Colorectaal carcinoom (CRC)

Initiatief: NVVH Aantal modules: 80

Systemische therapie bij niet lokaal behandelbare metastasen

Uitgangsvraag

Voor welke systemische therapie komt een patiënt met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom zonder lokale behandelopties in aanmerking?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke doelgerichte therapie in welke lijn?
  2. Combinatie chemotherapie versus sequentiële chemotherapie?
  3. Welke chemotherapie schema in welke lijn?

Aanbeveling

Maak samen met de patiënt een zorgvuldige afweging over de systemische behandeling. Bespreek de wensen en verwachtingen van de patiënt, de te verwachten therapeutische winst. Leg het vast in het dossier.

 

Bepaal voorafgaand aan de start van systemische behandeling van metastasen de KRAS (exon 2, 3 en 4), NRAS (exon 2, 3 en 4) en BRAF mutatiestatus als ook de mismatch repair status van de tumor.

 

Bespreek de optie van het toevoegen van bevacizumab aan chemotherapie in de eerstelijn.

 

Geef oxaliplatin niet langer dan 6 cycli (3-wekelijks schema) of 8 cycli (2-wekelijks schema) ter voorkoming van ernstige neurotoxiciteit, en bespreek met patient de voor- en nadelen om fluoropyrimidine met of zonder bevacizumab als onderhoudsbehandeling te continueren. Voeg de oxaliplatin weer toe bij progressie indien er geen contra-indicatie is. Geef geen bevacizumab monotherapie.

 

Overweeg triple chemotherapie (FOLFOXIRI) plus bevacizumab als eerstelijns behandeling bij patiënten met een rechtzijdige primaire tumor en/of KRAS of NRAS gemuteerde tumor. Neem in deze overweging de klinische conditie, leeftijd en de zijdigheid van de tumorlocatie mee.

 

Geef pembrolizumab als eerstelijns behandeling aan patienten met een gemetastaseerd MSI of dMMR colorectaal carcinoom.

 

Bespreek de optie van anti-EGFR therapie in tweede lijn in combinatie met chemotherapie of in derde lijn als monotherapie na een bevacizumab-bevattend schema in 1e lijn bij KRAS, NRAS en BRAFV600E wildtype, linkszijdige primaire tumoren.

 

Overweeg bij patiënten die geen kandidaten zijn voor combinatie chemotherapie (bijvoorbeeld oudere en/of kwetsbare patiënten) fluoropyrimidine monotherapie + bevacizumab.

 

Vervang capecitabine of continue 5FU infusie door S-1 bij ernstige klachten van handvoetsyndroom of cardiale klachten.

 

Geef irinotecan bij voorkeur in combinatie met 5 FU (FOLFIRI) of als monotherapie in 2e lijn na oxaliplatin houdende eerstelijns behandeling.

 

Geef combinatietherapie met cetuximab en encorafenib bij patiënten met een BRAFV600E-gemuteerde tumor die progressie hebben op een eerstelijns behandeling.

 

Overweeg trifluridine-tipiracil als laatste lijns behandeling bij patiënten die nog in redelijke conditie zijn.

Overwegingen

Op grond van de thans beschikbare gegevens hebben cetuximab en panitumumab een vergelijkbare effectiviteit en toxiciteit, en de resultaten van beide geneesmiddelen kunnen dus worden gebruikt om de plaats van anti-EGFR therapie vast te stellen (Price, 2014).

 

In Nederland wordt het effect van de volgende behandelingen als klinisch onvoldoende relevant beschouwd om als standaardbehandeling te worden toegepast: het continueren van bevacizumab na eerste progressie tijdens 2e lijns therapie met een irinotecan- of oxaliplatin-bevattend schema, de toevoeging van aflibercept (een “decoy” receptor van VEGF) aan (FOLF)IRI in de 2e lijn na eerdere oxaliplatin-bevattende chemotherapie met of zonder bevacizumab, de toevoeging van ramucirumab (antilichaam tegen de VEGF-receptor2) aan FOLFIRI in 2e lijn, en behandeling met regorafenib (een tyrosine multikinase inhibitor) in laatste lijn.

 

Chemotherapie en bevacizumab

De toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie in 1e lijns behandeling geeft ten opzichte van alleen chemotherapie een winst in één of meerdere eindpunten (tumor respons, progressie-vrije overleving en/of totale overleving) (Hurwitz, 2004; Saltz, 2008, Kabbinavar, 2008; Cunningham, 2013; Tebbutt, 2010). Bij patiënten met KRAS gemuteerde, niet resectabele levermetastasen toonde de toevoeging van bevacizumab aan FOLFOX in een gerandomiseerde fase 3 studie een significante winst in het percentage R0 resecties, tumorrespons, progressie-vrije overleving en totale overleving (Tang, 2020).

 

Resultaten van een prospectieve en 2 grote observationele studies tonen geen chemotherapie-schema van voorkeur voor combinatie met bevacizumab (Parikh, 2018, Kozloff, 2009; Van Cutsem, 2009).

De interpretatie van de meerwaarde van bevacizumab in eerste lijn wordt bemoeilijkt door heterogeniteit van de gepubliceerde studies. Bij meerdere studies waarin combinatie chemotherapie werd gegeven voldeed de winst niet aan de huidige PASKWIL criteria (Baraniskin 2019). De duur van behandeling met bevacizumab speelde hierin een belangrijke rol. Het belang van de behandelingsduur van bevacizumab is in een prospectieve studie bevestigd (Simkens, 2015) en kan een verklaring zijn voor minder positieve resultaten van eerdere studies (Saltz, 2008).

 

Behandeling met FOLFOXIRI + bevacizumab toont in een meta-analyse van 5 gerandomiseerde studies in vergelijking met FOLFIRI of FOLFOX + bevacizumab een significante verbetering van de mediane OS (28.9 versus 24.5 maanden, HR 0.81, p<0.001), van de mediane PFS (12.2 versus 9.9 maanden, HR 0.74, p < 0.001) en response rate (64.5% versus 53.6%, p< 0.001) (Cremolini, 2020). In een subgroep analyse werd dit voordeel vooral waargenomen bij patiënten met een rechtszijdige primaire tumor en/of RAS gemuteerde tumor, maar niet bij patiënten met een BRAFV600E gemuteerde tumor. Het merendeel van patiënten had een WHO performance score van 0-1 en een leeftijd < 75 jaar. Behandeling met FOLFOXIRI + bevacizumab veroorzaakte significant vaker graad 3/4 neutropenie (45.8% versus 21.5%), febriele neutropenie (6.3% versus 3.7%) en graad 3/4 diarree (17.8% versus 8.4%). Vanwege de toxiciteit van triple chemotherapie wordt geadviseerd om conform de studies dit schema niet boven de leeftijd van 75 jaar toe te passen in de dagelijkse praktijk.

