Beoordelen colorectale levermetastasen

Beoordeeld: 30-01-2025

Uitgangsvraag

Welke onderdelen dienen in het standaard pathologieverslag voor resectie colorectale levermetastasen ten minste te worden vermeld op basis van klinische relevantie en prognostische waarde en hoe moeten deze worden beschreven?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Macroscopie

Wat is de prognostische waarde van het aantal metastasen?
Wat is de prognostische waarde van de grootte van de metastasen?

Microscopie

Wat is het belang van de tumorclassificatie (differentiatiegraad en tumortype)?
Wat is de prognostische waarde van kapselpenetratie?
Wat is de minimale resectiemarge voor een R0 resectie?
Wat is de prognostische waarde van histologische groeipatronen?
Hoe moet de respons op neoadjuvante therapie worden beoordeeld?
Hoe moet chemotherapie-geassocieerde leverschade worden beoordeeld?
Wat is de prognostische waarde van immuuncelinfiltratie?
Wat is de prognostische waarde van intrahepatische verspreiding?

Standaard verslaglegging

Wat is de waarde van standaard verslaglegging voor colorectale levermetastasen?

Aanbeveling

Rapporteer ten minste de volgende onderdelen in het standaard pathologieverslag voor resectie colorectale levermetastasen:

Macroscopie/conclusie

Aantal metastasen (per preparaat) dat is ingestuurd voor pathologisch onderzoek;
Van elke gereseceerde metastase de maximale diameter in cm met 1 decimaal. Indien er vijf of meer metastasen zijn voldoet het spectrum (diameter kleinste en grootste metastase);

Microscopie/conclusie

Histologische typering van de metastase(n);
Doorgroei in andere (meegereseceerde) structuren.
Minimale resectiemarge in cm met 1 decimaal;
Aanwezigheid van desmoplastisch of non-desmoplastisch groeipatroon volgens Latacz et al.;
Aanwezigheid van (steato)hepatitis en mate van fibrose in het omringende leverparenchym;
Bij neoadjuvante behandeling: regressiebepaling volgens Rubbia-Brandt, d.w.z. het Mandard TRG systeem (met geringe aanpassing t.o.v. de originele bepaling, zie details onder overwegingen) met deze categorieen: Mandard TRG 1, Mandard TRG 2, Mandard TRG 3, Mandard TRG 4-5 (Rubbia-Brandt, 2010);

Aanwezigheid van (lymf-)angioinvasie.

Overweeg informatie te verstrekken over:

Differentiatiegraad van de metastase(n);
Mate van chemotherapie-geassocieerde leverschade;

Aanwezigheid van galweginvasie en perineurale invasie.

Gebruik een standaard pathologieverslag voor resectie van colorectale levermetastasen.

Overwegingen

Macroscopie

Aantal en grootte van de metastasen

Het aantal metastasen en de diameter van de grootste metastase zijn onafhankelijke prognostische factoren (Petrelli, 2016; Wang, 2019) en onderdeel van een veel gebruikte klinische risico score (FONG score) waarmee de kans op recidief na lokale behandeling van colorectale levermetastasen kan worden berekend (Fong, 1999; Fonseca, 2018). Daarnaast zijn deze kenmerken belangrijk voor correlatie met de radiologische beeldvorming en het operatieverslag (Moreno Prats, 2018; Wyatt, 2022). Echter belangrijk te realiseren is dat sommige levermetastasen ook behandeld worden met niet-chirurgische modaliteiten zoals bestraling of percutane ablatie, waardoor het totaal aantal metastasen in het pathologieverslag niet altijd leidend is. In verschillende studies zijn verschillende afkapwaarden voor de diameter gebruikt voor categorisatie in statistische analyses. Om praktische redenen is het van belang om het exacte aantal gereseceerde metastasen te noteren in het pathologieverslag, d.w.z. niet als geaggregeerde (ook wel afgeleide of gegroepeerde) data. Hetzelfde geldt ook voor diameter van de metastasen, waarbij diameter per metastase vermeld dient te worden en bij meerdere metastasen eventueel als spectrum vermeld kan worden. De redenen hiervoor zijn het volgende: (1) correlatie met beeldvorming is mogelijk (werden alle metastasen meegenomen?); (2) in onderzoek zijn geen optimale afkapwaarden voor groepering aangetoond.

Microscopie

Tumortype en differentiatiegraad

Voor histopathologische correlatie met de primaire tumor is het tumortype relevant. Een review van Fonseca et al. onderstreept dit omdat mucineus adenocarcinoom (meer dan 50% slijm) een associatie met slechtere prognose heeft (Fonseca, 2018). Het melden van mucineuze differentiatie is ook relevant voor correlatie met beeldvorming. Bovendien zijn zeldzamere tumortypen zoals het neuroendocrien carcinoom geassocieerd met slechtere prognose. Er is beperkt bewijs voor de correlatie tussen slechte differentiatie en verminderde algehele overleving (de Oliveira, 2021). Aangezien de histopathologische correlatie met de primaire tumor van belang is wordt differentiatiegraad van adenocarcinomen toch aanbevolen, conform ook het advies van de RCPath richtlijn (Wyatt, 2022) en algemene standaarden in pathologie verslaglegging.

Kapselpenetratie

Over kapselpenetratie is nauwelijks literatuur te vinden. Ook in de RCPath richtlijn wordt er niet over uitgeweid, echter is de vraag of het leverkapsel intact en glad is wel een onderdeel van het voorgestelde standaardverslag van de RCPath richtlijn (Wyatt, 2022). Het gebrek aan literatuur is waarschijnlijk het gevolg van de lage prevalentie van kapselpenetratie bij gereseceerde colorectale levermetastasen. In de praktijk wordt kapselpenetratie van colorectale levermetastasen ook heel zelden gezien. Naast lage incidentie kan het ook zijn dat kapselpenetratie al snel samengaat met verdere verspreiding van de ziekte zoals peritoneale metastasen en dit is regelmatig een contra-indicatie voor lokale therapie. Op grond van zowel de praktijk als afwezigheid van data in de literatuur is er geen reden om aan- of afwezigheid van kapselpenetratie structureel in pathologieverslagen over colorectale levermetastasen te melden. Wel kan worden genoemd dat het relevant is om het onderscheid tussen peritoneale metastasen op de lever versus ‘echte’ levermetastasen te maken. ‘Echte’ levermetastasen bevinden zich meestal onder intacte leverkapsel terwijl het epicentrum van peritoneale metastasen zich meer aan de peritoneumzijde van de kapsel bevindt. Het volgende onderdeel in het voorgestelde standaardverslag van RCPath richtlijn is dan ook de vraag of er invasie van een aangrenzend orgaan is. Deze bevinding komt weinig voor in resectiepreparaten met levermeastasen van colorectaalcarcinoom, echter is het logisch om dit te melden indien aanwezig.

Resectiemarge

De minimale marge voor een radicale resectie (R0) is uitgebreid retrospectief onderzicht met tegenstrijdige uitkomsten. Sindsdien zijn factoren anders dan de resectiemarge kritisch onderzocht, factoren die synergetisch danwel onafhankelijk van de resectiemarge het prognostische verschil bepalen, zoals KRAS mutatie, slechte respons op chemotherapie en aanwezigheid van een vervangend groeipatroon (Symeonidis, 2022). Een ander aspect om in acht te nemen is de anatomische locatie van de resectie. Bijvoorbeeld naast een groot bloedvat kan de tumor voorzichtig losgemaakt worden. Wanneer tumor in dit resectievlak wordt gezien, wordt dit ook wel aangeduid als ‘R1Vasc’. Onderzoek toont aan dat een R1Vasc geen kortere overleving heeft dan een R0 resectie in tegenstelling tot een standaard R1 parenchym marge (‘R1Par’)(Symeonidis, 2022; Viganò, 2016). Gezien de variatie aan definities en classificaties van de resectiemarge, alsook de confounding factor van lokalisatie in de lever (makkelijk vs. moelijk weg te snijden vanwege wisselende afstand tot anatomisch belangrijke structuren) is een optimale prognostische afkappunt lastig te defiëneren. Daarom is het van belang om in het pathologieverslag altijd de kleinste afstand van de tumor tot het resectievlak in millimeters te noteren (Barresi, 2019; Fonseca, 2018; Gómez Dorronsoro, 2014; Moreno Prats, 2018; Wyatt, 2022). Tot slot is de kleinste afstand ook een belangrijke terugkoppeling naar de opererende chirurg.

