IJzersuppletie
Uitgangsvraag
Bij welke uitgangswaarden voor hemoglobine en ijzerstatus bij patiënten die een colorectale resectie ondergaan is er een indicaties voor ijzersuppletie, en hoe dient eventuele ijzersuppletie te worden toegediend?
Aanbeveling
Start preoperatieve orale ijzersuppletie bij patiënten met anemie en een bewezen ijzertekort (ferritine < 30ug/l; bij CRP > 5 mmol/l en/of transferrineverzadiging < 20%, ferritine < 100ug/l).
Geef geen ijzersuppletie aan patiënten zonder ijzertekort.
Hanteer ten aanzien van indicaties voor bloedtransfusie de adviezen uit de Nederlandse Richtlijn Bloedtransfusie volgens de 4-5-6 regel.
Overwegingen
Uit diverse studies is gebleken dat perioperatieve bloedtransfusies de uitkomsten voor patiënten die colorectale chirurgie ondergaan negatief beïnvloeden, mogelijk ten gevolge van een negatief immuun-modulerend effect. Dit geldt voor zowel patiënten die preoperatief reeds een anemie hadden, als patiënten die deze pas tijdens of na de operatie ontwikkelen (Wu, 2018). In een recente meta-analyse werd vastgesteld dat patiënten die perioperatieve bloedtransfusies ontvangen na colorectale chirurgie een slechtere overall en kanker-specifieke overleving hadden met mogelijk ook een verhoogd risico op postoperatieve complicaties, waaronder infecties, cardiopulmonale complicaties, naadlekkage en heroperaties (Pang, 2019). Om deze reden wordt gezocht naar mogelijke interventies waarmee de noodzaak tot bloedtransfusies kan worden verminderd, waaronder preoperatieve ijzersuppletie.
Voor deze richtlijnmodule werd een search verricht van de huidig beschikbare evidence over de zinvolheid van deze ijzersuppletie. Hieruit komt naar voren dat de meerwaarde bij patiënten zonder ijzertekort niet is aangetoond. Dit heeft onder andere te maken met het beperkt aantal studies, de kleine patiëntenaantallen en mogelijke vertekening door onvoldoende blindering. Ook voor patiënten met aangetoond ijzertekort is de evidence beperkt.
In Nederland wordt een gerandomiseerde multicenter studie gedaan die intraveneuze en orale ijzersuppletie vergelijkt (FIT studie) bij patiënten met een bewezen ijzergebreksanemie die een curatieve resectie ondergaan van een colorectaal carcinoom (Borstlap, 2015). In afwachting van de studieresultaten wordt vooralsnog geen intraveneuze ijzersuppletie aanbevolen. Deze studie heeft geen controle arm zonder ijzersuppletie, omdat dit door de toetsende commissie destijds als onethisch werd beschouwd. De werkgroep heeft tegen deze achtergrond, ondanks beperkt bewijs, orale ijzersuppletie aanbevolen bij aangetoond ijzertekort.
Samenvatting van nationale data en populatiestudies
Er zijn geen nationale data en/of populatiestudies geselecteerd voor deze vraagstelling.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met een colorectale maligniteit hebben een verhoogd risico op ijzertekort en anemie. Er is discussie over welk preoperatief hemoglobinegehalte nagestreefd zou moeten worden. Er is terughoudendheid met het gegeven van bloedtransfusies preoperatief, gezien gevonden associaties met slechtere oncologische uitkomst. Preoperatieve ijzersuppletie wordt gegeven ter preventie van postoperatieve complicaties en transfusiebehoefte, maar de exacte waarde hiervan is nog niet helemaal duidelijk, evenals de wijze waarop ijzer toegediend moet worden.
Samenvatting literatuur
Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten
In een internationale consensus verklaring over het perioperatieve management van bloedarmoede en ijzerdeficiëntie (Muñoz, 2017) wordt een preoperatieve streefwaarde voor hemoglobine aanbevolen van 8,0 mmol/l voor beide geslachten. In geval van ijzertekort (ferritine < 30 ug/l of in geval van CRP > 5mg/l en/of transferrineverzadiging < 20% ferritine < 100 ug/l), wordt orale suppletie - eenmaal daags of om de dag - aanbevolen, ongeacht de Hb-waarde. Bij contra-indicaties, onvoldoende effect na 6 weken, of een operatiedatum < 6 weken na vaststellen ijzertekort, heeft intraveneuze suppletie de voorkeur. Grote, niet-urgente chirurgie dient te worden uitgesteld tot de diagnostiek en behandeling van anemie en ijzertekort heeft plaatsgevonden.
De Guidelines for Perioperative Care in Elective Colorectal Surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society Recommendations (Gustafson, 2019) adviseert eveneens een streefwaarde van 8,0 mmol/l. De richtlijn stelt dat patiënten met colorectaal carcinoom vaak onvoldoende reageren op orale ijzersuppletie, vanwege chronische ziekte (waardoor verminderde absorptie van ijzer uit het maagdarmkanaal en verminderde biologische beschikbaarheid van opgeslagen ijzervoorraden) of aan de tumor gerelateerd bloedverlies. In beide gevallen is intraveneuze toediening van ijzer dan ook een beter en veilig alternatief. Een intraveneuze dosering van 1 tot 1,5 gram volstaat over het algemeen om de ijzervoorraden aan te vullen.
De Nederlandse Richtlijn Bloedtransfusies (2011) hanteert de 4-5-6 regels ten aanzien van bloedtransfusies.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
Een systematische review van Borstlap (2015) includeerde studies met verschillende designs, waaronder twee randomized controlled trials (RCT’s) die preoperatief ijzer toe dienden als interventie. De RCT van Edwards (2009) vergeleek intraveneuze toediening met een placebo, terwijl de RCT van Lidder (2007) orale toediening van ijzer vergeleek met standaard zorg wat inhoudelijk niet werd beschreven. Borstlap (2015) concludeerde dat er nog onvoldoende bewijs is om een effect van ijzersuppletie op anemie, morbiditeit, tumorrecidief, kosten en kwaliteit van leven aan te tonen.
De laatste zoekdatum van Borstlap (2015) was in oktober 2014. Uit een aanvullende systematische zoekopdracht en literatuurselectie van RCTs vanaf 2014 tot 29 maart 2019 werd één RCT (Keeler, 2017) gevonden die aan de selectiecriteria volgens de PICO voldeed. Op 8 april 2019, vlak na de zoekdatum, werd er een relevante onderzoeksrapportage (Keeler, 2019) van dezelfde RCT uit 2017 (Keeler, 2017) gepubliceerd met niet eerder gerapporteerde uitkomstmaten. Deze onderzoeksrapportage werd toegevoegd aan de body of evidence. De RCT van Keeler uit 2017 vergeleek intraveneuze toediening met orale toediening. Er werden statistisch significante verschillen gevonden in de stijging van het hemoglobineniveau in de preoperatieve fase, het hemoglobine niveau op de dag van de operatie en in de noodzaak voor het postoperatieve gebruik van supplementen. Keeler (2019) rapporteerde later de uitkomsten met betrekking tot de kwaliteit van leven uit dezelfde RCT (Keeler, 2017). Zie de evidencetabellen voor studiekarakteristieken en resultaten.
Conclusies uit de totale body of evidence
Over het geheel genomen was de bewijskracht van de gerapporteerde uitkomstmaten laag tot zeer laag. Veelal ontstond er een risico op vertekening van de resultaten door problemen rondom de blindering en was er sprake van een kleine steekproefgrootte. Hierdoor lijkt ijzersuppletie mogelijk niet of nauwelijks een effect te hebben op de geselecteerde uitkomstmaten bij patiënten met een colorectaal carcinoom die in afwachting zijn van een operatie.
Hemoglobineniveau
IJzersuppletie heeft mogelijk geen effect op het hemoglobineniveau. Ook bij mensen met aanvankelijke bloedarmoede zou er wellicht geen (klinisch relevant) effect zijn wanneer intraveneuze ijzersuppletie werd vergeleken met een placebo (Edwards, 2009) of wanneer intraveneuze ijzersuppletie werd vergeleken met orale ijzersuppletie (Keeler, 2017).
