Histologische risicofactoren bij T1 CRC

Beoordeeld: 27-06-2023

Uitgangsvraag

Welke histologische risicofactoren hebben een onafhankelijke voorspellende waarde op het krijgen van een recidief na een lokale excisie van een pT1 colorectaal carcinoom (CRC)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Welke histologische risicofactoren zijn geassocieerd met lymfekliermetastasen bij patiënten met pT1 CRC in een gesteelde of sessiele poliep?
Welke histologische risicofactoren zijn geassocieerd met intramuraal recidief bij patiënten met pT1 CRC in een gesteelde of sessiele poliep?

Aanbeveling

Maak voor het stratificeren van risico op recidief een onderscheid tussen gesteelde en niet-gesteelde poliepen met daarin een pT1 CRC, en vermeldt de macroscopische morfologie van de poliep (gesteeld of niet gesteeld) in de pathologie aanvraag.

Gebruik voor het stratificeren van het risico op lymfekliermetastasen na een lokale excisie van een pT1 CRC de aanwezigheid van de volgende histologische risicofactoren:

Slechte (hooggradige) differentiatie (G3).
(Lymf-)angioinvasie.
Hooggradige tumor budding (Bd2-Bd3).
Haggitt level 4 voor gesteelde pT1.

Beschouw een positief (R1) of onbeoordeelbaar (Rx) resectievlak als een risicofactor op intramuraal recidief.

Beschouw (lymf-)angioinvasie als positief indien invasie van tumorcellen in vaten inclusief lymfvaten en/of bloedvaten wordt waargenomen.

Vermeld de aan- of afwezigheid van invasie in kleinere vaten (zowel lymfvat als bloedvat) en aan- of afwezigheid van veneuze invasie (= invasie van tumorcellen in grotere bloedvat omgeven door een spierlaag dan wel lamina elastica) in een pT1 CRC apart.

Gebruik aanvullende kleuringen bij twijfel tussen lymfvatinvasie en retractieartefacten of bij twijfel over de aanwezigheid van veneuze invasie.

Scoor tumor budding zoals beschreven in de aanbeveling van de internationale tumor budding consensus conferentie (ITBCC).

Meet wanneer mogelijk in endoscopische resectiepreparaten van niet-gesteelde poliepen zonder m. propria de absolute invasiediepte vanaf de muscularis mucosae. Als deze niet aanwezig is, meet de diepste doorgroei vanaf de oppervlakte.

Overweeg de aanwezigheid van slecht gedifferentieerde clusters (PDC’s) te beoordelen bij intermediair tumor budding (Bd2) en de aanwezigheid van veel ontsteking in het invasieve front. Gebruik hiervoor de classificatie door Ueno (2014).

Beschouw een resectievlak positief wanneer de resectiemarge < 0,1 mm is. Definieer de resectiemarge als onbeoordeelbaar indien door thermische of mechanische beschadiging de beoordeling niet mogelijk is.

Overwegingen

De beschikbare meta-analyses geven slechts informatie over de voorspelling van lymfekliermetastasen. Voor intramuraal recidief en afstandsmetastasen is niet tot nauwelijks literatuur beschikbaar.

Op basis van de meta-analyses is er voldoende bewijs voor het gebruik van (lymf-)angioinvasie (LVI), slechte differentiatie (G3), hooggradige tumor budding (Bd2-Bd3) als voorspellers voor lymfekliermetastasen. Gezien de bekende interobserver variatie voor de histologische beoordeling, en de variatie in de huidige gepubliceerde studies, is het belangrijk in Nederland een uniforme benadering na te streven. Om deze reden wordt in de overwegingen vooral ingegaan op de benadering en beoordeling van de individuele histologische risicofactoren.

De macroscopische morfologie is een endoscopische waarneming, en het histologische beeld kan worden vervormd door de wijze van endoscopische resectie en de fixatie. Derhalve wordt het onderscheid gesteeld versus niet-gesteeld gemaakt door de endoscopist, die dit op de aanvraag vermeldt.

Aanvullende opmerkingen bij slechte differentiatie

Slechte differentiatie wordt gediagnosticeerd bij 2,6% van pT1 colorectale adenocarcinomen in Nederland (Kuijpers, 2016). Differentiatiegraad bij adenocarcinomen geeft een aanduiding van de mate van klierbuisvorming. Traditioneel is er een onderverdeling in drie categorieën: goed, matig en slecht. Goed en matig gedifferentieerde adenocarcinomen worden gegroepeerd tot laaggradig en slecht gedifferentieerde adenocarcinomen (ook weinig gedifferentieerd genoemd) worden daarmee hooggradig genoemd. De aanwezigheid van slechte differentiatie kan variëren van een beperkte component tot een dominant beeld.

De afkapwaarde voor slechte differentiatie varieert in de verschillende edities van de WHO. - In de 2^e editie van 1989 was de aanwezigheid van een slecht gedifferentieerde component ongeacht de hoeveelheid voldoende voor classificatie. Hierbij werd vermeld dat het invasieve front bij het graderen niet zou moeten worden meegenomen (Jass, 1989). In de 3^e en 4^e editie van respectievelijk 2000 en 2010 werd parallel aan de oude definitie beschreven dat bij een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom tenminste 50% van het carcinoom slechte differentiatie moest tonen (Hamilton, 2000; Bosman; 2010). Sinds de 5^e editie is de 50% definitie niet meer aanwezig, alleen de oorspronkelijke definitie (Nagtegaal, 2019). Over een periode van 19 jaar was er dus geen uniforme methode om te graderen. Wat betreft de literatuur over pT1 adenocarcinomen, waar de differentiatiegraad als histopathologische parameter juist van belang is, is het regelmatig onduidelijk welke van de twee definities werd gehanteerd. In de literatuur wordt meestal het graderen op basis van percentage buisvorming gehanteerd volgens de eerdere versies van de WHO (goed (> 95%)/ matig (50% tot 95%) versus slecht (< 50%)/ ongedifferentieerd (geen buisvorming), vaak zonder nadere specificatie. In de studies waarin deze wel verder gespecificeerd wordt, is er tussen de studies die de WHO hebben gehanteerd ook variatie in de nadere specificatie van de methode (Ha, 2017; Han, 2018) (Oh, 2019).

Het risico op lymfekliermetastasen bij een evident slecht gedifferentieerde component kleiner dan 50% bij pT1 CRC is niet duidelijk. Dit scenario lijkt zeldzaam bij pT1 carcinomen gezien het laag aantal slecht gedifferentieerde pT1 CRC’s in Nederland, en meer onderzoek is nodig om hierop een antwoord te kunnen geven. Binnen de werkgroep kon geen consensus verkregen worden over de klinische implicatie van een slecht gedifferentieerd component van minder dan 50% (niet predominant), waarbij dit daarom ter bespreking aan de lokale MDOs wordt overgelaten.

Aanvullende opmerkingen bij (lymf-)angioinvasie invasie

(Lymf-)angioinvasie (LVI) wordt gebruikt als overkoepelende term (synoniem: lymfovasculaire invasie). Hieronder vallen zowel invasie in kleinere bloedvaten en lymfvaten (=small vessel invasion) als veneuze invasie (=large vessel invasion). Voor de definitie voor kleine vaten wordt geadviseerd: kleine dunwandige vaten waarbij het onderscheid tussen lymfvaten en kleinere bloedvaten lastig of niet mogelijk is te maken. Daarom worden deze gegroepeerd onder de naam "invasie van de kleinere vaten". Meestal betreft dit lymfvatinvasie. Voor veneuze invasie wordt de volgende definitie aanbevolen: tumor in een met endotheel beklede ruimte/vat omgeven door glad spierwand of lamina elastica. Als de vene met tumorgroei gevuld wordt dan is het endotheel regelmatig niet meer aanwezig. Dan is veneuze invasie vooral met extra kleuringen aantoonbaar (elastica-kleuring en/of kleuring voor glad spierweefsel zoals bijvoorbeeld desmine of caldesmon-h).