Histologische groeipatronen

De aanwezigheid van een puur desmoplastisch groeipatroon is geassocieerd met een betere overleving ten opzichte van de aanwezigheid van andere groeipatronen, zoals vervangend en duwend (Fernández Moro, 2018; Latacz, 2022; van Dam, 2017). In sommige studies wordt er nog gesproken over de aanwezigheid van een ‘(fibrotisch) pseudocapsule’ en ‘infiltrerend of expanderende groei’ (Barresi, 2019; de Oliveira, 2021; Fonseca, 2018; Gómez Dorronsoro, 2014). Echter is er sinds de internationale consensusrichtlijn over histologische groeipatronen van levermetastasen een eenduidige terminologie voor deze biologisch fenotypen, namelijk: ‘desmoplastisch’, ‘vervangend’ en ‘duwend’ groeipatroon (van Dam, 2017). Naast eenduidigheid in de terminologie heeft de geüpdatete consensusrichtlijn een gestandaardiseerde methode ontwikkeld voor het scoren van de groeipatronen en wordt het gebruik van de Rotterdam afkapwaarde geadviseerd. De Rotterdam afkapwaarde verdeelt de patienten in twee groepen: ‘desmoplastisch’ en ‘non-desmoplastisch’. Bij constatering van enige aanwezigheid van een ‘non-desmoplastische’ groeipatroon (vervangend en duwend) in (een van) de metastase(n) hoeft er niet verder gescoord hoeft te worden, het groeipatroon is dan non-desmoplastisch. Deze methode verbetert de toepasbaarheid in de kliniek omdat in ongeveer 80% van de patiënten (zonder voorbehandeling) er sprake is van een non-desmoplastisch groeipatroon (Latacz, 2022). Alleen in geval van een desmoplastisch groeipatroon moet de beschikbare circumferentie van elke metastase zijn bekeken om aanwezigheid van vervangend of duwend groeipatroon uit te sluiten. Deze scoringsmethode is door Hoppener et al. geevalueerd waarbij is aangetoond dat de groeipatronen met hoge diagnostische nauwkeurigheid en lage inter-observer variabiliteit (k=0.953) kunnen worden bepaald (Höppener, 2019). Naast de prognostische waarde van histologische groeipatronen geeft het scoren van de histologische groeipatronen inzicht in de tumorbiologie van levermetastasen en biedt het een uitgangspunt voor verder onderzoek naar gerichte behandelingen (Fernández Moro, 2018).

Respons op neoadjuvante therapie

In de review van Knijn et al. van 2013 worden meerdere retrospectieve studies (Adam, 2008; Blazer, 2008; Chan, 2010; Rubbia-Brandt, 2007; Tanaka, 2009) samengevat die allen aantonen dat histologische respons is geassocieerd met een betere overleving (Knijn, 2013). Daarnaast is histologische respons belangrijk voor de correlatie met radiologische beeldvorming en de kliniek. Echter is er momenteel geen uniforme methode waarmee histologische respons van levermetastasen wordt beoordeeld en geclassificeerd.

Het merendeel van de gepubliceerde studies gebruiken een van drie benaderingen:

Regressiebepaling volgens Rubbia-Brandt et al. (Rubbia-Brandt, 2007): Rubbia-Brandt et al. gebruikt de tumor regressie graad (TRG) gebaseerd op het Mandard-systeem met 5 categorieen, hetgeen uiteindelijk resulteerde in drie te onderscheiden groepen: major histologische tumor respons (Mandard TRG 1-2), partieel histologische tumor respons (Mandard TRG 3) en geen histologische tumor respons (Mandard TRG 4-5). Ten opzichte van het Mandard-systeem waren er subtiele aanpassingen in het Rubbia-Brandt systeem: necrose wordt niet meegenomen in de beoordeling van de regressie. Het betreft dus vooral het scoren van tumorcellen t.o.v. fibrose – waarbij de aanwezigheid van acellulair slijm ook als een vorm van regressie beschouwd wordt. Bij aanwezigheid van meerdere metastasen worden de metastasen gecategoriseerd aan de hand van de metastase met de minste regressie (hoogste TRG). Dit systeem is in een aantal studies onderzocht waarbij de prognostische waarde van TRG werd bevestigd (Carrasco, 2015; Cremolini, 2018; Dede, 2015; Du Pasquier, 2020; Klinger, 2010; Loupakis, 2013; Pietrantonio, 2015; Reddy, 2016; Serayssol, 2019; Wang, 2017). Een simpele variant van het Rubbia-Brandt (Mandard) systeem, d.w.z. TRG 1-3 vs. TRG 4-5, is ook in acht studies onderzocht waarbij prognostische waarde ook aangetoond werd (Cai, 2019; Chen, 2021; Dede, 2015; Loupakis, 2013; Pietrantonio, 2015; Reddy, 2016; Serayssol, 2019; Wang, 2017).
Regressiebepaling volgens Blazer et al. (Blazer, 2008): Blazer et al. maakt een classificatie met drie groepen, namelijk complete respons (0% vitale cellen), major respons (1 tot 49% vitale tumorcellen) en minor response (50% of meer vitale tumorcellen). Bij twee of meer metastasen werd het gemiddelde gebruikt. Dit systeem is sindsdien in een beperkt aantal studies onderzocht waarbij de prognostische waarde van TRG werd bevestigd (Brouquet, 2013). Een simpele variant van het Blazer systeem, d.w.z. 0 tot 49% vs. 50% of meer, is ook in twee studies onderzocht waarbij prognostische waarde ook aangetoond werd (Andreou, 2013; Xu, 2020).
Complete regressie versus geen complete respons (Adam, 2008; Chan, 2010; Tanaka, 2009).

De twee eerstgenoemde systemen vertonen overeenkomsten: Blazer 0% correspondeert met Mandard TRG 1; Blazer 1 tot 49% correspondeert met Mandard TRG 2-3; Blazer 50% of meer correspondeert met Mandard TRG 4-5. Van deze twee systemen is het Rubbia-Brandt systeem het meest onderzocht. Op grond van de literatuur is het echter onduidelijk of het groeperen van Mandard TRG 2 (ook soms genoemd subtotale regressie) met Mandard TRG 1 (major histologische tumor respons volgens Rubbia-Brandt systeem) of met Mandard TRG 3 (zoals in het Blazer systeem) beter zou kunnen zijn - of separaat melden. Uit analogie met regressiebepaling in andere organen is het aannemelijk dat de categorie subtotale regressie (corresponderend met Mandard TRG 2) wel klinisch relevant is. Wegens kleine aantallen in de gepubliceerde studies is dit echter voor levermetastasen nooit onderzocht. Als tussentijdse oplossing is het rapporteren van regressie van levermetastasen zoals gedaan wordt voor primiare colorectale tumoren waarschijnlijk het meest praktisch. Verder is dit in lijn met de benadering van de RCPath richtlijn, zie rubriek Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten (Wyatt, 2022).

Chemotherapie-geassocieerde leverschade en afwijkingen in het pre-existente leverparenchym

Retrospectieve data tonen aan dat chemotherapie-geassocieerde lever schade (CALI) is geassocieerd met grotere mortaliteit en morbiditeit (Lehmann, 2012; Zhao, 2017; Zorzi, 2007). Aanwezigheid van CALI is van belang bij de keuze voor een eventuele vervolgbehandeling in het geval van bijvoorbeeld een recidief. Daarnaast is het voor de ontwikkeling van behandeling van colorectale levermetastasen in de toekomst van belang om uitkomsten te kunnen correleren met schade aan het leverparenchym.

Daarnaast is het belangrijk om afwijkingen in de achtergrond, idealiter op afstand van tenminste 1.5 cm van de metastase in verband met eventueel massa-effect, te rapporteren. Onderliggende chronische leverziekten, zoals steatoheaptitis of virale hepatitis kunnen de leverfunctie nadelig beïnvloeden. Hierbij is het belangrijk om de mate van fibrose te vermelden aangezien dit een van de belangrijkste prognostische factoren is wat betreft leverfunctie (Moreno Prats, 2018).

Immuuncelinfiltratie

Immuuncelinfiltratie is nog weinig onderzocht maar de beperkt beschikbare literatuur toont aan dat afwezigheid van peritumorale inflammatie is geassocieerd met een slechtere overleving (de Oliveira, 2021). De peritumorale inflammatie werd in beide studies beoordeeld door te kijken naar de densiteit van lymfocyten rondom de tumor. Een uniforme benadering hiervoor ontbreekt echter nog. In primaire colorectaal carcinoom wordt voorgesteld om een immunoscore te gebruiken voor de kwantificatie van immuuncel infiltratie, mede gezien de toegevoegde prognostische waarde naast de klassieke TNM classificatie (Galon, 2014). Echter wordt de immunoscore in de dagelijkse praktijk niet toegepast bij de pathologische beoordeling van colorectaal tumoren. Er is vooralsnog onvoldoende bewijs om immuuncelinfiltratie voor levermetastasen te gebruiken.

Intrahepatische verspreiding

Voor de meest onderzochte vormen van intrahepatische verspreiding, namelijk lymfvatinvasie, galweginvasie, perineurale invasie en vasculaire invasie is het bewijs voor correlatie met algehele overleving van lage zekerheid (de Oliveira, 2021; Knijn, 2013). Dit is over het algemeen het gevolg van te kleine sample groottes. Het is daarom lastig om definitieve conclusies te trekken over de prognostische waarde van verschillende vormen van intrahepatische verspreiding en daarmee welke vormen van intrahepatische verspreiding standaard beoordeeld dienen te worden bij het pathologie onderzoek. Daarnaast moet het uitvoerbaar en haalbaar zijn om meerdere vormen van verspreiding te onderzoeken. Voor het beoordelen van intrahepatische verspreiding zoals lymfvat- en vasculaire invasie is in sommige gevallen bijvoorbeeld extra immunohistochemie nodig. De RCPath richtlijn adviseert enkel het vermelden van vasculaire invasie en lymfatische invasie indien dit zonder immuunhistochemie kan worden herkend (Wyatt, 2022). Echter introduceert dit een mate van bias over de aanwezigheid van verpsreiding en onduidelijkheid over het belang van deze beoordeling.