Mortaliteit
We zijn onzeker over het effect van ijzersuppletie op de mortaliteit.
Morbiditeit en complicaties
Het is onzeker of ijzersuppletie zou kunnen lijden tot morbiditeit danwel een afname van postoperatieve complicaties.
Postoperatieve transfusiebehoefte
We zijn onzeker over het effect van ijzersuppletie op de noodzaak voor postoperatieve bloedtransfusies, maar mogelijk vermindert het de transfusiebehoefte niet.
Opnameduur
We zijn onzeker over het effect van ijzersuppletie op de opname, maar mogelijk verkort of verlengt ijzersuppletie de opnameduur niet.
Lasten voor de patiënt (postoperatief gebruik van ijzersuppletie)
IJzersuppletie kan wellicht het postoperatieve gebruik van ijzersuppletie enigszins laten afnemen. Andere lasten voor de patiënt of complicaties werden niet gerapporteerd.
Kosteneffectiviteit
Er werd geen data gerapporteerd over de kosteneffectiviteit van ijzersuppletie.
Kwaliteit van leven
We zijn onzeker over het effect van ijzersuppletie op de kwaliteit van leven na colorectale resectie.
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
Hemoglobine niveau, noodzaak voor postoperatieve bloedtransfusie, mortaliteit, complicaties en morbiditeit, lengte van het ziekenhuisverblijf, patiënttevredenheid/ lasten/ investeringen, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit.
PICO(s)
PICO 1
P: volwassen patiënten met een colorectaal carcinoom en bewezen anemie en/of ijzertekort die wachten op een operatie of een andere therapie;
I: ijzersuppletie;
C: standaard zorg, placebo;
O: hemoglobine niveau, noodzaak voor postoperatieve bloedtransfusie, mortaliteit, complicaties en morbiditeit, lengte van het ziekenhuisverblijf, patiënttevredenheid/ lasten/ investeringen, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit.
PICO 2
P: volwassen patiënten met een colorectaal carcinoom en bewezen anemie en/of ijzertekort die wachten op een operatie of een andere therapie;
I: intraveneuze ijzersuppletie;
C: orale ijzersuppletie;
O: hemoglobine niveau, noodzaak voor postoperatieve bloedtransfusie, mortaliteit, complicaties en morbiditeit, lengte van het ziekenhuisverblijf, patiënttevredenheid/ lasten/ investeringen, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit.
Referenties
- Borstlap WA, Stellingwerf ME, Moolla Z, Musters GD, Buskens CJ, Tanis PJ, Bemelman WA. Iron therapy for the treatment of preoperative anaemia in patients with colorectal carcinoma: a systematic review. Colorectal Dis. 2015 Dec;17(12):1044-54. doi: 10.1111/codi.13110. Review. PubMed PMID: 26342151.
- Borstlap WA, Buskens CJ, Tytgat KMAJ, Tuynman JB, Consten ECJ, Tolboom RC, Heuff G, van Geloven N, van Wagensveld BA, C A Wientjes CA, Gerhards MF, de Castro SMM, Jansen J, van der Ven AWH, van der Zaag E, Omloo JM, van Westreenen HL, Winter DC, Kennelly RP, Dijkgraaf MGW, Tanis PJ, Bemelman WA. Multicentre randomized controlled trial comparing ferric(III)carboxymaltose infusion with oral iron supplementation in the treatment of preoperative anaemia in colorectal cancer patients. BMC Surg. 2015 Jun 28;15:78. doi: 10.1186/s12893-015-0065-6. Erratum in: BMC Surg. 2015;15:110. van Geloven, N (corrected to van Geloven, A W). PubMed PMID: 26123286; PubMed Central PMCID: PMC4485873.
- Edwards TJ, Noble EJ, Durran A, Mellor N, Hosie KB. Randomized clinical trial of preoperative intravenous iron sucrose to reduce blood transfusion in anaemic patients after colorectal cancer surgery. Br J Surg. 2009 Oct;96(10):1122-8. doi: 10.1002/bjs.6688. PubMed PMID: 19731228.
- Gustafsson UO, Scott MJ, Hubner M, Nygren J, Demartines N, Francis N, Rockall TA, Young-Fadok TM, Hill AG, Soop M, de Boer HD, Urman RD, Chang GJ, Fichera A, Kessler H, Grass F, Whang EE, Fawcett WJ, Carli F, Lobo DN, Rollins KE, Balfour A, Baldini G, Riedel B, Ljungqvist O. Guidelines for Perioperative Care in Elective Colorectal Surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS(®)) Society Recommendations: 2018. World J Surg. 2019 Mar;43(3):659-695. doi: 10.1007/s00268-018-4844-y. Review. PubMed PMID: 30426190.
- Keeler BD, Dickson EA, Simpson JA, Ng O, Padmanabhan H, Brookes MJ, Acheson AG; IVICA Trial Group. The impact of pre-operative intravenous iron on quality of life after colorectal cancer surgery: outcomes from the intravenous iron in colorectal cancer-associated anaemia (IVICA) trial. Anaesthesia. 2019 Jun;74(6):714-725. doi: 10.1111/anae.14659. Epub 2019 Apr 8. Erratum in: Anaesthesia. 2019 Sep;74(9):1191. PubMed PMID: 30963552.
- Keeler BD, Simpson JA, Ng O, Padmanabhan H, Brookes MJ, Acheson AG; IVICA Trial Group. Randomized clinical trial of preoperative oral versus intravenous iron in anaemic patients with colorectal cancer. Br J Surg. 2017 Feb;104(3):214-221. doi: 10.1002/bjs.10328. Epub 2017 Jan 16. PubMed PMID: 28092401.
- Lidder PG, Sanders G, Whitehead E, Douie WJ, Mellor N, Lewis SJ, Hosie KB. Pre-operative oral iron supplementation reduces blood transfusion in colorectal surgery - a prospective, randomised, controlled trial. Ann R Coll Surg Engl. 2007 May;89(4):418-21. PubMed PMID: 17535624; PubMed Central PMCID: PMC1963583.
- Muñoz M; panel for the international consensus statement on perio-operative management of anaemia iron deficiency. Peri-operative correction of non-anaemic iron deficiency. A reply. Anaesthesia. 2017 Jul;72(7):911-912. doi: 10.1111/anae.13947. PubMed PMID: 28608382.
- Nederlandse richtlijn Bloedtransfusie: https://www.internisten.nl/sites/internisten.nl/files/uploads/Qk/x0/Qkx04IelPRr37WCGe96zdA/richtlijn_2011_Bloedtransfusie_samenvatting.pdf
- Pang QY, An R, Liu HL. Perioperative transfusion and the prognosis of colorectal cancer surgery: a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol. 2019 Jan 5;17(1):7. doi: 10.1186/s12957-018-1551-y. PubMed PMID: 30611274; PubMed Central PMCID: PMC6321702
- Wu HL, Tai YH, Lin SP, Chan MY, Chen HH, Chang KY. The Impact of Blood Transfusion on Recurrence and Mortality Following Colorectal Cancer Resection: A Propensity Score Analysis of 4,030 Patients. Sci Rep. 2018 Sep 6;8(1):13345. doi: 10.1038/s41598-018-31662-5. PubMed PMID: 30190571; PubMed Central PMCID PMC6127303.