Het gebruik van aanvullende immunohistochemische kleuringen wordt overwogen in diverse richtlijnen. Het betreft dan podoplanin/D2-40 voor lymfvatinvasie, CD31 of CD34 voor bloedvat invasie en Elastica of Victoria blue voor veneuze invasie. Het gebruik van deze kleuringen verlaagt de interobserver variabiliteit. Er is slechts een meta-analyse gebaseerd op 4 individuele studies die een voordeel laat zien van het gebruik van immunohistochemie voor de voorspelling van lymfekliermetastasen, in vergelijking met HE. Het is aangetoond dat de detectie van LVI sterk stijgt bij een universele inzet van IHC (voor lymfatische invasie ging de detectie omhoog van 14.3% naar 35.7%)(Ervine, 2015). Het is echter onduidelijk of deze extra detectie van LVI via IHC een vergelijkbare voorspellende waarde heeft voor lymfekliermetastasen. Het wordt derhalve aanbevolen IHC in te zetten bij een verdenking op LVI op een HE coupe. De term “suspecte LVI” dient te worden vermeden. Het is beter in deze gevallen de LVI te bevestigen met IHC. Indien LVI niet wordt bevestigd in aanvullende kleuringen, dan zou ook LVI als negatief moeten worden beschouwd.

Aanvullende opmerkingen over tumor budding

Tijdens de International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC,2016) is internationaal consensus bereikt voor een evidence-based, gestandaardiseerd scoring systeem voor tumor budding welke gebruikt kan worden in internationale CRC richtlijnen en in de praktijk (Lugli, 2017). In pT1 CRC zijn Bd2 en Bd3 (respectievelijk 5 tot 9 buds en 10 of meer buds, geteld in 0,785 mm2; 1 bud is 1-4 cellen) geassocieerd met een verhoogd risico op lymfekliermetastasen. Er lijkt geen verschil te bestaan in het risico op lymfekliermetastasen voor Bd2 en Bd3 en daarvoor moeten zij beide als gelijkwaardige voorspellers worden beschouwd.

Aanvullende opmerkingen over diepe submucosale invasie

In de literatuur worden heterogene populaties (zowel gesteelde als niet-gesteeld poliepen) en verschillende meetmethodes met verschillende afkapwaardes gebruikt om invasiediepte in de submucosa in relatie met lymfekliermetastasen te bepalen (Beaton, 2013; Bosch, 2013). Wanneer een relatie wordt gevonden, is deze meestal niet onafhankelijk van andere risicofactoren (Yasue, 2019; Ronnow, 2020) (Nakadoi, 2012; Suh, 2012; Kim, 2016; Shin, 2018; Haasnoot, 2020).

Invasiediepte in niet-gesteelde poliepen

Invasiediepte >= 1000 µm of Sm2-3 in niet-gesteelde poliepen wordt vaak vermeld als een risicofactor voor het hebben van lymfekliermetastasen. Echter is er onvoldoende bewijs dat een invasiediepte van meer of gelijk aan 1000 µm (1 mm) of Sm2-3 een onafhankelijke risicofactor is voor lymfekliermetastasen als dit wordt beoordeeld in combinatie met LVI, hooggradige tumor budding en slechte differentiatie. Op zijn minst is diepe submucosale invasie een zwakke voorspeller welke gepaard gaat met een risico variërend tussen de 1.3 en 3% (Yasue, 2019; Ronnow, 2020) (Nakadoi, 2012; Suh, 2012; Kim, 2016; Shin, 2018; Haasnoot, 2020). De aanwezigheid van alleen diepe submucosale invasie speelt geen rol in het besluit tot een complementerende resectie, maar kan wel leiden tot een aanpassing in de surveillance strategie in het rectum. Derhalve wordt toch aangeraden de diepte van invasie uit te drukken in mm volgens Ueno (Wang, 2015) indien de m. propria afwezig is. Of in Sm1-2-3 volgens Kudo, indien de m. propria aanwezig is het preparaat.

Invasiediepte in gesteelde poliepen

T1 CRC’s in gesteelde poliepen met een submucosale invasie beperkt tot de kop van de poliep of Haggitt level 1 en 2, hebben een laag risico voor lymfekliermetastasen.

Er kan geen aanbeveling worden gedaan voor T1 CRC’s met submucosale invasiediepte Haggitt level 3. Een Haggitt level 4 geeft een verhoogd risico op lymfekliermetastasen.

Aanvullende opmerkingen bij de status van de m. mucosae

Er is nog onvoldoende bewijs dat de status van de m. mucosae gerelateerd is aan lymfekliermetastasen. Verder onderzoek is nodig om de rol van de status van de m. mucosae ten aanzien van de voorspelling van lymfekliermetastasen bij T1 CRC’s in de klinische setting te valideren en implementeren. Aangezien een risicopredictiemodel specifiek voor gesteelde poliepen gebruik maakt van de status van de m. mucosae kan deze op indicatie worden aangevraagd (Backes, 2018).

Aanvullende opmerkingen bij vrije resectiemarge in relatie tot lokaal intramuraal recidief

Solide bewijs betreffende de vereiste tumor vrije marge is gelimiteerd. Er is slechts een studie die naar verschillende tumorvrije marges heeft gekeken en deze met elkaar heeft vergeleken (0,1 tot 1 mm en > 1 mm) (Naqvi, 2012). In deze studie (65 T1 CRC’s) wordt geconcludeerd dat een tumorvrije marge, ongeacht de afstand, beschouwd kan worden als laag risico waarbij er kan worden volstaan met een lokale excisie.

Meerdere studies waarbij aangetoond wordt dat een R0 resectie (met verschillende definities) geassocieerd is met een betere uitkomst hebben methodologische beperkingen en nemen geen andere risicofactoren mee in hun analyses (Borschitz, 2006; Chan, 2013) (Cooper, 1983; Gopaul, 2004) (Volk, 1995) (Ueno, 2004).

In alle studies die wel hebben gecorrigeerd voor de aanwezigheid van andere histologische risicofactoren bevestigen de goede uitkomsten na R0 resectie in de groep zonder risicofactoren (Coverlizza, 1989; Netzer, 1997; Heintz, 1998) (Rossini, 1988; Sugihara, 1989; Netzer, 1998; Nakada, 2008; Choi, 2009).

In een studie van Gijsbers (2022) met 171 pT1 CRC’s met een tumorvrije resectiemarge tussen de 0,1 en 1 mm in afwezigheid van LVI, hooggradige tumor budding en slechte differentiatie bleek het risico op lokaal intramuraal recidief even groot als in de groep met een resectiemarge > 1 mm (n=351). Er zijn in de literatuur onvoldoende aanwijzingen dat het aanhouden van een grotere veiligheidsmarge (≥ 1 of ≥ 2 mm) in plaats van tumorvrije marge van > 0mm (0,1 mm->) van meerwaarde is bij het voorspellen van een slechte uitkomst (residuale/recidief ziekte en/of lymfekliermetastasen) bij een lokaal verwijderde laag risico T1 CRC (geen vaso-invasie of slechte differentiatiegraad). Om deze reden wordt een marge > 0,1 mm geadviseerd.

De resectiemarge kan ook onbeoordeelbaar zijn ten gevolge van cauterisatie-artefacten of mechanische beschadiging. Het is belangrijk dat dit als zodanig wordt beschreven.

Aanvullende opmerkingen bij slecht gedifferentieerde clusters

Slecht gedifferentieerde clusters (poorly differentiated clusters, PDC) zijn clusters van 5 of meer tumorcellen (tumor buds zijn 1 tot 4 cellen). Zes studies tonen aan dat de aanwezigheid van PDC’s een onafhankelijk voorspellende waarde heeft voor lymfekliermetastasen naast LVI, hooggradige tumor budding en slechte differentiatie (Barresi, 2014; Ueno, 2014; Yim, 2017; Patel, 2019; Pai, 2021). Voor pT1 CRC’s is de afkapwaarde ³ 5 clusters in een x20 objective lens (0.785 mm²). PDC 2/3 (Ueno, 2014). Voor PDC is ook het gebruik van 3 gradaties vermeld, maar voor pT1 CRC’s worden PDC1 vergeleken met PDC2/PDC3. Slecht gedifferentieerde clusters worden nu gebruikt in het voorspelmodel voor de gesteelde T1 CRC’s. (Backes, 2018). Mogelijk kan het bepalen van PDC’s toegevoegde waarde hebben in gevallen waarin de tumor budding als intermediar wordt gescoord in de omgeving van veel actieve ontsteking.

