Terug naar zoekresultaten

Colorectaal carcinoom (CRC)

Volgen
Initiatief: NVVH Aantal modules: 79
Download richtlijn

Lymfeklieren

Beoordeeld: 27-06-2023

Uitgangsvraag

Hoe wordt de lymfeklierstatus in colorectale resectiepreparaten onderzocht, vastgelegd en geïnterpreteerd?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder en met voorbehandeling?
  2. Is het noodzakelijk om bij 11 of minder gevonden regionale lymfeklieren opnieuw het preparaat te onderzoeken?
  3. Wat zijn de algemene regels over het onderscheid tussen regionale en extra regionale lymfeklieren en wat is de invloed op pN-status?
  4. Worden lateraal gelegen extramesorectale lymfeklieren in het bekken (laterale pelviene lymfeklieren) als regionale of extra regionale lymfeklieren geclassificeerd?
  5. Moeten alle vindbare regionale lymfeklieren worden onderzocht of kan gestopt worden met zoeken naar lymfeklieren bij bepaald aantal of uitsluitend in de directe omgeving van de tumor?
  6. Kan de helft of een deel van een gevonden regionale lymfeklier worden ingesloten in plaats van deze geheel in te sluiten?
  7. Wordt het voorbehandelen van darmresectiepreparaten met specifieke lymfeklieronthullende oplossingen geadviseerd om meer regionale lymfeklieren te vinden?
  8. Hoe wordt naar regionale lymfeklieren gezocht bij synchrone tumoren?
  9. Wat zijn de definities van macrometastasen, micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen en wat is de impact op pN-status?
  10. Worden tumor deposits meegeteld als positieve lymfeklieren?
  11. Hoe worden regionale lymfeklieren met uitsluitend acellulair slijm zonder en bij status na neoadjuvante behandeling geclassificeerd?
  12. Hoe worden lymfeklieren met directe tumorgroei vanuit de primaire tumor geclassificeerd?
  13. Wordt het gebruik van immuunhistochemie of diepere doorsnijdingen voor het vaststellen van pN-status geadviseerd?

Aanbeveling

Aantal lymfeklieren en macroscopie

 

Zoek naar alle regionale lymfeklieren in resectiepreparaten met daarin een (litteken van) primaire tumor, en streef daarbij naar minimaal twaalf, ongeacht voorbehandeling.

 

Overweeg om opnieuw naar lymfeklieren te zoeken mochten er in het eerste onderzoek minder dan twaalf tumor-negatieve klieren gevonden zijn.

 

Sluit alle niet evident positieve lymfeklieren compleet in.

 

Gebruik niet routinematig specifieke lymfeklieronthullende oplossingen.

 

Zoek indien mogelijk bij synchrone tumoren voor elke tumor apart naar de bijbehorende lymfeklieren.

 

Optimaliseer op laboratoriumniveau het proces van zoeken naar lymfeklieren door terugkoppeling van beschikbare kwaliteitsparameters  (mediaan aantal gevonden lymfeklieren, percentage casuïstiek met twaalf of meer gevonden lymfeklieren; separaat voor colon en rectum).

 

Regionale versus extraregionale lymfeklieren

 

Gebruik TNM-definities met betrekking tot regionale en extraregionale lymfeklieren.

 

Laterale pelviene lymfeklieren bij rectumcarcinoom: Beschouw in overeenstemming met het TNM-systeem de iliaca interna lymfeklieren als regionaal en de iliaca externa en iliaca communis lymfeklieren als extraregionaal. Beschouw de obturator lymfeklieren, die niet specifiek in het TNM genoemd worden, als regionale lymfeklieren.

 

Microscopie

 

Gebruik TNM-definities voor geïsoleerde tumorcellen, micrometastasen en macrometastasen en tel lymfeklieren met uitsluitend geïsoleerde tumorcellen niet mee als positief, ongeacht of voorbehandeling wel of niet gegeven werd. Tel lymfeklieren met micrometastasen mee als positieve lymfeklieren.

 

Vermeld tumor deposits apart en classificeer ze onder N-categorie volgens de geldende editie van TNM.

 

Beschouw lymfeklieren met acellulair slijm als positief wanneer er geen neoadjuvante therapie werd gegeven, en beschouw deze als negatief na neoadjuvante therapie.

 

Beschouw lymfeklieren met directe tumoringroei vanuit de primaire tumor als positief.

 

Gebruik immunohistochemie of diepere doorsnijdingen niet als routinematige werkwijze voor microscopisch onderzoek van regionale lymfeklieren.

Overwegingen

Aantallen lymfeklieren

PICO 1 Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder en met voorbehandeling?

Er is een relatie tussen het aantal onderzochte lymfeklieren en de prognose van de patiënt. Er zijn echter een groot aantal factoren die mede het aantal onderzochte lymfeklieren bepalen. Bepaalde eigenschappen van de patiënt (BMI, leeftijd, geslacht, immuunrespons), eigenschappen van de tumor (grootte, pT-stadium, differentiatiegraad, ontstekingsreactie, lokalisatie), chirurgische karakteristieken (kwaliteit en uitgebreidheid van de resectie, ervaring van chirurg, operatietechniek), pathologiefactoren (inspanning/tijdsinvestering, toewijding, fixatietijd, zoektechniek), instituut-karakteristieken (caseload, type ziekenhuis) en neoadjuvante therapie spelen hierbij een rol (Veen, 2013; Willaert, 2013; Märkl, 2015). De gevonden correlatie tussen hoger aantal onderzochte lymfeklieren en betere overleving heeft dus geen eenvoudige verklaring en is niet causaal, dat wil zeggen daar spelen vele confounders mee.

 

In het TNM-systeem wordt sinds de 5e editie in 1997 (UICC TNM 5e editie) het advies van minimum twaalf lymfeklieren voor het adequaat vaststellen van het pN-stadium gehanteerd. Dit werd door TNM naar voren gebracht als een streefnorm en geen eis (Sobin, 2001) alhoewel het advies daarna vaak in sommige richtlijnen (Nelson, 2001) en in de praktijk als een eis werd beschouwd. De keuze van dit getal was arbitrair, achteraf onderbouwd door literatuur (voornamelijk bij geen voorbehandeling) maar zonder harde criteria.

Er wordt in de literatuur op twee manieren onderzoek naar het minimumaantal gevonden lymfeklieren verricht, dat wil zeggen door (1) het aantal gevonden lymfeklieren te correleren met frequentie van positieve lymfeklieren en (2) door het aantal gevonden lymfeklieren te correleren met overleving. Zoals boven genoemd hebben vele confounders invloed op de gevonden correlatie tussen hoger aantal onderzochte lymfeklieren en overleving. Daarom zijn studies, waar het aantal gevonden lymfeklieren met de frequentie van positieve lymfeklieren gecorreleerd worden, iets meer eenduidig te interpreteren. Bij deze type studies ontstaat wel de vraag of tumorpositieve lymfeklieren gemiddeld groter zijn en kunnen daardoor makkelijker worden gevonden? Daarmee zou de diameter van tumorpositieve lymfeklieren een confounding factor zijn. Studies laten echter zien dat het verschil in diameter tussen negatieve en positieve lymfeklieren beperkt is (Mönig, 1999: 3,9 versus5,9 mm, p<0,0001; Cserni, 2002: 4,3 versus 4,7 mm, p<0,01; Märkl, 2012: bijna identieke diameter-distributie). Volgens Märkl (2012) komen ongeveer 50% van alle lymfekliermetastasen in lymfeklieren met diameter van 1 tot 5 mm. Aan de andere kant, de grootste tumorpositieve lymfeklier per casus is meestal groter dan 5 mm. Märkl (2012) schatte dat met name tumorpositieve lymfeklieren met diameter van < 5 mm gemist kunnen worden. Verder kwam naar voren in de studie van Märkl (2012) dat minuscule lymfeklieren (< 1 mm) slechts in zeer beperkte mate metastase bevatten en kunnen als beperkt relevant worden beschouwd. Zie ook overwegingen bij PICO 13.

 

Zonder voorbehandeling

In meerdere studies naar colorectaal carcinoom zonder neoadjvuante behandeling is getoond dat het aantal onderzochte lymfeklieren correleert met overleving (Chang, 2007; Märkl, 2015; Lykke, 2019; Wu, 2021). De correlatie tussen het aantal onderzochte lymfeklieren en percentage van positieve lymfeklieren bij coloncarcinoom (pN0 versus pN1-2) is in een aantal populatiestudies onderzocht. In deze studies (Maurel, 1998; Kelder, 2009; Baxter, 2010; Lykke, 2020) werd meestal saturatie in de frequentie van positieve lymfeklieren vanaf 12 onderzochte lymfeklieren aangetoond (zie details onder “Samenvatting van nationale data en populatiestudies”).

 

Met (chemo)radiatie als voorbehandeling

In meerdere studies is aangetoond dat door neoadjuvante behandeling bij rectumcarcinoom minder lymfeklieren gevonden worden (Mechera, 2019). De trends die in grote studies beschreven worden komen meestal overeen met de situatie waarbij geen neoadjuvante therapie is gegeven: een hoger aantal lymfeklieren is geassocieerd met een betere prognose van de patiënt (Gill, 2015; Hall, 2015; Han, 2016; Xu, 2016; Cox, 2017; Lee, 2018; Wang, 2019; Tan, 2020; Yeo, 2020; Lin, 2021). In andere studies wordt dit echter niet ondersteund (Degiuli, 2018; Wang, 2019; Detering, 2021). Het is de vraag of er sprake is van een directe causale relatie.

 

De correlatie tussen het aantal onderzochte lymfeklieren en percentage van positieve lymfeklieren bij neoadjuvant behandeld rectumcarcinoom (ypN0 versus ypN1-2) is in een beperkt aantal studies onderzocht (Gao, 2018; Lykke, 2015; Bhangu,2014). In deze drie studies kwam een minimum van 10, 12 en 16 onderzochte lymfeklieren naar voren (zie details onder “Samenvatting van nationale data en populatiestudies”).