Evidence tabellen
Studiekarakteristieken
Auteur, jaar |
Studie-ontwerp |
Studiepopulatie |
Steekproef-grootte |
Interventie(s) |
Keeler 2017, Keeler 2019 |
RCT |
Patiënten met een colorectale adenocarcinoom en met anemie op moment van rekrutering werden geincludeerd. Patiënten met metastasen, hematologische aandoeningen, onder behandeling waren met chemotherapie of contra-indicaties voor ijzer suppletie werden geëxcludeerd. |
Interventie: n=55 Controle: n=61 |
Intraveneuze ijzer toediening (ferric carboxymaltose) versus. orale toediening van ijzer (ferrous sulphate) |
Edwards 2009 |
RCT |
Patiënten met een colorectaal-carcinoom die gepland stonden voor chirurgie werden geïncludeerd. Patiënten die 6 weken voorafgaand aan de rekrutering orale ijzer suppletie en/of bloedtransfusies ontvingen werden geëxcludeerd. Er werden subgroep analyses uitgevoerd voor deelnemers die anemie hadden op moment van rekrutering. |
Interventie: n=34 Controle: n=27
Subgroep analyses (deelnemers met anemie op moment van rekrutering): Interventie: n=9 Controle: n=9 |
Intraveneuze ijzer toediening (iron sucrose) versus. placebo |
Lidder 2007 |
RCT |
Alle patiënten (met een colorectaal carcinoom) die operabel waren. |
Interventie: n=24 Controle: n=25 |
Orale toediening van ijzer (ferrous sulphate) versus. standaard klinische zorg (niet gedefinieerd) |
Beschreven uitkomsten in de geïncludeerde RCT’s
Auteur, jaar |
Interventie / Controle |
Uitkomstmaat (klinisch relevant verschil) |
Resultaat |
Keeler 2019 |
Interventie: Intraveneuze ijzer toediening (ferric carboxymaltose)
Controle: Orale toediening van ijzer (ferrous sulphate) |
Hemoglobine niveau (toename van 2mg/dl in 2 weken) |
Niet gerapporteerd |
Complicaties |
Niet gerapporteerd |
||
Mortaliteit |
Niet gerapporteerd |
||
Morbiditeit |
Niet gerapporteerd.
|
||
Noodzaak voor bloedtransfusies |
|
||
Duur van ziekenhuisverblijf |
Niet gerapporteerd |
||
Patiënt-tevredenheid / lasten |
|
||
Kosteneffectiviteit |
Niet gerapporteerd
|
||
Kwaliteit van leven |
SF-36 Scores weren naar een 0-100 schaal getransformeerd.
SF-36, fysiek functioneren, mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en in de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 60 (20-84) Ioperatie: 65 (30-90) Ipoliklinisch: 74 (45-95) Crecrutering: 65 (31-84) Coperatie: 65 (40-85) Cpoliklinisch: 70 (32-86) Geen significante verschillen tussen groepen.
SF-36, lichamelijke pijn, mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 68 (41-100) Ioperatie: 80 (51-100) Ipoliklinisch: 84 (74-100) Crecrutering: 72 (51-100) Coperatie: 72 (46-92) Cpoliklinisch: 74 (52-100) Geen significante verschillen tussen groepen.
SF-36, rol limitatie (door pijn), mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en in de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 12.5 (0-100) Ioperatie: 50 (0-100) Ipoliklinisch: 100 (0-100) Crecrutering: 25 (0-100) Coperatie: 25 (0-100) Cpoliklinisch: 25 (0-100) Significante verschillen tussen de groepen tijdens de poliklinische follow-up (p=0.01)
SF-36, rol limitatie (door emotie), mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 61 (47) Ioperatie: 60 (46) Ipoliklinisch: 80 (37) Crecrutering: 57 (44) Coperatie: 68 (44) Cpoliklinisch: 74 (43) Significante verschillen tussen groepen tijdens de poliklinische follow-up (p=0.03)
SF-36, vitaliteit, gemiddelde score (SD) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 44 (24) Ioperatie: 59 (22) Ipoliklinisch: 72 (16) Crecrutering: 47 (24) Coperatie: 52 (21) Cpoliklinisch: 59 (19) Significante verschillen tussen groepen op de dag van chirurgie (p=0.048) en in de poliklinische follow-up (p=0.00)
SF-36, sociaal functioneren, mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 63 (34-88) Ioperatie: 75 (50-100) Ipoliklinisch: 100 (88-100) Crecrutering: 75 (50-86) Coperatie: 62.5 (50-100) Cpoliklinisch: 75 (50-100) Significante verschillen tussen groepen tijdens de poliklinische follow-up (p=0.03)
SF-36, mentale gezondheid, mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 76 (64-88) Ioperatie: 80 (72-92) Ipoliklinisch: : 92 (88-92) Crecrutering: 76 (65-87) Coperatie: 78 (64-89) Cpoliklinisch: 84 (72-92) Significante verschillen tussen groepen tijdens de poliklinische follow-up (p=0.00)
SF-36, generieke gezondheid, mediane score (IQR) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 55 (45-77) Ioperatie: 63 (52-77) Ipoliklinisch: 77 (65-86) Crecrutering: 57 (46-72) Coperatie: 62 (50-77) Cpoliklinisch: 62 (50-77) Significante verschillen tussen groepen tijdens de poliklinische follow-up (p=0.002)
SF-36, samenvatting fysieke component, gemiddelde score (SD) tijdens de rekrutering en tijdens de follow-up op de dag van operatie, en poliklinisch: Irecrutering: 41 (11) Ioperatie: 43 (11) Ipoliklinisch: 47 (9) Crecrutering: 42 (11) Coperatie: 43 (10) Cpoliklinisch: 43 (9) Geen significante verschillen tussen groepen.
De FACT-An scores werden niet gerapporteerd tijdens rekrutering en op de dag van chirurgie. De FACT-An subschalen ‘fysiek welzijn’ en ‘sociaal / familie welzijn’ werden niet gerapporteerd tijdens de poliklinische follow-up.
FACT-An, emotioneel welzijn, mediane score (IQR) tijdens poliklinische follow-up: I: 22 (21-24) C: 21 (20-22) Significant verschil tussen groepen (p=0.033)
FACT-An, functioneel welzijn, mediane score (IQR) tijdens poliklinische follow-up: I: 26 (23-28) C: 22 (15-25) Significant verschil tussen groepen (p=0.001)
FACT-An, anemie specifiek, mediane score (IQR) tijdens poliklinische follow-up: I: 71 (66-77) C: 66 (55-72) Significant verschil tussen groepen (p=0.002)
FACT-An, trial specifieke index, mediane score (IQR) tijdens poliklinische follow-up: I: 121 (113-124) C: 108 (90-123) Significant verschik tussen groepen (p=0.003)
FACT-An, totale score, mediane score (IQR) tijdens poliklinische follow-up: I: 168 (160-174) C: 151 (132-170) Significant verschil tussen groepen (p=0.003)
Directe vergelijkingen tussen groepen op de EQ5D5I (subschalen) voor kwaliteit van leven werden niet gerapporteerd. |
||
Keeler 2017 |
Interventie: Intraveneuze ijzer toediening (ferric carboxymaltose)
Controle: Orale toediening van ijzer (ferrous sulphate) |
Hemoglobine niveau (toename van 2mg/dl in 2 weken) |
Hemoglobineniveau op de dag van operatie, gemiddelde g/dl (95%BHI): I: 11.9 (11.5 tot 12.3) C: 11.0 (10.6 tot 11.4) Significant verschil tussen groepen (p=0.002)
Hemoglobineniveau, mediaan van de verschillen (IQR) tussen de rekrutering en de dag van operatie: I: 1.55 g/dl (0.93 tot 2.58) C: 0.50 g/dl (-0.13 tot 1.33) Significant verschil tussen groepen (p<0.001) |
Complicaties |
Er was geen verschil in de ernst van de complicaties (p=0.995) of de complicatie rate (p=0.305) tussen de groepen. Er was geen verschil in graad van infectiecomplicaties (p=0.083) en de rate van infectiecomplicaties (p=0.091). De frequentie van complicaties werd niet gerapporteerd. |
||
Mortaliteit |
Mortaliteit in de follow-up tot ontslag, n (%): I: 5/51 (9.8%) C: 4/57 (7%) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.872)
Mortaliteit in de eerste 90 dagen, n (%): I: 3/51 (5.9%) C: 2/57 (3.5%) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.906) |
||
Morbiditeit |
Niet gerapporteerd. |
||
Noodzaak voor bloedtransfusies |
Algehele aantal patiënten die een bloedtransfusie nodig hadden, n (%): I: 10/55 (18.2%) C: 14/61 (23%) Geen significant verschil tussen groepen. (p=0.470)
Aantal patiënten die een bloedtransfusie nodig hadden op de dag van operatie, n (%): I: 6/55 (10.9%) C: 6/61 (9.8%) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.894) |
||
Duur van ziekenhuisverblijf |
Niet gerapporteerd |
||
Patiënt-tevredenheid / lasten |
Noodzaak voor het postoperatief gebruik van supplementen, n (%): I: 4/51 (7.8%) C: 30/57 (52.6%) Significant verschil tussen groepen (p<0.001) |
||
Kosteneffectiviteit |
Niet gerapporteerd |
||
Kwaliteit van leven |
Niet gerapporteerd |
||
Edwards 2009 |
Interventie: Intraveneuze ijzer toediening (iron sucrose)
Controle: Placebo |
Hemoglobine niveau (toename van 2mg/dl in 2 weken) |
Hemoglobineniveau, het gemiddelde verschil in g/dl (95%BHI) tussen rekrutering en dag van operatie: I: -0.19 (-0.74 tot 0.36) C: -0.50 (-1.00 tot -0.01) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.273).