 

In verschillende studies is onderhoudsbehandeling met capecitabine +/- bevacizumab bestudeerd. Het geeft een significante verlenging met 3.2 maanden van de mediane PFS ten opzichte van observatie bij patiënten die stabiele ziekte of beter hebben bereikt na 18 weken inductie behandeling met CAPOX + bevacizumab (HR 0.67, p<0.0001), met een trend voor de winst van 3.5 maanden in het secundaire eindpunt van mediane OS (HR 0.83, p 0.06) (Simkens, 2015). De conclusie van een non-inferiority studie met 5FU + bevacizumab onderhoudsbehandeling versus observatie versus bevacizumab na 24 weken inductie FOLFOX + bevacizumab is dat onderhoudsbehandeling met 5FU + bevacizumab de voorkeur heeft (Hegewisch-Becker, 2015). Een gepoolde analyse van beide studies bevestigt de meerwaarde van onderhoudsbehandeling van een fluoropyrimidine + bevacizumab (PFS HR 0.70) (Goey, 2017). In een recente meta-analyse (Bassam Sonbol, 2020) van studies aangaande onderhoudsbehandeling werden recentelijk 12 studies geïncludeerd, alhoewel PFS significant beter was voor onderhoudsbehandeling zoals mag worden verwacht, werd geen OS voordeel gezien (Hazard Ratio, 0.91; 95% CI, 0.83 tot 1.01). De auteurs van deze meta-analyse concludeerden dat een onderhoudsstrategie met een fluoropyrimidine, al dan niet met toevoeging van bevacizumab, de voorkeur heeft, maar dat gezien het ontbreken van een OS-voordeel een therapiepauze te overwegen is in samenspraak met de patient.

 

Het gebruik van bevacizumab monotherapie heeft geen meerwaarde (Aparicio, 2018; Giantonio, 2007).

 

Na progressie op 1e lijns therapie met oxaliplatin en 5FU/LV is het 2 wekelijkse schema met irinotecan + 5FU/LF alswel een driewekelijks schema met irinotecan te overwegen met vergelijkbare OS (hazard ratio (HR) of 0.91 (95% CI: 0.81 tot 1.02), waarbij de PFS in het voordeel van de combinatie werd vastgesteld in een, waarschijnlijk op basis van de heterogeniteit van inclusie, waarbij ongevoeligheid voor 5FU/LV (al dan niet in combinatie met oxaliplatin) niet was vereist (HR: 0.68, 95% CI: 0.53 tot 0.87) beschreven in een meta-analyse gebaseerd op 5 klinische studies (Wulaningsih, 2016).

 

Daarnaast is na progressie op 1e lijns therapie met irinotecan en 5FU/LV in de E3200 studie een significante winst van 2.1 maanden gevonden voor 2e lijns FOLFOX + bevacizumab ten opzichte van FOLFOX of bevacizumab monotherapie in het primaire eindpunt van OS (HR 0.75, p 0.001) als ook van 3.9 maanden van de mediane PFS (HR 0.61, p < 0.0001) (Giantonio, 2007).

 

Chemotherapie en EGFR remming

Bij patiënten met een (K)RAS wildtype als ook linkszijdige lokalisatie (flexura lienalis tot en met rectum) van de primaire tumor is een klinisch relevante winst aangetoond van anti-EGFR therapie in 1e of 2e lijn in combinatie met chemotherapie of in latere lijn als monotherapie (Tejpar, 2016; Boeckx, 2017; Arnold, 2017; Holch, 2017; Brulé, 2015). Hoewel de analyses van eerstelijns studies enig voordeel tonen voor behandeling van chemotherapie + anti-EGFR antilichaam ten opzichte van chemotherapie + bevacizumab bij patiënten met linkszijdige tumoren wordt dit resultaat sterk beïnvloed door de FIRE-3 studie (Heinemann, 2014). De FIRE-3 studie (1e lijn FOLFIRI+cetuximab versus FOLFIRI+bevacizumab bij KRAS wildtype tumor) toont geen verschil in response rate (primaire eindpunt) en mediane PFS, wel een winst van 3.7 maanden in mediane OS (HR 077, p 0.017) voor FOLFIRI+cetuximab. Deze winst in mediane OS kon niet bevestigd worden door de CALGB 80405 studie (HR 0.92, p 0.34) (Venook, 2017).

 

De meerwaarde van anti-EGFR therapie bij patiënten met een BRAFV600E mutatie is zeer beperkt of afwezig, en is in deze setting niet geïndiceerd (Pietrantonio, 2014; Rowland, 2014). Gemetastaseerde colorectale tumoren met BRAF mutaties buiten codon 600 lijken een veel minder ongunstig klinisch beloop te hebben (Cremolini, 2015; Jones, 2017).

 

In de BEACON-studie wordt bij patiënten met een gemetastaseerd BRAF-V600E -gemuteerd CRC bij progressie na een of twee lijnen therapie na een mediane follow-up voor OS van 7,8 maanden een statistisch significant langere overleving gezien na palliatieve behandeling met encorafenib en cetuximab dan na standaardbehandeling met irinotecan of FOLFIRI en cetuximab (HR: 0,60 (95%-BI: 0,45 tot 0,79); p < 0,001). De toevoeging van binimetinib resulteerde niet in een verbetering van dit resultaat maar veroorzaakte wel meer bijwerkingen (Kopetz, 2019). Een studie in 1e lijn is gaande. 

 

Anti-EGFR therapie dient niet te worden gecombineerd met capecitabine vanwege een verhoogde kans op toxiciteit en (waarschijnlijk hiermee samenhangende) verminderde effectiviteit (Maugham, 2011). Er zijn geen gegevens over de combinatie van anti-EGFR-therapie met fluoropyrimidine monotherapie, en er zijn weinig gegevens van anti-EGFR-therapie met triple chemotherapie. Er zijn uit andere studies geen aanwijzingen dat anti-EGFR-therapie minder werkzaam zou zijn na eerdere therapie met bevacizumab (Peeters, 2010; Bennouna, 2018).

 

Een winst in PFS, maar niet OS, is aangetoond van de toevoeging van anti-EGFR-therapie aan 2e lijns chemotherapie ten opzichte van alleen chemotherapie (Peeters, 2010; Seymour, 2013), en in PFS en OS in late lijn van anti-EGFR-monotherapie ten opzichte van observatie (Karapetis, 2008; Amado, 2008). Ook voor deze indicaties dient de toediening van anti-EGFR-therapie inmiddels beperkt te worden tot patiënten met een KRAS, NRAS, BRAFV600E wildtype en linkszijdige primaire tumor.