 

Samenvatting voor PICO 1

In de Nederlandse CRC-richtlijn van 2014 was het nagestreefde minimumaantal onderzochte lymfeklieren 10, waarbij gekozen is voor het destijds laagste internationale advies (in relatie met de hoog-risico stadium II definitie). Mede gezien het lage mediane aantal lymfeklieren in de dagelijkse praktijk destijds, was dit een verstandig besluit. Anno 2022 ontstond de vraag of we dit minimumaantal niet moesten aanpassen aan de huidige internationale richtlijnen? Om dit te beantwoorden zijn er meerdere factoren die meewegen:

  • Internationale richtlijnen, inclusief het TNM-systeem, adviseren om te streven naar een minimum van twaalf lymfeklieren.
  • De kans op het vinden van positieve lymfeklier(en) per aantal onderzochte lymfeklieren, zonder of met voorbehandeling.
  • Op basis van de praktijk lijkt neoadjuvante chemotherapie of immuuntherapie geen effect op het aantal onderzochte lymfeklieren te hebben.
  • Praktisch gezien is er een voorkeur voor één streef-minimumaantal voor zowel colon als rectum, ongeacht van wel/geen en type voorbehandeling, voor de dagelijkse praktijk.
  • Het belang van minimum 10 versus 12 onderzochte lymfeklieren bij rectumcarcinoom bij status na neoadjuvante chemoradiotherapie is niet duidelijk.
  • De lymfeklierstatus bij rectumcarcinoom heeft geen impact op keuze van nabehandeling maar is wel prognostisch en belangrijk voor correlatie met beeldvorming waarop keuze van voorbehandeling wordt gebaseerd.
  • Het lymfeklierenaantal bij stadium II coloncarcinoom wordt niet meer als criterium voor adjuvante chemotherapie gehanteerd.
  • Het aantal onderzochte lymfeklieren in Nederland ligt hoger dan tijde van de vorige richtlijn waarbij twaalf of meer lymfeklieren bij het merendeel van de gevallen worden gevonden, zowel bij colon als rectum (zie PALGA-data onder rubriek “Samenvatting van nationale data en populatiestudies”).

Mede gezien het bovenstaande wordt gestreefd naar een minimum aantal van twaalf onderzochte lymfeklieren, ongeacht of voorbehandeling wel of niet gegeven werd. Verder is het van belang dat laboratoria inzicht in eigen werkwijze hebben, dat wil zeggen hoe vaak het streefgetal gehaald wordt, om processen rondom het zoeken naar lymfeklieren te optimaliseren.

 

PICO 2 Is het noodzakelijk om bij 11 of minder gevonden regionale lymfeklieren opnieuw het preparaat te onderzoeken?

In een beperkt aantal onderzoeken is de bijdrage van “second look”, “re-examination” of “resampling” zonder lymfeklieronthullende oplossingen bij 11 of minder gevonden negatieve lymfeklieren in de eerste ronde op pN-status onderzocht. In deze studies is aangetoond dat het opnieuw zoeken resulteert in upstaging van N0 naar N+ in 4-13% van de gevallen (Greco, 2006; Fan, 2011; Lisovsky, 2017; Hamza, 2018; Tran, 2020). Deze onderzoeken geven aan dat opnieuw onderzoeken wel relevant kan zijn, met name wanneer de methode die bij de eerste ronde van zoeken gebruikt werd structureel suboptimaal is, bijvoorbeeld door weinig tijdsinvestering, onervarenheid, laag gemiddeld aantal gevonden lymfeklieren als basis, et cetera (Märkl, 2015).

 

In de praktijk kan het opnieuw zoeken naar lymfeklieren al in de uitsnijkamer als standaardprocedure worden ingebouwd; als het na de eerste ronde van zoeken al duidelijk is dat het aantal minder dan twaalf is, dan kan meteen door een tweede medewerker naar lymfeklieren worden gezocht. Soms wordt dit echter pas na microscopisch onderzoek duidelijk.

 

Regionale versus extraregionale lymfeklieren

PICO 3 Wat zijn de algemene regels over het onderscheid tussen regionale en extraregionale lymfeklieren en wat is de invloed op pN-status?

Over dit onderwerp zijn er enkele principes die in het TNM-systeem aanbevolen worden. Zie hiervoor “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten”.

 

PICO 4 Worden lateraal gelegen extramesorectale lymfeklieren in het bekken (laterale pelviene lymfeklieren) als regionale of extraregionale lymfeklieren (respectievelijk N of M categorie) geclassificeerd?

In de praktijk zijn er regelmatig vragen over de classificatie van metastasen in laterale pelviene lymfeklieren, dat wil zeggen obturator, iliaca interna, iliaca externa en iliaca communis (Yahya, 2018; Ogawa, 2021). Dit heeft onder andere te maken met dat in westerse richtlijnen er onvoldoende aandacht voor dit onderwerp is geweest (Sluckin, 2021). In het TNM-systeem is er geen uitspraak over de classificatie van obturator lymfeklieren. Verder is er een discrepantie tussen de Japanse richtlijn, waarbij iliaca externa en communis lymfeklieren als regionaal worden beschouwd, terwijl deze lymfeklieren in het TNM-systeem worden gezien als extraregionaal (Otero de Pablos, 2020). In de Nederlandse praktijk worden ook niet alle laterale pelviene lymfeklieren als extraregionaal gezien (Sluckin, 2021). Uit internationale studie van het Lateral Node Study Consortium (Ogura, 2019) is naar voren gekomen dat de prognostische betekenis (recidief lokaal, lateraal lokaal en op afstand) van metastasen in obturator lymfeklieren vergelijkbaar is met metastasen in iliaca interna lymfeklieren. In dezelfde studie was de kans op afstandsmetastasen na metastasen in iliaca externa lymfeklieren groter. Alhoewel er beperkt onderzoek op dit gebied bestaat suggereren deze data dat obturator lymfeklieren bij het rectumcarcinoom beter als regionaal (zoals iliaca interna lymfeklieren) dan extraregionaal kunnen worden beschouwd. Zie ook module 2.4 Locoregionale stadiering rectumcarcinoom waar dit ook wordt behandeld.

 

Macroscopie

PICO 5 Moeten alle vindbare regionale lymfeklieren worden onderzocht of kan gestopt worden met zoeken naar lymfeklieren bij bepaald aantal of uitsluitend in de directe omgeving van de tumor?

In de verschillende richtlijnen wordt benadrukt dat het niet de bedoeling is te stoppen met zoeken naar lymfeklieren wanneer het minimumaantal is bereikt (zie “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten”).

De grootste kans op het vinden van positieve lymfeklieren is in epi-/peri-/paracolische lymfeklieren (D1 klieren) nabij de primaire tumor maar positieve klieren worden ook in D2-D3 lymfeklieren (intermediair tot apicaal ter hoogte van onderbinding) gevonden alsook in D1 klieren tot 5 tot 10 cm afstand proximaal en distaal van de primaire tumor (Bertelsen, 2016; Cserni, 2001; Grinnel, 1966; Hashiguchi, 2011; Langman, 2015; Lisovski, 2017; Pusztaszeri, 2008).

 

PICO 6 Kan de helft of een deel van een gevonden regionale lymfeklier worden ingesloten in plaats van deze geheel in te sluiten?

Er ontbreekt onderzoek over dit onderwerp. Gezien het belang van exacte pN-stadiering met betrekking tot prognose en adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd om lymfeklieren geheel in te sluiten, om geen kleine metastasen te missen. Dit advies is in overeenstemming met een stellig advies hieromtrent in de richtlijn van de College of American Pathologists van 2020 (Lawrence, 2020).

 

PICO 7 Wordt het voorbehandelen van darmresectiepreparaten met specifieke lymfeklieronthullende oplossingen geadviseerd om meer regionale lymfeklieren te vinden?

In een reviewpaper van 2014 (Horne, 2014) werd literatuur over verschillende lymfeklieronthullende oplossingen bij colorectaal carcinoom samengevat (zie ook rubriek “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”). De conclusie was dat er onvoldoende aanwijzingen zijn om het gebruik van lymfeklieronthullende oplossingen als standaard in alle laboratoria te adviseren. Wat hier ook meeweegt is dat bij standaard verwerking van hoge kwaliteit meestal ruim voldoende aantal lymfeklieren worden geleverd. In die context is de bijdrage van lymfeklieronthullende oplossingen niet duidelijk.

 

Onderzoek heeft laten zien dat factoren die aan een standaard hoge kwaliteit bijdragen onder andere goede fixatie (over 2 nachten), kennis, ervaring en voldoende tijdsinvestering zijn. (Crucitti, 1992; Poller, 2000; Horne, 2016). Omdat de literatuur en behandeling van colorectaal carcinoom vooral gebaseerd is op standaard verwerking, dat wil zeggen zonder specifieke lymfeklieronthullende oplossingen, wordt het toepassen van deze techniek als optioneel beschouwd.

 

PICO 8 Hoe wordt naar lymfeklieren gezocht bij synchrone tumoren?

Synchrone tumoren komen voor in 2 scenario´s; (a) binnen hetzelfde preparaat, (b) in separate preparaten. De voorkeur gaat uit naar het apart onderzoeken en vermelden van de lymfeklierstatus per tumor. Wanneer er zich twee tumoren in een preparaat bevinden, kan soms een arbitraire splitsing worden gemaakt. Als de tumoren zich in separate preparaten bevinden is het zoeken naar lymfeklieren separaat eenvoudiger en vanzelfsprekend. Bij tumoren met een verschillend histologisch subtype wordt het onderscheid uiteraard naar subtype gemaakt.

 

Microscopie

PICO 9 wat zijn de definities van macrometastasen, micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen en wat is de impact op pN-status?

Zie “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten”. Voor overeenkomst met internationale data worden de definities van UICC/TNM in deze richtlijn overgenomen.

 

PICO 10 Worden tumor deposits meegeteld als positieve lymfeklieren?

Tumor deposits worden volgens de TNM-8 apart vermeld en niet samen met positieve lymfeklieren meegeteld. Dit heeft de volgende redenen: (1) tumor deposits hebben een ander biologisch betekenis dan lymfekliermetastasen; (2) tumor deposits zijn geassocieerd met slechte prognose onafhankelijk van lymfeklierstatus (Lord, 2021). In de gestandaardiseerde verslaglegging van PALGA worden tumor deposits apart vermeld.

 

PICO 11 Hoe worden regionale lymfeklieren met uitsluitend acellulair slijm zonder en na neoadjuvante behandeling geclassificeerd?

Na neoadjuvante behandeling is de consensus dat lymfeklieren waarin slijm zonder tumorcellen (acellulair sljm) wordt aangetroffen worden beschouwd als negatief (UICC: Brierley, 2016; TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019).

