Darmfunctiestoornissen na RC-behandeling

Beoordeeld: 30-01-2025

Uitgangsvraag

Welke behandelmogelijkheden zijn er voor LARS?

Aanbeveling

Bespreek preoperatief de mogelijke gevolgen van rectumcarcinoom behandeling op de darmfunctie.

Evalueer anorectale functie na sfinctersparende behandeling met behulp van de LARS-score op 6 en 12 maanden na herstel van continuïteit.

Begin de behandeling van LARS met dieet aanpassingen, loperamide en bulkvormers.
Voeg daarna stapsgewijs toe‘serotonine 5HT3 antagonisten’, bekkenfysiotherapie en transanale irrigatie.

Spreek binnen het team af wie de evaluatie en begeleiding van LARS verricht.

Overwegingen

Darmdysfunctie na behandeling voor rectumcarcinoom met continuiteitsherstel (LARS) is een belangrijk onderwerp waarvoor aandacht moet zijn in de nazorg voor deze patientengroep. Voor de patient moet het dan ook duidelijk zijn wie binnen het behandelteam het aanspreekpunt is en de begeleiding en behandeling op zich neemt voor wat betreft deze klachten. Dat is daarom iets wat binnen het team moet worden vastgesteld.

Keuze vragenlijst voor vaststellen van darmdysfunctie

Het narratieve review van Chen (2015) geeft een overzicht van de instrumenten die gebruikt worden om anorectale functie uit te drukken. De EORTC QLQ-29, Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQL) en Functional Assessement of Cancer Therapy-Colorectal (FACT-C) zijn veelgebruikt maar niet geschikt voor functie evaluatie omdat ze evalueren wat de invloed van functie is op QoL en niet de functie zelf. Fecale incontinentie vragenlijsten zoals WIS, St. Mark’s Incontincence Score en Fecal Incontinence Severity Index worden veelvuldig gebruikt om anorectale functie na rectumchirurgie te evalueren. Incontinentie is slechts een onderdeel van LARS en derhalve zijn deze 3 scores niet geschikt om de complexiteit van LARS in kaart te brengen. De Memorial Sloan-Kettering Caner Center Bowel Function Instrument (MSKCC BFI) en de Low Anterior Resection Syndrome Score (LARS-score) waarbij de MSKCC BFI uitgebreid is en de LARS-score beknopter is zijn ontwikkeld om anorectale functie te evalueren. Beide scores meten meerdere aspecten van LARS en worden als beste PROM’s beschouwd voor de inventarisatie van LARS. De LARS-score geeft 3 uitslagen (no LARS, minor LARS, major LARS) hetgeen makkelijk is voor klinisch gebruik en is tevens gevalideerd in Nederland (Hupkens, 2018).

Behandelingsmodaliteiten en volgorde

Hoewel niet met uitgebreide wetenschappelijke onderbouwing, wordt veelal een stapsgewijze aanpak van LARS gepropageerd. Gestart wordt met dieetaanpassingen, bulkvormers, (5-HT)3 receptor antagonisten en loperamide. Hieraan kan bekkenbodemfysiotherapie als volgende stap worden toegevoegd. Bij onvoldoende effect kan retrograde irrigatie worden overwogen bij patiënten die hiervoor gemotiveerd zijn. Internationaal wordt ook wel gebruik gemaakt van Chait catheters in het coecum ten behoeve van antegrade irrigatie. SNS wordt in Nederland sporadisch toegepast. Als er een blijvende onacceptabele impact is van LARS op de kwaliteit van leven kan een permanent stoma worden overwogen.

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Hoewel de LARS-score niet gevalideerd is na lokale excisie of watch en wait traject na chemoradiatie wordt hij ook bij deze patiënten categorie gebruikt als ‘best available’ score. Hupkens (2017) heeft laten zien dat majors LARS voorkomt na chemoradiatie gevolgd door een wait&see traject bij 30% van de patiënten (Hupkens, 2017). Chemoradiatie gevolgd door TEM in een rectumsparend regime leidt tot 50% major LARS (Stijns, 2018).

Onderbouwing

Achtergrond

Darmfunctiestoornissen na sfincter sparende TME komen frequent voor en worden geduid als het ‘low-anterior resection syndrome’ (LARS). Het ontstaan van LARS is multifactorieel waarbij sfincter dysfunctie, afname van sensatie in het anale kanaal, afwezigheid van de recto anale inhibitie reflex en afname van capaciteit van het rectum reservoir een rol spelen. LARS omvat een breed scala aan functionele symptomen zoals:

evacuatie problemen;
toegenomen defecatie frequentie;
nachtelijke defecatie;
‘urgency’;
incontinentie (feces/flatus);
clustering (snel opeenvolgende defaecaties);
onvermogen om te discrimineren tussen flatus en feces.

De prevalentie van LARS na rectumresectie met anastomose wordt geschat op 65% en is geassocieerd met radiotherapie en hoogte van de tumor (Croese, 2018). Vanzelfsprekend heeft LARS een negatieve invloed op de kwaliteit van leven na behandeling van het rectumcarcinoom.

Momenteel is er geen eenduidige definitie van LARS en daardoor is er een grote variatie in de rapportage van functionele uitkomsten na rectumchirurgie. Ook kunnen symptomen van LARS voorkomen na uitsluitend (chemo)radiotherapie (Watch & Wait beleid), of na lokale excisie met of zonder perioperatieve radiotherapie.

Samenvatting literatuur

Description of studies

The study characteristics of the 11 included trials are summarized in Table 1 (zie bijlagen).

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

De cruciale uitkomstmaat LARS score in de context van patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan werd gerapporteerd door 10 RCTs die verschillende behandelingen voor LARS onderzochten. De belangrijke uitkomstmaten FI score en kwaliteit van leven werden door 11 RCTs gerapporteerd.

