvant chemotherapy use and outcomes of patients with high-risk versus low-risk stage II colon cancer. Cancer. 2015 Feb 15;121(4):527-34. doi: 10.1002/cncr.29072. Epub 2014 Oct 20. PubMed PMID: 25332117.
  23. Kwakman JJM, Baars A, Boot H, Pruijt JFM, Winther SB, Pfeiffer P, Punt CJA. Tolerability of the oral fluoropyrimidine S-1 after hand-foot syndrome-related discontinuation of capecitabine in western cancer patients. Acta Oncol. 2017 Jul;56(7):1023-1026. doi: 10.1080/0284186X.2016.1278459. Epub 2017 Jan 19. PubMed PMID: 28102094.
  24. Kwakman JJM, Baars A, van Zweeden AA, de Mol P, Koopman M, Kok WEM, Punt CJA. Case series of patients treated with the oral fluoropyrimidine S-1 after capecitabine-induced coronary artery vasospasm. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:130-134. doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.022. Epub 2017 Jun 15. PubMed PMID: 28623776.
  25. McCleary NJ, Meyerhardt JA, Green E, Yothers G, de Gramont A, Van Cutsem E, O'Connell M, Twelves CJ, Saltz LB, Haller DG, Sargent DJ. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol. 2013 Jul 10;31(20):2600-6. doi: 10.1200/JCO.2013.49.6638. Epub 2013a Jun 3. PubMed PMID: 23733765; PubMed Central PMCID: PMC3699725.
  26. McCleary NJ, Odejide O, Szymonifka J, Ryan D, Hezel A, Meyerhardt JA. Safety and effectiveness of oxaliplatin-based chemotherapy regimens in adults 75 years and older with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2013b Mar;12(1):62-9. doi: 10.1016/j.clcc.2012.09.001. Epub 2012 Oct 24. PubMed PMID: 23102897; PubMed Central PMCID: PMC3802549.
  27. McKenzie S, Nelson R, Mailey B, Lee W, Chung V, Shibata S, Garcia-Aguilar J, Kim J. Adjuvant chemotherapy improves survival in patients with American Joint Committee on Cancer stage II colon cancer. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5493-9. doi: 10.1002/cncr.26245. Epub 2011 Jun 20. PubMed PMID: 21692068.
  28. Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U, Largiadèr CR, Jennings BA, Marinaki AM, Sanderson JD, Kleibl Z, Kleiblova P, Schwab M, Zanger UM, Palles C, Tomlinson I, Gross E, van Kuilenburg AB, Punt CJ, Koopman M, Beijnen JH, Cats A, Schellens JH. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1639-50. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00286-7. Epub 2015 Oct 23. Review. PubMed PMID: 26603945.
  29. O'Connor ES, Greenblatt DY, LoConte NK, Gangnon RE, Liou JI, Heise CP, Smith MA. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3381-8. doi: 10.1200/JCO.2010.34.3426. Epub 2011 Jul 25. PubMed PMID: 21788561; PubMed Central PMCID: PMC3164243.
  30. Rahbari NN, Bork U, Motschall E, Thorlund K, Büchler MW, Koch M, Weitz J. Molecular detection of tumor cells in regional lymph nodes is associated with disease recurrence and poor survival in node-negative colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):60-70. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9504. Epub 2011 Nov 28. Review. PubMed PMID: 22124103.
  31. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 17;349(3):247-57. PubMed PMID: 12867608; PubMed Central PMCID: PMC3584639.
  32. Robles-Zurita J, Boyd KA, Briggs AH, Iveson T, Kerr RS, Saunders MP, Cassidy J, Hollander NH, Tabernero J, Segelov E, Glimelius B, Harkin A, Allan K, McQueen J, Pearson S, Waterston A, Medley L, Wilson C, Ellis R, Essapen S, Dhadda AS, Hughes R, Falk S, Raouf S, Rees C, Olesen RK, Propper D, Bridgewater J, Azzabi A, Farrugia D, Webb A, Cunningham D, Hickish T, Weaver A, Gollins S, Wasan HS, Paul J. SCOT: a comparison of cost-effectiveness from a large randomised phase III trial of two durations of adjuvant Oxaliplatin combination chemotherapy for colorectal cancer. Br J Cancer. 2018 Nov;119(11):1332-1338. doi: 10.1038/s41416-018-0319-z. Epub 2018 Nov 13. PubMed PMID: 30420616.
  33. Sanoff HK, Carpenter WR, Stürmer T, Goldberg RM, Martin CF, Fine JP, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Niland J, Kahn KL, Schymura MJ, Schrag D. Effect of adjuvant chemotherapy on survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 years. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2624-34. doi: 10.1200/JCO.2011.41.1140. Epub 2012 Jun 4. PubMed PMID: 22665536; PubMed Central PMCID: PMC3412313.
  34. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B, Foster NR, Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3219-26. doi: 10.1200/JCO.2009.27.1825. Epub 2010 May 24. Erratum in: J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4664. PubMed PMID: 20498393; PubMed Central PMCID: PMC2903323.