 

Overige gegevens over chemotherapie

FOLFOX toont vergelijkbare effectiviteit ten opzichte van FOLFIRI in de eerstelijnsbehandeling (Tournigand, 2004; Colucci, 2005).

 

FOLFOX toont vergelijkbare effectiviteit ten opzichte van CAPOX, met vaker optreden van thrombopenie, diarree en handvoetsyndroom bij gebruik van CAPOX en vaker neutropenie bij FOLFOX (Arkenau, 2008). FOLFIRI toont vergelijkbare effectiviteit ten opzichte van CAPIRI, met vaker optreden van ernstige bijwerkingen tijdens CAPIRI (Fuchs, 2007; Ding, 2015; Souglakos, 2012). Een CAPIRI schema met gereduceerde dosering van capecitabine en irinotecan geeft minder kans op toxiciteit (Schmiegel, 2013) maar de werkzaamheid van dit schema is in de Westerse populatie niet prospectief vergeleken met FOLFIRI. Capecitabine heeft ook een vergelijkbare effectiviteit in vergelijking met 5-fluorouracil als monotherapie.

 

In verschillende studies heeft S-1 monotherapie of in combinatie met oxaliplatin met of zonder bevacizumab vergelijkbare werkzaamheid ten opzichte van 5FU of capecitabine (Kwakman, 2016). S-1 +/- bevacizumab toont in Nederlandse patiënten een significant lagere incidentie van handvoetsyndroom ten opzichte van capecitabine +/- bevacizumab (graad 3: 4% versus 21%, p 0.003; alle graderingen 45% versus 73%, p 0.0005, SALTO studie), met vergelijkbare antitumor activiteit (Kwakman, 2017). Bij de meerderheid van patiënten met ernstig handvoetsyndroom ten gevolge van capecitabine die verder behandeld worden met S tot 1 treedt een duidelijke verbetering of zelfs verdwijnen van de symptomen op (Kwakman, 2017). Cardiale toxiciteit (vnl. coronairspasmen) is een zeldzame bijwerking van capecitabine en continue 5FU infusie. Recidief van cardiale toxiciteit wordt bij minder dan 1% van patiënten waargenomen bij wie de behandeling vanwege deze toxiciteit was omgezet naar S-1 (Kwakman, 2017; Österlund, 2020)

 

Monotherapie met trifluridine-tipiracil toont ten opzichte van placebo een winst in het primaire eindpunt van mediane OS bij patiënten met een ECOG performance status 0 tot 1 die tenminste 2 eerdere systemische behandelingen hadden gekregen en progressief waren of ernstige bijwerkingen hadden die verdere behandeling onmogelijk maakten (Mayer, 2015; Xu, 2017).

 

Bij patiënten met een MSI gemetastaseerd colorectaal carcinoom toonden niet-gecontroleerde studies van beperkte omvang een positief effect van pembrolizumab (Le, 2015) en nivolumab met of zonder ipilimumab (Overman, 2017; Overman, 2018). Een fase 3 studie met pembrolizumab versus chemotherapie in eerste lijn bij patiënten met een MSI gemetastaseerd colorectaal carcinoom toonde een significante winst in het primaire eindpunt van PFS (16.5 versus 8.2 maanden, HR 0.60 (André, 2020).

 

Goede resultaten zijn ook getoond voor behandeling met larotrectinib, een selectieve tropomyosine receptor kinase (TRK) inhibitor, bij patiënten met een TRK fusie-positief gemetastaseerd colorectaal carcinoom (Drilon, 2018). TRK remmers zijn in Nederland nog niet geregistreerd voor deze indicaties.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

Er zijn geen nationale data en/of populatiestudies geselecteerd voor deze vraagstelling.

Onderbouwing

Nog altijd ontwikkelen patiënten die behandeld zijn voor een lokaal colorectaal carcinoom metastasen op afstand of hebben deze reeds bij eerste diagnose die niet meer voor lokale therapie toegankelijk zijn. Hiervoor zijn de afgelopen decennia meerdere systemische behandelingen beschikbaar gekomen, bestaande uit chemotherapie en doelgerichte therapie. In deze module wordt getracht een rationele volgorde en combinatie van systemische behandelingen te geven. Uiteraard zullen alle voor-, en nadelen van het starten van een behandeling met palliatieve systeemtherapie voorafgaand met de patiënt moeten worden besproken.

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

De aanbevelingen ten aanzien van het gebruik van de besproken geneesmiddelen zijn overeenkomstig de ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer (Van Cutsem, 2016), de NCCN guidelines colon cancer (Benson, 2018), en de guidelines van ASCO, American Society for Clinical Pathology, College of Am Pathologists, Association for Molecular Pathology en de American Society of Clinical Oncology (Sepulveda, 2017). Gezien de implicaties voor de keuze van behandeling dient voorafgaand aan de systemische behandeling van metastasen de KRAS, NRAS en BRAF mutatiestatus en MMR status van de tumor te worden bepaald (Sepulveda, 2017).

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

PICO 1 (toegevoegde waarde van anti-EGFR antilichaamtherapie aan chemotherapie)

Een meta-analyse toont meerwaarde voor anti-EGFR therapie bij KRAS wildtype tumoren als monotherapie in 3e lijn en in combinatie met chemotherapie in 1e en 2e lijn (Vale, 2012). Meta-analyses tonen weinig tot geen overlevingswinst van anti-EGFR therapie bij patiënten met RAS wildtype, BRAF V600E gemuteerde tumoren (Pietrantonio, 2015) (HR PFS 0.88, p=0.33, HR OS 0.91 p=0.63); (Rowland, 2015) (HR PFS=0.86, HR OS=0.97). De locatie van de primaire tumor heeft prognostische, en voor het gebruik van anti-EGFR therapie predictieve waarde (Holch, 2017).

 

PICO 2 (toegevoegde waarde van bevacizumab aan chemotherapie)

Meta-analyses en systematische reviews tonen meerwaarde aan van de toevoeging van bevacizumab aan 1e lijns chemotherapie (Welch, 2010; Zhang, 2015; Qu, 2015; Botrel, 2016; Baraniskin, 2019). Heterogeniteit van de gebruikte chemotherapie schema’s en wisselende kwaliteit van studies worden bij de interpretatie als complicerende factoren genoemd.

 

PICO 3 (doublet versus triplet chemotherapie schema’s)

Een meta-analyse toont meerwaarde voor eerstelijns triple chemotherapie (FOLFOXIRI) plus bevacizumab ten opzichte van doublet chemotherapie (FOLFIRI of FOLFOX) plus bevacizumab, behoudens bij patiënten met een BRAFV600E gemuteerde tumor (Cremolini, 2020).

 

PICO 4 (oxaliplatin versus irinotecan schema’s)

FOLFIRI toont vergelijkbare effectiviteit ten opzichte van CAPIRI, met vaker optreden van diarree bij CAPIRI (Ding, 2015).