Meurette et al (2023) rapporteerde het effect van trans anale irrigatie (TAI) vergeleken met standaard zorg in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant gemiddeld verschil in LARS score gevonden (mean difference -10.90 (-18.19, -3.61, p = 0.008)), in het voordeel van het gebruik van TAI. De bewijskracht van deze studie is zeer laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat de confidence interval de grens voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Rosen et al (2020) rapporteerde het effect van trans anale irrigatie (TAI) vergeleken met ondersteunende zorg in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (median difference 12.00 (-46.19, 22.19) p = 0.063)), in het voordeel van TAI. De bewijskracht van deze studie is laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat de confidence interval de grens voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Pieniowski et al (2023) rapporteerde het effect van trans anale irrigatie (TAI) vergeleken met standaard zorg in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference -9.5 (-15.2, -3.7) p = 0.002)), in het voordeel van TAI. De bewijskracht van deze studie is zeer laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een klinisch relevant verschil gevonden van -2.8 (-5.6, 0.0) p = 0.050) in het voordeel van het gebruik van TAI. De bewijskracht hiervoor is laag. Er werd een klinisch relevant verschil gevonden tussen de groepen voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-C30), maar de bewijskracht hiervoor is laag.

Asnong et al. (2022) rapporteerde het effect van Pelvic Floor Muscle Training (PFMT, bekkenbodem fysiotherapie) vergeleken met geen PFMT in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij geen klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference 0.30 ( -3.92, 3.32)), in het voordeel van PFMT. De bewijskracht van deze studie is zeer laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Van der Heijden et al (2022) rapporteerde het effect van Pelvic Floor Muscle Rehabilitation (PFMR, bekkenbodem fysiotherapie) vergeleken met standaard zorg in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij geen klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference -0.1), in het voordeel van PFMR. De bewijskracht van deze studie is laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat de studie groepen zeer klein waren.

Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een klinisch relevant verschil gevonden van -1, in het voordeel van het gebruik van PFMR. De bewijskracht hiervoor is laag. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-CR29).

De studie van Van der Heijden (2022) liet inderdaad geen voordeel zien van PFR voor de gehele groep maar selectief gebruik van PFR bij patiënten met klachten van urgency en/of gematigde incontinentie rapporteren wel verbeterde kwaliteit van leven. Patiënten met ernstige incontinentie hebben geen voordeel van PFR.

Yuanyuan et al. (2023) rapporteerde het effect Pelvic Floor Muscle Exercise (PFME) in combinatie met loperamide vergeleken met alleen loperamide in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. De LARS score werd niet gerapporteerd als uitkomst. Deze studie rapporteerde wel het effect op FI score. Voor FI score werd een klinisch relevant verschil gevonden van -1.77 (p = 0.578), in het voordeel van het gebruik van PFME + loperamide. De bewijskracht hiervoor is zeer laag. Kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.

Marinello et al (2021) rapporteerde het effect van Percutaneous Tibial Nerve Stimulation (PTNS, sacrale zenuwstimulatie) vergeleken met een schijn interventie in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference -3.20 (-9.42, 3.02)), in het voordeel van PTNS. De bewijskracht van deze studie is zeer laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een klinisch relevant verschil gevonden van -2.40 (-3.22, -1.58), in het voordeel van het gebruik van PFMT. De bewijskracht hiervoor is laag. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-C30).

Enriquez-navascues et al. (2019) rapporteerde het effect van transanale irrigatie (TAI) vergeleken met percutaneous tibial nerve stimulation (PTNS/sacrale zenuwstimulatie) in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (median difference −18 (−45.60, 9.60)), in het voordeel van TAI. De bewijskracht van deze studie is zeer laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een verschil gevonden van -4, in het voordeel van het gebruik van TAI, maar dit verschil was niet klinisch relevant. De bewijskracht hiervoor is zeer laag. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-C30).

Cuicchi et al. (2020) rapporteerde het effect van percutaneous tibial nerve stimulation (PTNS) met medicatie vergeleken met alleen medicatie with medical treatment in in patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference -3.6 (-12.27, 5.07)), in het voordeel van PTNS + medicatie. De bewijskracht van deze studie is laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren.

Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een klinisch relevant verschil gevonden van -19.50 ( -38.22, -0.78), in het voordeel van het gebruik van PTNS + medicatie. De bewijskracht hiervoor is gemiddeld. Er werd geen verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-C30).

Popeskou et al (2024) rapporteerde het effect van Ondansetron vergeleken met placebo patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference 4.00 ( -1.22, 9.22)), in het voordeel van ondansetron. De bewijskracht van deze studie is laag. Dit heeft te maken met studie limitaties (risico op bias), en met imprecisie, omdat het confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren. Deze studie rapporteerde ook het effect op FI score en QoL. Voor FI score werd een verschil gevonden van -1.00 (-4.57, 2.57), in het voordeel van het gebruik van ondansetron, maar dit verschil was niet klinisch relevant. De bewijskracht hiervoor is laag. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (IBS-QoL).

Ryoo et al (2021) rapporteerde het effect van Ramosetron vergeleken met conservatieve zorg patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan. Er werd daarbij een klinisch relevant verschil in LARS score gevonden tussen de groepen (mean difference 5.04 (-8.41, -1.67)), in het voordeel van ramosetron. De bewijskracht van deze studie is gemiddeld. Dit heeft te maken met imprecisie, omdat de confidence interval beide grenzen voor klinische besluitvorming omvat en de studie groepen zeer klein waren. Deze studie rapporteerde ook geen effect op FI score, wel op QoL. Er werd een klinisch relevant verschil gevonden voor de kwaliteit van leven score (EORTC QLQ-C30).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

Welke behandelmogelijkheden zijn er voor LARS?