Onbeoordeelbare risicofactoren

Voor een goede stratificatie van de risicofactoren is het belangrijk dat alle risicofactoren worden beoordeeld in het lokale excisiepreparaat. Het adagium dat er bij ³ 1 risicofactoren reeds een indicatie bestaat voor een complementerende resectie is verlaten (module 5.2 en 6.2). Dit geldt in het bijzonder voor R1/Rx pT1 CRC’s waarbij kan worden overwogen een aanvullende littekenexcisie te verrichten in plaats van complementerende chirurgie. Indien door fragmentatie, of door thermische-, en mechanische beschadiging de risicofactoren niet betrouwbaar zijn te beoordelen dient dit in het verslag te worden vermeld. Het valt aan te bevelen in die gevallen een tweede onafhankelijke beoordeling (intern of extern) te laten plaatsvinden.

Interobserver variatie van histologische parameters

Een studie door Harris (2008) laat zien dat wanneer HE coupes van stadium I en II CRC at random worden beoordeeld door 6 verschillende pathologen, de kappa voor invasie in kleine en grotere vaten respectievelijk 0,28 en 0,18 zijn. De kappa verbeterde alleen gering met het gebruik van immunohistochemische kleuringen (CD31 or D2-40) voor het detecteren van invasie in grotere vaten tot een kappa van 0.4 (Harris, 2008).

Ueno (2014) beschreef een interobserver agreement tussen beoordelaars van verschillende instituten van moderate (kappa 0.48) voor de differentiatiegraad, en fair voor (lymf-)angioinvasie en tumor budding in T1 CRC’s (kappa 0.33 and 0.29) (Ueno, 2014). In een studie van Davenpoort (2016) werden HE coupes van 56 cases beoordeeld door 4 GE expertpathologen participerend in de Britse darmkanker screening programma, met hierbij kappa’s variërend tussen 0,15 voor de Haggitt level (poor agreement) tot 0,35 voor (lymf-)angioinvasie (fair agreement) en 0,44 voor tumor budding (moderate agreement) (Davenport, 2016). In een Nederlands Cohort van T1 CRC gevonden in de screening, bleek bij revisie van pT1 CRC’s door een panel dat 44/83 (53%) een discrepantie vertoonde met het originele verslag, met mogelijk een impact op de behandeling in 30% (Smits, 2021). Daarnaast is er ook een significante variatie in de beoordeling binnen verschillende expert panels aangetoond (Backes, 2017). Het is derhalve belangrijk dat bij de beoordeling van de individuele histologische risicofactoren de onzekerheid hierover in rekenschap wordt genomen, zeker als deze beoordeling belangrijke consequenties heeft voor het te kiezen beleid. Het is derhalve raadzaam bij twijfel of een moeilijke beoordeling, een tweede onafhankelijke beoordeling te laten verrichten (intern of extern) als dit behandelconsequenties heeft (enige risicofactor, littekenexcisie et cetera). Wanneer er (na double reading) enige twijfel blijft bestaan over de aan- of afwezigheid van risico kenmerken, dient een second opinion te worden overwogen.

Onderbouwing

Achtergrond

Na een lokale excisie van een pT1 colorectaal carcinoom (CRC) bestaat er een risico op recidief carcinoom, welke is onder te verdelen in lokaal intramuraal residu/recidief, lymfekliermetastasen en afstandsmetastasen. Er zijn meerdere factoren bekend die van invloed zijn op de kans op een recidief. Dit betreft morfologie van de poliep (gesteeld versus niet-gesteeld), locatie (rectum versus colon), leeftijd en histologische factoren. Voor de klinische besluitvorming ten aanzien van (vervolg)behandeling zijn histologische risicofactoren die voorspellend zijn voor de aanwezigheid van lymfekliermetastasen belangrijk, waarbij er behoefte is aan eenduidige selectie en definitie voor de dagelijkse praktijk. Het risico op intramuraal recidief is minder goed onderzocht, maar kan als aparte entiteit klinische consequenties hebben ondanks grote overlap met de histologische risicofactoren voor lymfekliermetastasen. Afstandsmetastasen kunnen voorkomen bij pT1, maar bepalen niet de aanvullende behandeling, en separaat hiermee geassocieerde histologische risicofactoren zullen daarom niet in deze module besproken worden.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

De verschillende richtlijnen houden overwegend dezelfde risicofactoren aan voor het bepalen van het risico op lymfekliermetastasen en lokaal intramuraal recidief. Alhoewel de gebruikte definitie, dan wel de benadering kan verschillen.

Tabel 1: Overzicht van de geselecteerde histologische risicofactoren binnen de verschillende internationale richtlijnen

Risicofactor	ASGE	ESGE	ESMO	APCGBI	JSCCR	NCCN
(Lymf-)angioinvasie	X	X	X	X	X	X
Hooggradige tumor budding (Bd2-Bd3)	X	X	X	X	X	X
Diepe submucosale invasie ( ³ 1000 mm/Haggit 4^%)	X	X		X*	X
Slechte differentiatiegraad	X	X	X	X	X	X
Mucineuze differentiatie^**					X
Resectie marge <1 mm	X	X		X		X^#
Resectie marge*			X		X

Legenda:

ASGE; American society of Gastrointestinal Endoscopy (Shaukat 2020)

ESGE; European Society of Gastrointestinal Endoscopy (Ferlitsch 2017)

ESMO; European Society of Medical Oncology (Argiles 2020)

APCGBI; The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (Williams, Pullan et al. 2013)

JSCCR; Japanese Society of cancer of the colon and rectum (Hashiguchi, Muro et al. 2020)

NCCN; National Comprehensive Cancer Network (Benson, Venook et al. 2021)

# De NCCN geeft aan dat er voor een positieve resectiemarge meerdere definities worden gegeven, zonder dat zij zich uitspreekt voor een specifieke definitie.

*geen tumorcellen in het gecauteriseerde gebied van de resectiemarge

^**mucineuze differentiatie wordt alleen in de JSCCR richtlijn gelijkgesteld aan slechte differentiatie.

^%Haggit classificatie betreft alleen voor gesteelde poliepen.

Slechte differentiatie en (lymf-)angioinvasie

In alle richtlijnen wordt slechte differentiatie (G3) en (lymf-)angioinvasie meegenomen als risicofactor voor lymfekliermetastasen. De ESMO, ESGE, ASGE, NCCN, ASCO nemen G3 differentiatie mee als risicofactor. Zegelringcelcarcinoom wordt ook als G3 beschouwd, maar alleen de JSCCR beschouwt mucineus carcinoom ook als G3.

De prognostische waarde van invasiediepte

Er zijn verschillende methodes om invasiediepte te bepalen, afhankelijk van de vorm van de poliep en de aanwezigheid van m. mucosae en m. propria. In de JSCCR, ESGE en ASGE richtlijn is diepe submucosale invasie (> 1000 µm van de m. mucosae) opgenomen als risicofactor voor lymfekliermetastasen bij niet-gesteelde poliepen. De ESMO richtlijn voor coloncarcinoom, en de ASCO en NCCN richtlijnen nemen diepte van invasie daarentegen niet mee als risicofactor. De ESMO richtlijn voor rectumcarcinoom en de APCGBI beschouwen alleen Sm3 (volgens Kikuchi) als risicofactor voor lymfekliermetastasen. Alle richtlijn beschouwen alleen Haggitt 4 als een teken van diepe invasie.

De prognostische waarde van tumor budding

Tumor budding is opgenomen in alle internationale richtlijnen. De meeste richtlijnen raden aan tumor budding te bepalen volgens de definitie van de International Tumor budding Consensus Conference (ITBCC).

De prognostische waarde van status van de m. mucosae

Geen van de richtlijnen gebruikt de status van de m. mucosae als risicofactor.