  35. Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, Marsoni S, Monges G, Labianca R, Kim GP, Yothers G, Allegra C, Moore MJ, Gallinger S, Sargent DJ. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2011 Jun 8;103(11):863-75. doi: 10.1093/jnci/djr153. Epub 2011 May 19. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 2;103(21):1639. Kim, George P (added). PubMed PMID: 21597022; PubMed Central PMCID: PMC3110173.
  36. Sloothaak DAM, van der Linden RLA, van de Velde CJH, Bemelman WA, Lips DJ, van der Linden JC, Doornewaard H, Tanis PJ, Bosscha K, van der Zaag ES, Buskens CJ. Prognostic implications of occult nodal tumour cells in stage I and II colon cancer: The correlation between micrometastasis and disease recurrence. Eur J Surg Oncol. 2017 Aug;43(8):1456-1462. doi: 10.1016/j.ejso.2017.04.012. Epub 2017 May 5. PubMed PMID: 28576463.
  37. Snaebjornsson P, Coupe VM, Jonasson L, Meijer GA, van Grieken NC, Jonasson JG. pT4 stage II and III colon cancers carry the worst prognosis in a nationwide survival analysis. Shepherd's local peritoneal involvement revisited. Int J Cancer. 2014 Jul 15;135(2):467-78. doi: 10.1002/ijc.28676. Epub 2014 Jan 10.PubMed PMID: 24347179.
  38. Sobrero A, Lonardi S, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, Pella N, Scartozzi M, Banzi M, Zampino MG, Pasini F, Marchetti P, Cantore M, Zaniboni A, Rimassa L, Ciuffreda L, Ferrari D, Zagonel V, Maiello E, Barni S, Rulli E, Labianca R; TOSCA Investigators. FOLFOX or CAPOX in Stage II to III Colon Cancer: Efficacy Results of the Italian Three or Six Colon Adjuvant Trial. J Clin Oncol. 2018 May 20;36(15):1478-1485. doi: 10.1200/JCO.2017.76.2187. Epub 2018 Apr 5. PubMed PMID: 29620994.
  39. Sun Z, Adam MA, Kim J, Nussbaum DP, Benrashid E, Mantyh CR, Migaly J. Determining the Optimal Timing for Initiation of Adjuvant Chemotherapy After Resection for Stage II and III Colon Cancer. Dis Colon Rectum. 2016 Feb;59(2):87-93. doi: 10.1097/DCR.0000000000000518. PubMed PMID: 26734965.
  40. Teufel A, Gerken M, Hartl J, Itzel T, Fichtner-Feigl S, Stroszczynski C, Schlitt HJ, Hofstädter F, Klinkhammer-Schalke M. Benefit of adjuvant chemotherapy in patients with T4 UICC II colon cancer. BMC Cancer. 2015 May 20;15:419. doi:10.1186/s12885-015-1404-9. PubMed PMID: 25985893; PubMed Central PMCID: PMC4451874.
  41. Tougeron D, Mouillet G, Trouilloud I, Lecomte T, Coriat R, Aparicio T, Des Guetz G, Lécaille C, Artru P, Sickersen G, Cauchin E, Sefrioui D, Boussaha T, Ferru A, Matysiak-Budnik T, Silvain C, Karayan-Tapon L, Pagès JC, Vernerey D, Bonnetain F, Michel P, Taïeb J, Zaanan A. Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer With Microsatellite Instability: A Large Multicenter AGEO Study. J Natl Cancer Inst. 2016 Feb 1;108(7). doi: 10.1093/jnci/djv438. Print 2016 Jul. PubMed PMID: 26839356.
  42. Tournigand C, André T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, Tabernero J, Boni C, Bachet JB, Teixeira L, de Gramont A. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012 Sep 20;30(27):3353-60. doi: 10.1200/JCO.2012.42.5645. Epub 2012 Aug 20. PubMed PMID: 22915656.
  43. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H 3rd, Carrato A, Cassidy J, Cervantes A, Fagerberg J, Georgoulias V, Husseini F, Jodrell D, Koralewski P, Kröning H, Maroun J, Marschner N, McKendrick J, Pawlicki M, Rosso R, Schüller J, Seitz JF, Stabuc B, Tujakowski J, Van Hazel G, Zaluski J, Scheithauer W. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2696-704. PubMed PMID: 15987918.
  44. Verhoeff SR, van Erning FN, Lemmens VE, de Wilt JH, Pruijt JF. Adjuvant chemotherapy is not associated with improved survival for all high-risk factors in stage II colon cancer. Int J Cancer. 2016 Jul 1;139(1):187-93. doi: 10.1002/ijc.30053. Epub 2016 Mar 12. PubMed PMID: 26914273.
  45. Wilkinson NW, Yothers G, Lopa S, Costantino JP, Petrelli NJ, Wolmark N. Long-term survival results of surgery alone versus surgery plus 5-fluorouracil and leucovorin for stage II and stage III colon cancer: pooled analysis of NSABP C-01 through C-05. A baseline from which to compare modern adjuvant trials. Ann Surg Oncol. 2010 Apr;17(4):959-66. doi: 10.1245/s10434-009-0881-y. PubMed PMID: 20082144; PubMed Central PMCID: PMC2935319.
  46. Zaanan A, Shi Q, Taieb J, Alberts SR, Meyers JP, Smyrk TC, Julie C, Zawadi A, Tabernero J, Mini E, Goldberg RM, Folprecht G, Van Laethem JL, Le Malicot K, Sargent DJ, Laurent-Puig P, Sinicrope FA. Role of Deficient DNA Mismatch Repair Status in Patients With Stage III Colon Cancer Treated With FOLFOX Adjuvant Chemotherapy: A Pooled Analysis From 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2018 Mar 1;4(3):379-383. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2899. PubMed PMID: 28983557; PubMed Central PMCID: PMC5784452.