P	patiënten met rectumcarcinoom die sfincter sparende behandeling hebben ondergaan
I	behandeling LARS (medicamenteus, bekkenbodemfysiotherapie, retrograde of antegrade irrigatie, sacrale zenuw stimulatie)
C	best supportive care
O	functionele uitkomsten (LARS score, fecal incontinence score (FI)), Quality of life (QoL)

Relevant outcome measures

The guideline development group considered LARS score as a critical outcome measure for decision making; and FI score and quality of life as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

For the continuous outcomes LARS/FI score, the working group defined a minimal clinically important difference of 10% based on mean or median differences.

Quality of life: A minimal clinically important difference of 10 points on the quality-of-life instrument EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments.

Search and select (Methods)

The databases [Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com)] were searched with relevant search terms on 14-09-2023, starting from 2017. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 390 hits. Thirty three studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, twenty two studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and eleven studies were included.

Referenties

Asnong A, D'Hoore A, Van Kampen M, Wolthuis A, Van Molhem Y, Van Geluwe B, Devoogdt N, De Groef A, Guler Caamano Fajardo I, Geraerts I. The Role of Pelvic Floor Muscle Training on Low Anterior Resection Syndrome: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Ann Surg. 2022 Nov 1;276(5):761-768. doi: 10.1097/SLA.0000000000005632. Epub 2022 Jul 27. PMID: 35894434; PMCID: PMC9534049.
Chen TY, Emmertsen KJ, Laurberg S. What Are the Best Questionnaires To Capture Anorectal Function After Surgery in Rectal Cancer? Curr Colorectal Cancer Rep. 2015;11(1):37-43. doi: 10.1007/s11888-014-0217-6. PMID: 25663833; PMCID: PMC4317515.
Cuicchi D, Di Fabio F, Guido A, Llimpe FLR, Morganti AG, Ardizzoni A, Coscia M, Poggioli G. Randomized Pilot Trial of Percutaneous Posterior Tibial Nerve Stimulation Versus Medical Therapy for the Treatment of Low Anterior Resection Syndrome: One-Year Follow-up. Dis Colon Rectum. 2020 Dec;63(12):1602-1609. doi: 10.1097/DCR.0000000000001614. PMID: 33149022.
Enriquez-Navascues JM, Labaka-Arteaga I, Aguirre-Allende I, Artola-Etxeberria M, Saralegui-Ansorena Y, Elorza-Echaniz G, Borda-Arrizabalaga N, Placer-Galan C. A randomized trial comparing transanal irrigation and percutaneous tibial nerve stimulation in the management of low anterior resection syndrome. Colorectal Dis. 2020 Mar;22(3):303-309. doi: 10.1111/codi.14870. Epub 2019 Oct 21. PMID: 31585495.
Hupkens BJP, Martens MH, Stoot JH, Berbee M, Melenhorst J, Beets-Tan RG, Beets GL, Breukink SO. Quality of Life in Rectal Cancer Patients After Chemoradiation: Watch-and-Wait Policy Versus Standard Resection - A Matched-Controlled Study. Dis Colon Rectum. 2017 Oct;60(10):1032-1040. doi: 10.1097/DCR.0000000000000862. PMID: 28891846.
Hupkens BJP, Breukink SO, Olde Reuver Of Briel C, Tanis PJ, de Noo ME, van Duijvendijk P, van Westreenen HL, Dekker JWT, Chen TYT, Juul T. Dutch validation of the low anterior resection syndrome score. Colorectal Dis. 2018 Oct;20(10):881-887. doi: 10.1111/codi.14228. Epub 2018 May 16. PMID: 29679514.
Marinello FG, Jimnez LM, Talavera E, Fraccalvieri D, Alberti P, Ostiz F, Frago R, Blanco A, Pellino G, Espn-Basany E. Percutaneous tibial nerve stimulation in patients with severe low anterior resection syndrome: randomized clinical trial. Br J Surg. 2021 Apr 30;108(4):380-387. doi: 10.1093/bjs/znaa171. PMID: 33793754.
Meurette G, Faucheron JL, Cotte E, Denost Q, Portier G, Loriau J, Hansen AW, Vicaut E, Lakkis Z. Low anterior resection syndrome after rectal resection management: multicentre randomized clinical trial of transanal irrigation with a dedicated device (cone catheter) versus conservative bowel management. Br J Surg. 2023 Aug 11;110(9):1092-1095. doi: 10.1093/bjs/znad078. PMID: 36977128; PMCID: PMC10416684.
Pieniowski EHA, Bergstrm CM, Nordenvall CAM, Westberg KS, Johar AM, Tumlin Ekelund SF, Larsson KR, Pekkari KJ, Jansson Palmer GC, Lagergren P, Abraham-Nordling M. A Randomized Controlled Clinical Trial of Transanal Irrigation Versus Conservative Treatment in Patients With Low Anterior Resection Syndrome After Rectal Cancer Surgery. Ann Surg. 2023 Jan 1;277(1):30-37. doi: 10.1097/SLA.0000000000005482. Epub 2022 Jul 7. PMID: 35797618.
Popeskou SG, Roesel R, Faes S, Vanoni A, Galafassi J, di Tor Vajana AF, Piotet LM, Christoforidis D. Ondansetron for Low Anterior Resection Syndrome (LARS): A Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over, Randomized Study. Ann Surg. 2024 Feb 1;279(2):196-202. doi: 10.1097/SLA.0000000000005995. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37436844.
Rosen HR, Boedecker C, Frst A, Krmer G, Hebenstreit J, Kneist W. "Prophylactic" transanal irrigation (TAI) to prevent symptoms of low anterior resection syndrome (LARS) after rectal resection: results at 12-month follow-up of a controlled randomized multicenter trial. Tech Coloproctol. 2020 Dec;24(12):1247-1253. doi: 10.1007/s10151-020-02261-2. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32562153.
Ryoo SB, Park JW, Lee DW, Lee MA, Kwon YH, Kim MJ, Moon SH, Jeong SY, Park KJ. Anterior resection syndrome: a randomized clinical trial of a 5-HT3 receptor antagonist (ramosetron) in male patients with rectal cancer. Br J Surg. 2021 Jun 22;108(6):644-651. doi: 10.1093/bjs/znab071. PMID: 33982068.
Stijns RCH, de Graaf EJR, Punt CJA, Nagtegaal ID, Nuyttens JJME, van Meerten E, Tanis PJ, de Hingh IHJT, van der Schelling GP, Acherman Y, Leijtens JWA, Bremers AJA, Beets GL, Hoff C, Verhoef C, Marijnen CAM, de Wilt JHW; CARTS Study Group. Long-term Oncological and Functional Outcomes of Chemoradiotherapy Followed by Organ-Sparing Transanal Endoscopic Microsurgery for Distal Rectal Cancer: The CARTS Study. JAMA Surg. 2019 Jan 1;154(1):47-54. doi: 10.1001/jamasurg.2018.3752. PMID: 30304338; PMCID: PMC6439861.
Van der Heijden JAG, Kalkdijk-Dijkstra AJ, Pierie JPEN, van Westreenen HL, Broens PMA, Klarenbeek BR; FORCE trial group. Pelvic Floor Rehabilitation After Rectal Cancer Surgery: A Multicenter Randomized Clinical Trial (FORCE Trial). Ann Surg. 2022 Jul 1;276(1):38-45. doi: 10.1097/SLA.0000000000005353. Epub 2021 Dec 28. PMID: 34966064.
Yuanyuan W, Shiyin H, Lei H, Ding D. Pelvic floor muscle exercises alleviate symptoms and improve mental health and rectal function in patients with low anterior resection syndrome. Front Oncol. 2023 Apr 20;13:1168807. doi: 10.3389/fonc.2023.1168807. PMID: 37152027; PMCID: PMC10158794.