De prognostische waarde van een positieve resectiemarge

De internationale richtlijnen verschillen in het gebruik van de definitie voor een positieve resectiemarge. De JSCCR en ESMO, beschouwen tumorcellen in de gecauteriseerde rand als een positieve resectiemarge. De ESGE, ASGE, NCCN en APCGBI beschouwen een marge < 1 mm als een positieve resectiemarge.

De prognostische waarde van slecht gedifferentieerde clusters

Geen van de internationale richtlijnen neemt slecht gedifferentieerde clusters (poorly differentiated clusters, PDC) mee als risicofactor voor lymfekliermetastasen of lokaal intramuraal recidief.

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

De waarde van de beschikbare meta-analyses wordt beperkt door gebruik van verschillende definities van histologische risicofactoren in de geincludeerde studies en de verschillen in combinaties van deze risicofactoren tussen de studies. Hierdoor worden gepoolde en multivariate analyses bemoeilijkt. Veel risicofactoren komen samen voor, waardaar het van groot belang is om juist de voorspellende waarde van risicofactoren te bepalen in een multivariabel model. Alle meta-analyses beperken zich tot de voorspelling van lymfekliermetastasen.

In een meta-analyse van Zwager et al.,[PMID 35436498] is specifiek gekeken naar de onafhankelijke voorspellende waarde van diepe submucosale invasie voor de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. In 67 studies met 21.238 patiënten was diepe submucosale invasie geassocieerd met lymfekliermetastase (OR 2.58; 95%CI 2.10-3.18). Echter, in een multivariabele meta-analyse van 8 studies (3621 patiënten) waarin gebruik werd gemaakt van individuelepatiëntdata, bleek de voorspellende waarde van diepe submucosale invasie veel lager (OR 1.73; 95%CI 0.96-3.12). In de patiënten met alleen diepe submucosale invasie als risicofactor, was het risico op op lymfekliermetastase 2.6%.

In een meta-analyse van Dykstra, betreffende 60 studies met 13522 patiënten, waren diepe invasie > 1500 mm (OR 4.37, 95%CI 2.63 tot 7.25), (lymph-)angioinvasie (pooled OR 6.02, 95%CI 4.86 tot 7.47), vasculaire invasie (OR 2.47, (95%CI 2.01 tot 3.04), perineurale invasie (2.54, 95%CI 1.01 tot 6.37), slechte differentiatie (OR 3.61, 95%CI 2.82 tot 4.64), hooggradige tumor budding (OR 4.99, 95%CI 3.64 tot 6.85) en slecht gedifferentieerde clusters (OR 14.61, 95%CI 1.4 tot 152.6) significant geassocieerd met lymfekliermetastasen. De auteurs gaven zelf aan dat de individuele geincludeerde studies naar de onafhankelijke toegevoegde waarde van de histologische risicofactoren hebben gekeken, en dat ze derhalve geen uitspraken kunnen doen over het risico in aanwezigheid van meerdere risicofactoren.

Meest recente meta-analyse door Ebbehoj (2021) van 16 observationele studies met in totaal 10181 patiënten, vindt een associatie tussen (lymf-)angioinvasie (odds ratio (OR) 7.42; 95%CI 4.74 tot 11.58), tumor budding (OR 4.00; 95%CI 3.36 tot 4.76), invasiediepte, ≥ 1000 µm (OR 3.53; 95%CI 1.81 tot 6.90) of Sm2–3 (OR 2.12; 1.05 tot 4.28), slechte differentiatie (OR 3.75; 95%CI 1.95 tot 7.20), polypoid groeipatroon (OR 1.59; 95%CI 1.03 tot -2.46), en lokalisatie in het rectum (OR 1.36; 95%CI 1.11 tot 1.67) met lymfekliermetastasen. Het verschil tussen Sm1-2 versus Sm3 bleek niet significant in de sensitiviteits analyse (Ebbehoj, 2021).

De meta-analyse door Cappellesso vindt een hele sterke associatie tussen tumor budding en lymfekliermetastasen, wanneer tumor budding-positief vergeleken wordt met tumorbudding-negatief (OR 6.44, P < 0.0001) (Cappellesso, 2017). De associatie was nog significant na correctie voor confounders. De afkapwaardes voor negatief versus postief tussen de studies varieerden tussen wel of niet aanwezig, ≥ 5 buds en ≥ 10 buds.

De meta-analyse van Choi (2015), waarin 13 studies met 7066 patiënten werden bestudeerd, was slechte differentiatie, een invasiediepte van ≥ Sm2 of ≥ 1,000 μm (OR 3.0, 95%CI 1.36 tot 6.62), veneuze invasie (OR 2.7, 95%CI 1.95 tot 3.74), lymfvatinvasie (OR 6.91, 95%CI 5.4 tot 8.85), en tumor budding (OR 4.59, 95%CI 3.44 tot 6.13) geassocieerd met lymfekliermetastasen. In een subgroep analyse van patiënten die secundaire chirurgie hebben ondergaan na een lokale excisie, zijn (lymf-)angioinvasie en slechte differentiatie geassocieerd met lymfekliermetastasen (Choi, Jung, 2015).

In een meta-analyse door Wada (2015) was (lymf-)angioinvasie geidentificeerd met immunohistochemie onafhankelijk geassocieerd met lymfekliermetastasen in T1 CRC in drie van de vier studies. Slechts een van deze studies heeft (lymf-)angioinvasie op HE en met immunohistochemie vergeleken, waarbij alleen de laatste methode onafhankelijk geassocieerd was met lymfekliermetastasen (Wada, 2015).

Zoeken en selecteren

Uitkomstmaten:

Proportie lymfekliermetastasen.
Proportie lokaal intramuraal recidief.

PICO(s)

PICO 1a prognostische waarde histologische risicofactoren voor lymfekliermetastasen bij gesteelde pT1 CRC?

P: patiënten met pT1 colorectaal carcinoom;

I: aanwezigheid van slechte differentiatiegraad, (lymf-)angioinvasie, diepe invasie (Haggit 4), hooggradige budding (Bd2-Bd3), m. mucosae type B, positief snijvlak, slecht gedifferentieerde clusters (PDC);

C: afwezigheid van risicofactor(en);

O: lymfekliermetastasen.

PICO 1b prognostische waarde histologische risicofactoren voor lymfekliermetastasen bij niet-gesteelde pT1 CRC?

P: patiënten met pT1 colorectaal carcinoom;

I: aanwezigheid van slechte differentiatiegraad, (lymf-)angioinvasie, diepe invasie (Kikuchi SM2-Sm3/> 1000 µm invasie), hooggradige budding (Bd2-Bd3), m. mucosae type B, positief snijvlak, slecht gedifferentieerde clusters (PDC);

C: afwezigheid van risicofactor(en);

O: lymfekliermetastasen.

PICO 2a prognostische waarde histologische risicofactoren voor intramuraal recidief bij gesteelde pT1 CRC?

P: patiënten met pT1 colorectaal carcinoom;

C: afwezigheid van risicofactor(en);

O: lokaal intramuraal recidief.

PICO 2b prognostische waarde histologische risicofactoren voor intramuraal recidief bij niet-gesteelde pT1 CRC?

P: patiënten met pT1 colorectaal carcinoom;

C: afwezigheid van risicofactor(en);

O: lokaal intramuraal recidief.