 

Acellulair slijm komt zeer sporadisch voor zonder dat er neoadjuvante behandeling gegeven is, met name bij MMR deficiënte tumoren. In een USCAP abstract van 2018 werd twaalf gevallen beschreven (Lapinski, 2018). In een correspondentie van 2016 worden er twee gevallen beschreven (Foong, 2016). Dit onderwerp wordt ook kort besproken in een paar papers die gaan over problemen in stadiering van colorectaal carcinoom (Yantiss, 2017; Karamchandani, 2020). Door UICC (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) worden deze lymfeklieren met acellulair slijm maar zonder neoadjuvante voorbehandeling arbitrair als positief beschouwd. Dat is in overeenstemming met de aanwezigheid van acellulair slijm bij primaire colorectale tumoren zonder neoadjuvante behandeling bij het bepalen van pT-stadium en status van snijvlakken. Alhoewel er data over dit zeldzame scenario ontbreekt wordt het advies van UICC ten behoeve van uniformiteit in deze richtlijn overgenomen.

 

PICO 12 Hoe worden lymfeklieren met directe tumoringroei vanuit de primaire tumor geclassificeerd?

Zie “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten”. De benadering van UICC in het TNM-systeem hieromtrent (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) is arbitrair en voor colorectaal carcinoom is geen literatuur te vinden. Voor uniformiteit en reproduceerbaarheid wordt het advies van het TNM-systeem in deze richtlijn overgenomen.

 

PICO 13 Wordt het gebruik van immunohistochemie of diepere doorsnijdingen geadviseerd?

Er zijn een aantal onderzoeken die laten zien dat bij diepere doorsnijdingen, vaak met additionele immunohistochemie, meer lymfekliermetastasen worden gevonden (Sasaki, 1997; van Wyk, 2000; Yasuda, 2001; Palma, 2003; Rosenberg, 2004; Verrill, 2004; Messerini, 2006; Stojadinovic, 2007; Park, 2008; Bilchik, 2010; Hata, 2011; Märkl, 2013; Sloothaak, 2017). In deze studies betreft het micrometastasen, die in 0,5% tot 34% (median 4%) van voormalige stadium I en/of II colorectaal carcinomen worden gevonden. Occulte macrometastasen worden in deze studies beperkt vermeld en kunnen dus als weinig voorkomend worden beschouwd. Upstaging van N1 naar N2 is ook aangetoond bij 3% van stadium III tumoren (Verrill, 2004). Wegens grote variatie in methodiek in deze studies, die ook vaak kleinschalig en meestal retrospectief zijn, is het lastig om eenduidige conclusies te trekken. In richtlijnen worden daarom diepere doorsnijdingen en extra immunohistochemische kleuringen beschouwd als niet nodig om lymfeklierstatus vast te stellen (zie “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten“). Voor uniformiteit en reproduceerbaarheid wordt het advies van het TNM-systeem in deze richtlijn overgenomen. Hier weegt ook mee dat de literatuur en behandeling van colorectaal carcinoom vooral gebaseerd is op standaard verwerking, dat wil zeggen zonder standaard aanvullende immunohistochemie of diepere doorsnijdingen.

Onderbouwing

Lymfeklierstatus is een van de belangrijke componenten van het TNM-systeem en een belangrijke prognostische parameter met therapieconsequenties. Voor adequate bepaling van lymfeklierstatus is het aantal onderzochte lymfeklieren van belang. Er is veel onderzoek gedaan naar het minimale aantal lymfeklieren dat onderzocht dient te worden, maar er is geen definitieve consensus, met name over aantallen na neoadjuvante therapie. Andere discussiepunten in de dagelijkse praktijk zijn de methodes voor identificatie en onderzoek van lymfeklieren, de definities voor positiviteit en extra-regionale klierstations.

 

Lymfekliermetastasen zijn geen noodzakelijke stap voor het vormen van afstandsmetastasen, andere vormen van locoregionale verspreiding zoals peritoneale doorgroei, veneuze invasie en tumor deposits kunnen ook een rol spelen (Hu, 2019; Zhang, 2020). De aanwezigheid van lymfekliermetastasen kan ook gezien worden als een biomarker, onder andere voor potentie tot vorming van afstandsmetastasen, gemiddeld slechter biologisch gedrag en gevorderde ziekte (hoger ziektestadium bij hoger aantal positieve klieren) (Brouwer, 2020).

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

Aantal lymfeklieren

PICO 1a en 1b Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder en met voorbehandeling?

Door UICC (TNM, 8e editie van 2016) wordt een minimum van 12 onderzochte lymfeklieren geadviseerd, ongeacht of er wel of geen voorbehandeling gegeven werd (Brierley, 2016; Wittekind, 2019). Dit arbitrair gekozen getal bestaat in de TNM-literatuur sinds 1997 (UICC TNM 5e editie), onderbouwd door literatuur maar zonder harde criteria. In een verder uitleg over de keuze van dit getal werd benadrukt dat dit niet een eis maar advies betreft (Sobin, 2001). In verschillende internationale (ESMO voor rectumcarcinoom: Glynne-Jones, 2017; ESMO voor coloncarcinoom: Argilés, 2020) en nationale richtlijnen wordt dit advies overgenomen (College of American Pathologists, CAP: Lawrence, 2020; Royal College of Pathologists, RCPath: Loughrey, 2018; International Collaboration on Cancer Reporting, ICCR: Loughrey ,2020; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor coloncarcinoom, 2021; NCCN voor rectumcarcinoom, 2021; Duitsland, 2019; Denemarken: Klarskov, 2016; Zweden, 2021)

 

Minder dan twaalf onderzochte lymfeklieren wordt steeds door de richtlijnen van ESMO (Argilés, 2020) en NCCN (NCCN, 2021) als belangrijke negatieve prognostische marker bij stadium II coloncarcinoom beschouwd maar de consequentie voor wel of niet geven van adjuvante chemotherapie is afhankelijk van de gehanteerde richtlijn (zie hiervoor desbetreffend module in deze richtlijn).

 

PICO 2 Is het noodzakelijk om bij 11 of minder gevonden regionale lymfeklieren opnieuw het preparaat te onderzoeken?

De richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) adviseert het overwegen van opnieuw zoeken naar meer lymfeklieren bij zowel colon- als rectumcarcinoom als er minder dan twaalf lymfeklieren zijn gevonden. In deze richtlijn wordt niet gespecificeerd of dat bij alle gevallen met 11 of minder lymfeklieren zou moeten worden overwogen of vooral bij bepaalde situaties.

 

In de richtlijn van NCCN voor coloncarcinoom uit 2021 wordt het advies van CAP omtrent opnieuw zoeken naar lymfeklieren overgenomen (NCCN, 2021).

 

In de richtlijn van NCCN voor rectumcarcinoom uit 2021 wordt het advies van CAP omtrent opnieuw zoeken naar lymfeklieren overgenomen (NCCN, 2021). Er wordt echter in deze richtlijn ook genoemd dat het aantal gevonden lymfeklieren bij rectumcarcinoom na neoadjuvante behandeling gemiddeld lager is dan bij coloncarcinoom en dat het minimumaantal onderzochte lymfeklieren voor adequate pN-stadiering bij dit scenario onbekend is.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

Regionale versus extra regionale lymfeklieren

PICO 3 Wat zijn de algemene regels over het onderscheid tussen regionale en extra regionale lymfeklieren en wat is de invloed op pN-status?

In het TNM-systeem wordt door UICC (TNM 8e editie: Brierley, 2016) aanbevolen welke lymfeklierstations per darmsegment/anatomische tumorlokalisatie als regionaal beschouwd zouden moeten worden. Lymfekliermetastasen buiten het regionale lymfekliercompartiment, bijvoorbeeld para-aortaal en inguinaal, worden als pM1 beschouwd. Zie hiervoor de TNM 8e editie of TNM Atlas. Enkele andere richtlijnen nemen het advies van TNM over (NCCN, 2021; voor colon; NCCN, 2021 voor rectum; College of American Pathologists: Lawrence, 2020).

 

In het TNM-systeem adviseert UICC (TNM 8e editie: Brierley, 2016; TNM-supplement: Wittekind, 2019) dat wanneer tumorpositieve extra regionale lymfeklieren het gevolg zijn van verspreiding na doorgroei van de primaire tumor in een aangrenzend orgaan deze worden beschouwd als regionaal. Bijvoorbeeld bij een laag rectumcarcinoom met ingroei in de anus worden inguinale klieren beschouwd als regionaal.

 

De richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) adviseert om onderscheid te maken tussen regionale en extra regionale lymfeklieren in grote darmpreparaten.

 

PICO 4 Worden lateraal gelegen extramesorectale lymfeklieren in het bekken (laterale pelviene lymfeklieren) als regionale of extra regionale lymfeklieren (respectievelijk N of M categorie) geclassificeerd?

Laterale pelviene lymfeklieren is een verzamelnaam voor extramesorectale lymfeklieren in de volgende vier anatomische lokalisaties van het bekken: iliaca interna, iliaca externa, obturator en iliaca communis (Yahya, 2018). In het TNM-systeem beveelt UICC (TNM 8e editie: Brierley, 2016) aan dat iliaca interna lymfeklieren als regionale lymfeklieren bij rectumcarcinoom geclassificeerd worden. In het TNM-supplement van 2019 wordt ook genoemd dat iliaca externa klieren als extraregionaal geclassificeerd worden (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019). In de 8e editie van TNM van AJCC staat dat zowel iliaca externa als iliaca communis lymfeklieren als extraregionaal geclassificeerd zullen worden (Amin, 2017). In de richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) worden iliaca externa en iliaca communis lymfeklieren ook als extraregionaal beschouwd. Over de obturator lymfeklieren wordt geen uitspraak in de TNM-literatuur gemaakt.

 

In de 3e editie van de Japanse richtlijn voor colorectaal carcinoom, in 2019 in het Engels uitgegeven, worden lymfekliermetastasen in alle laterale pelviene lymfeklieren als regionaal geclassificeerd (Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum, 2019).

 

Macroscopie

PICO 5: Moeten alle vindbare regionale lymfeklieren worden onderzocht of kan gestopt worden met zoeken naar lymfeklieren bij bepaald aantal of uitsluitend in de directe omgeving van de tumor?

De richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) adviseert het zoeken naar zoveel mogelijk regionale lymfeklieren voor het vaststellen van de pN-status. In de richtlijn van Royal College of Pathologists uit 2018 (Loughrey, 2018) en de Deense richtlijn uit 2016 (Klarskov, 2016) wordt hetzelfde advies gegeven.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

PICO 6 Kan de helft of een deel van een gevonden regionale lymfeklier worden ingesloten in plaats van deze geheel in te sluiten?

De richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) schrijft voor dat regionale lymfeklieren volledig ingesloten moeten worden, dat wil zeggen niet de helft of een deel, tenzij de lymfeklier macroscopisch evident positief is. In de Deense CRC richtlijn van 2016 wordt ook het volledig insluiten van lymfeklieren aanbevolen (Klarskov, 2016).

 

In de richtlijn van Royal College of Pathologists uit 2018 (Loughrey, 2018) wordt de mogelijkheid gegeven om lymfeklieren deels in te sluiten, indien 5 mm of groter - maar indien uitsluitend geïsoleerde tumorcellen worden gevonden moet de rest van de partieel gesampelde klieren alsnog worden ingesloten.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

PICO 7 Wordt het voorbehandelen van darmresectiepreparaten met specifieke lymfeklieronthullende oplossingen geadviseerd om meer regionale lymfeklieren te vinden?

In de richtlijn van Royal College of Pathology van 2018 (Loughrey, 2018) wordt het gebruik van specifieke lymfeklieronthullende oplossingen als optioneel en niet standaard geadviseerd, met name als er gemiddeld relatief weinig lymfeklieren in het laboratorium worden gevonden of bij specifieke casussen. In dezelfde richtlijn wordt het standaard fixeren van colorectale resectiepreparaten over minimum van 2 nachten ter bevordering van lymfeklierdetectie geadviseerd. In de richtlijn van College of American Pathologists (CAP) uit 2020 (Lawrence, 2020) wordt het gebruik van lymfeklieronthullende oplossingen als optioneel gesuggereerd als er minder dan twaalf lymfeklieren worden gevonden.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

PICO 8 Hoe wordt naar lymfeklieren gezocht bij synchrone tumoren?

In de richtlijn van International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) van 2020 (Loughrey, 2020) wordt dit advies gegeven: Als de tumoren zich binnen hetzelfde preparaat bevinden is het wenselijk om lymfeklieren van de regio van iedere tumor separaat te samplen en vermelden. In de richtlijn van ICCR wordt geadviseerd om pN-status separaat per synchrone tumor te vermelden indien gelegen in separate segmenten.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

Microscopie

PICO 9 wat zijn de definities van macrometastasen, micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen en wat is de impact op pN-status?

Door UICC (TNM, 8e editie, Brierley, 2016; TNM-supplement, Wittekind 2019) worden de volgende definities voor geïsoleerde tumorcellen, micrometastasen en macrometastasen gehanteerd. Geïsoleerde tumorcellen (ICT) worden gedefinieerd als solitaire tumorcellen of celclusters van ≤ 0,2 mm, onafhankelijk van de detectiemethode (HE of IHC). Lymfekliermetastasen van > 0,2 mm en ≤ 2,0 mm worden micrometastasen genoemd en lymfekliermetastasen van > 2,0 mm zijn macrometastasen. Zowel micrometastasen als macrometastasen worden als positieve lymfeklieren beschouwd en meegeteld voor pN-stadiering. Bij uitsluitend aanwezigheid van micrometastase(n) kan de pN1-2 status met “(mi)” worden genuanceerd, dat wil zeggen pN1-2(mi). Lymfeklieren met geïsoleerde tumorcellen worden niet meegeteld als positieve lymfeklieren, ook niet bij aanwezigheid van micro- of macrometastasen in andere lymfeklieren. Bij status na neoadjuvante behandeling is dit advies minder goed onderbouwd maar wordt nog steeds door TNM gehanteerd. (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) Wel wordt door UICC geadviseerd om het aantal lymfeklieren met geïsoleerde tumorcellen te benoemen in het verslag. Bij aanwezigheid van geïsoleerde tumorcellen maar geen micro- of macrometastasen is de lymfeklierstatus pN0 en kan optioneel worden weergegeven als pN0(i+).

 

In de richtlijn van College of American Pathologists (Lawrence, 2020) wordt hetzelfde advies overgenomen.

 

PICO 10 Worden tumor deposits meegeteld als positieve lymfeklieren?

In de 8e editie van het TNM-systeem (Brierley, 2016) wordt door UICC aanbevolen hoe met tumor deposits om te gaan. Volgens de 8e TNM-editie worden tumor deposits apart vermeld en niet samen met positieve lymfeklieren meegeteld. Wanneer er alleen tumor deposits aanwezig zijn en geen positieve lymfeklieren is er sprake van een pN1c. (Brierley, 2016; TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) In de richtlijn van International Collaboration of Cancer Reporting (ICCR) van 2020 (Loughrey, 2020) en de richtlijn van Royal College of Pathologists van 2018 (Loughrey, 2018) wordt hetzelfde advies overgenomen.

 

Radiologisch is het onderscheid tussen lymfekliermetastasen en tumor deposits lastig. Daarom werd in een recente consensuspaper over de radiologische stadiering van rectumcarcinoom aanbevolen dat bij radiologische stadiering de tumor deposits voorlopig wel in de N-categorie worden meegenomen, dat wil zeggen anders dan bij de pathologische stadiering volgens de 8e TNM-editie (Lambregts, 2022).

 

PICO 11 Hoe worden regionale lymfeklieren met uitsluitend acellulair slijm zonder en na neoadjuvante behandeling geclassificeerd?

Bij status na neoadjuvante therapie worden lymfeklieren met uitsluitend slijm (zonder tumorcellen) door UICC (Brierley, 2016, TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) als tumornegatief beschouwd. Als er geen neoadjuvante behandeling verricht is, dan worden deze lymfeklieren door UICC (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) als tumorpositief beschouwd.

 

PICO 12 Hoe worden lymfeklieren met directe tumoringroei vanuit de primaire tumor geclassificeerd?

Directe ingroei van primaire tumor tot in een lymfeklier wordt in het TNM-systeem volgens UICC (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) als positieve lymfeklier beschouwd.

 

In de overige richtlijnen en consensusdocumenten wordt hierover geen advies gevonden.

 

PICO 13 Wordt het gebruik van immuunhistochemie of diepere doorsnijdingen geadviseerd?

Volgens UICC (TNM-supplement, FAQ: Wittekind, 2019) zijn geen extra immunohistochemische kleuringen noch diepere doorsnijdingen nodig om lymfeklierstatus vast te stellen. In de richtlijn van Royal College of Pathologists (Loughrey, 2018) en de richtlijn van College of American Pathologists (Lawrence, 2020) wordt hetzelfde advies gegeven.

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

PICO 1a Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder voorbehandeling?

In een systematische review van 2007 (Chang, 2007) werd aangetoond dat bij coloncarcinoom zonder voorbehandeling het aantal gevonden lymfeklieren met overleving geassocieerd is.

PICO 1b Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium na voorbehandeling?

In een systematische review en meta-analyse van 2019 (Mechera, 2019) werd aangetoond dat radiotherapie of chemoradiotherapie bij patiënten met rectumcarcinoom resulteert in mediane reductie van respectievelijk 2 en 4 gevonden lymfeklieren.

 

In een systematische review en meta-analyse van 2020 (Tan, 2020) werd aangetoond dat twaalf of meer onderzochte lymfeklieren bij patiënten met status na neoadjuvante behandeling van rectumcarcinoom associatie had met betere survival (ten opzichte van elf of minder klieren).

 

PICO 7 Wordt het voorbehandelen van darmresectiepreparaat met specifieke lymfeklieronthullende oplossingen geadviseerd om meer regionale lymfeklieren te vinden?

In een reviewpaper van 2014 (Horne, 2014) werd 30 jaar van literatuur over verschillende lymfeklieronthullende oplossingen bij colorectaal carcinoom samengevat. Het gebruik van deze oplossingen was geassocieerd met significant meer onderzochte en positieve lymfeklieren, maar er was sprake van bias in de studies, en in de controle groep of eerste ronde was sprake van suboptimale methodiek bij het zoeken van lymfeklieren. De conclusie was dan ook dat er onvoldoende aanwijzingen zijn om het gebruik van lymfeklieronthullende oplossingen als standaard in alle laboratoria te adviseren.

 

Voor vergelijking van verschillende lymfeklieronthullende detectiemethoden wordt naar een systematische review van 2021 (Athanasiou, 2021) verwezen.

 

PICO 10 Worden tumor deposits meegeteld als positieve lymfeklieren?

Een recente systematische review met individuele casus meta-analyse (Nagtegaal, 2017) laat zien dat het meetellen van tumor deposits met het aantal lymfekliermetastasen een betere voorspelling geeft van het ziektebeloop van de patiënt dan de huidige TNM-advisering.  Juist de patiënten die zowel tumor deposits als lymfekliermetastasen hebben, hebben een slechte overlevingskans. In de nieuwe versie van TNM (in ontwikkeling) wordt dit vermoedelijk aangepast.

 

PICO 2-6, 8-9, 11-13:

Voor deze PICO´s zijn geen systematische reviews noch meta-analyses gevonden.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

PICO 1 Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder en met voorbehandeling?

Bij analyse van recente landelijke PALGA-data in 2019 bleek de mediaan van het aantal onderzochte lymfeklieren bij coloncarcinoom 20 (IQR 14 tot 28). In dat jaar werden in 11,7% van de gevallen minder dan twaalf klieren gevonden/onderzocht. Het landelijke mediaan van aantal onderzochte lymfeklieren bij rectumcarcinoom was in 2019 15 (IQR 12 tot 22) en bij 24,5% van de gevallen werden minder dan twaalf klieren gevonden/onderzocht. Deze data laten zien dat bij het merendeel van zowel colon- als rectumcarcinomen twaalf of meer lymfeklieren worden gevonden.

 

In het spiegelrapport van PALGA voor 2019 kwam naar voren dat er verschillen zijn tussen laboratoria in de frequentie van patiënten lymfeklier-positieve colorectaal carcinoom (zonder correctie van case mix). Voor stadium I-IV coloncarcinoom was het landelijk gemiddelde aantal lymfeklierpositieve gevallen 42% en de range was van 30% tot 54%. Er ontbreekt onderzoek naar de oorzaken van deze gevonden verschillen.