Evidence tabellen

Table 1. Study characteristics of 11 included studies

Author	Study design	Patients	Intervention	Control	Outcomes	Overall risk of bias
Yuanyuan et al, 2023	A randomized controlled study.	Patients with LARS who underwent a sphincter-saving operation for RC.	Pelvic floor muscle exercises in combination with Loperamide (n=30)	Loperamide only (n=30)	Fecal incontinence score	LOW
Meurette et al, 2023	A multicentre, 2-armed, randomized controlled trial (RCT).	Patients with major LARS who underwent a sphincter-saving operation.	Transanal irrigation (TAI = cone catheter) (n=16)	Standard of care (SOC = low-fibre diet, laxatives and/or loperamide, physiotherapy (biofeedback and pelvic floor retraining) and small-volume enemas (n=16)	Primary outcome: LARS (score) Secondary outcomes: safety of device, adverse events, patient satisfaction rate Faecal inconsistence Quality of life (QoL)	HIGH
Asnong et al, 2022 – key article	A multicentre, single-blinded, prospective, randomized controlled trial.	Patients who had a low anterior resection (LAR) with TME for RC.	Pelvic floor muscle training (PFMT) (n=54)	Standard care (not reported) (n=50)	Primary outcome: LARS (category improvement) Secondary outcomes: LARS (score) LARS (dichotomous) Bowel symptoms Stool dairy Qol	Some concerns
Rosen et al, 2020	A prospective, randomized controlled trial.	Patients who had rectal resection for RC and developed LARS.	TAI (n=19)	Supportive therapy (bulk forming, dietary modifications, biofeedback and loperamide medication) (n=20)	LARS QoL	HIGH
Marinello et al, 2021	A multicentre, prospective, double-blinded, sham-controlled, parallel-group trial.	Patients who had undergone interior resection of the rectum with sphincter preservation for rectal cancer.	Percutaneous tibial neurostimulation PTNS (=23)	Sham intervention (n=23)	Primary outcome: LARS Secondary outcomes: LARS (fecal incontinence) Changes in male sexual function Changes in female sexual function index QoL	LOW
Popeskou et al, 2023	A randomized, double-blinded, placebo-controlled, crossover study.	Patients with LARS symptoms after partial or TME for rectal cancer.	Group 1: 4 weeks Ondansetron (n=17) Group 2: 4 weeks placebo (n=21)	Group 1: 4 weeks placebo (n=17) Group 2: 4 weeks Ondansetron (n=21)	Primary outcome: LARS Secondary outcomes: Incontinence (LARS) Irritable bowel syndrome quality of life (QoL)	LOW
Pieniowski et al, 2023	A multicentre, randomized, controlled trial.	LARS patients who had undergone rectal cancer surgery with total mesorectal excision (TME) and a defunctioning ileostomy.	TAI (n=22)	Conservative therapy (medication = ondansetron, basic dietary advice) (n=23)	Primary outcome: LARS (bowel function) Secondary outcomes: QoL	LOW
Van Der Heijden et al 2022 – Key article	A multicentre, two-armed, randomized controlled trial.	Patients after LAR for rectal cancer.	Cross-over design Pelvic floor rehabilitation (PFR) (n=51)	Usual care (use of bulking agents and advice on lifestyle, fluid intake, use of fibres, diet and toilet posture) (n=55)	Primary outcome: LARS Secondary outcomes: LARS score QoL	Some concerns
Enriquez-navascues et l. 2019	An open, randomized, controlled and parallel clinical trial.	Patients with LARS who had undergone rectal surgery.	PTNS (n=14)	TAI (n=13)	Primary outcome: LARS Secondary outcomes: Fecal inconsistence QoL	LOW
Ryoo et al, 2021	Described a single-centre, randomized, controlled, open-label, parallel group trial.	Patients with ARS symptoms 1 month after low or ultralow anterior resection for rectal cancer.	5-HT3 receptor antagonist - Ramosetron (n=48)	Conservative treatment (anal sphincter exercise with the kegel manoeuvre and warm sitz baths) (n=50)	Primary outcome: LARS Secondary outcomes: Faecal inconsistence QoL	LOW
Cuicchi	A randomized, pilot trial.	Patients who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy and low anterior rectal resection for rectal cancer.	PTNS + medication (n=6)	Medical treatment (n=6)	LARS score Qol	LOW