Evidence tabellen

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:

Delayed adjuvant systemic therapy after surgery compared to early adjuvant systemic therapy after surgery for patients with a colon carcinoma (Des Guetz 2010)

Patient or population: patients with a colon carcinoma

Setting:

Intervention: delayed adjuvant systemic therapy after surgery

Comparison: early adjuvant systemic therapy after surgery

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with early adjuvant systemic therapy after surgery

Risk with delayed adjuvant systemic therapy after surgery

Overall survival (common cutoff delay (8 weeks))

Low

HR 1.20
(1.15 to 1.26)
(Overall survival (common cutoff delay (8 weeks)))

13518
(8 non-randomised studies)

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,b,c

The group that received the early adjuvant systemic therapy was used as the reference group. Delayed systemic treatment after surgery (<8 weeks) results probably in a somewhat decreased overall survival compared to early systemic treatment after surgery.

320 per 1.000

370 per 1.000
(358 to 385)

Overall survival (various cutoff delay (4, 5, 6 or 8 weeks))

Low

HR 1.18
(1.13 to 1.23)
(Overall survival (various cutoff delay (4, 5, 6 or 8 weeks)))

16552
(11 non-randomised studies)

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,b

The group that received the early adjuvant systemic therapy was used as the reference group. Delayed systemic treatment after surgery (various cutoff points (4/5/6/8 weeks)) results probably in a somewhat decreased overall survival compared to early systemic treatment after surgery.

380 per 1.000

431 per 1.000
(417 to 445)

Disease free survival (various cutoff delay (4, 5, 6, or 8 weeks))

Low

HR 0.98
(0.89 to 1.08)
(Disease free survival (various cutoff delay (4, 5, 6, or 8 weeks)))

3925
(5 non-randomised studies)

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,b

The group that received the early adjuvant systemic therapy was used as the reference group. Delayed systemic treatment after surgery (various cutoff points (4/5/6/8 weeks)) does probably not result in a difference in disease-free survival compared to early systemic treatment after surgery.

690 per 1.000

683 per 1.000
(647 to 718)

Toxicity - not reported

-

-

-

-

-

 

Costs - not reported

-

-

-

-

-

 

Quality of life - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

a. RoB was not assessed in the systematic review. It was not stated how confounders were taken in to account in the analyses (or that only adjusted/corrected resuts were used from the included studies).

b. Although I^2 and Chi^2 are not reported the authors state that there was no heterogeneity between studies. Confidence intervals overlap when eyeballing the analysis.

c. Although the CI of the pooled estimate crosses a border of clinical decision (i.e. 1.25), this indicates that delaying the surgery is either similar or non-beneficial. However, this does not change the recommendation.