Het nagestreefde minimumaantal onderzochte lymfeklieren voor het optimaal bepalen van lymfeklierstatus bij coloncarcinoom zonder neoadjuvante behandeling (pN0 versus pN+) is in een nationale studie uit Denemarken onderzocht (Lykke, 2020). De frequentie van pN+ was 22% bij 0 tot 5 gevonden lymfeklieren, 34% bij 6 tot 11 gevonden lymfeklieren, 39% bij 12 tot 17 gevonden lymfeklieren en 40% bij 18 of meer gevonden lymfeklieren. In een studie op basis van SEER-data was de frequentie van pN+ 34% bij 0 tot 5 gevonden lymfeklieren, 42% bij 6 tot 11 gevonden lymfeklieren, 44% bij 12 tot 17 gevonden lymfeklieren en 44% bij 18 of meer gevonden lymfeklieren (Baxter, 2010). In een Nederlandse populatiestudie van 2009 was de frequentie van pN+ 24% bij 0 tot 5 gevonden lymfeklieren, 36% bij 6 tot 11 gevonden lymfeklieren, 41% bij 12 tot 15 gevonden lymfeklieren en 41% bij 16 of meer gevonden lymfeklieren (Kelder, 2009). In een Franse populatiestudie was de frequentie van pN+ 19% bij 1-3 gevonden lymfeklieren, 34% bij 4 tot 7 gevonden lymfeklieren, 42% bij 8 tot 11 gevonden lymfeklieren, 38% bij 12 tot 15 gevonden lymfeklieren en 50% bij 16 of meer gevonden lymfeklieren (Maurel, 1998).

 

Het minimumaantal onderzochte lymfeklieren voor het optimaal bepalen van lymfeklierstatus bij rectumcarcinoom na neoadjuvante behandeling (ypN0 versus ypN+) is in een nationale studie uit Denemarken onderzocht (Lykke, 2015). De frequentie van ypN+ was 17% bij 0 tot 5 gevonden lymfeklieren, 32% bij 6 tot 11 gevonden lymfeklieren, 39% bij 12 tot 17 gevonden lymfeklieren en 38% bij 18 of meer gevonden lymfeklieren. In een studie op basis van SEER-data kwam naar voren dat 16 onderzochte lymfeklieren nodig waren om positieve lymfeklieren te detecteren (Bhangu, 2014). In een andere studie op basis van SEER-data werd een minimum van 10 lymfeklieren voorgesteld (Gao, 2018).

 

PICO 4 Worden lateraal gelegen extramesorectale lymfeklieren in het bekken (laterale pelviene lymfeklieren) als regionale of extraregionale lymfeklieren geclassificeerd?

In een nationale studie uit Japan van Akiyoshi (2012) werd geconcludeerd dat laterale pelviene lymfeklieren als regionaal kunnen worden beschouwd bij laag rectumcarcinoom.

 

PICO 2-3, 5-13

Voor deze PICO´s zijn geen nationale data noch populatiestudies gevonden.

Uitkomstmaten

Accuratesse en uniformiteit in het bepalen van lymfeklierstatus, overleving, medisch beleid.

 

PICO´s

Aantal lymfeklieren

PICO 1a Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium zonder voorbehandeling?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij lymfeklierstatus kan worden vastgesteld;

I:          minimumaantal onderzochte lymfeklieren van 12 in overeenstemming met internationale richtlijnen;

C:         minimumaantal onderzochte lymfeklieren 10 volgens de Nederlandse CRC richtlijn van 2014;

O:        invloed op en accuratesse van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 1b Wat is het nagestreefde minimumaantal lymfeklieren voor het vaststellen van het pN0-stadium na voorbehandeling?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij lymfeklierstatus kan worden vastgesteld;

I:          minimumaantal onderzochte lymfeklieren van 12 in overeenstemming met internationale richtlijnen;

C:         minimumaantal onderzochte lymfeklieren 10 volgens de Nederlandse CRC richtlijn van 2014;

O:        invloed op en accuratesse van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 2 Is het noodzakelijk om bij 11 of minder gevonden regionale lymfeklieren opnieuw het preparaat te onderzoeken?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij lymfeklierstatus kan worden vastgesteld;

I:          opnieuw zoeken naar lymfeklieren bij 11 of minder gevonden lymfeklieren;

C:         één keer zoeken naar lymfeklieren;

O:        invloed op en accuratesse van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

Regionale versus extra regionale lymfeklieren

PICO 3 Wat zijn de algemene regels over het onderscheid tussen regionale en extra regionale lymfeklieren en wat is de invloed op pN-status?

Niet van toepassing.

 

PICO 4: Worden lateraal gelegen extramesorectale lymfeklieren in het bekken (laterale pelviene lymfeklieren) als regionale of extra regionale lymfeklieren (respectievelijk N of M categorie) geclassificeerd?

P:         patiënten met lymfekliermetastasen in laterale pelviene lymfeklieren (iliaca interna, iliaca externa, obturator, iliaca communis) bij rectumcarcinoom;

I:          iliaca interna en obturator als regionaal classificeren; iliaca externa en iliaca communis als extraregionaal classificeren;

C:         iliaca interna als regionaal classificeren, overige 3 stations als extraregionaal;

O:        reproduceerbaarheid.

 

Macroscopie

PICO 5 Moeten alle vindbare regionale lymfeklieren worden onderzocht of kan gestopt worden met zoeken naar lymfeklieren bij bepaald aantal of uitsluitend in de directe omgeving van de tumor?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          stoppen met zoeken naar lymfeklieren bij bepaald aantal of uitsluitend in de directe omgeving van de tumor;

C:         macroscopisch zoeken naar alle regionale lymfeklieren;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 6 Kan de helft of een deel van een gevonden regionale lymfeklier worden ingesloten in plaats van deze geheel in te sluiten?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          helft of een deel van een gevonden regionaal lymfeklier insluiten;

C:         regionale lymfeklieren geheel insluiten;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 7 Wordt het voorbehandelen van darmresectiepreparaten met specifieke lymfeklieronthullende oplossingen geadviseerd om meer regionale lymfeklieren te vinden?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          lymfeklieronthullende oplossingen toepassen om meer regionale lymfeklieren te vinden;

C:         zoeken naar regionale lymfeklieren zonder specifieke lymfeklieronthullende oplossingen;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 8 Hoe wordt naar regionale lymfeklieren gezocht bij synchrone tumoren?

Niet van toepassing.

 

Microscopie

PICO 9 wat zijn de definities van macrometastasen, micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen en wat is de impact op pN-status?

Niet van toepassing.

 

PICO 10: Worden tumor deposits meegeteld als positieve lymfeklieren?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          tumor deposits samen met positieve lymfeklieren tellen;

C:         volgens het TNM-systeem tumor deposits separaat van positieve lymfeklieren classificeren en vermelden;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 11a Hoe worden regionale lymfeklieren met uitsluitend acellulair slijm zonder neoadjuvante behandeling geclassificeerd?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          classificatie als negatieve lymfeklieren;

C:         volgens TNM als positieve lymfeklieren classificeren;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 11b: Hoe worden regionale lymfeklieren met uitsluitend acellulair slijm bij status na neoadjuvante behandeling geclassificeerd?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          classificatie als positieve lymfeklieren;

C:         volgens TNM als negatieve lymfeklieren classificeren;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

PICO 12 Hoe worden lymfeklieren met directe tumoringroei vanuit de primaire tumor geclassificeerd?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          classificatie als negatieve lymfeklieren;

C:         volgens TNM als positieve lymfeklieren classificeren;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

 

PICO 13 Wordt bij het gebruik van immuunhistochemie of diepere doorsnijdingen voor het vaststellen van pN-status geadviseerd?

P:         patiënten met colorectaal carcinoom waarbij pN-status kan worden vastgesteld;

I:          immuunhistochemie of diepere doorsnijdingen (standaard) gebruiken;

C:         lymfeklierstatus op basis van HE-coupes, zonder standaard diepere doorsnijdingen, bepalen;

O:        accuratesse/reproduceerbaarheid van pN-stadium bepaling, overleving, medisch beleid.