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:
A Randomized Controlled Clinical Trial of Transanal Irrigation Versus Conservative Treatment in Patients with Low Anterior Resection Syndrome after Rectal Cancer Surgery (Pieniowski, 2023)
Patient or population: LARS patients who had undergone rectal cancer surgery with total mesorectal excision (TME) and a defunctioning ileostomy Setting: Intervention: Transanal Irrigation (TAI) Comparison: Conservative therapy (medication = ondansetron, basic dietary advice)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference TAI vs. Conservative therapy: -9.5 (-15.2, -3.7) p = 0.002, favoring TAI	1 RCT (45)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b}		The evidence is very uncertain about the effect of TAI vs Conservative therapy on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference TAI vs Conservative therapy: -2.8 (-5.6, 0.0) p = 0.050, favoring TAI	1 RCT (45)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of TAI vs Conservative therapy on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	The results from EORTC QLQ-C30 were in favor of the intervention group on the summary score, global Health status/QoL, physical functioning, role functioning, social functioning, fatigue, pain, and diarrhea	1 RCT (45)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of TAI vs Conservative therapy on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Risk of bias (no blinding possible, high drop-out in intervention group versus control group) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) and optimal information size is not met

Prophylactic transanal irrigation (TAI) to prevent symptoms of low anterior resection syndrome (LARS) after rectal resection: results at 12-month follow-up of a controlled randomized multicenter trial (Rosen, 2020)
Patient or population: Patients who had rectal resection for RC and developed LARS Setting: Intervention: Transanal Irrigation (TAI) Comparison: Supportive therapy (bulk forming, dietary modifications, biofeedback and loperamide medication)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Median difference between TAI vs. Supportive therapy: -12.00 (-46.19, 22.19) p = 0.063, favoring TAI	1 RCT (39)	⨁◯◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of TAI vs Supportive therapy on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference between TAI vs. Supportive therapy: -3.00 (-13.46, 7.46) p = 0.151, favoring TAI	1 RCT (39)	⨁◯◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of TAI vs Supportive therapy on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	No significant difference between TAI and Supportive therapy on SF-36 mental component and SF-36 physical component.	1 RCT (39)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain certain about the effect of TAI vs Supportive therapy on QoL in patients with RC
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: High risk of bias (no report of allocation generation and blinding was not possible, funder involved) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect, and optimal information size is not met)

Low anterior resection syndrome after rectal resection management: multicentre randomized clinical trial of transanal irrigation with a dedicated device (cone catheter) versus conservative bowel management (Meurette, 2023)
Patient or population: Patients with major LARS who underwent a sphincter-saving operation Setting: Intervention: Transanal Irrigation (TAI) Comparison: Standard of care (SOC)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference intervention vs. control: -10.90 (-18.19. -3.61) p = 0.008, favoring TAI	1 RCT (32)	⨁⨁◯◯ VERY LOW^{a, b, c}		The evidence is very uncertain about the effect of TAI vs Standard of care on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference intervention vs. control: 0.5 (-0.37, 1.37) The coping behavior subscale of the FIQL scale showed a difference between groups (P = 0.047), favoring TAI	1 RCT (32)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, c}		The evidence is very uncertain about the effect of TAI vs Standard of care on Fecal incontinence score in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	The Wexner score showed a mean difference between groups of -1.9 (-2.77, -1.03), favoring TAI	1 RCT (32)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, c}		The evidence is uncertain about the effect of TAI vs Standard of care on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: High risk of bias (no allocation procedure, no blinding possible, promoted and funded by industry) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

Anterior resection syndrome: a randomized clinical trial of a 5-HT3 receptor antagonist (ramosetron) in male patients with rectal cancer (Ryoo, 2021)
Patient or population: Patients with ARS symptoms 1 month after low or ultralow anterior resection for rectal cancer Setting: Intervention: 5-HT3 receptor antagonist - Ramosetron Comparison: Conservative treatment (anal sphincter exercise with the kegel maneuver and warm sitz baths)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference 5-HT3 vs. Conservative treatment: -5.04 (-8.41, -1.67), favoring treatment with 5-HT3	1 RCT (100)	⨁⨁⨁◯ Moderate ^a		The evidence is moderately certain about the effect of 5-HT3 vs Conservative treatment on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	NR	NR	-	NR	NR
Quality of Life (QoL)	The quality of life after 4 weeks was improved in global health status (70.66±18.59 versus 62.67±17.52, P = 0.031). Emotional functioning was improved (P = 0.025), social functioning (P = 0.039), appetite loss (P = 0.018) and diarrhea (P < 0.001) with ramosetron treatment.	1 RCT (100)	⨁⨁⨁◯ Moderate ^a		The evidence is moderately certain about the effect of 5-HT3 vs Conservative treatment on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect, optimal information size is not met)