PICO(s)

PICO 1 (toegevoegde waarde van anti-EGFR antlichaamtherapie aan chemotherapie)

P: patiënten met een gemetastaseerd, niet lokaal behandelbaar colorectaal carcinoom;

I: toevoegen van EGFR antilichaam aan chemotherapie;

C: alleen chemotherapie;

O: progression-free survival, overall survival, toxiciteit.

 

PICO 2 (toegevoegde waarde van bevacizumab aan chemotherapie)

P: patiënten met een gemetastaseerd, niet lokaal behandelbaar colorectaal carcinoom;

I: toevoegen van bevacizumab aan chemotherapie;

C: alleen chemotherapie;

O: progression-free survival, overall survival, toxiciteit.

 

PICO 3 (doublet versus triplet chemotherapie schema’s)

P: patiënten met een gemetastaseerd, niet lokaal behandelbaar colorectaal carcinoom;

I: triplet chemotherapieschema zoals FOLFOXIRI;

C: doublet chemotherapieschema zoals FOLFOX, FOLFIRI of CAPOX;

O: progression-free survival, overall survival, toxiciteit.

 

PICO 4 (oxaliplatin versus irinotecan schema’s)

P: patiënten met een gemetastaseerd, niet lokaal behandelbaar colorectaal carcinoom;

I: irinotecan bevattend doublet chemotherapie schema zoals FOLFIRI;

C: oxaliplatin bevattend doublet chemotherapie schema zoals FOLFOX of CAPOX;

O: progression-free survival, overall survival, toxiciteit.