Standaard verslaglegging

De RCPath richtlijn en de review van Fonseca et al. presenteren een template voor standaard verslaglegging van colorectale levermetastasen (Fonseca, 2018; Wyatt, 2022). Echter is er geen systematische literatuur over standaard verslaglegging bij specifiek colorectale levermetastasen gevonden. In een nationale studie met 72,859 primair colorectaal carcinoom patiënten is aangetoond dat de introductie van synoptische verslaglegging de compleetheid van pathologieverslagen vergroot met als gevolg invloed op keuze van nabehandeling en daarmee invloed op overleving (Sluijter, 2019). In een systematische review van veertien studies over colorectaal carcinoom laten alle studies een toename in compleetheid van de verslagen zien bij het gebruik van een standaard verslaglegging (Sluijter, 2016). Omdat de waarde van standaard verslaglegging in multipele scenario’s in de wetenschappelijke literatuur is aangetoond, is het aannemelijk dat standaard verslaglegging bij colorectale levermetastasen ook een positief effect heeft. Op dit moment bestaat een dergelijke standaard protocol niet bij PALGA of ICCR maar dit wordt in de komende tijd verwacht.

Onderbouwing

Achtergrond

Na resectie van levermetastasen bestaat er het risico op een recidief levermetastase of terugkeer van ziekte elders. Ongeveer tweederde van de patiënten krijgt terugkeer van ziekte maar de mediane algehele overleving na resectie van colorectale levermetastasen is ruim 5 jaar (Ecker, 2022). Er is onderzoek gedaan naar welke histologische kenmerken van de gereseceerde levermetastasen een voorspellende waarde hebben voor het recidiefrisico en de algehele overleving. Bekende risicofactoren betreffen de grootte en het totale aantal van de levermetastasen, resectiemarge en een aantal kenmerken van de primaire ziekte, zoals N stadium (Kanas, 2012). Tegenwoordig worden verschillende modaliteiten voor lokale behandeling van levermetastasen toegepast welke de prognose kunnen beïnvloeden, zoals inductie chemotherapie. In deze module zullen we op basis van de huidige literatuur beoordelen welke histologische kenmerken een betrouwbare prognostische waarde hebben voor patiënten met gereseceerde colorectale levermetastasen (met/zonder inductie chematherapie) en als onderdeel van het standaard pathologie verslag voor colorectale levermetastasen standaard dienen te worden vermeld.

Definities van termen in deze module

Differentiatiegraad (goed/matig/slecht gedifferentieerd): zie module over definitie van histologische parameters.

Kapselpenetratie: doorgroei van het carcinoom tot het peritoneale buitenoppervlak van de lever (analoog met pT4a in primaire colontumoren).

Resectievlak: de snijvlakken van het leverparenchym (inclusief grotere vasculaire/neurovasculaire bundels van de lever). Er zijn andere snijvlakken die soms ook aanwezig zijn, d.w.z. resectievlakken van mee verwijderde organen en het klievingsvlak ter plaatse van area nuda (tussen lever en diafragma). In deze module wordt met resectievlak het leverparenchymresectievlak bedoeld, tenzij anders specifiek genoemd. Ter plaatse van het resectievlak van het leverparenchym worden er typisch cauterisatieveranderingen gezien. In deze module wordt de definitie van R0 vs. R1 resectie besproken.

Histologische groeipatronen: fenotypen van tumorgroei, als gedefinieerd in de internationale consensus en onderverdeeld in twee groepen: ‘desmoplastisch’ (100% desmoplastisch groeipatroon) en ‘non-desmoplastisch’ (enig % aanwezigheid van vervangend of duwend groeipatroon) (Latacz, 2022).

Desmoplastisch groeipatroon: gekenmerkt door een fibrotische rand rondom de tumor waardoor tumorcellen en hepatocyten geen direct contact maken.
Vervangend groeipatroon (‘replacement’): gekenmerkt door infiltrerende groei van de tumor waarbij er direct contact is tussen tumorcellen en hepatocyten.
Duwend groeipatroon (‘pushing’): gekenmerkt door verdrukking van de levercelplaten zonder infiltrerende groei van tumorcellen in het leverparenchym.

Chemotherapie-geassocieerde leverschade (CALI) omvat sinusoïdale dilatatie, steatose en steatohepatitis.

Sinusoïdale dilatatie (SD): treedt op na obstructie van de sinusoïdale bloedstroom, bijvoorbeeld door oxaliplatin-geïnduceerde toxiciteit. SD wordt aan de hand van het beoordelingssysteem van Rubbia-Brandt et al. in vier groepen ingedeeld (afwezigheid van SD, milde SD, matige SD en ernstige SD) waarbij de mate van centrale lobulaire betrokkenheid wordt beoordeeld (Rubbia-Brandt, 2010).

Immuuncel infiltratie: ofwel peritumorale inflammatie, wordt gedefinieerd als de infiltratie van lymfocyten in de tumor en in het omliggende leverparenchym.

Intrahepatisch verspreiding

Veneuze invasie: zie module over definitie van histologische parameters.
Galweginvasie: groei van tumorcellen in het lumen van galwegen.
Perineurale invasie: groei van tumorcellen in/rondom neurale structuren, waarbij tenminste 30% van de circumreferentie is betrokken.
Lymfvatinvasie: zie module over definitie van histologische parameters.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

In de (internationale) richtlijnen van ESMO (European Society for Medical Oncology), CAP (College of American Pathologists), NCCN (National Comprehensive Cancer Network) en ICCR (International Collaboration on Cancer Reporting) worden geen aanbevelingen gedaan betreffende de macroscopische en microscopische beoordeling van gereseceerde levermetastasen. De pathologierichtlijn in het Verenigd Koninkrijk van RCPath (Royal College of Pathologists) doet wel aanbevelingen specifiek voor colorectale levermetastasen (Wyatt, 2022). Daarnaast is over de histologische groeipatronen van colorectale levermetastasen een internationale consensus richtlijn (van Dam, 2017) uitgebracht welke in 2022 is bijgewerkt (Latacz, 2022) met aanbevelingen. De aanbevelingen zijn hieronder samengevat per deelvraag.

Macroscopie

Aantal en grootte van de metastasen

De richtlijn van RCPath uit 2022 beschrijft dat het aantal tumoren, de resectiemarge en de diameter van de grootste tumor belangrijk zijn om te vermelden aangezien deze gerelateerd zijn aan de prognose na leverresectie en worden het aantal en de diameter worden meegenomen in de klinische risicoscore genaamd FONG.

Microscopie

Tumortype en differentiatiegraad

RCPath adviseert om de histologie en eventueel het immuunhistochemische profiel van de levermetastase te vergelijken met de primaire tumor indien de histologie niet karakteristiek is voor de klinisch voorgestelde primaire tumor.

Kapselpenetratie

De richtlijn van RCPath uit 2022 geeft geen advies over kapselpenetratie.

Resectiemarge

RCPath benadrukt dat een vrije resectiemarge een voorspeller is voor algehele overleving en recidief ziekte, waarbij een marge van minder dan 1 mm geassocieerd is met slechtere uitkomsten, onafhankelijk van behandeling met chemotherapie.

Histologische groeipatronen

RCPath benoemt dat histologische groeipatronen een onafhankelijke associatie met uitkomsten hebben (Barresi, 2019; Fonseca, 2018; Knijn, 2013). Er is een consensus richtlijn gepubliceerd waarin het scoren van het groeipatroon wordt beschreven (van Dam, 2017). Vanwege beperkte reproduceerbaarheid en associatie van specifieke groeipatronen met neoadjuvante chemotherapie, wordt het scoren van histologische groeipatronen in de dagelijkse praktijk in de RCPath richtlijn niet geadviseerd.

In 2022 is een update gepubliceerd van de consensusrichtlijn voor het scoren van histologische groeipatronen (Latacz, 2022). In dit artikel wordt een vernieuwde standaardmethode voor het beoordelen van groeipatronen in colorectale levermetastasen beschreven. De groeipatroonscore per patiënt is het gemiddelde van alle metastasen, onafhankelijk van de grootte van de metastasen of het aantal geanalyseerde weefselcoupes per metastase. Daarnaast stelt dit artikel op basis van een samengestelde analyse van grote cohorten patiënten met colorectale levermetastasen een nieuwe afkapwaarde voor, genaamd de ‘Rotterdam cut-off’. Deze afkapwaarde is gebaseerd op de observatie dat enige proportie van non-desmoplastische groeipatroon (o.a. vervangend en duwend), hoe klein ook, is geassocieerd met een slechtere prognose. Patiënten worden volgens deze afkapwaarde verdeeld in twee groepen: puur desmoplastisch genaamd ‘desmoplastisch’ en enige proportie van non-desmoplastisch, genaamd ‘non-desmoplastisch’. In een internationaal multicenter cohort van 1931 patiënten was het groeipatroon van 79% patiënten non-desmoplastisch en van 21% van de patiënten desmoplastisch. Patiënten met desmoplastische levermetastasen hebben een significant overlevingsvoordeel ten opzichte van alle andere patiënten: de gemiddelde algehele overleving voor desmoplastische en non-desmoplastische patiënt cohorten is 88 (95% CI,77–112) en 53 (95% CI, 49–58) maanden, respectievelijk.