Ondansetron for Low Anterior Resection Syndrome (LARS): A Double Blind, Placebo Controlled, Cross-Over, Randomized Study (Popeskou, 2023)
Patient or population: Patients with LARS symptoms after partial or TME for rectal cancer Setting: Intervention: Group 1: 4 weeks Ondansetron; Group 2: 4 weeks placebo (O-P) Comparison: Group 1: 4 weeks placebo; Group 2: 4 weeks Ondansetron (P-O) Here only the results before the crossover were reported, and analyzed as an ‘RCT’.
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference O-P vs. P-O: 4.00 ( -1.22, 9.22), favoring O-P group	1 RCT (46)	⨁⨁◯◯ LOW ^a,b		The evidence is uncertain about the effect of O-P vs P-O on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference O-P vs P-O group: -1.00 (-4.57, 2.57) favoring O-P group	1 RCT (46)	⨁⨁◯◯ LOW ^a,b		The evidence is uncertain about the effect of O-P vs P-O on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	Scores on IBS-QoL showed no statistically significant differences between groups	1 RCT (46)	⨁⨁◯◯ LOW ^a,b		The evidence is uncertain about the effect of O-P vs P-O on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

A randomized trial comparing transanal irrigation and percutaneous tibial nerve stimulation in the management of low anterior resection syndrome (Enriquez-Navascues, 2020)
Patient or population: Patients with LARS who had undergone rectal surgery Setting: Intervention: percutaneous tibial nerve stimulation (PTNS) Comparison: Transanal irrigation (TAI)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Median difference PTNS vs. TAI −18 (−45.60, 9.60), favoring TAI	27	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b, c}		The evidence is very uncertain certain about the effect of PTNS vs TAI on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence (Vaizey)	Median difference PTNS vs. TAI: -4, favoring TAI	27	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, c}		The evidence is very uncertain about the effect of PTNS vs TAI on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	Quality of life (EORTC QLQ-C30) improved overall in both groups.	27	⨁⨁◯◯ LOW^{a, c}		The evidence is uncertain about the effect of PTNS vs TAI on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: High risk of bias (no report of allocation, blinding not possible, high loss to follow up) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

Percutaneous tibial nerve stimulation in patients with severe low anterior resection syndrome: randomized clinical trial (Marinello, 2021)
Patient or population: Patients who had undergone interior resection of the rectum with sphincter preservation for rectal cancer Setting: Intervention: Posterior Tibial neuromodulation (PTNS) Comparison: Sham intervention
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference between PTNS vs. Sham: -3.20 (-9.42, 3.02) favoring PTNS	1 RCT (46)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b}		The evidence is very uncertain about the effect of PTNS vs Sham intervention on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference between PTNS vs. Sham: -2.40 (-3.22, -1.58) favoring PTNS	1 RCT (46)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b, c}		The evidence is uncertain about the effect of PTNS vs Sham intervention on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	After 12 months no significant changes were reported in EORTC QLQ-C30 in both groups	1 RCT (46)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of PTNS vs Sham intervention on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: High risk of bias (no full blinding possible, more loss to follow up in control group) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size was not met

Randomized Pilot Trial of Percutaneous Posterior Tibial Nerve Stimulation Versus Medical Therapy for the Treatment of Low Anterior Resection Syndrome: One-Year Follow-up (Cuicchi, 2020)
Patient or population: Patients who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy and low anterior rectal resection for rectal cancer. Setting: Intervention: Posterior Tibial neuromodulation (PTNS) + medication Comparison: Medical treatment
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference PTNS + medication vs. medical treatment: -3.6 (-12.27, 5.07) favoring PTNS + medication	1 RCT (12)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of PTNS + medication vs. medical treatment on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference PTNS + medication vs. medical treatment: 19.50 ( -38.22, -0.78), favoring PTNS + medication	1 RCT (12)	⨁◯◯◯ MODERATE^a,b		The evidence is moderately certain about the effect of PTNS + medication vs. medical treatment on Fecal incontinence score in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	No improvements in QoL measured by the EORTC QLQC30 in both groups	1 RCT (12)	⨁◯◯◯ MODERATE^a		The evidence is moderately certain about the effect of PTNS + medication vs. medical treatment on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

Pelvic floor muscle exercises alleviate symptoms and improve mental health and rectal function in patients with low anterior resection syndrome (Yuanyuan, 2023)
Patient or population: Patients with LARS who underwent a sphincter-saving operation for RC Setting: Intervention: Pelvic floor muscle exercises (PFME) in combination with Loperamide Comparison: Loperamide only
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	NR	NR	NR		NR
Fecal incontinence	Mean difference between PFME + Loperamide vs. Loperamide only: -1.77 (-2.41, -1.13), favoring PFME + Loperamide	1 RCT (60)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b}		The evidence is very uncertain certain about the effect of PFME + Loperamide vs. Loperamide only on Fecal incontinence score in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	NR	NR	NR		NR
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: High risk of bias (no blinding possible, self-reported outcomes) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect, optimal information size is not met)

Pelvic Floor Rehabilitation After Rectal Cancer Surgery a Multicenter Randomized Clinical Trail (Van der Heijden, 2022)
Patient or population: Patients after LAR for rectal cancer Setting: Intervention: Pelvic floor rehabilitation (PFR) (Cross-over) Comparison: Usual care (use of bulking agents and advice on lifestyle, fluid intake, use of fibres, diet and toilet posture) (Cross-over)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	No difference between groups: mean LARS score PFR: –2.4, 95% CI –4.5 to –3.1, control: –2.3, 95% CI –4.3 to –0.3, P = 0.93)	1 RCT (106)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, c}		The evidence is uncertain about the effect of PFR vs Usual care on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Median difference PFR vs. Usual care: -1.0 (-9.98, 11.98), favoring PFR	1 RCT (106)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b, c}		The evidence is very uncertain about the effect of PFR vs Usual care on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	No significant improvements between both groups.	1 RCT (106)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of PFR vs Usual care on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Risk of bias (complete blinding was impossible) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