  1. Arkenau HT, Arnold D, Cassidy J, Diaz-Rubio E, Douillard JY, Hochster H, Martoni A, Grothey A, Hinke A, Schmiegel W, Schmoll HJ, Porschen R. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 20;26(36):5910-7. doi: 10.1200/JCO.2008.16.7759. Epub 2008 Nov 17. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5859. PMID: 19018087.
  2. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, Patterson SD, Chang DD. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1626-34. doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116. Epub 2008 Mar 3. PMID: 18316791.
  3. Andre T., Shiu K.-K., Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt CJA, Smith DM, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, De La fouchardiere C, Rivera F, Elez E, Bendell JC, Le DT, Yoshino T, Yamg P, Farooqui MZH, Marinello P, Diaz, L Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: the phase 3 KEYNOTE-177 study. J. Clin. Oncol. 38, abstr LBA4 (2020). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA4
  4. Aparicio T, Ghiringhelli F, Boige V, Le Malicot K, Taieb J, Bouché O, Phelip JM, François E, Borel C, Faroux R, Dahan L, Jacquot S, Genet D, Khemissa F, Suc E, Desseigne F, Texereau P, Lepage C, Bennouna J; PRODIGE 9 Investigators. Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Trial (PRODIGE 9). J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):674-681. doi: 10.1200/JCO.2017.75.2931. Epub 2018 Jan 18. PMID: 29346040.
  5. Arnold D, Fuchs CS, Tabernero J, Ohtsu A, Zhu AX, Garon EB, Mackey JR, Paz-Ares L, Baron AD, Okusaka T, Yoshino T, Yoon HH, Das M, Ferry D, Zhang Y, Lin Y, Binder P, Sashegyi A, Chau I. Meta-analysis of individual patient safety data from six randomized, placebo-controlled trials with the antiangiogenic VEGFR2-binding monoclonal antibody ramucirumab. Ann Oncol. 2017 Dec 1;28(12):2932-2942. doi: 10.1093/annonc/mdx514. PMID: 28950290; PMCID: PMC5834052.
  6. Baraniskin A, Buchberger B, Pox C, Graeven U, Holch JW, Schmiegel W, Heinemann V. Efficacy of bevacizumab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2019 Jan;106:37-44. doi: 10.1016/j.ejca.2018.10.009. Epub 2018 Nov 23. PMID: 30476731.
  7. Sonbol MB, Mountjoy LJ, Firwana B, Liu AJ, Almader-Douglas D, Mody K, et al. The Role of Maintenance Strategies in Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e194489. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4489. Epub 2020 Mar 12. PMID: 31855256; PMCID: PMC6990730.
  8. Bennouna J, Hiret S, Bertaut A, Bouché O, Deplanque G, Borel C, François E, Conroy T, Ghiringhelli F, des Guetz G, Seitz JF, Artru P, Hebbar M, Stanbury T, Denis MG, Adenis A, Borg C. Continuation of Bevacizumab versus Cetuximab Plus Chemotherapy After First Progression in KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The UNICANCER PRODIGE18 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4465. PMID: 30422156; PMCID: PMC6440242.
  9. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Cederquist L, Chen YJ, Ciombor KK, Cohen S, Cooper HS, Deming D, Engstrom PF, Garrido-Laguna I, Grem JL, Grothey A, Hochster HS, Hoffe S, Hunt S, Kamel A, Kirilcuk N, Krishnamurthi S, Messersmith WA, Meyerhardt J, Miller ED, Mulcahy MF, Murphy JD, Nurkin S, Saltz L, Sharma S, Shibata D, Skibber JM, Sofocleous CT, Stoffel EM, Stotsky-Himelfarb E, Willett CG, Wuthrick E, Gregory KM, Freedman-Cass DA. NCCN Guidelines Insights: Colon Cancer, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018 Apr;16(4):359-369. doi: 10.6004/jnccn.2018.0021. PMID: 29632055.
  10. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, Rolfo C, Van Camp G, Siena S, Tabernero J, Douillard JY, André T, Peeters M. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1862-1868. doi: 10.1093/annonc/mdx119. PMID: 28449055; PMCID: PMC5834073.
  11. Botrel TEA, Clark LGO, Paladini L, Clark OAC. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy compared to chemotherapy alone in previously untreated advanced or metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2016 Aug 24;16(1):677. doi: 10.1186/s12885-016-2734-y. PMID: 27558497; PMCID: PMC4997727.
  12. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, O'Callaghan CJ, Moore MJ, Wong R, Tebbutt NC, Underhill C, Yip D, Zalcberg JR, Tu D, Goodwin RA. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015 Jul;51(11):1405-14. doi: 10.1016/j.ejca.2015.03.015. Epub 2015 May 12. PMID: 25979833.
  13. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, Giuliani F, Caruso M, Gebbia N, Cartenì G, Agostara B, Pezzella G, Manzione L, Borsellino N, Misino A, Romito S, Durini E, Cordio S, Di Seri M, Lopez M, Maiello E, Montemurro S, Cramarossa A, Lorusso V, Di Bisceglie M, Chiarenza M, Valerio MR, Guida T, Leonardi V, Pisconti S, Rosati G, Carrozza F, Nettis G, Valdesi M, Filippelli G, Fortunato S, Mancarella S, Brunetti C; Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):4866-75. doi: 10.1200/JCO.2005.07.113. Epub 2005 Jun 6. PMID: 15939922.
  14. Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, Bendell J, Gruenberger T, Rossini D, Masi G, Ongaro E, Hurwitz H, Falcone A, Schmoll HJ, Di Maio M. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2020 Aug 20:JCO2001225. doi: 10.1200/JCO.20.01225. Epub ahead of print. PMID: 32816630.
  15. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lonardi S, Masi G, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Barone C, Vitello S, Longarini R, Bonetti A, D'Amico M, Di Donato S, Granetto C, Boni L, Falcone A. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-1194. doi: 10.1093/annonc/mdv112. Epub 2015 Feb 23. PMID: 25712456.
  16. Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB, Jonker D, Osborne S, Andre N, Waterkamp D, Saunders MP; AVEX study investigators. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Oct;14(11):1077-1085. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70154-2. Epub 2013 Sep 10. PMID: 24028813.
  17. Ding HH, Wu WD, Jiang T, Cao J, Ji ZY, Jin JH, Wang JJ, Song WF, Wang LW. Meta-analysis comparing the safety and efficacy of metastatic colorectal cancer treatment regimens, capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) and 5-fluorouracil/leucovorin plus irinotecan (FOLFIRI). Tumour Biol. 2015 May;36(5):3361-9. doi: 10.1007/s13277-014-2970-1. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25534239.
  18. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Šmakal M, Canon JL, Rother M, Williams R, Rong A, Wiezorek J, Sidhu R, Patterson SD. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34. doi: 10.1056/NEJMoa1305275. PMID: 24024839.
  19. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocákova I, Ruff P, Błasińska-Morawiec M, Šmakal M, Canon JL, Rother M, Oliner KS, Wolf M, Gansert J. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4860. Epub 2010 Oct 4. PMID: 20921465.
  20. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156; PMCID: PMC5857389.
  21. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, Wierzbicki R, Ganju V, Jeffery M, Schulz J, Richards D, Soufi-Mahjoubi R, Wang B, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4779-86. doi: 10.1200/JCO.2007.11.3357. PMID: 17947725.
  22. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, Schwartz MA, Benson AB 3rd; Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. doi: 10.1200/JCO.2006.09.6305. PMID: 17442997.
  23. Goey KKH, Elias SG, Hinke A, van Oijen MGH, Punt CJA, Hegewisch-Becker S, Arnold D, Koopman M. Clinicopathological factors influencing outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with fluoropyrimidine and bevacizumab maintenance treatment versus observation: an individual patient data meta-analysis of two phase 3 trials. Br J Cancer. 2017 Dec 5;117(12):1768-1776. doi: 10.1038/bjc.2017.382. Epub 2017 Nov 9. PMID: 29123255; PMCID: PMC5729483.
  24. Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller CA, Killing B, Depenbusch R, Steffens CC, Al-Batran SE, Lange T, Dietrich G, Stoehlmacher J, Tannapfel A, Reinacher-Schick A, Quidde J, Trarbach T, Hinke A, Schmoll HJ, Arnold D. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1355-69. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00042-X. Epub 2015 Sep 8. Erratum in: Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):e589. PMID: 26361971.
  25. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Scholz M, Müller S, Link H, Niederle N, Rost A, Höffkes HG, Moehler M, Lindig RU, Modest DP, Rossius L, Kirchner T, Jung A, Stintzing S. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4. Epub 2014 Jul 31. PMID: 25088940.
  26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017 Jan;70:87-98. doi: 10.1016/j.ejca.2016.10.007. Epub 2016 Nov 29. PMID: 27907852.
  27. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42. doi: 10.1056/NEJMoa032691. PMID: 15175435.
  28. Jones JC, Renfro LA, Al-Shamsi HO, Schrock AB, Rankin A, Zhang BY, Kasi PM, Voss JS, Leal AD, Sun J, Ross J, Ali SM, Hubbard JM, Kipp BR, McWilliams RR, Kopetz S, Wolff RA, Grothey A. Non-V600 BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2624-2630. doi: 10.1200/JCO.2016.71.4394. Epub 2017 May 9. PMID: 28486044; PMCID: PMC5549454.
  29. Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens irrespective of baseline risk. Oncology. 2008;75(3-4):215-23. doi: 10.1159/000163850. Epub 2008 Oct 14. PMID: 18852492.
  30. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, Price TJ, Shepherd L, Au HJ, Langer C, Moore MJ, Zalcberg JR. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65. doi: 10.1056/NEJMoa0804385. PMID: 18946061.
  31. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, Wasan H, Ciardiello F, Loupakis F, Hong YS, Steeghs N, Guren TK, Arkenau HT, Garcia-Alfonso P, Pfeiffer P, Orlov S, Lonardi S, Elez E, Kim TW, Schellens JHM, Guo C, Krishnan A, Dekervel J, Morris V, Calvo Ferrandiz A, Tarpgaard LS, Braun M, Gollerkeri A, Keir C, Maharry K, Pickard M, Christy-Bittel J, Anderson L, Sandor V, Tabernero J. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1632-1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31566309.
  32. Kozloff M, Yood MU, Berlin J, Flynn PJ, Kabbinavar FF, Purdie DM, Ashby MA, Dong W, Sugrue MM, Grothey A; Investigators of the BRiTE study. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist. 2009 Sep;14(9):862-70. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0071. Epub 2009 Sep 2. PMID: 19726453.
  33. Kwakman JJM, Simkens LH, Mol L, Kok WE, Koopman M, Punt CJ. Incidence of capecitabine-related cardiotoxicity in different treatment schedules of metastatic colorectal cancer: A retrospective analysis of the CAIRO studies of the Dutch Colorectal Cancer Group. Eur J Cancer. 2017 May;76:93-99. doi: 10.1016/j.ejca.2017.02.009. Epub 2017 Mar 10. PMID: 28286287.
  34. Kwakman JJM, Baars A, Boot H, Pruijt JFM, Winther SB, Pfeiffer P, Punt CJA. Tolerability of the oral fluoropyrimidine S-1 after hand-foot syndrome-related discontinuation of capecitabine in western cancer patients. Acta Oncol. 2017 Jul;56(7):1023-1026. doi: 10.1080/0284186X.2016.1278459. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28102094.