Hemoglobineniveau het gemiddelde niveau in g/dl (95%BHI) vóór de operatie (95%CI): I: 13.4 (12.5 tot 14.3) C: 13.6 (12.6 tot 14.6) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, gemiddelde niveau in g/dl (95%BHI) 1 dag postoperatief: I: 11.2 (10.4 tot 12.0) C: 11.3 (10.7 tot 12.0) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, het gemiddelde niveau in g/dl (95%BHI) bij ontslag: I: 11.2 (10.4 to t12.1) C: 11.7 (10.9 tot 12.5) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd) |
Complicaties |
Niet gerapporteerd. |
||
Mortaliteit |
Niet gerapporteerd |
||
Morbiditeit |
Niet gerapporteerd |
||
Noodzaak voor bloedtransfusies |
Aantal patiënten die een bloedtransfusie nodig hadden, n (%): I: 2/34 (5.9%%) C: 5/26 (19.2%) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.335). |
||
Duur van ziekenhuisverblijf |
Mediaan aantal dagen van het ziekenhuisverblijf: I: 10 dagen C: 8 dagen Geen significant verschil tussen groepen (p=0.273) |
||
Patiënt-tevredenheid / lasten |
Niet gerapporteerd. |
||
Kosteneffectiviteit |
Niet gerapporteerd. |
||
Subgroep analyse van deelnemers met anemie (n=9 in zowel de interventie- als controlegroep)
Interventie: Intraveneuze ijzer toediening (iron sucrose)
Controle: Placebo |
Hemoglobine niveau (toename van 2mg/dl in 2 weken) |
Hemoglobine niveau, het gemiddeld niveau in g/dl (95%BHI) op moment van rekrutering in de studie: I: 11.7 (10.6-12.7) C: 11.8 (10.2-13.5) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, gemiddeld niveau in g/dl (95%BHI) vóór de operatie: I: 11.2 (9.7-12.6) C: 11.9 (9.9-14) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, gemiddeld niveau in g/dl (95%BHI) 1 dag postoperatief: I: 9.6 (8.9-10.4) C: 10.7 (9.8-11.6) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, gemiddelde niveau in g/dl (95%BHI) bij ontslag: I: 10.2 (8.4-12.1) C: 11.3 (10.4-12.2) Geen significant verschil tussen groepen (p-waarde niet gerapporteerd)
Hemoglobineniveau, het gemiddelde verschil in g/dl (95%BHI) tussen rekrutering en dag van operatie: I: -0.46 (-0.79 tot -0.12) C: -0.11 (-0.63 tot 0.41) Geen significant verschil tussen groepen (p=0.223) |
|
Complicaties |
Niet gerapporteerd. |
||
Mortaliteit |
Niet gerapporteerd.
|
||
Morbiditeit |
Niet gerapporteerd. |
||
Noodzaak voor bloedtransfusies |
Niet gerapporteerd. |
||
Duur van ziekenhuisverblijf |
Niet gerapporteerd. |
||
Patiënt-tevredenheid / lasten |
Niet gerapporteerd. |
||
Kosteneffectiviteit |
Niet gerapporteerd. |
||
Kwaliteit van leven |
Niet gerapporteerd |
||
Lidder 2007 |
Interventie: Orale toediening van ijzer (ferrous sulphate)
Controle: Standaard klinische zorg (niet gedefinieerd) |
Hemoglobine niveau (toename van 2mg/dl in 2 weken) |
Hemoglobineniveau, het gemiddelde niveau in g/dl (SD) bij opname na de operatie: I: 13.1 (2.0) C: 11.8 (2.0) Significant verschil tussen groepen (p=0.04). De controlegroep had op de baseline meet deelnemers met anemie (56%) dan de interventiegroep (25%). |
Complicaties |
Niet gerapporteerd. |
||
Mortaliteit |
Niet gerapporteerd. |
||
Morbiditeit |
Niet gerapporteerd. |
||
Noodzaak voor bloedtransfusies |
Aantal patiënten die een bloedtransfusie nodig hadden, n (%): I: 6/23 (26.1%) C: 13/22 (59.1%) Significant verschil tussen groepen (p=0.047), hoewel de controlegroep meer patiënten met anemie op de baseline meting had (25% versus. 56%). |
||
Duur van ziekenhuisverblijf |
Niet gerapporteerd. |
||
Patiënt-tevredenheid / lasten |
Niet gerapporteerd. |
||
Kosteneffectiviteit |
Niet gerapporteerd. |
||
Kwaliteit van leven |
Niet gerapporteerd |
Evidence tabellen (ijzer suppletie)
Summary of findings: |
||||||
Iron suppletion compared to care as usual or no iron suppletion for patients with a colorectal carcinoma in the post-operative phase (Borstlap 2015 (systematic review) + Keeler 2017 & 2019) |
||||||
Patient or population: patients with a colorectal carcinoma in the post-operative phase Setting: Intervention: iron suppletion Comparison: care as usual or no iron suppletion |
||||||
Outcomes |
Anticipated absolute effects* (95% CI) |
Relative effect |
№ of participants |
Certainty of the evidence |
Conclussion |
|
Risk with care as usual or no iron suppletion |
Risk with iron suppletion |
|||||
Haemoglobin level (between recruitment and surgery), g/dl |
One RCT compared intravenous iron with placebo. There were no differences between groups in the mean change of haemoglobin level between recruitment and surgery (I: -0.19 (95%CI: -0.74 to 0.36), C: -0.50 (95%CI: -1.00 to -0.01), p=0.273). The RCT also performed a subanalysis for 18 participants (n=9 in each group) who had anema at baseline for change in heamoglobin level in the same period (I: -0.46 (95%CI: -0.79 to -0.12), C: -0.11 (95%CI: -0.63 to 0.41), p=0.223). The uncertainy for the subgroup analysis is higher, due to a very small sample size. |
61 |
⨁⨁◯◯ |
Intravenous iron suppletion might not increase or deacrease the haemoglobinlvel in the period before surgery. |
||
Haemoglobin level (before surgery / on the day of surgery), g/dl |
Two RCTs described the mean hemoglobin level before surgery or on the day of surgery. One of these RCTs found a significant difference on the day of surgery when comparing intravenous iron (I) with oral iron (C) (I: 11.9 (95%CI: 11.5-12.3), C: 11.0 (95%CI: 10.6-11.4), p=0.002) for participants who were anaemic at recruitment. The other RCT did not find a significant difference before surgery when comparing intravenous iron (I) to placebo (C) (I: 13.4 (95%CI: 12.5-14.3), C: 13.6 (95%CI: 12.6-14.6), p-value not reported). For 18 anemic participants (n=9 in each group), the latter RCT performed a subanalysis for the haemoglobin level before surgery as well, however found no differences between groups (I: 11.2 (95%CI: 9.7-12.6), C: 11.9 (95%CI: 9.9-14), p-value not reported). |
177 |
⨁⨁◯◯ |
Intravenous iron suppletion might or might not increase haemoglobin levels before surgery. |
||
Haemoglobin level (shortly after surgery), g/dl |
Two RCTs decribed the haemoglobin level shortly after surgery. One RCT reported this as the mean haemoglobin level 1 day post-operatively and did not find a significant difference between groups receiving intravenous iron (I) versus. placebo (C) (I: 11.2 (95%CI: 10.4-12.0), C: 11.3 (95%CI: 10.7-12.0), p-value not reported). Subgroup analyses were also performed for 18 participants (n=9 in both groups) with anaema at recruitment for one day postoperatively while no significant differences were found (I: 9.6 (95%CI: 8.4-10.4), C: 10.7 (95%CI: 9.8-11.6), p-value not reported). The other RCT reported the mean haemoglobin level at admission after surgery and found a significant difference when comparing oral iron (I) with standard care (C, undefined) (I: 13.1 (SD: 2.0), C: 11.8 (SD: 2.0), p=0.04). However there were more anemic participants in the control group (56%) than in the intervention group (25%) at baseline. |
110 |
⨁◯◯◯ |
Iron suppletion might or might not increase haemoglobin levels shortly after surgery. |
||
Haemoglobin level (at discharge), g/dl |