The role of pelvic floor muscle training on low anterior resection syndrome a multicenter randomized controlled trial (Asnong, 2022)
Patient or population: Patients who had a low anterior resection (LAR) with TME for RC Setting: Intervention: Pelvic floor muscle training (PFMT) Comparison: Standard care (not reported)
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
LARS score	Mean difference PFMT vs. Standard care: -0.30 ( -3.92, 3.32), favoring PFMT	1 RCT (104)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b,c}		The evidence is very uncertain about the effect of PFMT vs Standard care on LARS score in patients with RC.
Fecal incontinence	Mean difference between PFMT vs. Standard care: -1.10 (-7.28, 5.08), favoring PFMT	1 RCT (104)	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b,c}		The evidence is very uncertain about the effect of PFMT vs Standard care on Fecal incontinence in patients with RC.
Quality of Life (QoL)	SF-12 scores were not found to be significantly different between PFMT and Standard care	1 RCT (104)	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}		The evidence is uncertain about the effect of PFMT vs Standard care on QoL in patients with RC.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Risk of bias (complete blinding not possible) Imprecision (the confidence interval encloses the threshold for a clinically relevant effect) Optimal information size is not met

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-01-2025

Laatst geautoriseerd : 30-01-2025

Geplande herbeoordeling : 30-01-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Stichting Darmkanker
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.

De huidige samenstelling van de werkgroep

Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
S. (Silvie) Dronkers, stichting Darmkanker)

Voormalig betrokken werkgroepleden

Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO

Met medewerking van

Dr. H.M.U. (Heike) Peulen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Drs. F. (Floor) Piquer, PhD kandidaat, Catharina ziekenhuis

Met ondersteuning van

dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

Samengevat, gelden de volgende restricties voor de modules over onderwerpen waar adviesraden, consultancy of industrie-gesponsord onderzoek betrekking op hebben:

Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Voor overige modules gelden geen restricties.