  35. Kwakman JJM, Simkens LHJ, van Rooijen JM, van de Wouw AJ, Ten Tije AJ, Creemers GJM, Hendriks MP, Los M, van Alphen RJ, Polée MB, Muller EW, van der Velden AMT, van Voorthuizen T, Koopman M, Mol L, van Werkhoven E, Punt CJA. Randomized phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer Group. Ann Oncol. 2017 Jun 1;28(6):1288-1293. doi: 10.1093/annonc/mdx122. PMID: 28383633.
  36. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA Jr. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30. PMID: 26028255; PMCID: PMC4481136.
  37. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, Meade AM, Seymour MT, Wilson RH, Idziaszczyk S, Harris R, Fisher D, Kenny SL, Kay E, Mitchell JK, Madi A, Jasani B, James MD, Bridgewater J, Kennedy MJ, Claes B, Lambrechts D, Kaplan R, Cheadle JP; MRC COIN Trial Investigators. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet. 2011 Jun 18;377(9783):2103-14. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60613-2. Epub 2011 Jun 5. PMID: 21641636; PMCID: PMC3159415.
  38. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19. doi: 10.1056/NEJMoa1414325. PMID: 25970050.
  39. Osterlund P, Kinos S, Halonen P, Soveri L-M, Kwakman JJ, Salminen T, McDermott RS, Pfeiffer P, Heervä E, Liposits G, Röckert R, Ålgars A, Kallio RS, Sorbye H, Flygare P, Hagman H, Shah C-H A, Van Werkhoven ED, Glimelius B, Punt CJA, Cardioswitsch Group. Feasibility of switching to S-1 after other fluoropyrimidine-related cardiotoxicity during chemotherapy for solid tumors. Journal of Clinical oncology. 2020 (7037-7037). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.7037
  40. Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, Morse MA, Van Cutsem E, McDermott R, Hill A, Sawyer MB, Hendlisz A, Neyns B, Svrcek M, Moss RA, Ledeine JM, Cao ZA, Kamble S, Kopetz S, André T. Durable Clinical Benefit with Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901. Epub 2018 Jan 20. PMID: 29355075.
  41. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, Desai J, Hill A, Axelson M, Moss RA, Goldberg MV, Cao ZA, Ledeine JM, Maglinte GA, Kopetz S, André T. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30422-9. Epub 2017 Jul 19. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e510. PMID: 28734759; PMCID: PMC6207072.
  42. Parikh AR, Lee FC, Yau L, Koh H, Knost J, Mitchell EP, Bosanac I, Choong N, Scappaticci F, Mancao C, Lenz HJ. MAVERICC, a Randomized, Biomarker-stratified, Phase II Study of mFOLFOX6-Bevacizumab versus FOLFIRI-Bevacizumab as First-line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):2988-2995. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1221. Epub 2018 Sep 17. PMID: 30224341.
  43. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, Sobrero AF, Ducreux M, Hotko Y, André T, Chan E, Lordick F, Punt CJ, Strickland AH, Wilson G, Ciuleanu TE, Roman L, Van Cutsem E, Tzekova V, Collins S, Oliner KS, Rong A, Gansert J. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4706-13. doi: 10.1200/JCO.2009.27.6055. Epub 2010 Oct 4. PMID: 20921462.
  44. Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, Maggi C, Cabiddu M, Iacovelli R, Bossi I, Lonati V, Ghilardi M, de Braud F, Barni S. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(5):587-94. doi: 10.1016/j.ejca.2015.01.054. Epub 2015 Feb 9. PMID: 25673558.
  45. Price TJ, Townsend AR, Peeters M. FOLFIRI with cetuximab or bevacizumab: FIRE-3. Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):e582-e583. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70401-2. Epub 2014 Nov 24. PMID: 25456374.
  46. Qu CY, Zheng Y, Zhou M, Zhang Y, Shen F, Cao J, Xu LM. Value of bevacizumab in treatment of colorectal cancer: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015 Apr 28;21(16):5072-80. doi: 10.3748/wjg.v21.i16.5072. PMID: 25945023; PMCID: PMC4408482.
  47. Rowland A, Dias MM, Wiese MD, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS, Sorich MJ. Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2015 Jun 9;112(12):1888-94. doi: 10.1038/bjc.2015.173. Epub 2015 May 19. PMID: 25989278; PMCID: PMC4580381.
  48. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2013-9. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9930. Erratum in: J Clin Oncol. 2008 Jun;26(18):3110. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):653. PMID: 18421054.
  49. Saltz LB. Progress in cancer care: the hope, the hype, and the gap between reality and perception. J Clin Oncol. 2008 Nov 1;26(31):5020-1. doi: 10.1200/JCO.2008.17.6198. Epub 2008 Sep 15. PMID: 18794538.
  50. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, Grody W, Cushman-Vokoun AM, Funkhouser WK, Kopetz SE, Lieu C, Lindor NM, Minsky BD, Monzon FA, Sargent DJ, Singh VM, Willis J, Clark J, Colasacco C, Rumble RB, Temple-Smolkin R, Ventura CB, Nowak JA. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1453-1486. doi: 10.1200/JCO.2016.71.9807. Epub 2017 Feb 6. PMID: 28165299.
  51. Seymour MT, Brown SR, Middleton G, Maughan T, Richman S, Gwyther S, Lowe C, Seligmann JF, Wadsley J, Maisey N, Chau I, Hill M, Dawson L, Falk S, O'Callaghan A, Benstead K, Chambers P, Oliver A, Marshall H, Napp V, Quirke P. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):749-59. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70163-3. Epub 2013 May 29. PMID: 23725851; PMCID: PMC3699713.
  52. Simkens LH, van Tinteren H, May A, ten Tije AJ, Creemers GJ, Loosveld OJ, de Jongh FE, Erdkamp FL, Erjavec Z, van der Torren AM, Tol J, Braun HJ, Nieboer P, van der Hoeven JJ, Haasjes JG, Jansen RL, Wals J, Cats A, Derleyn VA, Honkoop AH, Mol L, Punt CJ, Koopman M. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet. 2015 May 9;385(9980):1843-52. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62004-3. Epub 2015 Apr 7. PMID: 25862517.
  53. Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S, Boukovinas I, Kentepozidis N, Makrantonakis P, Xynogalos S, Christophyllakis Ch, Kouroussis Ch, Vamvakas L, Georgoulias V, Polyzos A. Randomised phase-II trial of CAPIRI (capecitabine, irinotecan) plus bevacizumab versus FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab as first-line treatment of patients with unresectable/metastatic colorectal cancer (mCRC). Br J Cancer. 2012 Jan 31;106(3):453-9. doi: 10.1038/bjc.2011.594. Epub 2012 Jan 12. PMID: 22240792; PMCID: PMC3273357.
  54. Tang W, Ren L, Liu T, Ye Q, Wei Y, He G, Lin Q, Wang X, Wang M, Liang F, Cui Y, Xu J. Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3175-3184. doi: 10.1200/JCO.20.00174. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32749938.
  55. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, Cummins MM, Zannino D, van Hazel GA, Robinson B, Broad A, Ganju V, Ackland SP, Forgeson G, Cunningham D, Saunders MP, Stockler MR, Chua Y, Zalcberg JR, Simes RJ, Price TJ. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3191-8. doi: 10.1200/JCO.2009.27.7723. Epub 2010 Jun 1. PMID: 20516443.
  56. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, Tabernero J, Van Cutsem E, Beier F, Esser R, Lenz HJ, Heinemann V. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol. 2017 Feb 1;3(2):194-201. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3797. Erratum in: JAMA Oncol. 2017 Dec 1;3(12):1742. PMID: 27722750; PMCID: PMC7505121.
  57. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, Quinaux E, Couteau C, Buyse M, Ganem G, Landi B, Colin P, Louvet C, de Gramont A. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):229-37. doi: 10.1200/JCO.2004.05.113. Epub 2003 Dec 2. PMID: 14657227.
  58. Vale CL, Tierney JF, Fisher D, Adams RA, Kaplan R, Maughan TS, Parmar MK, Meade AM. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2012 Oct;38(6):618-25. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.11.002. Epub 2011 Nov 26. PMID: 22118887.
  59. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, Aranda Aguilar E, Bardelli A, Benson A, Bodoky G, Ciardiello F, D'Hoore A, Diaz-Rubio E, Douillard JY, Ducreux M, Falcone A, Grothey A, Gruenberger T, Haustermans K, Heinemann V, Hoff P, Köhne CH, Labianca R, Laurent-Puig P, Ma B, Maughan T, Muro K, Normanno N, Österlund P, Oyen WJ, Papamichael D, Pentheroudakis G, Pfeiffer P, Price TJ, Punt C, Ricke J, Roth A, Salazar R, Scheithauer W, Schmoll HJ, Tabernero J, Taïeb J, Tejpar S, Wasan H, Yoshino T, Zaanan A, Arnold D. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422. doi: 10.1093/annonc/mdw235. Epub 2016 Jul 5. PMID: 27380959.
  60. Van Cutsem E, Huijberts S, Grothey A, Yaeger R, Cuyle PJ, Elez E, Fakih M, Montagut C, Peeters M, Yoshino T, Wasan H, Desai J, Ciardiello F, Gollerkeri A, Christy-Bittel J, Maharry K, Sandor V, Schellens JHM, Kopetz S, Tabernero J. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients with BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results from the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1460-1469. doi: 10.1200/JCO.18.02459. Epub 2019 Mar 20. PMID: 30892987; PMCID: PMC7370699.
  61. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pintér T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. doi: 10.1056/NEJMoa0805019. PMID: 19339720.
  62. Van Cutsem E, Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009 May;20 Suppl 4:61-3. doi: 10.1093/annonc/mdp130. PMID: 19454465.
  63. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B, Meyerhardt JA, Schrag D, Greene C, O'Neil BH, Atkins JN, Berry S, Polite BN, O'Reilly EM, Goldberg RM, Hochster HS, Schilsky RL, Bertagnolli MM, El-Khoueiry AB, Watson P, Benson AB 3rd, Mulkerin DL, Mayer RJ, Blanke C. Effect of First-Line Chemotherapy Combined with Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients with KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2392-2401. doi: 10.1001/jama.2017.7105. PMID: 28632865; PMCID: PMC5545896.
  64. Welch S, Spithoff K, Rumble RB, Maroun J; Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2010 Jun;21(6):1152-1162. doi: 10.1093/annonc/mdp533. Epub 2009 Nov 25. PMID: 19942597.
  65. Wulaningsih W, Wardhana A, Watkins J, Yoshuantari N, Repana D, Van Hemelrijck M. Irinotecan chemotherapy combined with fluoropyrimidines versus irinotecan alone for overall survival and progression-free survival in patients with advanced and/or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 12;2:CD008593. doi: 10.1002/14651858.CD008593.pub3. PMID: 26869023.
  66. Xu J, Kim TW, Shen L, Sriuranpong V, Pan H, Xu R, Guo W, Han SW, Liu T, Park YS, Shi C, Bai Y, Bi F, Ahn JB, Qin S, Li Q, Wu C, Ma D, Lin D, Li J. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358. doi: 10.1200/JCO.2017.74.3245. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29215955.
  67. Zhang G, Zhou X, Lin C. Efficacy of chemotherapy plus bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis and up-date. Int J Clin Exp Med. 2015 Jan 15;8(1):1434-45. PMID: 25785152; PMCID: PMC4358607.