Respons op neoadjuvante therapie

RCPath benoemt dat de mate van histologische respons correleert met overleving en dat de respons beoordeeld kan worden zoals gedaan wordt bij het primair colorectaal carcinoom volgens de richtlijn van RCPath (Loughrey, 2018). Er wordt geadviseerd om dezelfde beschrijvende groepen te hanteren, namelijk: afwezigheid van tumorcellen; verspreid kleine groepen tumorcellen; residu kanker met evidente regressie; en geen evidente tumorregressie. Dit correleert ongeveer met respectievelijk Mandard TRG 1, Mandard TRG 2, Mandard TRG 3 en Mandard TRG 4-5. Tot slot beveelt de richtlijn aan om, indien er meerdere tumoren zijn, elke tumor histologisch te onderzoeken aangezien de respons onderling kan variëren.

Chemotherapie-geassocieerde leverschade en afwijkingen in het pre-existente leverparenchym

RCPath adviseert om altijd de aanwezigheid en ernst van enige veranderingen in het preëxistente leverparenchym in het pathologieverslag te noteren. Daarnaast kan er een kwalitatieve beoordeling worden gedaan van eventuele chemotherapie-geassocieerde leverschade die gezien wordt, zoals sinusoïdale obstructie syndroom (SOS), steatose en steatohepatitis, aangezien deze beelden klinische gevolgen kunnen hebben (zoals portale hypertensie) en kunnen persisteren. De richtlijn adviseert de kwalitatieve beoordeling niet als standaard, vanwege heterogeniteit en subjectiviteit van de beoordeling.

Immuuncel infiltratie

RCPath geeft geen advies over het beoordelen van immuuncelinfiltratie in levermetastasen.

Intrahepatische verspreiding

RCPath adviseert om de aanwezigheid van vasculaire invasie standaard te noteren. Echter stelt de richtlijn dat het onderscheiden van lymfatische en kleine vasculaire vaten immuunhistochemie behoeft wat niet een standaard vereiste is voor het pathologie onderzoek. Van perineurale en galweginvasie is volgens de richtlijn geen prognostisch effect aangetoond.

Standaard verslaglegging

In appendix H van de RCPath richtlijn staat een voorgesteld standaard pathologieverslag voor colorectale levermetastasen.

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

Macroscopie

Aantal en grootte van de metastasen

In een systematisch review met samengestelde analyse is algehele overleving na radicale resectie onderzocht (Petrelli, 2016). In een multivariate analyse waren onder andere de diameter van de grootste metastase en het aantal metastasen significant geassocieerd met een toegenomen risico op sterfte (respectievelijk HR 1.56, P < 0.0001 en HR 1.73, P < 0.00001). Ook na herhaalde resectie blijkt er een significante associatie te zijn tussen de algehele overleving en de aanwezigheid van multipele levermetastasen (>1) en een levermetastase van 5 cm of groter (HR 1.64 [95% CI, 1.32–2.02] en 1.85 [95% CI, 1.34–2.56], respectievelijk). (Wang, 2019)

Microscopie

Tumortype en differentiatiegraad

In een beperkte meta-analyse van drie studies met meer dan tweehonderd patiënten is de relatie tussen tumor differentiatiegraad en algehele overleving onderzocht (de Oliveira, 2021). Hierin werd aangetoond dat een slecht gedifferentieerde metastase niet significant geassocieerd was met een verminderde algehele overleving (HR 0.61 [95% CI, 0.37-1.01]). Echter de bewijskracht hiervan werd in de meta-analyse beoordeeld als ‘lage zekerheid’ ten gevolge van risico op bias en onnauwkeurigheid.

Kapselpenetratie

Voor deze deelvraag werden geen systematische reviews noch meta-analyses gevonden.

Resectiemarge

Er zijn vier meta-analyses die concluderen dat een positieve resectiemarge geassocieerd is met een verminderde algehele overleving (Abbas, 2011; Liu, 2015; Margonis, 2018; Wang, 2019) en Wang et al. toont dit ook aan specifiek voor resectiemarge bij recidief colorectale levermetastasen (HR 2.25 [95% CI, 1.39-3.65]). De definitie van een positieve resectiemarge wordt echter niet in alle studies duidelijk gedefinieerd.

Drie meta-analyses hebben het effect van een ruimere resectiemarge van >1 cm ten opzichte van 1 mm tot 1 cm onderzocht en zien een significant effect van een ruimere resectiemarge (>1cm) op de overleving (Liu, 2015; Margonis, 2018). Margonis et al. vond een samengesteld relatief risico voor één jaar van 0.48, voor drie jaar van 0.77, voor vijf jaar van 0.80 en voor tien jaar van 0.95. Hierbij was er in beide studies geen significante invloed van chemotherapie (pre- of postoperatief) op het gevonden verschil (Liu, 2015; Margonis, 2018).

Histologische groeipatronen

In een systematische review van meer dan tweeduizend patiënten is de relatie tussen de frequentie van de verschillende histologische groeipatronen en prognose onderzocht (Fernández Moro, 2018). Een samengestelde kwantitatieve analyse was niet mogelijk vanwege de grote heterogeniteit in terminologie, definities van histopathologische criteria, classificatiesystemen en verschillende uitkomstmaten. Desondanks concluderen zij dat het merendeel van de studies beoordelen dat een desmoplastisch groeipatroon geassocieerd is met een betere prognose en een vervangend groeipatroon met een slechtere prognose.

Respons op neoadjuvante therapie

Knijn et al. vergelijken in 2013 de uitkomsten van vijf studies die de histologische respons van levermetastasen na preoperatieve chemotherapie onderzochten en alle vijf studies concluderen dat histologische respons significant geassocieerd is met overleving. Echter bestaat er veel heterogeniteit in de methodiek om de histologische respons te beoordelen (Knijn, 2013).

Chemotherapie-geassocieerde lever schade en afwijkingen in het pre-existente leverparenchym

In een systematische review en meta-analyse van meer dan zevenhonderd patiënten werd de invloed van CALI op morbiditeit en mortaliteit na partiele hepatectomie bij colorectale levermetastasen onderzocht (Zhao, 2017). Ernstige sinusoïdale dilatatie (SD), ernstige steatose en steatohepatitis waren niet geassocieerd met postoperatieve mortaliteit. Een multivariabele analyse toonde aan dat ernstige SD was geassocieerd met grotere ‘major’ morbiditeit (Dindo–Clavien graad III–V; OR 1.73, 95% CI 1.02-2.95; P=0.043). Ernstige steatose was geassocieerd met verminderde leverchirurgie-specifieke complicaties (OR 0.52 [95% CI, 0.27-1.00]), terwijl steatohepatitis was geassocieerd met een toename in deze complicaties (OR 2.08 [95% CI, 1.18-3.66]).

Een eerdere systematische review en meta-analyse onderzocht specifiek de invloed van SD-graad twee tot drie vs. graad nul tot een op korte termijn uitkomsten na partiele hepatectomie bij colorectale levermetastasen (van Mierlo, 2016). Deze studie vond geen significant verschil tussen SD-graad twee tot drie en SD-graad nul tot een op uitkomsten na partiele hepatectomie (OR 1.26 [95% CI, 0.74-2.15]), en ook niet tussen SD-graad een tot drie en SD-graad nul. Twee oudere systematische reviews beschrijven ook al de trend van toegenomen postoperatieve complicaties en morbiditeit door verschillende vormen van chemotherapie-geassocieerde schade (Lehmann, 2012; Zorzi, 2007).

Een meta-analyse en systematische review uit 2012 onderzocht de associatie tussen het soort chemotherapie en soort leverschade (Robinson, 2012). Oxaliplatin-gebaseerde therapieën zijn geassocieerd met graad twee of meer sinusoïdale schade (number needed to harm 8 [95 % CI, 6.4-13.6]), terwijl irinotecan-gebaseerde therapieën geassocieerd zijn met steatohepatitis (number needed to harm 12 [95 % CI, 7.8-26]). Het gebruik van bevacuzimab naast FOLFOX verminderde het risico op graad twee of meer sinusoïdale schade (RR 0.34 [95 % CI, 0.15-0.75]).

Immuuncel infiltratie

In een systematische review en meta-analyse van meerdere histopathologische factoren is ook peritumorale inflammatie onderzocht (de Oliveira, 2021). Vijf studies hadden peritumorale inflammatie onderzocht, waarvan twee studies (270 patiënten) dit hadden gecorreleerd met overleving. De afwezigheid van peritumorale inflammatie verminderde de algehele overleving (OR 0.20 [95% CI, 0.08 to 0.54]).

Intrahepatische verspreiding

In een systematische review en meta-analyse van meer dan 4500 patiënten zijn verschillende histopathologische factoren onderzocht op associatie met algehele overleving (de Oliveira, 2021). De aanwezigheid van lymfvatinvasie en galweginvasie was niet geassocieerd met een significant verminderde algehele overleving (HR 0.28 en HR 0.59, respectievelijk). Bij onderzoek naar vasculaire invasie was de aanwezigheid van portale invasie wel geassocieerd met een significant verminderde algehele overleving (HR 0.50) maar hepatische invasie niet (HR 0.64). De aanwezigheid van perineurale invasie was geassocieerd met een significant verminderde algehele overleving (HR 0.55).