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiële Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intell. belangen en reputatie	Overige belangen	Ondernomen acties
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis	Chirurg, Erasmus MC	Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, onbetaald Lid medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging, onbetaald Associate Editor Colorectal Disease, onbetaald	Geen te vermelden.	Geen	Meerdere klinische multicenter trials: * KWF - COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC - Projectleider * KWF - BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom - Projectleider * KWF - IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie - Projectleider * KWF - Predicitiemodel longlaesies bij CRC - Projectleider * KWF - Snapshot complex coloncarcinoom - Geen projectleider KWF-COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC-projectleider KWF-CAIRO-6: perioperatieve chemotherapie bij CRS-HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC-geen projectleider KWF-BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom- projectleider KWF- IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie-projectleider KWF-AI voor karakterisatie / predictie van longlaesies bij CRC-projectleider KWF-Snapshot complex coloncarcinoom-projectleider KWF-Snapshot rectumcarcinoom 2016-geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- geen projectleider Zorgverzekeraars (ZN)-DICA 2.0, pilot DCRA: verdiepingsmodules, videoregistratie-projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Miranda) Kusters	Colorectaal chirurg, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	KWF - Snapshot rectumcarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen	Chirurg, Isala Zwolle	Geen	Geen	Geen	* KWF - Complex Colon Carcinoom - Projectleider * Isala Innovatie en Wetenschapsfonds - Locale behandeling T1 carcinomen - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef	Hoofd Gastro-Intestinale en Oncologische Chirurgie, Erasmus MC	Bestuur Familiehuis, onbetaald Bestuur DCCG, onbetaald Ass Editor Sarcoma, Cancers and Digestive Surgery, onbetaald Dagvoorzitter expertmeeting Johnson en Johnon, betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.W.A. (Pim) Burger	Chirurg in het Catharina Ziekenuis Eindhoven, vrijgevestigd, full time	Geen	Geen	Geen	* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider * KWF - Topspecialistische Zorg en onderzoek Pelvex2 - Geen projectleider	Ik werk in een tertair verwijscentrum voor patienten met lcoally advanced rectumcarcinoom en patienten met peritoneale metastasen. Hieronder valt ook het anuscarcinoom.	Geen	Geen acties ondernomen
dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg	Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L. (Miriam) Wumkes	Internist-oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis (vrijgevestigd, betaald)	Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald LId netwerkoncologiecommissie EMBRAZE, betaald Lid Regiocommissie Onco-oost, betaald Lid wetenschappelijke commissie DPCG, niet betaald Lid werkgroep organisatie van zorg DRPC, niet betaald Moleculaire diagnostiek per augustus, Zorginstituut Nederland, niet betaald.	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider. Overigens onderzoeken niet binnen de lower tract * Overheid (vergoeding vanuit basispakket) - Periscope 2, beperkt gemetastaseerd maagcarcinoom, chemo vs chemo met CRS/HIPEC - Geen projectleider * KWF - Preopanc 3, resectabel pancreascarcinoom - Geen projectleider	niet van toepassing.	2019 Advies raad maagcarcinoom, Servier 2019 Adviesraad pancreascarcinoom, Servier 2020 Consensus expert Groep NTRK genfusie gerelateerde kanker. 2021: Programmacommissie en voordracht indian Summerschool voor jonge klaren, Servier Vanaf 2022: Wetenschappelijk comite Waddenworkshop MDL, sponsoring verschillende farma (beschreven op de site welke farma voor welk jaar, https://www.waddenworkshoponcologie.nl/mdl-tumoren ) Voordracht masterclass GE oncologie stichting oncowijs	Geen acties ondernomen
dr. M. (Myriam) Chalabi	Internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen	* BMS - neoadjuvante immuuntherapie bij coloncarcinoom (Projectleider JA) * roche - neoadjuvante radiotherapie,immuuntherapie en bevacizumab bijrectumcarcinoom (Projectleider JA) * agenus - neoadjuvante immuuntherapie pan-cancer (Projectleider, ) * roche - neoadjuvante immuuntherapie bij slokdarm/maagcarcinoom (Projetleider JA) * MSD - neoadjuvante immuuntherapie bij lokaal irresectabele colorectale (Projectleider JA) carcinomen	Geen	Geen actie	Geen acties ondernomen
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot	Internist oncoloog, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen	zie onder: * Hoffman-La Roche - Fase 2 klinische geneesmiddelen studie - Projectleider * GE - Fase 2 klinische studie - Geen projectleider * Siemens - Beurs om PET onderzoek te doen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart	internist-oncoloog, UMC Utrecht	ONCODE clinical advisory board KWF wetenschappelijke raad, exploratie kamer bestuurslid stichting Hubrecht Organoid Biobank allen onbetaald.	geen persoonlijke; geen betalingen aan mij als persoon voor deelname adviesraden, wel betalingen aan afdeling voor adviesraden/spreken door diverse farma en onderzoeksprojecten betaald door farma.	nee	ja: * KWF - ACTOR studie, organoids anuscarcinoom als predictieve biomarker en platform voor ontwikkelen nieuwe - Projectleider * GSK - MIRROR, analyse behandeling en uitkomsten MSI vs MSS rectumcarcinoom - Projectleider * HUB - OPTIC studie, voorspellende waarde organoids - Projectleider * Xilis - POSTED, MOS screeningsplatform als predictieve biomarker - Projectleider * Pierre Fabre - BRIDGE, real life treatment patterns en uitkomsten per moleculaire subgroep - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.E. (Marije) Hamaker	Klinisch geriater Diakonessenhuis	NTVG sectieredacteur - onbetaald JGO associate editor - onbetaald	Geen	Geen	Europese Commissie - Nieuw zorgpad voor ouderen met kanker - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven	Radiotherapeut-Oncoloog UMC Utrecht	- Voorzitter Nederlandse Vereniging voor radiotherapie en Oncologie, onbetaald - Lid redactieraad NTVO, onbetaald	Geen	Geen	KWF - Pancreascarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Mark) Roef	Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Monique) Maas	Radioloog bij NKI-AVL	Redacteur nascholingsblad 'Imago'; hiervoor ontvang ik een vergoeding 1x per jaar	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L.K. (Maarten) Smits	Interventieradioloog, UMC Utrecht	- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald) - Lid kernwerkgroep Kwaliteitsnormen in de Interventieradiologie - Consultant voor Philips (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Terumo / Quirem Medical (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Medtronic (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Swedish Orphan Biovitrum (eenmalige zitting in advisory board in 2021, begunstigde UMC Utrecht)	Geen	Geen	* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider * Zorginstituut Nederland - CAIRO7-studie: radioembolisation for frail or elderly patients with colorectal liver metastases - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Marianne) de Vries	Erasmus MC Radiologie Rotterdam: Radioloog (betaald)	colorectale richtlijn meeschrijven en lezen (betaald)	Geen	Geen (niet dat ik weet)	Alleen meewerken aan multicenter studies maar niet als hoofdonderzoeker en krijg daar geen geld voor (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie)	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. L.M.G. (Leon Moons)	MDL arts, UMC Utrecht	Geen	consultant voor Boston Scientific	Geen persoonlijke relaties met een belang	Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken: * KWF - MATILDA-studie: EMR vs ESD voor grote linkszijdige poliepen - Projectleider * KWF - STAR-studie: cluster gerandomiseerde studie naar het effect van training in EMR in het verlagen - Projectleider * MLDS - STONE-studie: risicofactoen voor lymfkliermetastasen bij T1 CRCs * ZonMW - TRIASSIC-studie: ESD vs TAMIS voor rectum poliepenoor - Geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- projectleider	Voorzitter T1 CRC werkgroep bestuurslid DCCG Voorzitter richtlijn Poliepectomie in het rectum en colon	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal	Hoogleraar Pathologie, Radboudumc	Voorzitter Stichting Palga (detachering) Expert patholoog BVO darmkanker (detachering) Onbetaalde functies:	Geen	Geen	ja diverse wetenschappelijke projecten van verschillende fondsen: * KWF - Microbiome and metastases - Geen projectleider * Hanarth Foundation - Cancer of unknown primary - Projectleider * KWF - Implementation Al in pathology * ZonMW - Covid19 and cancer - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.M. (Marilyne) Lange	Patholoog Amsterdam UMC	Geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
I. (Iris) van Veeken	verpleegkundige - Flevoziekenhuis	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
S.Y.A. (Silvie) Dronkers MA	Stichting Darmkanker Coördinator Patiënten Participatie Onderzoek en Belangenbehartiging onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson	Patholoog Antoni van Leeuwenhoek en professor aan de Universiteit van Ijsland	Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (sectie lower GI, onbetaald), bestuur DCCG 2018-2022 (onbetaald), les pathasseropleiding in Hogeschool van Leiden sinds 2019 (betaald), Richtlijncommissie PTO sinds 2022 (voorzitter, vacatiegelden), bestuur CUPP-NL sinds 2021 (onbetaald)	Geen	Geen	Betrokken bij diverse projecten door KWF geinanficeerde (niet PI), waaronder COLOPEC 1 en 2, CAIRO5, CAIRO6, snapshot complex colon cancer, FAPI/PET bij peritoneale metastasen. Betrokken bij onderzoeken gefinanceerd door RANNIS (Ijslands fonds) voor studies (mutaties in normaal darnmslijmvlies, als PI) en mutaties in Lynch syndroom tumoren (niet PI). Betrokken bij DISCO trial gefinanceerd door Zonmw (niet PI).	Geen	Op 28-09-2022: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV.	Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Module	Uitkomst raming	Toelichting
n.v.t.	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.
Alle modules	Geen financiële gevolgen	Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:

Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.

De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt evt. passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitkomstmaten

De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Richtlijnendatabase

Colorectaal carcinoom (CRC)