Referenties

Akishima-Fukasawa Y, Ishikawa Y, Akasaka Y, Uzuki M, Inomata N, Yokoo T, Ishii R, Shimokawa R, Mukai K, Kiguchi H, Suzuki K, Fujiwara M, Ogata K, Niino H, Sugiura H, Ichinose A, Kuroda Y, Kuroda D, Ishii T. Histopathological predictors of regional lymph node metastasis at the invasive front in early colorectal cancer. Histopathology. 2011 Sep;59(3):470-81. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03964.x. PMID: 22034887.
Backes Y, Elias SG, Groen JN, Schwartz MP, Wolfhagen FHJ, Geesing JMJ, Ter Borg F, van Bergeijk J, Spanier BWM, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Kessels K, Seldenrijk CA, Raicu MG, Drillenburg P, Milne AN, Kerkhof M, Seerden TCJ, Siersema PD, Vleggaar FP, Offerhaus GJA, Lacle MM, Moons LMG; Dutch T1 CRC Working Group. Histologic Factors Associated With Need for Surgery in Patients With Pedunculated T1 Colorectal Carcinomas. Gastroenterology. 2018 May;154(6):1647-1659. doi: 10.1053/j.gastro.2018.01.023. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29366842.
Barel F, Cariou M, Saliou P, Kermarrec T, Auffret A, Samaison L, Bourhis A, Badic B, Jézéquel J, Cholet F, Bail JP, Marcorelles P, Nousbaum JB, Robaszkiewicz M, Doucet L, Uguen A. Histopathological factors help to predict lymph node metastases more efficiently than extra-nodal recurrences in submucosa invading pT1 colorectal cancer. Sci Rep. 2019 Jun 6;9(1):8342. doi: 10.1038/s41598-019-44894-w. PMID: 31171832; PMCID: PMC6554401.
Bayar S, Saxena R, Emir B, Salem RR. Venous invasion may predict lymph node metastasis in early rectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2002 Jun;28(4):413-7. doi: 10.1053/ejso.2002.1254. PMID: 12099652.
Beaton C, Twine CP, Williams GL, Radcliffe AG. Systematic review and meta-analysis of histopathological factors influencing the risk of lymph node metastasis in early colorectal cancer. Colorectal Dis. 2013 Jul;15(7):788-97. doi: 10.1111/codi.12129. PMID: 23331927.
Berg KB, Telford JJ, Gentile L, Schaeffer DF. Re-examining the 1-mm margin and submucosal depth of invasion: a review of 216 malignant colorectal polyps. Virchows Arch. 2020 Jun;476(6):863-870. doi: 10.1007/s00428-019-02711-9. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31915959.
Borschitz T, Heintz A, Junginger T. The influence of histopathologic criteria on the long-term prognosis of locally excised pT1 rectal carcinomas: results of local excision (transanal endoscopic microsurgery) and immediate reoperation. Dis Colon Rectum. 2006 Oct;49(10):1492-506; discussion 1500-5. doi: 10.1007/s10350-006-0587-1. PMID: 16897336.
Bosch SL, Teerenstra S, de Wilt JH, Cunningham C, Nagtegaal ID. Predicting lymph node metastasis in pT1 colorectal cancer: a systematic review of risk factors providing rationale for therapy decisions. Endoscopy. 2013 Oct;45(10):827-34. doi: 10.1055/s-0033-1344238. Epub 2013 Jul 24. PMID: 23884793.
Burgart LJ, Shi C, Berho ME, Driman DK, Fitzgibbons P, Frankel WL, Hill KA, Jessup J, Kakkar S, Krasinskas A, Washington MK. Protocol for the Examination of Excisional Biopsy Specimens From Patients With Primary Carcinoma of the Colon and Rectum. College of American Pathologists. Version: Colon and Rectum Biopsy 4.1.0.0. Protocol Posting Date: February 2020.
Cappellesso R, Luchini C, Veronese N, Lo Mele M, Rosa-Rizzotto E, Guido E, De Lazzari F, Pilati P, Farinati F, Realdon S, Solmi M, Fassan M, Rugge M. Tumor budding as a risk factor for nodal metastasis in pT1 colorectal cancers: a meta-analysis. Hum Pathol. 2017 Jul;65:62-70. doi: 10.1016/j.humpath.2017.04.013. Epub 2017 Apr 22. PMID: 28438617.
Chan SM, Chiu PW, Hon SF, Lo AW, Ng SS. Controversies on the treatment strategy for rectal submucosal cancer: case series and review of the literature. Dig Endosc. 2013 May;25 Suppl 2:2-5. doi: 10.1111/den.12101. PMID: 23617640.
Chang HC, Huang SC, Chen JS, Tang R, Changchien CR, Chiang JM, Yeh CY, Hsieh PS, Tsai WS, Hung HY, You JF. Risk factors for lymph node metastasis in pT1 and pT2 rectal cancer: a single-institute experience in 943 patients and literature review. Ann Surg Oncol. 2012 Aug;19(8):2477-84. doi: 10.1245/s10434-012-2303-9. Epub 2012 Mar 7. PMID: 22396007.
Choi DH, Sohn DK, Chang HJ, Lim SB, Choi HS, Jeong SY. Indications for subsequent surgery after endoscopic resection of submucosally invasive colorectal carcinomas: a prospective cohort study. Dis Colon Rectum. 2009 Mar;52(3):438-45. doi: 10.1007/DCR.0b013e318197e37f. PMID: 19333043.
Choi JY, Jung SA, Shim KN, Cho WY, Keum B, Byeon JS, Huh KC, Jang BI, Chang DK, Jung HY, Kong KA; Korean ESD Study Group. Meta-analysis of predictive clinicopathologic factors for lymph node metastasis in patients with early colorectal carcinoma. J Korean Med Sci. 2015 Apr;30(4):398-406. doi: 10.3346/jkms.2015.30.4.398. Epub 2015 Mar 19. PMID: 25829807; PMCID: PMC4366960.
Choi PW, Yu CS, Jang SJ, Jung SH, Kim HC, Kim JC. Risk factors for lymph node metastasis in submucosal invasive colorectal cancer. World J Surg. 2008 Sep;32(9):2089-94. doi: 10.1007/s00268-008-9628-3. Epub 2008 Jun 14. PMID: 18553050.
Cooper HS. Surgical pathology of endoscopically removed malignant polyps of the colon and rectum. Am J Surg Pathol. 1983 Oct;7(7):613-23. doi: 10.1097/00000478-198310000-00002. PMID: 6638257.
Cooper HS, Deppisch LM, Gourley WK, Kahn EI, Lev R, Manley PN, Pascal RR, Qizilbash AH, Rickert RR, Silverman JF, et al. Endoscopically removed malignant colorectal polyps: clinicopathologic correlations. Gastroenterology. 1995 Jun;108(6):1657-65. doi: 10.1016/0016-5085(95)90126-4. PMID: 7768369.
Coverlizza S, Risio M, Ferrari A, Fenoglio-Preiser CM, Rossini FP. Colorectal adenomas containing invasive carcinoma. Pathologic assessment of lymph node metastatic potential. Cancer. 1989 Nov 1;64(9):1937-47. doi: 10.1002/1097-0142(19891101)64:9<1937::aid-cncr2820640929>3.0.co;2-x. PMID: 2477139.
Ebbehøj AL, Jørgensen LN, Krarup PM, Smith HG. Histopathological risk factors for lymph node metastases in T1 colorectal cancer: meta-analysis. Br J Surg. 2021 Jul 23;108(7):769-776. doi: 10.1093/bjs/znab168. PMID: 34244752.