One RCT described the mean haemoglobin level at the moment of discharge. This RCT compared intravenous iron (I) to placebo (C) and found no significant differences (I: 11.2 (95%CI: 10.4-12.0), I: 11.3 (95%CI: 10.7-12.0), p-value not reported). This RCT also performed a subgroup analysis of 18 participants who were anemic at baseline and found no significant difference (I: 10.2 (95%CI: 8.4-12.1), I: 11.3 (95%CI: 10.4-12.2), p-value not reported). The uncertainy for the subgroup analysis is higher, due to a very small sample size. |
61 |
⨁⨁◯◯ |
Intravenous iron suppletion might not increase or decrease haemoglobn levels at discharge. |
||
Mortality (in follow-up until discharge) |
70 per 1.000 |
98 per 1.000 |
RR 1.40 |
108 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of iron suppletion on mortality until discharge |
Mortality (first 90 days) |
35 per 1.000 |
59 per 1.000 |
RR 1.68 |
108 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of iron suppletion on mortality 90 days postoperatively |
Morbidity and complications |
There was no difference between groups for severity (p.995) or complication rate (p=0.305). There was no difference between groups for infective complication grade (p=0.083) or rate (p=0.091). However, number of events / grades / rates were not reported. |
116 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of iron suppletion on morbidity and complications |
||
Need for bloodtransfusion |
Data was not pooled since all RCTs had different comparisons. One RCT compared intravenous iron (I) to oral iron (C) and found no differences in the overall need for blood transfusions (I: 10/55, C: 14/61, RR=0.79 (95%CI: 0.38-1.64), p=0.47) and for the need for blood transfusion on the day of surgery (I: 6/55, C: 6/61, RR= 1.11 (95%CI: 0.38-3.24), p=0.894). The second RCT compared intravenous iron (I) to placebo (C) and found no significant differences between groups for the overall need for blood transfusions (I: 2/34, C: 5/26, RR= 0.31 (95%CI: 0.06-1.45), p=0.335). The third RCT found a significant difference between groups when comparing oral iron (I) to standard care (C, undefined) (I: 6/23, C: 13/22, RR= 0.44 (95%CI: 0.20-0.95), p=0.047), however the control group had more anemic participants (56%) than the interventrion group (25%) on baseline. |
226 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of iron suppletion on the need for bloodtransfusion |
||
Length of hospital stay |
One RCT recorded the length of hospital stay for participants that received intravenous iron (intervention) and compared this to participants who received placebo (control). The median length of stay was 10 days for the intervention group and 8 days for the control group (no significant difference, p=0.273). |
61 |
⨁◯◯◯ |
We are unsure of the effect of intravenous iron suppletion on the length of stay. |
||
patient burden (need for postoperative use of supplements) |
526 per 1.000 |
79 per 1.000 |
RR 0.15 |
108 |
⨁⨁◯◯ |
Iron suppletion might decrease the need for postoperative supplements. |
Cost-effectiveness - not reported |
- |
- |
The effect of iron suppletion on the cost-effectiveness is unknown. |
|||
Quality of life |
One RCT described the quality of life in a sample receiving either oral iron (care as usual) or intravenous iron. Quality of life was measured at recruitment, on the day of surgery (before surgery), and at an outpatient visit (approximately 3 monts after surgery). The construct was measured with the EQ5D5I, the FACT-An, and the SF-36. No comparative data between groups was reported for the EQ5D5I at any follow-up time point. No comparative data between groups was reported for the FACT-An at the time points 'at recruitment' and 'on the day of surgery'. At the outpatient follow-up time point, no data was reported for the FACT-An subscales 'physical well-being' and 'social/family well-being'). However, significant differences were reported at the outpaient follow-up time point for the FACT-An subscales 'emotional well-being' (oral: 21 (IQR: 20-22), intravenous: 22 (IQR: 21-24), p=0.033), 'functional well-being' (oral:22 (IQR: 15-25), intravenous: 26 (IQR: 23-28), p=0.001), 'anaemia specific scale' (oral: 66 (IQR: 55-72), intravenous: 71 (IQR: 66-77), p=0.002), 'trial index' (oral: 108, intravenous: 121 (IQR: 113-124), p=0.002), and the total score (oral: 151 (IQR: 160-174), intravenous: 168 (IQR: 160-174), p=0.003). None of the SF-36 scores showed significant differences when groups were compared at recruitment. At the day of surgery time point only the SF-36 subscale 'vitality' differed significantly between groups (oral: 52 (SD: 21), intravenous: 59 (SD: 22), p=0.048). Significant differences between groups at the outpatient follow-up were found for the subscales 'Role limitation due to pain' (oral: 25 (IQR: 0-100), intravenous: 100 (IQR: 50-100), p=0.01), 'General health' (oral: 62 (IQR: 50-77), intravenous: 77 (IQR: 65-86), p=0.002), 'Vitality' (oral: 59 (SD: 19), intravenous: 72 (SD: 16), p=0.00), 'Role limitation due to emotion' (oral: 74 (SD: 43), intravenous: 80 (SD: 37), p=0.03), and the subscale 'Mental health' (oral: 84 (IQR: 72-92), intravenous: 92 (IQR: 88-92), p=0.00) |
(1 RCT) |
⨁◯◯◯ |
We are unsure whether iron suppletion affects the quality of life of patients.However some aspects might possibly improve when intravenous suppletion is compared to oral suppletion in anemic patients. |
||
*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). |
||||||
GRADE Working Group grades of evidence |
Explanations
a. Optimal information size not met.
b. Risk of bias due to lack of blinding in one of the trials. The RCT with risk for bias due to blinding found a significant difference with the comparison intravenous iron versus oral iron, while the other RCT (not/less at risk) did not find significant difference for intravenous versus placebo.
c. Optimal information size not met. (n= 117 from 2 RCTs (different comparisons))
d. In one RCT the blinding of patients, healthcare providers, and outcome assessors was either not performed or procedures were unclear
e. Optimal information size not met. The significant difference in one RCT is thought to be attributed to baseline differences due to a small sample size (even while randomization was performed). Allocation concealment was unclear in this RCT, however we rated down for imprecision rather than for risk of bias because baseline imbalances might be probable with small sample sizes and allocation concealment procedured could not be judged (i.e. were not reported).
f. Intravenous iron versus oral iron
g. No blinding was performed for participants, healthcare providers, and outcome assessors.
h. RR crosses the borders of 0.75 and 1.25
i. No or unclear blinding was performed for participants, healthcare providers, and outcome assessors in 2 of the 3 RCTs
j. Procedures and attitude of doctors to determine the length of stay may differ for the Dutch health care system.
k. Optimal information size not met.
l. No blinding was performed for participants, healthcare providers, and outcome assessors. There is a risk for publication bias (some scales of QoL instrument were not reported at several follow-up time points when comparing groups). It is assumable that the QoL subscales at various time points were not significant and/or clinically relevant.
m. There is a small sample size (originally allocated: n=61 versus n=55) and found differences may small enough to not be clinically relevant.