In een artikel van Knijn et al. is een meta-analyse gedaan voor de incidentie van vena portae invasie, leveraderinvasie, lymfatische invasie, galweginvasie en perineurale invasie en de associatie met algehele overleving (Knijn, 2013). Twee studies (170 patiënten) keken naar lymfvatinvasie. De incidentie hiervan was 12% en 15%. Beide studies toonde een klein negatief effect van lymfvatinvasie op de algehele overleving (RR 1.66 [95% CI, 1.42–1.95]). Negen studies (781 patiënten) onderzochten de incidentie van galweginvasie, gemiddeld was dit 30.2%. Vijf studies (346 patiënten) keken ook naar effect op vijfjaarsoverleving en er bleek geen correlatie te zijn tussen de twee (1.22 [95% CI, 0.94–1.58]). Vier studies (607 patiënten) onderzochten de correlatie tussen algehele overleving en poortaderinvasie, waarbij patiënten met poortaderinvasie een betere algehele overleving bleken te hebben (RR 1.77 [95% CI, 1.26–2.47]). Drie studies (192 patiënten) onderzochten leveraderinvasie, echter vanwege het klein aantal patiënten was het effect hiervan onduidelijk (RR 1.53 [95% CI, 0.81–2.89]). Slechts één studie onderzocht het effect van perineurale invasie op vijfjaarsoverleving en dit effect was er volgens deze studie niet.

Standaard verslaglegging

Voor deze deelvraag werden geen systematische reviews noch meta-analyses gevonden.

Zoeken en selecteren

Uitkomstmaten: Niet van toepassing.

PICO's: er zijn geen PICO's opgesteld.