Ferlitsch M, Moss A, Hassan C, Bhandari P, Dumonceau JM, Paspatis G, Jover R, Langner C, Bronzwaer M, Nalankilli K, Fockens P, Hazzan R, Gralnek IM, Gschwantler M, Waldmann E, Jeschek P, Penz D, Heresbach D, Moons L, Lemmers A, Paraskeva K, Pohl J, Ponchon T, Regula J, Repici A, Rutter MD, Burgess NG, Bourke MJ. Colorectal polypectomy and endoscopic mucosal resection (EMR): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy. 2017 Mar;49(3):270-297. doi: 10.1055/s-0043-102569. Epub 2017 Feb 17. PMID: 28212588.
Gijsbers KM, van der Schee L, van Veen T, et al. Impact of ? 0.1-mm free resection margins on local intramural residual cancer after local excision of T1 colorectal cancer. Endosc Int Open 2022;10:E282290. doi: 10.1055/a-1736-6960
Gopaul D, Belliveau P, Vuong T, Trudel J, Vasilevsky CA, Corns R, Gordon PH. Outcome of local excision of rectal carcinoma. Dis Colon Rectum. 2004 Nov;47(11):1780-8. doi: 10.1007/s10350-004-0678-9. PMID: 15622569.
Ha RK, Han KS, Sohn DK, Kim BC, Hong CW, Chang HJ, Hyun JH, Kim MJ, Park SC, Oh JH. Histopathologic risk factors for lymph node metastasis in patients with T1 colorectal cancer. Ann Surg Treat Res. 2017 Nov;93(5):266-271. doi: 10.4174/astr.2017.93.5.266. Epub 2017 Oct 27. PMID: 29184880; PMCID: PMC5694718.
Han J, Hur H, Min BS, Lee KY, Kim NK. Predictive Factors for Lymph Node Metastasis in Submucosal Invasive Colorectal Carcinoma: A New Proposal of Depth of Invasion for Radical Surgery. World J Surg. 2018 Aug;42(8):2635-2641. doi: 10.1007/s00268-018-4482-4. PMID: 29352338.
Hashiguchi Y, Muro K, Saito Y, Ito Y, Ajioka Y, Hamaguchi T, Hasegawa K, Hotta K, Ishida H, Ishiguro M, Ishihara S, Kanemitsu Y, Kinugasa Y, Murofushi K, Nakajima TE, Oka S, Tanaka T, Taniguchi H, Tsuji A, Uehara K, Ueno H, Yamanaka T, Yamazaki K, Yoshida M, Yoshino T, Itabashi M, Sakamaki K, Sano K, Shimada Y, Tanaka S, Uetake H, Yamaguchi S, Yamaguchi N, Kobayashi H, Matsuda K, Kotake K, Sugihara K; Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020 Jan;25(1):1-42. doi: 10.1007/s10147-019-01485-z. Epub 2019 Jun 15. PMID: 31203527; PMCID: PMC6946738.
Heintz A, Mörschel M, Junginger T. Comparison of results after transanal endoscopic microsurgery and radical resection for T1 carcinoma of the rectum. Surg Endosc. 1998 Sep;12(9):1145-8. doi: 10.1007/s004649900802. PMID: 9716769.
Huh JW, Kim HR, Kim YJ. Lymphovascular or perineural invasion may predict lymph node metastasis in patients with T1 and T2 colorectal cancer. J Gastrointest Surg. 2010 Jul;14(7):1074-80. doi: 10.1007/s11605-010-1206-y. Epub 2010 Apr 30. PMID: 20431977.
Ishii M, Ota M, Saito S, Kinugasa Y, Akamoto S, Ito I. Lymphatic vessel invasion detected by monoclonal antibody D2-40 as a predictor of lymph node metastasis in T1 colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2009 Sep;24(9):1069-74. doi: 10.1007/s00384-009-0699-x. Epub 2009 Apr 23. PMID: 19387662
Kawachi H, Eishi Y, Ueno H, Nemoto T, Fujimori T, Iwashita A, Ajioka Y, Ochiai A, Ishiguro S, Shimoda T, Mochizuki H, Kato Y, Watanabe H, Koike M, Sugihara K. A three-tier classification system based on the depth of submucosal invasion and budding/sprouting can improve the treatment strategy for T1 colorectal cancer: a retrospective multicenter study. Mod Pathol. 2015 Jun;28(6):872-9. doi: 10.1038/modpathol.2015.36. Epub 2015 Feb 27. PMID: 25720321.
Kudo SE, Ichimasa K, Villard B, Mori Y, Misawa M, Saito S, Hotta K, Saito Y, Matsuda T, Yamada K, Mitani T, Ohtsuka K, Chino A, Ide D, Imai K, Kishida Y, Nakamura K, Saiki Y, Tanaka M, Hoteya S, Yamashita S, Kinugasa Y, Fukuda M, Kudo T, Miyachi H, Ishida F, Itoh H, Oda M, Mori K. Artificial Intelligence System to Determine Risk of T1 Colorectal Cancer Metastasis to Lymph Node. Gastroenterology. 2021 Mar;160(4):1075-1084.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.027. Epub 2020 Sep 24. PMID: 32979355.
Kuijpers CC, Sluijter CE, von der Thüsen JH, Grünberg K, van Oijen MG, van Diest PJ, Jiwa M, Nagtegaal ID, Overbeek LI, Willems SM. Interlaboratory Variability in the Histologic Grading of Colorectal Adenocarcinomas in a Nationwide Cohort. Am J Surg Pathol. 2016 Aug;40(8):1100-8. doi: 10.1097/PAS.0000000000000636. PMID: 26975039.
Lee SJ, Kim A, Kim YK, Park WY, Kim HS, Jo HJ, Oh N, Song GA, Park DY. The significance of tumor budding in T1 colorectal carcinoma: the most reliable predictor of lymph node metastasis especially in endoscopically resected T1 colorectal carcinoma. Hum Pathol. 2018 Aug;78:8-17. doi: 10.1016/j.humpath.2018.02.001. Epub 2018 Feb 13. PMID: 29447923.
Lugli A, Kirsch R, Ajioka Y, Bosman F, Cathomas G, Dawson H, El Zimaity H, Fléjou JF, Hansen TP, Hartmann A, Kakar S, Langner C, Nagtegaal I, Puppa G, Riddell R, Ristimäki A, Sheahan K, Smyrk T, Sugihara K, Terris B, Ueno H, Vieth M, Zlobec I, Quirke P. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. Mod Pathol. 2017 Sep;30(9):1299-1311. doi: 10.1038/modpathol.2017.46. Epub 2017 May 26. PMID: 28548122.
Miyachi H, Kudo SE, Ichimasa K, Hisayuki T, Oikawa H, Matsudaira S, Kouyama Y, Kimura YJ, Misawa M, Mori Y, Ogata N, Kudo T, Kodama K, Hayashi T, Wakamura K, Katagiri A, Baba T, Hidaka E, Ishida F, Kohashi K, Hamatani S. Management of T1 colorectal cancers after endoscopic treatment based on the risk stratification of lymph node metastasis. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun;31(6):1126-32. doi: 10.1111/jgh.13257. PMID: 26641025.
Mou S, Soetikno R, Shimoda T, Rouse R, Kaltenbach T. Pathologic predictive factors for lymph node metastasis in submucosal invasive (T1) colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2013 Aug;27(8):2692-703. doi: 10.1007/s00464-013-2835-5. Epub 2013 Feb 8. PMID: 23392988.
Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S, Larson DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum. 2002 Feb;45(2):200-6. doi: 10.1007/s10350-004-6147-7. PMID: 11852333.
Nakada I, Tabuchi T, Nakachi T, Shimazaki J, Konishi S, Katano M, Ubukata H, Goto Y, Watanabe Y, Tabuchi T. Histological factors contributing to a high risk of recurrence of submucosal invasive cancer (pT1) of the colon and rectum after endoscopic therapy. Surg Today. 2008;38(8):675-8. doi: 10.1007/s00595-007-3701-7. Epub 2008 Jul 31. PMID: 18668308.
Nakadoi K, Tanaka S, Kanao H, Terasaki M, Takata S, Oka S, Yoshida S, Arihiro K, Chayama K. Management of T1 colorectal carcinoma with special reference to criteria for curative endoscopic resection. J Gastroenterol Hepatol. 2012 Jun;27(6):1057-62. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.07041.x. PMID: 22142484.