  1. Akiyoshi T, Watanabe T, Miyata S, Kotake K, Muto T, Sugihara K; Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Results of a Japanese nationwide multi-institutional study on lateral pelvic lymph node metastasis in low rectal cancer: is it regional or distant disease? Ann Surg. 2012 Jun;255(6):1129-34. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182565d9d. PMID: 22549752.
  2. Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, et al. (Eds.). AJCC Cancer Staging Manual (8th edition). Springer International Publishing: American Joint Commission on Cancer; 2017
  3. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, et al. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1291-1305. Doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.022. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32702383.
  4. Athanasiou C, Hafiz F, Tsigka A, Hernon J, Stearns A. Comparative effectiveness of pathological techniques to improve lymph node yield from colorectal cancer specimens: a systematic review and network meta-analysis. Histopathology. 2021 Nov 18. doi: 10.1111/his.14600. Epub ahead of print. PMID: 34792803.
  5. Bertelsen CA, Kirkegaard-Klitbo A, Nielsen M, Leotta SM, Daisuke F, Gögenur I. Pattern of Colon Cancer Lymph Node Metastases in Patients Undergoing Central Mesocolic Lymph Node Excision: A Systematic Review. Dis Colon Rectum. 2016 Dec;59(12):1209-1221. doi: 10.1097/DCR.0000000000000658. PMID: 27824707.
  6. Bhangu A, Kiran RP, Brown G, Goldin R, Tekkis P. Establishing the optimum lymph node yield for diagnosis of stage III rectal cancer. Tech Coloproctol. 2014 Aug;18(8):709-17. doi: 10.1007/s10151-013-1114-8. Epub 2014 Feb 11. PMID: 24515286.
  7. Bilchik A, Nissan A, Wainberg Z, Shen P, McCarter M, Protic M, et al. Surgical quality and nodal ultrastaging is associated with long-term disease-free survival in early colorectal cancer: an analysis of 2 international multicenter prospective trials. Ann Surg. 2010 Sep;252(3):467-74; discussion 474-6. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181f19767. PMID: 20739847; PMCID: PMC4364760.
  8. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell. 2016.
  9. Burgart LJ, Kaka S; Shi C, Berho ME, Driman DK, Fitzgibbons P, et al. Protocol for the Examination of Resection Specimens From Patients With Primary Carcinoma of the Colon and Rectum. Version: Colon and Rectum Resection 4.1.0.0. https://documents.cap.org/protocols/cp-gilower-colonrectum-resection-20-4100.pdf
  10. Brouwer NPM, Hugen N, Nagtegaal ID. More extensive lymphadenectomy in colon cancer; how far are we willing to go for a biomarker? Tech Coloproctol. 2020 Jul;24(7):761-764. doi: 10.1007/s10151-020-02239-0. Epub 2020 May 25. PMID: 32451806; PMCID: PMC7297704.
  11. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):433-41. doi: 10.1093/jnci/djk092. PMID: 17374833.
  12. Cox ML, Adam MA, Shenoi MM, Turner MC, Sun Z, Mantyh CR, Migaly J. Resected irradiated rectal cancers: Are twelve lymph nodes really necessary in the era of neoadjuvant therapy? Am J Surg. 2018 Sep;216(3):444-449. doi: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.014. Epub 2017 Aug 26. PMID: 28890055.
  13. Crucitti F, Doglietto GB, Bellantone R, Sofo L, Bossola M, Ratto C, et al. Accurate specimen preparation and examination is mandatory to detect lymph nodes and avoid understaging in colorectal cancer. J Surg Oncol. 1992 Nov;51(3):153-7; discussion 157-8. doi: 10.1002/jso.2930510305. PMID: 1434640.
  14. Cserni G. The influence of nodal size on the staging of colorectal carcinomas. J Clin Pathol. 2002 May;55(5):386-90. doi: 10.1136/jcp.55.5.386. PMID: 11986347; PMCID: PMC1769647.
  15. Cserni G, Tarján M, Bori R. Distance of lymph nodes from the tumor: an important feature in colorectal cancer specimens. Arch Pathol Lab Med. 2001 Feb;125(2):246-9. doi: 10.5858/2001-125-0246-DOLNFT. PMID: 11175643.
  16. Degiuli M, Arolfo S, Evangelista A, Lorenzon L, Reddavid R, Staudacher C, et al. Number of lymph nodes assessed has no prognostic impact in node-negative rectal cancers after neoadjuvant therapy. Results of the "Italian Society of Surgical Oncology (S.I.C.O.) Colorectal Cancer Network" (SICO-CCN) multicentre collaborative study. Eur J Surg Oncol. 2018 Aug;44(8):1233-1240. doi: 10.1016/j.ejso.2018.04.007. Epub 2018 Apr 17. PMID: 29705284
  17. Detering R, Meyer VM, Borstlap WAA, Beets-Tan RGH, Marijnen CAM, Hompes R, et al. Prognostic importance of lymph node count and ratio in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: Results from a cross-sectional study. J Surg Oncol. 2021 Sep;124(3):367-377. doi: 10.1002/jso.26522. Epub 2021 May 14. PMID: 33988882.
  18. Fan L, Levy M, Aguilar CE, Mertens RB, Dhall D, Frishberg DP, Wang HL. Lymph node retrieval from colorectal resection specimens for adenocarcinoma: is it worth the extra effort to find at least 12 nodes? Colorectal Dis. 2011 Dec;13(12):1377-83. doi: 10.1111/j.1463-1318.2010.02472.x. PMID: 20969717.
  19. Foong KS, Mishra A, Guy R, Wang LM, Shepherd NA. How do we stage acellular mucin in lymph nodes of colorectal cancer specimens without neo-adjuvant therapy? Histopathology. 2016 Sep;69(3):527-8. doi: 10.1111/his.12970. Epub 2016 May 5. PMID: 26993265.
  20. Gao P, Song Y, Yang Y, Zhao S, Sun Y, Sun J, Chen X, Wang Z. What Is the Minimum Number of Examined Lymph Nodes After Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer? J Gastrointest Surg. 2018 Jun;22(6):1068-1076. doi: 10.1007/s11605-018-3717-x. Epub 2018 Feb 21. PMID: 29468556.
  21. German Guideline Program in Oncology (German Cancer Society, German Cancer Aid, AWMF): S3-Guideline Colorectal Cancer, long version 2.1, 2019, AWMF registrationnumber: 021-007OL, http://www.leitlinienprogramm- onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom. (cited: 08/08/2021)
  22. Gill A, Brunson A, Lara P Jr, Khatri V, Semrad TJ. Implications of lymph node retrieval in locoregional rectal cancer treated with chemoradiotherapy: a California Cancer Registry Study. Eur J Surg Oncol. 2015 May;41(5):647-52. doi: 10.1016/j.ejso.2015.01.037. Epub 2015 Mar 11. PMID: 25800934; PMCID: PMC4406634.
  23. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv263. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct;29 Suppl 4:iv263. PMID: 28881920.
  24. Greco P, Andreola S, Magro G, Belli F, Giannone G, Gallino GF, Leo E. Potential pathological understaging of pT3 rectal cancer with less than 26 lymph nodes recovered: a prospective study based on a resampling of 50 rectal specimens. Virchows Arch. 2006 Dec;449(6):647-51. doi: 10.1007/s00428-006-0313-3. Epub 2006 Nov 8. PMID: 17091252.
  25. Grinnell RS. Lymphatic block with atypical and retrograde lymphatic metastasis and spread in carcinoma of the colon and rectum. Ann Surg. 1966 Feb;163(2):272-80. doi: 10.1097/00000658-196602000-00020. PMID: 5906618; PMCID: PMC1477074.
  26. Hall MD, Schultheiss TE, Smith DD, Fakih MG, Kim J, Wong JY, et al. Impact of Total Lymph Node Count on Staging and Survival After Neoadjuvant Chemoradiation Therapy for Rectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22 Suppl 3:S580-7. doi: 10.1245/s10434-015-4585-1. Epub 2015 May 9. PMID: 25956577.
  27. Hamza A, Sakhi R, Khawar S, Alrajjal A, Edens J, Khurram MS, et al. Role of "Second Look" Lymph Node Search in Harvesting Optimal Number of Lymph Nodes for Staging of Colorectal Carcinoma. Gastroenterol Res Pract. 2018 Apr 2;2018:1985031. doi: 10.1155/2018/1985031. PMID: 29805441; PMCID: PMC5902050.
  28. Han J, Noh GT, Yeo SA, Cheong C, Cho MS, Hur H, et al. The number of retrieved lymph nodes needed for accurate staging differs based on the presence of preoperative chemoradiation for rectal cancer. Medicine (Baltimore). 2016 Sep;95(38):e4891. doi: 10.1097/MD.0000000000004891. PMID: 27661032; PMCID: PMC5044902.
  29. Hashiguchi Y, Hase K, Ueno H, Mochizuki H, Shinto E, Yamamoto J. Optimal margins and lymphadenectomy in colonic cancer surgery. Br J Surg. 2011 Aug;98(8):1171-8. doi: 10.1002/bjs.7518. Epub 2011 May 10. PMID: 21560120.
  30. Hata M, Machi J, Mamou J, Yanagihara ET, Saegusa-Beecroft E, Kobayashi GK, et al. Entire-volume serial histological examination for detection of micrometastases in lymph nodes of colorectal cancers. Pathol Oncol Res. 2011 Dec;17(4):835-41. doi: 10.1007/s12253-011-9390-y. Epub 2011 Apr 15. PMID: 21494849; PMCID: PMC4117211.
  31. Horne J, Bateman AC, Carr NJ, Ryder I. Lymph node revealing solutions in colorectal cancer: should they be used routinely? J Clin Pathol. 2014 May;67(5):383-8. doi: 10.1136/jclinpath-2013-202146. Epub 2014 Feb 3. PMID: 24493650.
  32. Horne J, Carr NJ, Bateman AC, Kandala N 2nd, Adams J, Silva S, et al. A comparison of formalin and GEWF in fixation of colorectal carcinoma specimens: rates of lymph node retrieval and effect on TNM staging. J Clin Pathol. 2016 Jun;69(6):511-7. doi: 10.1136/jclinpath-2015-203281. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26621110.
  33. Hu Z, Ding J, Ma Z, Sun R, Seoane JA, Scott Shaffer J, et al. Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer. Nat Genet. 2019 Jul;51(7):1113-1122. doi: 10.1038/s41588-019-0423-x. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31209394; PMCID: PMC6982526.
  34. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Classification of Colorectal, Appendiceal, and Anal Carcinoma: the 3d English Edition (Secondary Publication). J Anus Rectum Colon. 2019 Oct 30;3(4):175-195. doi: 10.23922/jarc.2019-018. PMID: 31768468; PMCID: PMC6845287.
  35. Karamchandani DM, Chetty R, King TS, Liu X, Westerhoff M, Yang Z, Yantiss RK, Driman DK. Challenges with colorectal cancer staging: results of an international study. Mod Pathol. 2020 Jan;33(1):153-163. doi: 10.1038/s41379-019-0344-3. Epub 2019 Aug 5. PMID: 31383959.
  36. Kelder W, Inberg B, Schaapveld M, Karrenbeld A, Grond J, Wiggers T, Plukker JT. Impact of the number of histologically examined lymph nodes on prognosis in colon cancer: a population-based study in the Netherlands. Dis Colon Rectum. 2009 Feb;52(2):260-7. doi: 10.1007/DCR.0b013e3181979164. PMID: 19279421.
  37. Klarskov L, Lindebjerg J. Danish Colorectal Cancer Group´s National Guidelines for Diagnosis and Treatment of Colorectal Cancer. 2016. https://dccg.dk/wp-content/uploads/2017/08/2016_pat_dMMR.pdf
  38. Lambregts DMJ, Bogveradze N, Blomqvist LK, Fokas E, Garcia-Aguilar J, Glimelius B, et al. Current controversies in TNM for the radiological staging of rectal cancer and how to deal with them: results of a global online survey and multidisciplinary expert consensus. Eur Radiol. 2022 Mar 7. doi: 10.1007/s00330-022-08591-z. Epub ahead of print. PMID: 35254485.
  39. Langman G, Patel A, Bowley DM. Size and distribution of lymph nodes in rectal cancer resection specimens. Dis Colon Rectum. 2015 Apr;58(4):406-14. doi: 10.1097/DCR.0000000000000321. PMID: 25751797.
  40. Lapinski J, Khorana A, Srivastava A, Rybicki L, McNamara M, Patil DT. 777 Clinical Significance of Acellular Mucin in Lymph Nodes Isolated From Treatment-Naive Colorectal Cancer Resections. USCAP abstract 2018
  41. Lee CHA, Wilkins S, Oliva K, Staples MP, McMurrick PJ. Role of lymph node yield and lymph node ratio in predicting outcomes in non-metastatic colorectal cancer. BJS Open. 2018 Aug 8;3(1):95-105. doi: 10.1002/bjs5.96. PMID: 30734020; PMCID: PMC6354193.
  42. Lin YM, Chou CL, Kuo YH, Wu HC, Tsai CJ, Ho CH, Chen YC, Yang CC, Lin CW. Optimal Lymph Node Yield for Survival Prediction in Rectal Cancer Patients After Neoadjuvant Therapy. Cancer Manag Res. 2021 Oct 24;13:8037-8047. doi: 10.2147/CMAR.S328666. PMID: 34729022; PMCID: PMC8554321.
  43. Lisovsky M, Schutz SN, Drage MG, Liu X, Suriawinata AA, Srivastava A. Number of Lymph Nodes in Primary Nodal Basin and a "Second Look" Protocol as Quality Indicators for Optimal Nodal Staging of Colon Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2017 Jan;141(1):125-130. doi: 10.5858/arpa.2015-0401-OA. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27681330.