Referenties

Abbas S, Lam V, Hollands M. Ten-year survival after liver resection for colorectal metastases: systematic review and meta-analysis. ISRN Oncol. 2011;2011:763245. doi: 10.5402/2011/763245. Epub 2011 Jun 22. PMID: 22091431; PMCID: PMC3200144.
Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Aloia T, Lvi F, Paule B, Guettier C, Kunstlinger F, Delvart V, Azoulay D, Castaing D. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1635-41. doi: 10.1200/JCO.2007.13.7471. PMID: 18375892.
Andreou A, Aloia TA, Brouquet A, Dickson PV, Zimmitti G, Maru DM, Kopetz S, Loyer EM, Curley SA, Abdalla EK, Vauthey JN. Margin status remains an important determinant of survival after surgical resection of colorectal liver metastases in the era of modern chemotherapy. Ann Surg. 2013 Jun;257(6):1079-88. doi: 10.1097/SLA.0b013e318283a4d1. PMID: 23426338; PMCID: PMC3654038.
Barresi V, Fioravanzo A, Pecori S, Tomezzoli A, Reggiani Bonetti L. The histopathologic report of surgically resected colorectal liver metastases: What is clinically relevant? Pathol Res Pract. 2019 Sep;215(9):152547. doi: 10.1016/j.prp.2019.152547. Epub 2019 Jul 25. PMID: 31371210.
Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, Kopetz S, Chun YS, Overman MJ, Fogelman D, Eng C, Chang DZ, Wang H, Zorzi D, Ribero D, Ellis LM, Glover KY, Wolff RA, Curley SA, Abdalla EK, Vauthey JN. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5344-51. doi: 10.1200/JCO.2008.17.5299. Epub 2008 Oct 20. PMID: 18936472.
Brouquet A, Zimmitti G, Kopetz S, Stift J, Juli C, Lemaistre AI, Agarwal A, Patel V, Benoist S, Nordlinger B, Gandini A, Rivoire M, Stremitzer S, Gruenberger T, Vauthey JN, Maru DM. Multicenter validation study of pathologic response and tumor thickness at the tumor-normal liver interface as independent predictors of disease-free survival after preoperative chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases. Cancer. 2013 Aug 1;119(15):2778-88. doi: 10.1002/cncr.28097. Epub 2013 Apr 23. PMID: 23868456; PMCID: PMC3923892.
Cai Y, Lu X, Zhu X, Ju H, Sun W, Wu W. Histological tumor response assessment in colorectal liver metastases after neoadjuvant chemotherapy: impact of the variation in tumor regression grading and peritumoral lymphocytic infiltration. J Cancer. 2019 Oct 6;10(23):5852-5861. doi: 10.7150/jca.31493. PMID: 31737121; PMCID: PMC6843876.
Carrasco J, Gizzi M, Pairet G, Lannoy V, Lefesvre P, Gigot JF, Hubert C, Jouret-Mourin A, Humblet Y, Canon JL, Sempoux C, Chapaux X, Danse E, Tinton N, Navez B, Van den Eynde M. Pathological responses after angiogenesis or EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer depend on the chemotherapy backbone. Br J Cancer. 2015 Nov 3;113(9):1298-304. doi: 10.1038/bjc.2015.321. Epub 2015 Oct 13. PMID: 26461062; PMCID: PMC4815793.
Chan G, Hassanain M, Chaudhury P, Vrochides D, Neville A, Cesari M, Kavan P, Marcus V, Metrakos P. Pathological response grade of colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy. HPB (Oxford). 2010 May;12(4):277-84. doi: 10.1111/j.1477-2574.2010.00170.x. PMID: 20590898; PMCID: PMC2873651.
Chen Q, Mao R, Zhao J, Bi X, Li Z, Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhao H, Cai J. Upgraded nomograms for the prediction of complications and survival in patients with colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy followed by hepatic resection. Ann Transl Med. 2021 Feb;9(3):265. doi: 10.21037/atm-20-3973. PMID: 33708892; PMCID: PMC7940886.
Cremolini C, Milione M, Marmorino F, Morano F, Zucchelli G, Mennitto A, Prisciandaro M, Lonardi S, Pellegrinelli A, Rossini D, Bergamo F, Aprile G, Urbani L, Morelli L, Schirripa M, Cardellino GG, Fassan M, Fontanini G, de Braud F, Mazzaferro V, Falcone A, Pietrantonio F. Differential histopathologic parameters in colorectal cancer liver metastases resected after triplets plus bevacizumab or cetuximab: a pooled analysis of five prospective trials. Br J Cancer. 2018 Apr;118(7):955-965. doi: 10.1038/s41416-018-0015-z. Epub 2018 Mar 13. PMID: 29531324; PMCID: PMC5931102.
de Oliveira CVC, Fonseca GM, Kruger JAP, de Mello ES, Coelho FF, Herman P. Histopathological prognostic factors for colorectal liver metastases: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Histol Histopathol. 2021 Feb;36(2):159-181. doi: 10.14670/HH-18-274. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33165892.
Dede K, Salamon F, Landherr L, Jakab F, Bursics A. Pathologic assessment of response to chemotherapy in colorectal cancer liver metastases after hepatic resection: which method to use? Pathol Oncol Res. 2015 Jan;21(1):173-9. doi: 10.1007/s12253-014-9803-9. Epub 2014 Jun 5. PMID: 24898285.
Du Pasquier C, Roulin D, Bize P, Sempoux C, Rebecchini C, Montemurro M, Schfer M, Halkic N, Demartines N. Tumor response and outcome after reverse treatment for patients with synchronous colorectal liver metastasis: a cohort study. BMC Surg. 2020 Apr 19;20(1):78. doi: 10.1186/s12893-020-00738-3. PMID: 32306936; PMCID: PMC7169034.
Ecker BL, Lee J, Saadat LV, Aparicio T, Buisman FE, Balachandran VP, Drebin JA, Hasegawa K, Jarnagin WR, Kemeny NE, Kingham TP, Groot Koerkamp B, Kokudo N, Matsuyama Y, Portier G, Saltz LB, Soares KC, Wei AC, Gonen M, D'Angelica MI. Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1332-1342. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00506-X. Epub 2022 Sep 1. PMID: 36058227.
Fernndez Moro C, Bozky B, Gerling M. Growth patterns of colorectal cancer liver metastases and their impact on prognosis: a systematic review. BMJ Open Gastroenterol. 2018 Jul 27;5(1):e000217. doi: 10.1136/bmjgast-2018-000217. PMID: 30073092; PMCID: PMC6067357.
Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Sep;230(3):309-18; discussion 318-21. doi: 10.1097/00000658-199909000-00004. PMID: 10493478; PMCID: PMC1420876.
Fonseca GM, Herman P, Faraj SF, Kruger JAP, Coelho FF, Jeismann VB, Cecconello I, Alves VAF, Pawlik TM, de Mello ES. Pathological factors and prognosis of resected liver metastases of colorectal carcinoma: implications and proposal for a pathological reporting protocol. Histopathology. 2018 Feb;72(3):377-390. doi: 10.1111/his.13378. Epub 2017 Oct 11. PMID: 28858385.
Galon J, Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, Berger A, Lagorce C, Lugli A, Zlobec I, Hartmann A, Bifulco C, Nagtegaal ID, Palmqvist R, Masucci GV, Botti G, Tatangelo F, Delrio P, Maio M, Laghi L, Grizzi F, Asslaber M, D'Arrigo C, Vidal-Vanaclocha F, Zavadova E, Chouchane L, Ohashi PS, Hafezi-Bakhtiari S, Wouters BG, Roehrl M, Nguyen L, Kawakami Y, Hazama S, Okuno K, Ogino S, Gibbs P, Waring P, Sato N, Torigoe T, Itoh K, Patel PS, Shukla SN, Wang Y, Kopetz S, Sinicrope FA, Scripcariu V, Ascierto PA, Marincola FM, Fox BA, Pags F. Towards the introduction of the 'Immunoscore' in the classification of malignant tumours. J Pathol. 2014 Jan;232(2):199-209. doi: 10.1002/path.4287. PMID: 24122236; PMCID: PMC4255306.
Gómez Dorronsoro ML, Vera R, Ortega L, Plaza C, Miquel R, García M, Díaz E, Ortiz MR, Pérez J, Hörndler C, Villar C, Antúnez J, Pereira S, López-Rios F, González-Cámpora R. Recommendations of a group of experts for the pathological assessment of tumour regression of liver metastases of colorectal cancer and damage of non-tumour liver tissue after neoadjuvant therapy. Clin Transl Oncol. 2014 Mar;16(3):234-42. doi: 10.1007/s12094-013-1104-3. Epub 2013 Sep 10. PMID: 24019036.
Höppener DJ, Nierop PMH, Herpel E, Rahbari NN, Doukas M, Vermeulen PB, Grünhagen DJ, Verhoef C. Histopathological growth patterns of colorectal liver metastasis exhibit little heterogeneity and can be determined with a high diagnostic accuracy. Clin Exp Metastasis. 2019 Aug;36(4):311-319. doi: 10.1007/s10585-019-09975-0. Epub 2019 May 27. PMID: 31134394; PMCID: PMC6611753.
Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS, Alexander DD, Choti MA, Poston G. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. doi: 10.2147/CLEP.S34285. Epub 2012 Nov 7. PMID: 23152705; PMCID: PMC3496330.
Klinger M, Tamandl D, Eipeldauer S, Hacker S, Herberger B, Kaczirek K, Dorfmeister M, Gruenberger B, Gruenberger T. Bevacizumab improves pathological response of colorectal cancer liver metastases treated with XELOX/FOLFOX. Ann Surg Oncol. 2010 Aug;17(8):2059-65. doi: 10.1245/s10434-010-0972-9. Epub 2010 Feb 23. PMID: 20177795.
Knijn N, de Ridder JA, Punt CJ, de Wilt JH, Nagtegaal ID. Histopathological evaluation of resected colorectal cancer liver metastases: what should be done? Histopathology. 2013 Aug;63(2):149-56. doi: 10.1111/his.12124. Epub 2013 Jun 13. PMID: 23763641.
Latacz E, Hppener D, Bohlok A, Leduc S, Tabaris S, Fernndez Moro C, Lugassy C, Nystrm H, Bozky B, Floris G, Geyer N, Brodt P, Llado L, Van Mileghem L, De Schepper M, Majeed AW, Lazaris A, Dirix P, Zhang Q, Petrillo SK, Vankerckhove S, Joye I, Meyer Y, Gregorieff A, Roig NR, Vidal-Vanaclocha F, Denis L, Oliveira RC, Metrakos P, Grnhagen DJ, Nagtegaal ID, Mollevi DG, Jarnagin WR, D'Angelica MI, Reynolds AR, Doukas M, Desmedt C, Dirix L, Donckier V, Siegel PM, Barnhill R, Gerling M, Verhoef C, Vermeulen PB. Histopathological growth patterns of liver metastasis: updated consensus guidelines for pattern scoring, perspectives and recent mechanistic insights. Br J Cancer. 2022 Oct;127(6):988-1013. doi: 10.1038/s41416-022-01859-7. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650276; PMCID: PMC9470557.
Lehmann K, Rickenbacher A, Weber A, Pestalozzi BC, Clavien PA. Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe? Ann Surg. 2012 Feb;255(2):237-247. doi: 10.1097/SLA.0b013e318241b261. PMID: 22241299.
Liu W, Sun Y, Zhang L, Xing BC. Negative surgical margin improved long-term survival of colorectal cancer liver metastases after hepatic resection: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2015 Oct;30(10):1365-73. doi: 10.1007/s00384-015-2323-6. Epub 2015 Jul 23. PMID: 26198997.
Loughrey MB, Quirke P, Sheperd NA. Dataset for histopathological reporting of colorectal cancer: The Royal College of Pathologists. [Internet]. [Geraadpleegd op 2023 Nov 2]. Beschikbaar van: https://www.rcpath.org/static/c8b61ba0-ae3f-43f1-85ffd3ab9f17cfe6/G049-Dataset-for-histopathological-reporting-of-colorectal-cancer.pdf.
Loupakis F, Schirripa M, Caparello C, Funel N, Pollina L, Vasile E, Cremolini C, Salvatore L, Morvillo M, Antoniotti C, Marmorino F, Masi G, Falcone A. Histopathologic evaluation of liver metastases from colorectal cancer in patients treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2549-56. doi: 10.1038/bjc.2013.245. Epub 2013 May 23. PMID: 23703247; PMCID: PMC3694238.
Margonis GA, Sergentanis TN, Ntanasis-Stathopoulos I, Andreatos N, Tzanninis IG, Sasaki K, Psaltopoulou T, Wang J, Buettner S, Papalois ?E, He J, Wolfgang CL, Pawlik TM, Weiss MJ. Impact of Surgical Margin Width on Recurrence and Overall Survival Following R0 Hepatic Resection of Colorectal Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2018 Jun;267(6):1047-1055. doi: 10.1097/SLA.0000000000002552. PMID: 29189379.
Moreno Prats M, Sasatomi E, Stevenson HL. Colorectal Liver Metastases: A Pathologist's Guide to Creating an Informative Report and Improving Patient Care. Arch Pathol Lab Med. 2019 Feb;143(2):251-257. doi: 10.5858/arpa.2017-0505-RA. Epub 2018 May 23. PMID: 29790787.
Petrelli F, Coinu A, Zaniboni A, Pietrantonio F, Barni S. Prognostic factors after R0 resection of colorectal cancer liver metastases: A systematic review and pooled-analysis. Rev Recent Clin Trials. 2016;11(1):56-62. doi: 10.2174/1574887110666151006093403. PMID: 26282898.
Pietrantonio F, Mazzaferro V, Miceli R, Cotsoglou C, Melotti F, Fanetti G, Perrone F, Biondani P, Muscar C, Di Bartolomeo M, Coppa J, Maggi C, Milione M, Tamborini E, de Braud F. Pathological response after neoadjuvant bevacizumab- or cetuximab-based chemotherapy in resected colorectal cancer liver metastases. Med Oncol. 2015 Jul;32(7):182. doi: 10.1007/s12032-015-0638-3. Epub 2015 May 24. PMID: 26003673.
Reddy SK, Parker RJ, Leach JW, Hill MJ, Burgart LJ. Tumor histopathology predicts outcomes after resection of colorectal cancer liver metastases treated with and without pre-operative chemotherapy. J Surg Oncol. 2016 Mar;113(4):456-62. doi: 10.1002/jso.24144. Epub 2016 Jan 12. PMID: 27100028.
Robinson SM, Wilson CH, Burt AD, Manas DM, White SA. Chemotherapy-associated liver injury in patients with colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2012 Dec;19(13):4287-99. doi: 10.1245/s10434-012-2438-8. Epub 2012 Jul 6. PMID: 22766981; PMCID: PMC3505531.
Rubbia-Brandt L, Giostra E, Brezault C, Roth AD, Andres A, Audard V, Sartoretti P, Dousset B, Majno PE, Soubrane O, Chaussade S, Mentha G, Terris B. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):299-304. doi: 10.1093/annonc/mdl386. Epub 2006 Oct 23. PMID: 17060484.
Rubbia-Brandt L, Lauwers GY, Wang H, Majno PE, Tanabe K, Zhu AX, Brezault C, Soubrane O, Abdalla EK, Vauthey JN, Mentha G, Terris B. Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent oxaliplatin-associated liver lesions and partially prevented by bevacizumab in patients with hepatic colorectal metastasis. Histopathology. 2010 Mar;56(4):430-9. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03511.x. PMID: 20459550.
Serayssol C, Maulat C, Breibach F, Mokrane FZ, Selves J, Guimbaud R, Otal P, Suc B, Berard E, Muscari F. Predictive factors of histological response of colorectal liver metastases after neoadjuvant chemotherapy. World J Gastrointest Oncol. 2019 Apr 15;11(4):295-309. doi: 10.4251/wjgo.v11.i4.295. PMID: 31040895; PMCID: PMC6475675.
Sluijter CE, van Lonkhuijzen LR, van Slooten HJ, Nagtegaal ID, Overbeek LI. The effects of implementing synoptic pathology reporting in cancer diagnosis: a systematic review. Virchows Arch. 2016 Jun;468(6):639-49. doi: 10.1007/s00428-016-1935-8. Epub 2016 Apr 21. PMID: 27097810; PMCID: PMC4887530.
Sluijter CE, van Workum F, Wiggers T, van de Water C, Visser O, van Slooten HJ, Overbeek LIH, Nagtegaal ID. Improvement of Care in Patients With Colorectal Cancer: Influence of the Introduction of Standardized Structured Reporting for Pathology. JCO Clin Cancer Inform. 2019 May;3:1-12. doi: 10.1200/CCI.18.00104. PMID: 31070983.
Symeonidis D, Tepetes K, Tzovaras G, Kissa L, Samara AA, Bompou E, Zacharoulis D. Colorectal Cancer Liver Metastases: Is an R1 Hepatic Resection Accepted? Clin Pract. 2022 Dec 19;12(6):1102-1110. doi: 10.3390/clinpract12060112. PMID: 36547120; PMCID: PMC9777184.
Tanaka K, Takakura H, Takeda K, Matsuo K, Nagano Y, Endo I. Importance of complete pathologic response to prehepatectomy chemotherapy in treating colorectal cancer metastases. Ann Surg. 2009 Dec;250(6):935-42. doi: 10.1097/sla.0b013e3181b0c6e4. PMID: 19953712.
van Dam PJ, van der Stok EP, Teuwen LA, Van den Eynden GG, Illemann M, Frentzas S, Majeed AW, Eefsen RL, Coebergh van den Braak RRJ, Lazaris A, Fernandez MC, Galjart B, Laerum OD, Rayes R, Grnhagen DJ, Van de Paer M, Sucaet Y, Mudhar HS, Schvimer M, Nystrm H, Kockx M, Bird NC, Vidal-Vanaclocha F, Metrakos P, Simoneau E, Verhoef C, Dirix LY, Van Laere S, Gao ZH, Brodt P, Reynolds AR, Vermeulen PB. International consensus guidelines for scoring the histopathological growth patterns of liver metastasis. Br J Cancer. 2017 Nov 7;117(10):1427-1441. doi: 10.1038/bjc.2017.334. Epub 2017 Oct 5. PMID: 28982110; PMCID: PMC5680474.
van Mierlo KM, Zhao J, Kleijnen J, Rensen SS, Schaap FG, Dejong CH, Olde Damink SW. The influence of chemotherapy-associated sinusoidal dilatation on short-term outcome after partial hepatectomy for colorectal liver metastases: A systematic review with meta-analysis. Surg Oncol. 2016 Sep;25(3):298-307. doi: 10.1016/j.suronc.2016.05.030. Epub 2016 Jun 4. PMID: 27566036.
Vigan L, Procopio F, Cimino MM, Donadon M, Gatti A, Costa G, Del Fabbro D, Torzilli G. Is Tumor Detachment from Vascular Structures Equivalent to R0 Resection in Surgery for Colorectal Liver Metastases? An Observational Cohort. Ann Surg Oncol. 2016 Apr;23(4):1352-60. doi: 10.1245/s10434-015-5009-y. Epub 2015 Dec 29. PMID: 26714946.
Wang SJ, Si XY, Cai ZB, Zhou YM. Survival after repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastasis: A review and meta-analysis of prognostic factors. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2019 Aug;18(4):313-320. doi: 10.1016/j.hbpd.2019.02.003. Epub 2019 Feb 22. PMID: 30826293.
Wang Y, Yuan YF, Lin HC, Li BK, Wang FH, Wang ZQ, Ding PR, Chen G, Wu XJ, Lu ZH, Pan ZZ, Wan DS, Sun P, Yan SM, Xu RH, Li YH. Pathologic response after preoperative therapy predicts prognosis of Chinese colorectal cancer patients with liver metastases. Chin J Cancer. 2017 Oct 2;36(1):78. doi: 10.1186/s40880-017-0244-1. PMID: 28969708; PMCID: PMC5625647.
Wyatt J, Hubscher S, Goldin R, Tiniakos D. Dataset for histopathological reporting of liver resection specimens (including gallbladder) and liver biopsies for primary and metastatic carcinoma: The Royal College of Pathologists. [Internet]. [Geraadpleegd op 2023 Nov 2]. Beschikbaar van: https://www.rcpath.org/static/cbae24ce-220c-4d9f-95c5b83dd1f0ad2b/Dataset-for-histopathological-reporting-of-liver-resection-specimens-and-liver-biopsies-for-primary-and-metastatic-carcinoma.pdf.
Xu D, Yan XL, Liu JM, Li J, Xing BC. The characteristics and long-term survival of patients with colorectal liver metastases with pathological complete response after chemotherapy. J Cancer. 2020 Aug 27;11(21):6256-6263. doi: 10.7150/jca.47911. PMID: 33033509; PMCID: PMC7532511.
Zhao J, van Mierlo KMC, Gmez-Ramrez J, Kim H, Pilgrim CHC, Pessaux P, Rensen SS, van der Stok EP, Schaap FG, Soubrane O, Takamoto T, Vigan L, Winkens B, Dejong CHC, Olde Damink SWM; Chemotherapy-Associated Liver Injury (CALI) consortium. Systematic review of the influence of chemotherapy-associated liver injury on outcome after partial hepatectomy for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2017 Jul;104(8):990-1002. doi: 10.1002/bjs.10572. Epub 2017 May 25. PMID: 28542731.
Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, Lauwers GY, Vauthey JN, Abdalla EK. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2007 Mar;94(3):274-86. doi: 10.1002/bjs.5719. PMID: 17315288.