Naqvi S, Burroughs S, Chave HS, Branagan G. Management of colorectal polyp cancers. Ann R Coll Surg Engl. 2012 Nov;94(8):574-8. doi: 10.1308/003588412X13373405387771. PMID: 23131228; PMCID: PMC3954284.
Naqvi S, Binek J, Hammer B, Lange J, Schmassmann A. Significance of histologic criteria for the management of patients with malignant colorectal polyps and polypectomy. Scand J Gastroenterol. 1997 Sep;32(9):910-6. doi: 10.3109/00365529709011201. PMID: 9299670.
Netzer P, Forster C, Biral R, Ruchti C, Neuweiler J, Stauffer E, Schönegg R, Maurer C, Hüsler J, Halter F, Schmassmann A. Risk factor assessment of endoscopically removed malignant colorectal polyps. Gut. 1998 Nov;43(5):669-74. doi: 10.1136/gut.43.5.669. PMID: 9824349; PMCID: PMC1727330.
Oh JR, Park B, Lee S, Han KS, Youk EG, Lee DH, Kim DS, Lee DS, Hong CW, Kim BC, Kim B, Kim MJ, Park SC, Sohn DK, Chang HJ, Oh JH. Nomogram Development and External Validation for Predicting the Risk of Lymph Node Metastasis in T1 Colorectal Cancer. Cancer Res Treat. 2019 Oct;51(4):1275-1284. doi: 10.4143/crt.2018.569. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30653743; PMCID: PMC6790837.
Okabe S, Shia J, Nash G, Wong WD, Guillem JG, Weiser MR, Temple L, Sugihara K, Paty PB. Lymph node metastasis in T1 adenocarcinoma of the colon and rectum. J Gastrointest Surg. 2004 Dec;8(8):1032-9; discussion 1039-40. doi: 10.1016/j.gassur.2004.09.038. PMID: 15585391.
Pai RK, Cheng YW, Jakubowski MA, Shadrach BL, Plesec TP, Pai RK. Colorectal carcinomas with submucosal invasion (pT1): analysis of histopathological and molecular factors predicting lymph node metastasis. Mod Pathol. 2017 Jan;30(1):113-122. doi: 10.1038/modpathol.2016.166. Epub 2016 Oct 7. Erratum in: Mod Pathol. 2017 Mar;30(3):469. PMID: 27713420.
Rönnow CF, Arthursson V, Toth E, Krarup PM, Syk I, Thorlacius H. Lymphovascular Infiltration, Not Depth of Invasion, is the Critical Risk Factor of Metastases in Early Colorectal Cancer: Retrospective Population-based Cohort Study on Prospectively Collected Data, Including Validation. Ann Surg. 2020 Mar 13. doi: 10.1097/SLA.0000000000003854. Epub ahead of print. PMID: 32187031.
Rossini FP, Ferrari A, Coverlizza S, Spandre M, Risio M, Gemme C, Cavallero M. Large bowel adenomas containing carcinoma--a diagnostic and therapeutic approach. Int J Colorectal Dis. 1988 Mar;3(1):47-52. doi: 10.1007/BF01649684. PMID: 3361224.
Sugihara K, Muto T, Morioka Y. Management of patients with invasive carcinoma removed by colonoscopic polypectomy. Dis Colon Rectum. 1989 Oct;32(10):829-34. doi: 10.1007/BF02554549. PMID: 2791766.
Suzuki A, Togashi K, Nokubi M, Koinuma K, Miyakura Y, Horie H, Lefor AT, Yasuda Y. Evaluation of venous invasion by Elastica van Gieson stain and tumor budding predicts local and distant metastases in patients with T1 stage colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2009 Nov;33(11):1601-7. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181ae29d6. PMID: 19574884.
Tanaka S, Haruma K, Teixeira CR, Tatsuta S, Ohtsu N, Hiraga Y, Yoshihara M, Sumii K, Kajiyama G, Shimamoto F. Endoscopic treatment of submucosal invasive colorectal carcinoma with special reference to risk factors for lymph node metastasis. J Gastroenterol. 1995 Dec;30(6):710-7. doi: 10.1007/BF02349636. PMID: 8963387.
Tateishi Y, Nakanishi Y, Taniguchi H, Shimoda T, Umemura S. Pathological prognostic factors predicting lymph node metastasis in submucosal invasive (T1) colorectal carcinoma. Mod Pathol. 2010 Aug;23(8):1068-72. doi: 10.1038/modpathol.2010.88. Epub 2010 May 14. PMID: 20473277.
Tominaga K, Nakanishi Y, Nimura S, Yoshimura K, Sakai Y, Shimoda T. Predictive histopathologic factors for lymph node metastasis in patients with nonpedunculated submucosal invasive colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum. 2005 Jan;48(1):92-100. doi: 10.1007/s10350-004-0751-4. PMID: 15690664.
Ueno H, Mochizuki H, Hashiguchi Y, Shimazaki H, Aida S, Hase K, Matsukuma S, Kanai T, Kurihara H, Ozawa K, Yoshimura K, Bekku S. Risk factors for an adverse outcome in early invasive colorectal carcinoma. Gastroenterology. 2004 Aug;127(2):385-94. doi: 10.1053/j.gastro.2004.04.022. PMID: 15300569.
Ueno H, Hase K, Hashiguchi Y, Shimazaki H, Yoshii S, Kudo SE, Tanaka M, Akagi Y, Suto T, Nagata S, Matsuda K, Komori K, Yoshimatsu K, Tomita Y, Yokoyama S, Shinto E, Nakamura T, Sugihara K. Novel risk factors for lymph node metastasis in early invasive colorectal cancer: a multi-institution pathology review. J Gastroenterol. 2014 Sep;49(9):1314-23. doi: 10.1007/s00535-013-0881-3. Epub 2013 Sep 25. PMID: 24065123.
Volk EE, Goldblum JR, Petras RE, Carey WD, Fazio VW. Management and outcome of patients with invasive carcinoma arising in colorectal polyps. Gastroenterology. 1995 Dec;109(6):1801-7. doi: 10.1016/0016-5085(95)90746-7. PMID: 7498644.
Wada H, Shiozawa M, Katayama K, Okamoto N, Miyagi Y, Rino Y, Masuda M, Akaike M. Systematic review and meta-analysis of histopathological predictive factors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer. J Gastroenterol. 2015 Jul;50(7):727-34. doi: 10.1007/s00535-015-1057-0. Epub 2015 Mar 1. PMID: 25725617.
Wada H, Shiozawa M, Sugano N, Morinaga S, Rino Y, Masuda M, Akaike M, Miyagi Y. Lymphatic invasion identified with D2-40 immunostaining as a risk factor of nodal metastasis in T1 colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013 Dec;18(6):1025-31. doi: 10.1007/s10147-012-0490-9. Epub 2012 Nov 1. PMID: 23114785.
Yamamoto S, Watanabe M, Hasegawa H, Baba H, Yoshinare K, Shiraishi J, Kitajima M. The risk of lymph node metastasis in T1 colorectal carcinoma. Hepatogastroenterology. 2004 Jul-Aug;51(58):998-1000. PMID: 15239233.
Yamauchi H, Togashi K, Kawamura YJ, Horie H, Sasaki J, Tsujinaka S, Yasuda Y, Konishi F. Pathological predictors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer. Surg Today. 2008;38(10):905-10. doi: 10.1007/s00595-007-3751-x. Epub 2008 Sep 27. PMID: 18820865
Yasue C, Chino A, Takamatsu M, Namikawa K, Ide D, Saito S, Igarashi M, Fujisaki J. Pathological risk factors and predictive endoscopic factors for lymph node metastasis of T1 colorectal cancer: a single-center study of 846 lesions. J Gastroenterol. 2019 Aug;54(8):708-717. doi: 10.1007/s00535-019-01564-y. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30810812.