  44. Lord A, Brown G, Abulafi M, Bateman A, Frankel W, Goldin R, et al. Histopathological diagnosis of tumour deposits in colorectal cancer: a Delphi consensus study. Histopathology. 2021 Aug;79(2):168-175. doi: 10.1111/his.14344. Epub 2021 May 17. PMID: 33511676.
  45. Loughrey MB, Arends M, Brown I, Burgart LJ, Cunningham C, Flejou JF, et al (2020). Colorectal Cancer Histopathology Reporting Guide. International Collaboration on Cancer Reporting; Sydney, Australia. ISBN: 978-1-922324-01-6. http://www.iccr-cancer.org/getattachment/Datasets/Published-Datasets/Digestive-Tract/Colorectal/ICCR-CXC-1st-edn-v1-0-bookmark.pdf
  46. Loughrey MB, Quirke P, Shepherd NA; Standards and datasets for reporting cancers. Dataset for histopathological reporting of colorectal cancer. September 2018. https://www.rcpath.org/uploads/assets/c8b61ba0-ae3f-43f1-85ffd3ab9f17cfe6/G049-Dataset-for-histopathological-reporting-of-colorectal-cancer.pdf (cited: 08/08/2021)
  47. Lykke J, Jess P, Roikjaer O; Danish Colorectal Cancer Group. A minimum yield of twelve lymph nodes in rectal cancer remains valid in the era of neo-adjuvant treatment : results from a national cohort study. Int J Colorectal Dis. 2015 Mar;30(3):347-51. doi: 10.1007/s00384-015-2145-6. Epub 2015 Feb 5. PMID: 25652878.
  48. Lykke J, Roikjaer O, Jess P, Rosenberg J; Danish Colorectal Cancer Group. Identification of Risk Factors Associated With Stage III Disease in Nonmetastatic Colon Cancer: Results From a Prospective National Cohort Study. Ann Coloproctol. 2020 Oct;36(5):316-322. doi: 10.3393/ac.2019.03.03. Epub 2020 Feb 18. PMID: 32079050; PMCID: PMC7714378.
  49. Märkl B. Stage migration vs immunology: The lymph node count story in colon cancer. World J Gastroenterol. 2015 Nov 21;21(43):12218-33. doi: 10.3748/wjg.v21.i43.12218. PMID: 26604632; PMCID: PMC4649108.
  50. Märkl B, Herbst C, Cacchi C, Schaller T, Krammer I, Schenkirsch G, Probst A, Spatz H. Prognostic significance of histologically detected lymph node micrometastases of sizes between 0.2 and 2 mm in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2013 Jul;28(7):977-83. doi: 10.1007/s00384-012-1636-y. Epub 2013 Jan 12. PMID: 23314824.
  51. Märkl B, Rößle J, Arnholdt HM, Schaller T, Krammer I, Cacchi C, Jähnig H, Schenkirsch G, Spatz H, Anthuber M. The clinical significance of lymph node size in colon cancer. Mod Pathol. 2012 Oct;25(10):1413-22. doi: 10.1038/modpathol.2012.92. Epub 2012 Jun 8. PMID: 22684222.
  52. Maurel J, Launoy G, Grosclaude P, Gignoux M, Arveux P, Mathieu-Daudé H, et al. Lymph node harvest reporting in patients with carcinoma of the large bowel: a French population-based study. Cancer. 1998 Apr 15;82(8):1482-6. PMID: 9554524.
  53. Mechera R, Schuster T, Rosenberg R, Speich B. Lymph node yield after rectal resection in patients treated with neoadjuvant radiation for rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2017 Feb;72:84-94. doi: 10.1016/j.ejca.2016.10.031. Epub 2016 Dec 24. PMID: 28027520.
  54. Messerini L, Cianchi F, Cortesini C, Comin CE. Incidence and prognostic significance of occult tumor cells in lymph nodes from patients with stage IIA colorectal carcinoma. Hum Pathol. 2006 Oct;37(10):1259-67. doi: 10.1016/j.humpath.2006.04.023. Epub 2006 Jul 26. PMID: 16949928.
  55. Mönig SP, Baldus SE, Zirbes TK, Schröder W, Lindemann DG, Dienes HP, Hölscher AH. Lymph node size and metastatic infiltration in colon cancer. Ann Surg Oncol. 1999 Sep;6(6):579-81. doi: 10.1007/s10434-999-0579-1. PMID: 10493627.
  56. Nasjonal faglig retlingslijne. 2019. IS-2849. Nasjonalt handlingsprogram med retingsijner for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm en endetarm. Zweedse richtlijn voor dikke darmkanker.
  57. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer Version 2.2021; National Comprehensive Cancer Network.
  58. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer Version 2.2021;National Comprehensive Cancer Network.
  59. Nationellt vardprogram. Tjock- och andtarmscancer. 2021-06-22. Version: 3.0. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/tjock--och-andtarm-anal/vardprogram/nationellt-vardprogram-tjock-andtarmscancer.pdf (cited: 08/08/2021)
  60. Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96. doi: 10.1093/jnci/93.8.583. PMID: 11309435.
  61. Ogawa S, Itabashi M, Inoue Y, Ohki T, Bamba Y, Koshino K, et al. Lateral pelvic lymph nodes for rectal cancer: A review of diagnosis and management. World J Gastrointest Oncol. 2021 Oct 15;13(10):1412-1424. doi: 10.4251/wjgo.v13.i10.1412. PMID: 34721774; PMCID: PMC8529924.
  62. Ogura A, Konishi T, Beets GL, Cunningham C, Garcia-Aguilar J, Iversen H, et al. Lateral Nodal Features on Restaging Magnetic Resonance Imaging Associated With Lateral Local Recurrence in Low Rectal Cancer After Neoadjuvant Chemoradiotherapy or Radiotherapy. JAMA Surg. 2019 Sep 1;154(9):e192172. doi: 10.1001/jamasurg.2019.2172. Epub 2019 Sep 18. PMID: 31268504; PMCID: PMC6613303.
  63. Otero de Pablos J, Mayol J. Controversies in the Management of Lateral Pelvic Lymph Nodes in Patients With Advanced Rectal Cancer: East or West? Front Surg. 2020 Jan 17;6:79. doi: 10.3389/fsurg.2019.00079. Erratum in: Front Surg. 2020 Jul 22;7:41. PMID: 32010707; PMCID: PMC6979275.
  64. Palma RT, Waisberg J, Bromberg SH, Simão AB, Godoy AC. Micrometastasis in regional lymph nodes of extirpated colorectal carcinoma: immunohistochemical study using anti-cytokeratin antibodies AE1/AE3. Colorectal Dis. 2003 Mar;5(2):164-8. doi: 10.1046/j.1463-1318.2003.00414.x. PMID: 12780907.
  65. Park SJ, Lee KY, Kim SY. Clinical significance of lymph node micrometastasis in stage I and II colon cancer. Cancer Res Treat. 2008 Jun;40(2):75-80. doi: 10.4143/crt.2008.40.2.75. Epub 2008 Jun 30. PMID: 19688052; PMCID: PMC2697481.
  66. Poller DN. Method of specimen fixation and pathological dissection of colorectal cancer influences retrieval of lymph nodes and tumour nodal stage. Eur J Surg Oncol. 2000 Dec;26(8):758-62. doi: 10.1053/ejso.2000.0999. PMID: 11087641.
  67. Pusztaszeri M, Matter M, Kuonen A, Bouzourene H. Nodal staging in colorectal cancer: should distant lymph nodes be recovered in surgical specimens? Hum Pathol. 2009 Apr;40(4):552-7. doi: 10.1016/j.humpath.2008.08.016. Epub 2009 Jan 13. PMID: 19144378.
  68. Rosenberg R, Friederichs J, Gertler R, Hoos A, Mueller J, Nahrig J, et al. Prognostic evaluation and review of immunohistochemically detected disseminated tumor cells in peritumoral lymph nodes of patients with pN0 colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2004 Sep;19(5):430-7. doi: 10.1007/s00384-003-0559-z. Epub 2004 Jan 10. PMID: 14716495.
  69. Sloothaak DAM, van der Linden RLA, van de Velde CJH, Bemelman WA, Lips DJ, van der Linden JC, et al. Prognostic implications of occult nodal tumour cells in stage I and II colon cancer: The correlation between micrometastasis and disease recurrence. Eur J Surg Oncol. 2017 Aug;43(8):1456-1462. doi: 10.1016/j.ejso.2017.04.012. Epub 2017 May 5. PMID: 28576463.
  70. Sasaki M, Watanabe H, Jass JR, Ajioka Y, Kobayashi M, Matsuda K, et al. Occult lymph node metastases detected by cytokeratin immunohistochemistry predict recurrence in "node-negative" colorectal cancer. J Gastroenterol. 1997 Dec;32(6):758-64. doi: 10.1007/BF02936951. PMID: 9430013.
  71. Sluckin TC, Hazen SJA, Kusters M. From "East versus West" towards international multidisciplinary collaboration: An appraisal of lateral lymph nodes in rectal cancer. Ann Gastroenterol Surg. 2021 Aug 9;5(6):731-737. doi: 10.1002/ags3.12490. PMID: 34755004; PMCID: PMC8560594.
  72. Sobin LH, Greene FL. TNM classification: clarification of number of regional lymph nodes for pNo. Cancer. 2001 Jul 15;92(2):452. doi: 10.1002/1097-0142(20010715)92:2<452::aid-cncr1342>3.0.co;2-b. PMID: 11466702.
  73. Sobin LH, Wittekind CH (eds). UICC TNM classification of malignant tumours. Wiley-Liss: New York. 1997
  74. Stojadinovic A, Nissan A, Protic M, Adair CF, Prus D, Usaj S, et al. Prospective randomized study comparing sentinel lymph node evaluation with standard pathologic evaluation for the staging of colon carcinoma: results from the United States Military Cancer Institute Clinical Trials Group Study GI-01. Ann Surg. 2007 Jun;245(6):846-57. doi: 10.1097/01.sla.0000256390.13550.26. PMID: 17522508; PMCID: PMC1876962.
  75. Tan L, Liu ZL, Ma Z, He Z, Tang LH, Liu YL, Xiao JW. Prognostic impact of at least 12 lymph nodes after neoadjuvant therapy in rectal cancer: A meta-analysis. World J Gastrointest Oncol. 2020 Dec 15;12(12):1443-1455. doi: 10.4251/wjgo.v12.i12.1443. PMID: 33362914; PMCID: PMC7739152.
  76. Tran C, Howlett C, Driman DK. Evaluating the impact of lymph node resampling on colorectal cancer nodal stage. Histopathology. 2020 Dec;77(6):974-983. doi: 10.1111/his.14209. Epub 2020 Sep 15. PMID: 32654207.
  77. Veen T, Nedrebø BS, Stormark K, Søreide JA, Kørner H, Søreide K. Qualitative and quantitative issues of lymph nodes as prognostic factor in colon cancer. Dig Surg. 2013;30(1):1-11. Doi: 10.1159/000349923. Epub 2013 Apr 10. PMID: 23595092.
  78. Verrill C, Carr NJ, Wilkinson-Smith E, Seel EH. Histopathological assessment of lymph nodes in colorectal carcinoma: does triple levelling detect significantly more metastases? J Clin Pathol. 2004 Nov;57(11):1165-7. doi: 10.1136/jcp.2004.018002. PMID: 15509677; PMCID: PMC1770482.
  79. Wang Y, Zhou M, Yang J, Sun X, Zou W, Zhang Z, Zhang J, Shen L, Yang L, Zhang Z. Increased lymph node yield indicates improved survival in locally advanced rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Cancer Med. 2019 Aug;8(10):4615-4625. doi: 10.1002/cam4.2372. Epub 2019 Jun 28. PMID: 31250569; PMCID: PMC6712464.
  80. Willaert W, Mareel M, Van De Putte D, Van Nieuwenhove Y, Pattyn P, Ceelen W. Lymphatic spread, nodal count and the extent of lymphadenectomy in cancer of the colon. Cancer Treat Rev. 2014 Apr;40(3):405-13. Doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.013. Epub 2013 Sep 25. PMID: 24126120.
  81. Wittekind C, Brierley JD, Lee A, van Eycken E. TNM Supplement: A Commentary on Uniform Use (5th ed). Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell. 2019.
  82. Wu Q, Zhang Z, Chen Y, Chang J, Jiang Y, Zhu D, Wei Y. Impact of Inadequate Number of Lymph Nodes Examined on Survival in Stage II Colon Cancer. Front Oncol. 2021 Sep 20;11:736678. doi: 10.3389/fonc.2021.736678. PMID: 34616683; PMCID: PMC8489731.
  83. Xu Z, Berho ME, Becerra AZ, Aquina CT, Hensley BJ, Arsalanizadeh R, Noyes K, Monson JRT, Fleming FJ. Lymph node yield is an independent predictor of survival in rectal cancer regardless of receipt of neoadjuvant therapy. J Clin Pathol. 2017 Jul;70(7):584-592. doi: 10.1136/jclinpath-2016-203995. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932667.
  84. Yantiss RK. Persistent Problems in Colorectal Cancer Reporting. Surg Pathol Clin. 2017 Dec;10(4):961-976. doi: 10.1016/j.path.2017.07.010. PMID: 29103542.
  85. Yahya JB, Herzig DO, Farrell MJ, Degnin CR, Chen Y, Holland J, et al. Does a fine line exist between regional and metastatic pelvic lymph nodes in rectal cancer-striking discordance between national guidelines and treatment recommendations by US radiation oncologists. J Gastrointest Oncol. 2018 Jun;9(3):441-447. doi:10.21037/jgo.2018.02.05. PMID: 29998009; PMCID: PMC6006036.
  86. Yasuda K, Adachi Y, Shiraishi N, Yamaguchi K, Hirabayashi Y, Kitano S. Pattern of lymph node micrometastasis and prognosis of patients with colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2001 May;8(4):300-4. doi: 10.1007/s10434-001-0300-5. PMID: 11352302.
  87. Yeo CS, Syn N, Liu H, Fong SS. A lower cut-off for lymph node harvest predicts for poorer overall survival after rectal surgery post neoadjuvant chemoradiotherapy. World J Surg Oncol. 2020 Mar 20;18(1):58. doi: 10.1186/s12957-020-01833-8. PMID: 32197615; PMCID: PMC7085151.
  88. Zhang C, Zhang L, Xu T, Xue R, Yu L, Zhu Y, et al. Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer. Nat Commun. 2020 Apr 24;11(1):1993. doi: 10.1038/s41467-020-15886-6. PMID: 32332722; PMCID: PMC7181746.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 27-06-2023