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Research question:
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
Keeler 2019 |
Type of study: RCT
Setting and country: Multicenter (hospital), UK
Funding and conflicts of interest: Funded independently by the National Institute for Health Research (UK). Ferinject was donated by Vifor Pharma to all study centers, except for Nothingham University Hospitals NHS Trust. One author’s (MB) research department received grants from Syner-Med and Vifor Pharma. MB received honoraria and travel support from Vifor Pharma and Merck Sharp And Dohme Limited for consulting or lecturing. Another autho’s (AA) research department receiver grants from Syner-Med, Vifor Pharma, and Pharmacosmos A/S. AA received honoraria and travel support from Ethicon Endosurgery, Johnson and Johnsosn Ltd, Olympus, and Vifor Pharma for consulting or lecturing. A third author (ON) received honoraria and travel support from Pharmacosmos A/S for consulting. |
Inclusion criteria: Patients with colorectal adenocarcinoma, anaematic at recruitment (<11 g/dl for women, <12 g/dl for men). Reported in Keeler 2017.
Exclusion criteria: Metastatic disease, pre-existing haematological disease, renal failure, currently undergoing chemotherapy, pinors, prisoners, pregnant women, patients with contraindications to iron supplementation. Reported in Keeler 2017.
N total at baseline: Intervention: Control:
Important prognostic factors2: age ± SD: I: 73.8 (8.9) C: 76.5 (10.9)
Sex: I: 35M/20F C: 37M/24F
Weight, mean kg (SD): I: 79.1 (15.3) C: 72.7 (17.2)
Mean inclusion Hb g/l-1 (SD): I: 96 (13) C: 99 (11)
ASA status, n: I: status I-II: 30, status III-IV: 25 C: status I-II: 43, status III-IV: 18
Groups comparable at baseline? There are more ASA III-IV in the intervention group than in the control group (45.5% versus 29.5%) |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Ferric carboxymaltose (Ferinject) was diluted in 250ml saline (0.9%) and intravenously infused over 15 minutes.
Dose was determined by bodyweight and inclusion haemoglobin value: 1000 mg in 1 dose: ≥10 g/dl haemoglobin and <70kg bodyweight 1500 mg in 2 doses: <10 mg/dl haemoglobin and <70kg bodyweight OR ≥10 g/dl haemoglobin and ≥70kg bodyweight 2000mg in 2 doses: <10 g/dl haemoglobin and ≥70kg bodyweight
A maximum of 1000mg per dose per week was given and a maximum of 2000mg during the whole trial. A second dose was, if required, administered at least 7 days after the first dose.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Oral iron supplements (ferrous sulphate, 200mg) twice daily.
|
Length of follow-up: At day of surgery (before surgery) In an outpatient setting (approximal 3 months after surgery)
Loss-to-follow-up: Intervention: 13 (24%) from recruitment to outpatient visit Reasons: death (n=5), moved out (n=2), did not attend outpatient visit (n=4), did not undergo resection (n=2)
Control: 11 (18%) from recruitment to outpatient visit. Reasons: death (n=4), did not attend outpatient visit (n=3), did not undergo resection (n=4)
Incomplete outcome data: Intervention: 13 (24%) Reasons: see loss-to-follow-up
Control: 11 (18%) Reasons: see loss-to-follow-up
Missing data were imputed
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
SF-36 scores were transformed into a 0-100 scale
SF-36, scale physical functioning, median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 60 (20-84) Isurgery: 65 (30-90) Ioutpatient: 74 (45-95) Crecruitment: 65 (31-84) Csurgery: 65 (40-85) Coutpatient: 70 (32-86) No significant differences between groups at any time point.
SF-36, scale bodily pain, median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 68 (41-100) Isurgery: 80 (51-100) Ioutpatient: 84 (74-100) Crecruitment: 72 (51-100) Csurgery: 72 (46-92) Coutpatient: 74 (52-100) No significant differences between groups at any time point.
SF-36, scale role limitations (due to pain), median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 12.5 (0-100) Isurgery: 50 (0-100) Ioutpatient: 100 (0-100) Crecruitment: 25 (0-100) Csurgery: 25 (0-100) Coutpatient: 25 (0-100) Significant difference between groups at time point: patient follow-up (p=0.01)
SF-36, scale rol limitations (due to emotion), score (SD) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 61 (47) Isurgery: 60 (46) Ioutpatient: 80 (37) Crecruitment: 57 (44) Csurgery: 68 (44) Coutpatient: 74 (43) Significant difference between groups at time point: patient follow-up (p=0.03)
SF-36, vitality, score (SD) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 44 (24) Isurgery: 59 (22) Ioutpatient: 72 (16) Crecruitment: 47 (24) Csurgery: 52 (21) Coutpatient: 59 (19) Significant difference between groups at time point: day of surgery (p=0.048) and patient follow-up (p=0.00)
SF-36, scale social functioning, median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 63 (34-88) Isurgery: 75 (50-100) Ioutpatient: 100 (88-100) Crecruitment: 75 (50-86) Csurgery: 62.5 (50-100) Coutpatient: 75 (50-100) Significant difference between groups at time point: patient follow-up (p=0.03)
SF-36, scale mental health, median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 76 (64-88) Isurgery: 80 (72-92) Ioutpatient: 92 (88-92) Crecruitment: 76 (65-87) Csurgery: 78 (64-89) Coutpatient: 84 (72-92) Significant difference between groups at time point: patient follow-up (p=0.00)
SF-36, scale general health, median score (IQR) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 55 (45-77) Isurgery: 63 (52-77) Ioutpatient: 77 (65-86) Crecruitment: 57 (46-72) Csurgery: 62 (50-77) Coutpatient: 62 (50-77) Significant difference between groups at time point: patient follow-up (p=0.002)
SF-36, scale physical component summary, mean score (SD) at timepoints recruitment / day of surgery / outpatient follow-up: Irecruitment: 41 (11) Isurgery: 43 (11) Ioutpatient: 47 (9) Crecruitment: 42 (11) Csurgery: 43 (10) Coutpatient: 43 (9) No significant differences between groups at any time point.
FACT-An, scales at outpatient follow-up: physical well-being, social / family well-being, were not reported.
FACT-An comparative scores were not reported for the time points: at recruitment, and at the day of surgery.
FACT-An, scale emotional well-being, median score (IQR) at outpatient follow-up: I: 22 (21-24) C: 21 (20-22) Significant difference between groups (p=0.033)
FACT-An, scale functional well-being, median score (IQR) at outpatient follow-up: I: 26 (23-28) C: 22 (15-25) Significant difference between groups (p=0.001)
FACT-An, scale anemia specific, median score (IQR) at outpatient follow-up: I: 71 (66-77) C: 66 (55-72) Significant difference between groups (p=0.002)
FACT-An, scale trial index specific, median score (IQR) at outpatient follow-up: I: 121 (113-124) C: 108 (90-123) Significant difference between groups (p=0.003)
FACT-An, total score, median score (IQR) at outpatient follow-up: I: 168 (160-174) C: 151 (132-170) Significant difference between groups (p=0.003)
EQ5D5l comparative scores were not reported for time points: at recruitment, at day of surgery, and at outpatient follow-up for any of the scales. |
N=4 (oral group) and n=2 (intravenous group) did not receive surgical resection after treatment allocation. |
Keeler 2017 |
Type of study: RCT
Setting and country: Multicenter (hospital), UK
Funding and conflicts of interest: Not reported |
Inclusion criteria: Patients with colorectal adenocarcinoma, anaematic at recruitment (<11 g/dl for women, <12 g/dl for men)
Exclusion criteria: Metastatic disease, pre-existing haematological disease, renal failure, currently undergoing chemotherapy, pinors, prisoners, pregnant women, patients with contraindications to iron supplementation
N total at baseline: Intervention: 55 Control: 61
Important prognostic factors2: Median age (IQR): I: 73.8 (67.4-78.6) C: 74.7 (67.9-80.8)
Sex: I: 63.6% M C: 60.6% M
Receiving oral iron at recruitment, n (%): I: 25/55 (45.5%) C: 30/61 (49.2%)
ASA grade, n (%): I: ASA I-II: 30 (54.4%), ASA III-IV: 25 (45.5%) C: ASA I-II: 43 (70.6%), ASA III-IV: 18 (29.5%)
Tumour details: I: T1-2: 8 (14.5%), T3-4: 45 (85.5%) C: T1-2: 5 (8.2%), T3-4 (91.8%)
Groups comparable at baseline? yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Ferric carboxymaltose was diluted in 250ml saline (0.9%) and intravenously infused over 15 minutes.