Evidence tabellen

Studies in which there was not corrected for other risk factors (all margins shown)

Study	Design	Number of subjects	Margin >0-≤1mm (adverse outcomes)	Margin >1 mm (adverse outcomes)	Margin >2 mm (adverse outcomes)	Level of evidence
Naqvi, 2012(Naqvi, Burroughs et al. 2012)	Retrospective cohort	65	21 (0)	25 (0)		B
Chan, 2013(Chan, Chiu et al. 2013)	Retrospective cohort	4	1 (0)	2 (0)		C
Borschitz, 2006(Borschitz, Heintz et al. 2006)	Retrospective cohort	84	4 (2)	71 (5)		C
Cooper, 1983(Cooper 1983)	Retrospective cohort	56	8 (2)	32 (2)		C
Gopaul, 2004(Gopaul, Belliveau et al. 2004)	Retrospective cohort	64	3 (1)		50 (8)	C
Volk, 1995(Volk, Goldblum et al. 1995)	Retrospective cohort	47	9 (2)		20 (0)	C
Ueno, 2004(Ueno, Mochizuki et al. 2004)	Retrospective cohort	103		19 (0)	18 (0)	C

Studies in which there was corrected for other risk factors (margin > 0 mm)

Study	Design	Number of subjects	Margin >0 mm + without (lymph)angioinvasion or poor differentiation (adverse outcomes)	Margin >0 mm + (lymph)angioinvasion and/or poor differentiation (adverse outcomes)	Level of evidence
Heintz, 1997(Heintz, Morschel et al. 1998)	Retrospective cohort	58	36 (0)	7 (0)	C
Netzer, 1997(Netzer, Binek et al. 1997)	Retrospective cohort	32	12 (0)	2 (1)	C
Coverlizza, 1989(Coverlizza, Risio et al. 1989)	Retrospective cohort	81	67 (0)	7 (3)	C
Rossini, 1988(Rossini, Ferrari et al. 1988)	Retrospective cohort	66	51 (0)	6 (3)	C

Studies in which there was corrected for other risk factors (margin > 1 mm)

Study

Design

Number of subjects

Margin >1 mm + without (lymph)angioinvasion or poor differentiation

(adverse outcomes)

Margin >1mm + (lymph)angioinvasion and/or poor differentiation

(adverse outcomes)

Level of evidence

Sugihara, 1988(Sugihara, Muto et al. 1989)

Retrospective cohort

7 (0)

13 (1)

Studies in which there was corrected for other risk factors (margin > 2 mm)

Study	Design	Number of subjects	Margin >2 mm + without (lymph)angioinvasion or poor differentiation (adverse outcomes)	Margin >2 mm + (lymph)angioinvasion and/or poor differentiation (adverse outcomes)	Level of evidence
Choi, 2009(Choi, Sohn et al. 2009)	Prospective cohort	87	11 (0)	23 (5)	C
Nakada, 2008(Nakada, Tabuchi et al. 2008)	Retrospective cohort	37	22 (0)	4 (1)	C
Netzer, 1998(Netzer, Forster et al. 1998)	Retrospective cohort	62	25 (0)	13 (1)	C

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-06-2023

Laatst geautoriseerd : 27-06-2023

Geplande herbeoordeling :

Geldigheid

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeenkomen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

De huidige samenstelling van de werkgroep is:

Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
Mw. S. (Simone) Dokter MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
Mw. I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NvvR
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH

Voormalig betrokken werkgroepleden

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

Huidige werkgroepleden

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis	1. Hoogleraar chirurgie, in het bijzonder colorectale chirurgie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam (0 fte) 2. Oncologische en gastrointestinaal chirurg, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte)	- Lid van de Clinical Audit Board van de Dutch ColoRectal Audit (onbetaald) - Lid Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald) - Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (onbetaald) - Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)	Financiële belangen: Geen financiële belangen te vermelden in het kader van de richtlijn Colorectaal carcinoom. Vergoeding ontvangen voor het geven van voordrachten op wetenschappelijke bijeenkomsten van Johnson & Johnson, Medtronic, Servier, maar op onderwerpen niet gerelateerd aan de richtlijn. Extern gefinancierd onderzoek: * KWF/ B Braun: Preventie en behandeling van naadlekkage na resectie rectumcarcinoom. IMARI trial - Projectleider * KWF: Rol van adjuvantie HIPEC bij T4/geperforeerd coloncarcinoom. COLOPEC trial - Projectleider * KWF: Waarde van second/ third look laparoscopie voor vroege detectie peritoneonale metastasen coloncarcinoom. COLOPEC 2 trial - Projectleider * KWF: Toepassing van een gluteale transpositie voor perineale wondsluiting bij APR voor rectumcarcinoom. BIOPEX-2 trial - Projectleider * KWF: Waarde van perioperatieve chemotherapie bij CRS/HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC. CAIRO-6 trial - Geen projectleider * KWF: Landelijke snapshot studies naar verschillende facetten van de behandeling van rectumcarcinoom en complex coloncarcinoom - geen projectleider	Geen actie ondernomen. Subsidies zijn van KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets	Chirurg / Afdelingshoofd AVL	Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)	Geen.	Geen actie ondernomen.
S. Dokter (Simone) MSc.	Verpleegkundig specialist MDL	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Derk Jan de Groot	Internist-oncoloog	Geen.	Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)	Geen actie ondernomen.
Dr. M.E. (Marije) Hamaker	Klinisch geriater	Geen	Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn) Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen	Geen actie ondernomen.
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven	Radiotherapeut	Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen	Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC	Voorzitter wetenschapscommissie NVRO Redactielid leerboek Oncologie	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Martijn Meijerink	Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc	Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald. Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald. Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald. Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald	Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie. Research grants: Collision Trial (Medtronic) Diverse trials (Angiodynamics B.V.)	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Dr. L. (Leon) Moons	MDL-arts	Consultant voor Boston Scientific, met vergoeding. In 2018 betrof dit € 3220, in 2019 € 1885. Daarnaast heeft Zambon in 2019 een bijdrage geleverd aan het bezoek van de Digestive Disease Week in San Diego, VS voor het bedrag van € 1996. Deze consultancy gaat over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor deze richtlijn.	Voorzitter van T1 CRC werkgroep en voorzitter van een internationaal samenwerkingsverband op het gebied van T CRC's (CRIT1C constortium) PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF. PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS. PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal	Patholoog Radboudumc/ Hoogleraar Radboud Universiteit (1 fte), met detachering als Expert Pathologie ten behoeve van het bevolkingsonderzoek darmkanker bij de Nederlandse screeningsorganisatie (0,2 fte)	Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief), vacatiegeld naar afdeling Pathologie, Radboudumc Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology, onbetaald Voorzitter Nederlands TNM committee, onbetaald Member data steering committee International Collaboration on Cancer Reporting (onbetaald) Member YNM Global Advisory Group (onbetaald) Member expert panel AJCC lower gastrointestinal cancer (onbetaald)	* KWF - Tumour deposits: the origin of distant metastases? - Projectleider * KWF - Into the light: guided visualization of high-risk cander precursor lesions - geen projectleider * ZonMw - The impact of COVID-19 epidemic on diagnosis and treatment of canver patients: lessons for the future - geen projectleider * KWF - Coexistence with metastases: influence of microbiome on CRC metastases - geen projectleider * Hanarth fonds - CUP fight: detecting the origin of metastatic disease - Projectleider	Geen actie ondernomen. Subsidies zijn van ZonMw/KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.
Dr. M. (Mark) Roef	Nucleair geneeskundige	Penningmeester NVNG Commissie Wetenschappelijke Ontmoetingen, onbetaald	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson	Patholoog	Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald).	1. Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: HSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven 2. Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven Andere: Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.	Geen actie ondernomen.
I. (Iris) van der Veeken, Msc.	Coloncare verpleegkundige	Deelname V&VN tumorwerkgroep colorectaal - onbetaald	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. Dr. H. (Henk) Verheul	Internist oncoloog Radboudumc Nijmegen, Professor Translation Cancer Research	Geen.	Externe financiering: Philips Diagnostics, Roche Pfizer, Frame Therapeutics	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef	Oncologisch chirurg	Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald). Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald). Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald). Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald). Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald). Nederlands TNM comite (onbetaald). Adviesraad IKNL (onbetaald). Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald). Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald). Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. Marianne de Vries	Radioloog	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen	Gastrointestinaal en oncologisch chirurg	Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)	PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon). Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW) (Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie) Locale PI TESAR study Locale PI StarTrec study Locale PI FIT trial	Geen actie ondernomen. Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Voormalige werkgroepleden

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan	Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
C.M.J. (Christel) Gielen MSc.	Verpleegkundig specialist Coloncare	Geen.	Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).	Geen actie ondernomen.
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra	Nucleair geneeskundige	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt	Medisch oncoloog	Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald). Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).	Lid raad van advies SPKS Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.	Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.
Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije	Internist-oncoloog	Geen.	Geen.	Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben patiëntvertegenwoordigers (dr. L. Meerman, mw. M. v.d. Bosch-Scholts en tot 2021 mw. A. van Heijst; Stomavereniging, anno 2022 Stichting Darmkanker, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan Stichting Darmkanker en NFK.

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Richtlijnendatabase

Colorectaal carcinoom (CRC)

Colorectaal carcinoom (CRC)

Histologische risicofactoren bij T1 CRC

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Bijlagen