Laatst geautoriseerd  : 27-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Geldigheid

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeenkomen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

De huidige samenstelling van de werkgroep is:

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Mw. S. (Simone) Dokter MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
  • Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Mw. I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
  • Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NvvR
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH

Voormalig betrokken werkgroepleden

  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
  • Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

 

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Huidige werkgroepleden

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

1. Hoogleraar chirurgie, in het bijzonder colorectale chirurgie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam (0 fte)

2. Oncologische en gastrointestinaal chirurg, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)

- Lid van de Clinical Audit Board van de Dutch ColoRectal Audit (onbetaald)

- Lid Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

- Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (onbetaald)

- Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

Financiële belangen:

Geen financiële belangen te vermelden in het kader van de richtlijn Colorectaal carcinoom.

Vergoeding ontvangen voor het geven van voordrachten op wetenschappelijke bijeenkomsten van Johnson & Johnson, Medtronic, Servier, maar op onderwerpen niet gerelateerd aan de richtlijn.

 

Extern gefinancierd onderzoek:

* KWF/ B Braun: Preventie en behandeling van naadlekkage na resectie rectumcarcinoom. IMARI trial - Projectleider

* KWF: Rol van adjuvantie HIPEC bij T4/geperforeerd coloncarcinoom. COLOPEC trial - Projectleider

* KWF: Waarde van second/ third look laparoscopie voor vroege detectie peritoneonale metastasen coloncarcinoom. COLOPEC 2 trial - Projectleider

* KWF: Toepassing van een gluteale transpositie voor perineale wondsluiting bij APR voor rectumcarcinoom. BIOPEX-2 trial - Projectleider

* KWF: Waarde van perioperatieve chemotherapie bij CRS/HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC. CAIRO-6 trial - Geen projectleider

* KWF: Landelijke snapshot studies naar verschillende facetten van de behandeling van rectumcarcinoom en complex coloncarcinoom - geen projectleider

Geen actie ondernomen.

 

Subsidies zijn van KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

S. Dokter (Simone) MSc.

Verpleegkundig specialist MDL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific, met vergoeding. In 2018 betrof dit € 3220, in 2019 € 1885. Daarnaast heeft Zambon in 2019 een bijdrage geleverd aan het bezoek van de Digestive Disease Week in San Diego, VS voor het bedrag van € 1996.

Deze consultancy gaat over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor deze richtlijn.

Voorzitter van T1 CRC werkgroep en voorzitter van een internationaal samenwerkingsverband op het gebied van T CRC's (CRIT1C constortium)

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog Radboudumc/ Hoogleraar Radboud Universiteit (1 fte), met detachering als Expert Pathologie ten behoeve van het bevolkingsonderzoek darmkanker bij de Nederlandse screeningsorganisatie (0,2 fte)

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief), vacatiegeld naar afdeling Pathologie, Radboudumc

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology, onbetaald

 

Voorzitter Nederlands TNM committee, onbetaald

 

Member data steering committee International Collaboration on Cancer Reporting (onbetaald)

 

Member YNM Global Advisory Group (onbetaald)

 

Member expert panel AJCC lower gastrointestinal cancer (onbetaald)

* KWF - Tumour deposits: the origin of distant metastases? - Projectleider

* KWF - Into the light: guided visualization of high-risk cander precursor lesions - geen projectleider

* ZonMw - The impact of COVID-19 epidemic on diagnosis and treatment of canver patients: lessons for the future - geen projectleider

* KWF - Coexistence with metastases: influence of microbiome on CRC metastases - geen projectleider

* Hanarth fonds - CUP fight: detecting the origin of metastatic disease - Projectleider

Geen actie ondernomen.

 

Subsidies zijn van ZonMw/KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. M. (Mark) Roef

Nucleair geneeskundige

Penningmeester NVNG Commissie Wetenschappelijke Ontmoetingen, onbetaald

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald).

 

 

1. Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: HSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven

2. Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven

 

Andere:

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

I. (Iris) van der Veeken, Msc.

Coloncare verpleegkundige

Deelname V&VN tumorwerkgroep colorectaal - onbetaald

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. Dr. H. (Henk) Verheul

Internist oncoloog Radboudumc Nijmegen,

Professor Translation Cancer Research

Geen.

Externe financiering:

Philips Diagnostics, Roche

Pfizer, Frame Therapeutics

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

 

Voormalige werkgroepleden

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Medisch oncoloog

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije

Internist-oncoloog

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben patiëntvertegenwoordigers (dr. L. Meerman, mw. M. v.d. Bosch-Scholts en tot 2021 mw. A. van Heijst; Stomavereniging, anno 2022 Stichting Darmkanker, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan Stichting Darmkanker en NFK.

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A)        Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B)        Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Volgende:
Primaire behandeling coloncarcinoom