Dose was determined by bodyweight and inclusion haemoglobin value: 1000 mg in 1 dose: ≥10 g/dl haemoglobin and <70kg bodyweight 1500 mg in 2 doses: <10 mg/dl haemoglobin and <70kg bodyweight OR ≥10 g/dl haemoglobin and ≥70kg bodyweight 2000mg in 2 doses: <10 g/dl haemoglobin and ≥70kg bodyweight
A maximum of 1000mg per dose per week was given and a maximum of 2000mg during the whole trial. A second dose was, if required, administered at least 7 days after the first dose. |
Describe control (treatment/procedure/test):
Oral iron supplements (ferrous sulphate, 200mg) twice daily. |
Length of follow-up: Until the patients’ routine postoperative outclinic visit (approximately 2-3 months after discharge from the hospital)
Loss-to-follow-up: Intervention: 2/55 (3.6 %) Reason: did not undergo surgical resection
Control: 4/61 (6.6%) Reasons: did not undergo surgical resection
Incomplete outcome data: Intervention: 2/55 (3.6 %) Reason: did not undergo surgical resection
Control: 4/61 (6.6%) Reasons: did not undergo surgical resection
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Need for blood transfusion (overall number of patients transfused), n (%): I: 10/55 (10.9%) C: 14/61 (23%) No significant difference between groups (p=0.470)
Need for blood transfusion (number of patients transfused on day of surgery), n (%): I: 6/55 (10.9%) C: 6/61 (9.8%) No significant difference between groups (p=0.894)
Haemoglobin level at surgery, mean g/dl (95%CI): I: 11.9 (11.5 to 12.3) C: 11.0 (10.6 to 11.4) Significant difference between groups (p=0.002)
Haemoglobin level, median difference (IQR) from recruitment to surgery: I: 1.55 g/dl (0.93 to 2.58) C: 0.50 g/dl (-0.13 to 1.33) Significant difference between groups (p<0.001)
Patient burden (need for supplements postoperatively), n (%): I: 4/51 (7.8%) C: 30/57 (52.6%) Significant differences between groups (p<0.001)
Postoperative length of hospital stay, median days (IQR): I: 6 (5-10) C: 6 (4-9) No significant differences between groups (p=0.95)
Mortality (whole follow-up), n (%): I: 5/51 (9.8%) C: 4/57 (7%) No significant differences between groups (p=0.872)
90-day mortality, n (%): I: 3/51 (5.9%) C: 2/57 (3.5%) No significant differences between groups (p=0.906)
Complications: There was no difference between groups for severity (p.995) or complication rate (p=0.305). There was no difference between groups for infective complication grade (p=0.083) or rate (p=0.091). However, number of events / grades / rates were not reported. |
Protocol deviations in control group (n=11) and in the intervention group (n=4). |
Edwards 2009 |
Type of study: RCT
Setting and country: Hospital, UK
Funding and conflicts of interest: Not reported |
Inclusion criteria: Scheduled to undergo resection for suspected colorectal cancer.
Exclusion criteria: <18 years, oral iron supplementation and/or blood transfusion 6 weeks prior of recruitment, date of scheduled surgery within 15 days after recruitment.
N total at baseline: Intervention: 35 Control: 27
Important prognostic factors (based on n=34 and n=26)2: Median age: I: 67 C: 70
Sex (M/F): I: 22/12 C: 17/9
NSAID / antiplatelet / anticoagulant use, n (%): I: 13/34 (38.2%) C: 9/26 (34.6%)
Groups comparable at baseline? Yes (based on the few baseline variables)
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Two infusions of 300mg iron sucrose in 250ml saline (0.9%), provided as 15ml ferric hydroxide with sucrose in a 2% solution. Therefore the total dose was 600mg iron sucrose.
A test dose of 5ml was given and when the patient remained stable, the remainder was infused over a period of 1 hour.
The minimum time between infusions was 24 hours and were completed within a minimum of 14 days before surgery.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Two infusions of 250ml saline (0.9%).
A test dose of 5ml was given and when the patient remained stable, the remainder was infused over a period of 1 hour.
The minimum time between infusions was 24 hours and were completed within a minimum of 14 days before surgery. |
Length of follow-up: Until discharge (not specified, median time not reported)
Loss-to-follow-up: Intervention: 2/27 (7.4%) Reasons: unsuitable for surgery (n=1), did not attend second infusion (n=1)
Control: 2/35 (5.7%) Reasons: unsuitable for surgery (n=1), did not attend second infusion (n=1)
Incomplete outcome data: Intervention: 2/27 (7.4%) Reasons: unsuitable for surgery (n=1), did not attend second infusion (n=1)
Control: 2/35 (5.7%) Reasons: unsuitable for surgery (n=1), did not attend second infusion (n=1)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Haemoglobin level (between recruitment and surgery), mean difference g/dl (95%CI): I: -0.19 (-0.74 to 0.36) C: -0.50 (-1.00 to -0.01) No significant differences between groups (p=0.273).
Haemoglobin level (before surgery) mean g/dl (95%CI): I: 13.4 (12.5 to 14.3) C: 13.6 (12.6 to 14.6) No significant differences between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (1 day postoperatively), mean g/dl (95%CI): I: 11.2 (10.4 to 12.0) C: 11.3 (10.7 to 12.0) No significant differences between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (at discharge), mean g/dl (95%CI): I: 11.2 (10.4 to 12.1) C: 11.7 (10.9 to 12.5) No significant differences between groups (p-value not reported)
Length of hospital stay, median days: I: 10 days C: 8 days No significant differences between groups (p=0.273)
Need for blood transfusion, n (%): I: 2/34 (5.9%%) C: 5/26 (19.2%) No significant differences between groups (p=0.335). |
|
Lidder 2007 |
Type of study: RCT
Setting and country: Hospital, UK
Funding and conflicts of interest: Not reported |
Inclusion criteria: All patients fit for surgery
Exclusion criteria: Not described.
N total at baseline: Intervention: 24 Control:25
Important prognostic factors2: age: I: 69 (47-89) C: 72 (57-80)
Sex (M/F): I: 14/8 C: 14/9
Anaemic patients, n (%): I: 6/24 (25%) C: 14/25 (56%)
Groups comparable at baseline? No, more anaemic patients in control group at baseline. |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Three times per day: oral ferrous sulphate 200mg until surgery. |
Describe control (treatment/procedure/test):
Standard clinical management. |
Length of follow-up: Until discharge (length of period not reported)
Loss-to-follow-up: Intervention: 1/24 (4.2%) Reasons: unsuitable for surgery
Control: 3/25 (12%) Reasons: unsuitable for resection
Incomplete outcome data: Unclear, besides the reported loss to follow-up.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Haemoglobin level (at admission after surgery), mean g/dl (SD): I: 13.1 (2.0) C: 11.8 (2.0) Significant differences between groups (mean difference: 1.3, 95%CI: 0.06-2.51, p=0.04). However, the control group had more anaemic patients from baseline (25% versus 56%). Need for allogeneic transfusion, n (%): I: 6/23 (26.1%) C: 13/22 (59.1%) Significant difference between groups (p=0.047). However, the control group had more anaemic patients from baseline (25% versus 56%).
SUBGROUP ANALYSES (anaemic participants, n=9 in each group)
Haemoglobin level (at recruitment), mean g/dl (95% CI): I: 11.7 (10.6-12.7) C: 11.8 (10.2-13.5) No significant difference between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (before surgery), mean g/dl (95% CI): I: 11.2 (9.7-12.6) C: 11.9 (9.9-14) No significant difference between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (1 day postoperatively), mean g/dl (95% CI): I: 9.6 (8.9-10.4) C: 10.7 (9.8-11.6) No significant difference between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (at discharge), mean g/dl (95% CI): I: 10.2 (8.4-12.1) C: 11.3 (10.4-12.2) No significant difference between groups (p-value not reported)
Haemoglobin level (from recruitment to preoperative value), mean change g/dl (95% CI): I: -0.46 (-0.79 to -0.12) C: -0.11 (-0.63 to 0.41) No significant difference between groups (p=0.223) |
The authors did not define the standard clinical care.