Evidence tabellen

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:
Prognostic Histopathological prognostic factors for colorectal liver metastases: A systematic review and meta-analysis of observational studies (de Oliveira, 2021)
Patient or population: Patients with colorectal cancer liver metastases Setting: Intervention: Comparison:
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Overall survival (OS)	No significant decrease in OS was observed in undifferentiated tumors (HR, 0.61 [95% CI, 0.37 to 1.01], p=0.06; I2=36%, p=0.21; risk difference (RD) 330/1,000) (Fig 2, panel A).	33 studies, of which 3 included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the value of the degree of tumor differentiation in patients with colorectal liver metastases.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: a. Risk of bias b. Imprecision

Summary of findings:
Prognostic Survival after repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastasis: A review and meta-analysis of prognostic factors (Wang, 2019)
Patient or population: Patients with colorectal cancer liver metastases Setting: Intervention: Comparison:
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Overall survival (OS)	Five studies reported positive surgical margin at initial hepatectomy as a prognostic factor with decreased OS (HR = 1.80; 95% CI: 1.09–2.97). Six studies reported positive surgical margin at repeat hepatectomy as a prognostic factor with decreased OS (HR = 2.25; 95% CI: 1.39–3.65).	34 studies, of which 5 included in the meta-analysis for the outcome of interest and 6 in the meta-analysis for repeat hepatectomy.	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b}	The evidence is very uncertain about the minimal resection margin for an R0 resection in patients with colorectal liver metastases.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Moderate to significant heterogeneity between studies. All studies were retrospective nature and classified as level 4 evidence (Case-series and poor quality cohort and case-control studies)

Summary of findings:
Prognostic Systematic review of the influence of chemotherapy-associated liver injury on outcome after partial hepatectomy for colorectal liver metastases (Zhao., 2017)
Patient or population: Patients with colorectal cancer liver metastases Setting: Intervention: Comparison:
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Overall survival (OS)	Severe sinusoidal dilatation (OR 2⋅79, 0⋅68 to 11⋅44; P=0⋅155), severe steatosis (OR 0⋅86, 0⋅10 to 7⋅09; P=0⋅887) and steatohepatitis (OR 2⋅71, 0⋅57 to 12⋅87; P=0⋅210) were not related to postoperative mortality.	8 studies, resulting in consolidated database comprising 788 patients.	⨁◯◯◯ MODERATE^a	The evidence is moderately certain about how chemotherapy-associated liver injury should be assessed in patients with colorectal liver metastases.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Imprecision

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-01-2025

Laatst geautoriseerd : 30-01-2025

Geplande herbeoordeling : 30-01-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Stichting Darmkanker
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.

De huidige samenstelling van de werkgroep

Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
S. (Silvie) Dronkers, stichting Darmkanker)

Voormalig betrokken werkgroepleden

Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO

Met medewerking van

Dr. H.M.U. (Heike) Peulen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Drs. F. (Floor) Piquer, PhD kandidaat, Catharina ziekenhuis

Met ondersteuning van

dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

Samengevat, gelden de volgende restricties voor de modules over onderwerpen waar adviesraden, consultancy of industrie-gesponsord onderzoek betrekking op hebben:

Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Voor overige modules gelden geen restricties.