Summary of findings:

Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: A meta-analysis (Pietrantonio, 2015)

Patient or population: Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: A meta-analysis (Pietrantonio, 2015)

Setting: Deelvraag 1, PICO 1

Intervention: anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies (MoAbs)

Comparison: not treated with the antibody

Outcome
№ of participants
(studies)

Relative effect
(95% CI)

Certainty

What happens

Overall survival
№ of participants: (6 RCTs)

HR 0.91
(0.62 to 1.34)
(favours anti-EGFR MoAbs)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b

The addition of C and P in BRAF-mut patients did not increase OS compared with chemotherapy or BSC (HR, 0.91; 95% CI, 0.62–1.34; p = 0.63).

We are unsure of the effects of anti-EGFR MoAbs versus no treatment with antibodies on overall survival.

Progression-free survival
№ of participants: (8 RCTs)

HR 0.88
(0.67 to 1.14)
(favours anti-EGFR MoAbs)

⨁◯◯◯
VERY LOW a

The addition of C and P in BRAF-mut patients did not increase PFS compared with chemotherapy or BSC (HR, 0.88; 95% CI, 0.67–1.14; p = 0.33).

We are unsure of the effects of anti-EGFR MoAbs versus no treatment with antibodies on progression-free survival.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. The number of BRAF-mut patients is limited due to the physiological prevalence of this mutation in clinical practice. So, a possibility of a modest benefit from anti-EGFR therapy in BRAF-mut CRC could not be excluded at all, and the limited number of patients may be underpowered to detect it.

b. Pooled 95% confidence intervals cross the clinical border of 1.25

 

Summary of findings:

The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials (Holch, 2017)

Patient or population: The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials (Holch, 2017)

Setting: PICO 1

Intervention: Chemotherapy plus anti-EGFR

Comparison: Chemotherapy

Outcome
№ of participants
(studies)

Relative effect
(95% CI)

Certainty

What happens

Left-sided CRC: Overall survival
№ of participants:608
(2 RCTs)

HR 0.69
(0.58 to 0.83)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for left-sided CRC patients on overall survival.

Right-sided CRC: Overall survival
№ of participants:172
(2 RCTs)

HR 0.96
(0.68 to 1.35)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for right-sided CRC patients on overall survival.