 

Summary of findings:

Specific DPYD mutants compared to DPYD wild-type for concidering in patients with colon carcinoma with (planned) fluropyrimidines treatment (Meulendijks 2015)

Patient or population: concidering in patients with colon carcinoma with (planned) fluropyrimidines treatment

Setting:

Intervention: specific DPYD mutants

Comparison: DPYD wild-type

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Comments

Risk with DPYD wild-type

Risk with specific DPYD mutants

Toxicity (severe fluoropyrimidine-associated toxicity for DPYD c.1679T>G (mutant vs wild-type))

221 per 1.000

973 per 1.000
(460 to 1.000)

RR 4.40
(2.08 to 9.30)

5616
(5 observational studies)1

⨁⨁⨁◯
MODERATE a,b

DPYD c.1679T>G is probably a prognostic factor for fluoropymidine-related toxicity.

The adjusted RR is reported (covariates were (if available): age, sex, fluoropyrimidine dose, renal function, treatment regimen).

Toxicity (severe fluoropyrimidine-associated toxicity for DPYD c.1236G.A/HapB3 (mutant vs wild-type))

218 per 1.000

346 per 1.000
(281 to 429)

RR 1.59
(1.29 to 1.97)

4261
(6 observational studies)1

⨁⨁⨁◯
VMODERATE a

DPYD c.1236G.A/HapB3 is probably a prognostic factor for fluoropymidine-related toxicity.

The adjusted RR is reported (covariates were (if available): age, sex, fluoropyrimidine dose, renal function, treatment regimen).

Toxicity (severe fluoropyrimidine-associated toxicity for DPYD c.1601G>A (mutant vs wild-type))

221 per 1.000

336 per 1.000
(190 to 596)

RR 1.52
(0.86 to 2.70)

3900
(5 observational studies)1

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

We are unsure whether DPYD c.1601G>A is a prognostic factor for fluoropymidine-related toxicity.

The adjusted RR is reported (covariates were (if available): age, sex, fluoropyrimidine dose, renal function, treatment regimen).

Toxicity (severe fluoropyrimidine-associated toxicity for DPYD*2A (mutant vs wild-type))

294 per 1.000

838 per 1.000
(515 to 1.000)

RR 2.85
(1.75 to 4.62)

5740
(7 observational studies)1

⨁⨁◯◯
LOW a,b

DPYD*2A could possibly be a prognostic factor for fluoropymidine-related toxicity.

The adjusted RR is reported (covariates were (if available): age, sex, fluoropyrimidine dose, renal function, treatment regimen).

Toxicity (severe fluoropyrimidine-associated toxicity for DPYD c.2846A>T (mutant vs wild-type))

313 per 1.000

947 per 1.000
(696 to 1.000)

RR 3.02
(2.22 to 4.10)

5894
(8 observational studies)1

⨁⨁◯◯
LOW a,b

DPYD c.2846A>T could possibly be a prognostic factor for fluoropymidine-related toxicity.

The adjusted RR is reported (covariates were (if available): age, sex, fluoropyrimidine dose, renal function, treatment regimen).

Disease-free survival - not reported

-

-

-

-

-

 

Overall survival - not reported

-

-

-

-

-

 

Costs - not reported

-

-

-

-

-

 

Quality of life - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

Explanations

1. A cohort from one or more RCTs was included in this analyses. The inclusion criteria fort he RCTs were generaly broad and the RCTs had a moderate to large sample size.

a. The used risk of bias tool did not assess blinding in care givers, outcome assessors, patients. The outcome is not as 'objective', since the toxicity was assessed and recorded according to th CTC-AE.

b. Eventhough there was a consireable amount of heterogeneity, the present heterogeneity does not change the clinical decision.

c. The confidence interval of the pooled estimates crosses one of the borders for clinical decision-making (i.e. the standard GRADE border of 1.25).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 29-10-2019

Laatst geautoriseerd : 29-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/ Meppel, NVvH
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NIV
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvR (tot en met november 2018)
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • L.L. (Lesly) Koet MSc., verpleegkundig specialist, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, V&VN

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Internist-oncoloog / Hoofd afdeling medische oncologie AMC Amsterdam

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. J. (Jaap) Stoker

 

Radioloog / Afdelingshoofd Radiologie en Nucleaire Geneeskunde AMC Amsterdam / Divisievoorzitter Beeldvormende Specialismen & Onderzoeks- en Behandelcentrum AMC Amsterdam

Lid van de KWF Adviesraad

 

Beoordelingscommissie Ontwikkeling & Praktijk: het beoordelen van wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke bestedingen (onbetaald).

Voor Robarts: clinical trials op het gebied van MRI m.b.t. de ziekte van Crohn (niet relevant voor de richtlijn).

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

L.L. (Lesly) Koet MSc.

 

Verpleegkundig specialist GE-chirurgie

Geen.

Kernlid werkgroep SIG GE van de V&VN, werkgroep CRC

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.