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiële Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intell. belangen en reputatie	Overige belangen	Ondernomen acties
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis	Chirurg, Erasmus MC	Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, onbetaald Lid medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging, onbetaald Associate Editor Colorectal Disease, onbetaald	Geen te vermelden.	Geen	Meerdere klinische multicenter trials: * KWF - COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC - Projectleider * KWF - BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom - Projectleider * KWF - IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie - Projectleider * KWF - Predicitiemodel longlaesies bij CRC - Projectleider * KWF - Snapshot complex coloncarcinoom - Geen projectleider KWF-COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC-projectleider KWF-CAIRO-6: perioperatieve chemotherapie bij CRS-HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC-geen projectleider KWF-BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom- projectleider KWF- IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie-projectleider KWF-AI voor karakterisatie / predictie van longlaesies bij CRC-projectleider KWF-Snapshot complex coloncarcinoom-projectleider KWF-Snapshot rectumcarcinoom 2016-geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- geen projectleider Zorgverzekeraars (ZN)-DICA 2.0, pilot DCRA: verdiepingsmodules, videoregistratie-projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Miranda) Kusters	Colorectaal chirurg, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	KWF - Snapshot rectumcarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen	Chirurg, Isala Zwolle	Geen	Geen	Geen	* KWF - Complex Colon Carcinoom - Projectleider * Isala Innovatie en Wetenschapsfonds - Locale behandeling T1 carcinomen - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef	Hoofd Gastro-Intestinale en Oncologische Chirurgie, Erasmus MC	Bestuur Familiehuis, onbetaald Bestuur DCCG, onbetaald Ass Editor Sarcoma, Cancers and Digestive Surgery, onbetaald Dagvoorzitter expertmeeting Johnson en Johnon, betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.W.A. (Pim) Burger	Chirurg in het Catharina Ziekenuis Eindhoven, vrijgevestigd, full time	Geen	Geen	Geen	* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider * KWF - Topspecialistische Zorg en onderzoek Pelvex2 - Geen projectleider	Ik werk in een tertair verwijscentrum voor patienten met lcoally advanced rectumcarcinoom en patienten met peritoneale metastasen. Hieronder valt ook het anuscarcinoom.	Geen	Geen acties ondernomen
dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg	Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L. (Miriam) Wumkes	Internist-oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis (vrijgevestigd, betaald)	Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald LId netwerkoncologiecommissie EMBRAZE, betaald Lid Regiocommissie Onco-oost, betaald Lid wetenschappelijke commissie DPCG, niet betaald Lid werkgroep organisatie van zorg DRPC, niet betaald Moleculaire diagnostiek per augustus, Zorginstituut Nederland, niet betaald.	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider. Overigens onderzoeken niet binnen de lower tract * Overheid (vergoeding vanuit basispakket) - Periscope 2, beperkt gemetastaseerd maagcarcinoom, chemo vs chemo met CRS/HIPEC - Geen projectleider * KWF - Preopanc 3, resectabel pancreascarcinoom - Geen projectleider	niet van toepassing.	2019 Advies raad maagcarcinoom, Servier 2019 Adviesraad pancreascarcinoom, Servier 2020 Consensus expert Groep NTRK genfusie gerelateerde kanker. 2021: Programmacommissie en voordracht indian Summerschool voor jonge klaren, Servier Vanaf 2022: Wetenschappelijk comite Waddenworkshop MDL, sponsoring verschillende farma (beschreven op de site welke farma voor welk jaar, https://www.waddenworkshoponcologie.nl/mdl-tumoren ) Voordracht masterclass GE oncologie stichting oncowijs	Geen acties ondernomen
dr. M. (Myriam) Chalabi	Internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen	* BMS - neoadjuvante immuuntherapie bij coloncarcinoom (Projectleider JA) * roche - neoadjuvante radiotherapie,immuuntherapie en bevacizumab bijrectumcarcinoom (Projectleider JA) * agenus - neoadjuvante immuuntherapie pan-cancer (Projectleider, ) * roche - neoadjuvante immuuntherapie bij slokdarm/maagcarcinoom (Projetleider JA) * MSD - neoadjuvante immuuntherapie bij lokaal irresectabele colorectale (Projectleider JA) carcinomen	Geen	Geen actie	Geen acties ondernomen
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot	Internist oncoloog, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen	zie onder: * Hoffman-La Roche - Fase 2 klinische geneesmiddelen studie - Projectleider * GE - Fase 2 klinische studie - Geen projectleider * Siemens - Beurs om PET onderzoek te doen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart	internist-oncoloog, UMC Utrecht	ONCODE clinical advisory board KWF wetenschappelijke raad, exploratie kamer bestuurslid stichting Hubrecht Organoid Biobank allen onbetaald.	geen persoonlijke; geen betalingen aan mij als persoon voor deelname adviesraden, wel betalingen aan afdeling voor adviesraden/spreken door diverse farma en onderzoeksprojecten betaald door farma.	nee	ja: * KWF - ACTOR studie, organoids anuscarcinoom als predictieve biomarker en platform voor ontwikkelen nieuwe - Projectleider * GSK - MIRROR, analyse behandeling en uitkomsten MSI vs MSS rectumcarcinoom - Projectleider * HUB - OPTIC studie, voorspellende waarde organoids - Projectleider * Xilis - POSTED, MOS screeningsplatform als predictieve biomarker - Projectleider * Pierre Fabre - BRIDGE, real life treatment patterns en uitkomsten per moleculaire subgroep - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.E. (Marije) Hamaker	Klinisch geriater Diakonessenhuis	NTVG sectieredacteur - onbetaald JGO associate editor - onbetaald	Geen	Geen	Europese Commissie - Nieuw zorgpad voor ouderen met kanker - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven	Radiotherapeut-Oncoloog UMC Utrecht	- Voorzitter Nederlandse Vereniging voor radiotherapie en Oncologie, onbetaald - Lid redactieraad NTVO, onbetaald	Geen	Geen	KWF - Pancreascarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Mark) Roef	Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Monique) Maas	Radioloog bij NKI-AVL	Redacteur nascholingsblad 'Imago'; hiervoor ontvang ik een vergoeding 1x per jaar	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L.K. (Maarten) Smits	Interventieradioloog, UMC Utrecht	- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald) - Lid kernwerkgroep Kwaliteitsnormen in de Interventieradiologie - Consultant voor Philips (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Terumo / Quirem Medical (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Medtronic (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Swedish Orphan Biovitrum (eenmalige zitting in advisory board in 2021, begunstigde UMC Utrecht)	Geen	Geen	* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider * Zorginstituut Nederland - CAIRO7-studie: radioembolisation for frail or elderly patients with colorectal liver metastases - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Marianne) de Vries	Erasmus MC Radiologie Rotterdam: Radioloog (betaald)	colorectale richtlijn meeschrijven en lezen (betaald)	Geen	Geen (niet dat ik weet)	Alleen meewerken aan multicenter studies maar niet als hoofdonderzoeker en krijg daar geen geld voor (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie)	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. L.M.G. (Leon Moons)	MDL arts, UMC Utrecht	Geen	consultant voor Boston Scientific	Geen persoonlijke relaties met een belang	Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken: * KWF - MATILDA-studie: EMR vs ESD voor grote linkszijdige poliepen - Projectleider * KWF - STAR-studie: cluster gerandomiseerde studie naar het effect van training in EMR in het verlagen - Projectleider * MLDS - STONE-studie: risicofactoen voor lymfkliermetastasen bij T1 CRCs * ZonMW - TRIASSIC-studie: ESD vs TAMIS voor rectum poliepenoor - Geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- projectleider	Voorzitter T1 CRC werkgroep bestuurslid DCCG Voorzitter richtlijn Poliepectomie in het rectum en colon	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal	Hoogleraar Pathologie, Radboudumc	Voorzitter Stichting Palga (detachering) Expert patholoog BVO darmkanker (detachering) Onbetaalde functies:	Geen	Geen	ja diverse wetenschappelijke projecten van verschillende fondsen: * KWF - Microbiome and metastases - Geen projectleider * Hanarth Foundation - Cancer of unknown primary - Projectleider * KWF - Implementation Al in pathology * ZonMW - Covid19 and cancer - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.M. (Marilyne) Lange	Patholoog Amsterdam UMC	Geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
I. (Iris) van Veeken	verpleegkundige - Flevoziekenhuis	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
S.Y.A. (Silvie) Dronkers MA	Stichting Darmkanker Coördinator Patiënten Participatie Onderzoek en Belangenbehartiging onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson	Patholoog Antoni van Leeuwenhoek en professor aan de Universiteit van Ijsland	Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (sectie lower GI, onbetaald), bestuur DCCG 2018-2022 (onbetaald), les pathasseropleiding in Hogeschool van Leiden sinds 2019 (betaald), Richtlijncommissie PTO sinds 2022 (voorzitter, vacatiegelden), bestuur CUPP-NL sinds 2021 (onbetaald)	Geen	Geen	Betrokken bij diverse projecten door KWF geinanficeerde (niet PI), waaronder COLOPEC 1 en 2, CAIRO5, CAIRO6, snapshot complex colon cancer, FAPI/PET bij peritoneale metastasen. Betrokken bij onderzoeken gefinanceerd door RANNIS (Ijslands fonds) voor studies (mutaties in normaal darnmslijmvlies, als PI) en mutaties in Lynch syndroom tumoren (niet PI). Betrokken bij DISCO trial gefinanceerd door Zonmw (niet PI).	Geen	Op 28-09-2022: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV.	Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Module	Uitkomst raming	Toelichting
n.v.t.	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.
Alle modules	Geen financiële gevolgen	Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:

Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.

De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt evt. passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitkomstmaten

De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Richtlijnendatabase

Colorectaal carcinoom (CRC)

Colorectaal carcinoom (CRC)

Beoordelen colorectale levermetastasen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Bijlagen