Length of hospital stay was not reported, although this was stated in the methods. |
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
Keeler 2019 |
Randomization in 1:1 ratio via a web-based system (variable block randomization) stratified by sex and age. |
Unlikely
Reason: the web-based system was designed, set-up, and run by an independent unit of the University of Nothingham. |
Likely
Reason: the nature of the intervention and control procedures prevent blinding. Authors describe the trial as open-label (see abstract). |
Likely
Reason: the nature of the intervention and control procedures prevent blinding. Authors describe the trial as open-label (see abstract). |
Likely
Reason: Authors describe the trial as open-label. |
Likely
Reason: Quality of life outcomes were not compared between groups for the EQ5D5I (all sub scales and time points) and the FACT-An (all subscales for time points ‘at recruitment’ and ‘on the day of surgery’. For the time point ‘out patient follow-up’ the subscales physical well-being, and social / family well-being were not reported). |
Unlikely (for reported outcomes between recruitment and surgery)
Reason: dropout is small and reason for dropout is similar in both groups. |
Unlikely
Reason: authors There is no indication that participants switched between groups. There were protocol deviations in 5/55 (9.1%) patients who received oral iron |
Unclear (for reported outcomes between surgery and outpatient visit)
Reason: drop-out was not similar between the groups (20% versus 11.5%). Although the reasons were similar and participants moving out of the area is considered random. It is unclear how this affected the reported outcome. |
||||||||
Keeler 2017 |
Randomization in 1:1 ratio via a web-based system (variable block randomization) stratified by sex and age. |
Unlikely
Reason: the web-based system was designed, set-up, and run by an independent unit of the University of Nothingham. |
Likely
Reason: the nature of the intervention and control procedures prevent blinding. Authors describe the trial as open-label. |
Likely
Reason: the nature of the intervention and control procedures prevent blinding. Authors describe the trial as open-label. |
Likely
Reason: Authors describe the trial as open-label. |
Unlikely
Reason: outcomes in the protocol are reported in the manuscript, albeit minimally for some outcomes. |
Unlikely
Reason: dropout is small and reason for dropout is similar in both groups. |
Unlikely
Reason: authors state that ITT was followed. There is no indication that participants switched between groups. There were protocol deviations, however those participants were analysed. |
Edwards 2009 |
Block randomization based on a computer-generated sequence provided by a support unit. Randomization was stratified by prerecruitment haemoglobin status. |
Unlikely
Reason: allocation codes were concealed in opaque envelopes and stored in a locked room in a remote research unit. |
Unlikely
Reason: The drug-giving set was concealed by an opaque sheath for the patients |
Unlikely
Reason: Although the drug-administering investigator was not blinded, the clinicians involved in the perioperative care were blinded. Therefore it is presumable that the drug-administering investigator was not involved in the care giving, other than administering the drugs. |
Unlikely
Reason: clinicians involved in the perioperative care were presumably the outcome assessors and were blinded, so was the chief investigator. |
Unclear
Reason: the authors did not define ‘adverse perioperative events’ and may or may not have addressed this outcome in the results, depending of the definition. |
Unlikely
Reason: Loss to follow-up is small and for similar reasons in both groups. |
Unlikely
Reason: Authors did not state that they followed ITT, although there are no indications that there were protocol deviations (other than n=2 participants did not show up for a second infusion) or that participants switched between groups. |
Lidder 2007 |
Participants were randomized by phone to a distant centre |
Unclear
Reason: allocation concealment procedures were not described. |
Likely
Reason: oral iron intake causes a dark stool, which is noticeable by patients |
Unclear
Reason: It was stated that the clinical team was blinded, although no blinding procedures were described and it was unclear how participants had access to oral iron supplements (and whether this was through the clinical team) |
Unclear
Reason: Although the clinical team may have been blinded, it is not stated that the data collector (even though not involved in the clinical care) was blinded for treatment |
Likely
Reason: Length of hospital stay was not reported as an outcome, eventhough this was stated in the methods. |
Unlikely
Reason: small drop-out and for similar reasons in both groups. |
Unlikely
Reason: Authors did not state that they followed ITT, although there are no indications that there were protocol deviations or that participants switched between groups. |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (ijzersuppletie)
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
Hallet 2014 |
De twee geïncludeerde RCTs zitten ook in Borstlap 2015 (SR) |
Regan 2017 |
Narratieve review over 1 jaar |
Wilson 2017 |
Voldoet niet aan PICO |
Borstlap 2015 (RCT) |
Study protocol, standard care is in dit geval oral iron supplementation |
Caenga 2018 |
Voldoet niet aan PICO |
Cvetkovic 2018 |
Voldoet niet aan PICO |
Ozben 2017 |
Voldoet niet aan PICO |
Wilson 2018 |
Observationele studie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-12-2020
Laatst geautoriseerd : 01-12-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding).
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het beschrijven van het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom: gestandaardiseerd en op hun wensen afgestemd in alle fasen van de ziekte.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
De huidige samenstelling van de werkgroep
- Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
- C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
- Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
- Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
- Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
- Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
- Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
- Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
- Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
- Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
- Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
- Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
- Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
- Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
- Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Voormalig betrokken werkgroepleden
- Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
- Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
- Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis
|
Gastrointestinaal en oncologisch chirurg |
Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)
Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)
Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)
Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)
Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)
Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald) |
PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.
Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.
PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.
PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.
|
Geen actie ondernomen.
Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).
Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen
|
Gastrointestinaal en oncologisch chirurg |
Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald) |
PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).
Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW) (Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)
Locale PI TESAR study
Locale PI StarTrec study
Locale PI FIT trial |
Geen actie ondernomen.
Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt
|
Medisch oncoloog |
Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).
Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald). |
Lid raad van advies SPKS
Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.
Adviseur Nordic Pharma. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
Dr. M.E. (Marije) Hamaker
|
Klinisch geriater |
Geen |
Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)
Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen |
Geen actie ondernomen. |
Dr. L. (Leon) Moons
|
MDL-arts |
Consultant voor Boston Scientific (consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn) |
Voorzitter van T1 CRC werkgroep.
PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.
PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.
PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen
|
Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC |
Voorzitter wetenschapscommissie NVRO
Redactielid leerboek Oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven
|
Radiotherapeut |
Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal
|
Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB |
Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)
Lid adviesraad KWF (onbetaald)
Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)
Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald) |
Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro) |
Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen. |
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson
|
Patholoog |
Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)
Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)
Tot en met 2017: Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald). |
Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial. |
Geen actie ondernomen. |
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan
|
Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije |
Internist-oncoloog |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. Martijn Meijerink
|
Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc |
Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.
Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.
Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.
Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald |
Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.
Research grants: Collision Trial (Medtronic) Diverse trials (Angiodynamics B.V.)
|
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
Dr. Marianne de Vries
|
Radioloog Erasmus MC Rotterdam |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. Monique Maas |
Radioloog |
Redactielid blad IMAGO (onkostenvergoeding) |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. Derk Jan de Groot
|
Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen. |
Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut) |
Geen actie ondernomen. |
C.M.J. (Christel) Gielen MSc.
|
Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC |
Geen. |
Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker). |
Geen actie ondernomen. |
S. Dokter (Simone) MSc. |
Verpleegkundig specialist MDL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra
|
Nucleair geneeskundige |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef
|
Oncologisch chirurg |
Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).
Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).
Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).
Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).
Nederlands TNM comite (onbetaald).
Adviesraad IKNL (onbetaald).
Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).
Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).
Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald). |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets
|
Chirurg / Afdelingshoofd AVL |
Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie) |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK. In verbrand met de zeer verslechterde gezondheidstoestand en het overlijden van mw A. van Heijst wordt vanaf maart 2020 feedback vanuit het patiëntperspectief gegeven door dr. L. Meerman en mw. M. v.d. Bosch-Scholts.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk* |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014
De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Indicatorontwikkeling
Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.