Left-sided CRC: Progression-free survival
№ of participants:608
(2 RCTs)

HR 0.62
(0.44 to 0.88)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for left-sided CRC patients on progression-free survival.

Right-sided CRC: Progression-free survival
№ of participants:172
(2 RCTs)

HR 0.82
(0.57 to 1.19)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for right-sided CRC patients on progression-free survival.

Left-sided CRC: Overall response
№ of participants:608
(2 RCTs)

HR 2.69
(1.3 to 5.57)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for left-sided CRC patients on overall response.

Right-sided CRC: Overall response
№ of participants:172
(2 RCTs)

HR 1.42
(0.78 to 2.6)
(favours chemo + anti-EGFR)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,c

We are unsure of the effects of chemotherapy plus anti-EGFR therapy versus chemotherapy only for right-sided CRC patients on overall response.


Explanations

a. the trials included into the meta-analysis were heterogeneous regarding study phase (phase II versus phase III), (K)RAS testing, treatment, and outcome assessment

b. Pooled 95% confidence intervals cross the clinical border (i.e., 0.75 and/or 1.25)

c. the demarcation line for the definition of RC and LC was not consistent or consistently reported for all trials

 

Summary of findings:

BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer (Rowland, 2015)

Patient or population: Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer (Rowland, 2015)

Setting: PICO 2

Intervention: anti-EGFR mAb therapy with bevacizumab

Comparison: standard therapy

Outcome
№ of participants
(studies)

Relative effect
(95% CI)

Certainty

What happens

Progression free survival with anti-EGFR mAB therapy for RAS WT/BRAF WT tumours
№ of participants:351
(7 RCTs)

HR 0.86
(0.61 to 1.21)
(favours Cmab/Pmab)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b

Regarding PFS benefit with anti-EGFR mAbs, the hazard ratio was 0.86 (95% CI; 0.61–1.21) for RAS WT/BRAF MT tumours as compared with 0.62 (95% CI; 0.50–0.77) for RAS WT/BRAF WT tumours (test of interaction, P=0.07)

We are unsure of the effects of anti-EGFR MoAb therapy versus standard therapy for CRC patients on progression free survival.

Overall survival with anti-EGFR mAB therapy
№ of participants: (6 RCTs)

HR 0.97
(0.67 to 1.41)
(favours Cmab/Pmab)

⨁◯◯◯
VERY LOW a

For RAS WT/BRAF MT tumours, the hazard ratio for OS benefit with anti-EGFR mAbs was 0.97 (95% CI; 0.67–1.41), whereas the hazard ratio was 0.81 (95% CI; 0.70–0.95) for RAS WT/BRAF WT tumours (test of interaction, P=0.43).

We are unsure of the effects of anti-EGFR MoAb therapy versus standard therapy for CRC patients on overall survival.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio; Cmab: cetuximab; MT: mutant; Pmab: panitumumab; WT: wild type.

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. Because of the small sample size of the RAS WT/BRAF MT tumours in all trials (no75 for each), there is the risk of a chance imbalance in important prognostic factors despite randomisation of participants to the treatment arms. For

b. Pooled 95% confidence intervals cross the clinical border of 0.75

 

Summary of findings:

Efficacy of bevacizumab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer (Baraniskin, 2019)

Patient or population: Efficacy of bevacizumab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis (Baraniskin, 2019)

Setting: PICO 2

Intervention: Beva + CTx

Comparison: CTx

Outcome
№ of participants
(studies)

Relative effect
(95% CI)

Anticipated absolute effects (95% CI)

Certainty

What happens

Beva + CTx

CTx

Difference

Progression-free survival
№ of participants: 2050
(6 RCTs)

HR 0.71
(0.65 to 0.77)

82.5%

71.0%
(67.8 to 73.9)

11.5% fewer
(14,7 fewer to 8,6 fewer)

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,c

The analysis of the overall effect of PFS (hazard ratio (HR) 0.71, p < 0.00001) favoured bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone.

We are unsure of the effects of bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone on the progression free survival.

Overall survival
№ of participants: 2050
(7 RCTs)

HR 0.85
(0.78 to 0.94)

65.1%

59.2%
(56 to 62.8)

6.0% fewer
(9,1 fewer to 2,3 fewer)

⨁⨁◯◯
LOW a

The analysis of the overall effect of OS (HR 0.85, p Z 0.0008) favoured bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone.

 

The evidence suggests a positive effect of bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone on the overall survival.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. All trials were affected by methodological flaws leading to risk of bias. There was an unclear risk of selection bias because of a poor description of the process of allocation. We judged performance bias because of lack or unclear blinding of participants and personnel being of high risk because it can be assumed that additional therapies will affect patients and personnel in terms of hope and will to survive. We considered a high risk of bias because of funding or honoraria by pharmaceutical companies.

b. The I2—which quantifies the proportion of the variation in point estimates due to among-study differences—is large. (i.e., 79%)

c. Pooled 95% confidence intervals cross the clinical border of 0.75

 

Summary of findings:

Meta-analysis comparing the safety and efficacy of metastatic colorectal cancer treatment regimens, capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) and 5-fluorouracil/leucovorin plus irinotecan (FOLFIRI) (Ding 2015)

Patient or population: Meta-analysis comparing the safety and efficacy of metastatic colorectal cancer treatment regimens, capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) and 5-fluorouracil/leucovorin plus irinotecan (FOLFIRI)

Setting: PICO4

Intervention: CAPIRI

Comparison: FOLFIRI

Outcome
№ of participants
(studies)

Relative effect
(95% CI)

Certainty

What happens

Progression-free survival time: CAPIRI versus FOLFIRI
№ of participants: 850
(4 RCTs)

(difference) SMD 0.06 SD fewer
(0.19 fewer to 0.08 more)
Favours FOLFIRI

⨁⨁◯◯
LOW a,b

The overall analysis revealed no significant difference in PFS between the CAPIRI and FOLFIRI (pooled SMD=−0.06, 95 % CI=−0.19 to 0.08, P=0.388).

The evidence suggests similar efficacy in the treatment of MCCRS with CAPIRI and FOLFIRI regarding the progression-free survival time.

Overall survival time: CAPIRI versus FOLFIRI
№ of participants: 850
(4 RCTs)

(difference) SMD 0.03 SD more
(0.20 fewer to 0.26 more)
Favours CAPIRI

⨁◯◯◯
VERY LOW a,c

The overall analysis revealed no significant difference in the length of OS when comparing CAPIRI and FOLFIRI (pooled SMD=0.03, 95 % CI=−0.20 to 0.26, P=0.800

We are unsure of the effects of CAPIRI versus FOLFIRI on overall survival time.

Overall response rate: CAPIRI plus Bev versus. FOLFIRI plus Bev
№ of participants: 895
(4 RCTs)

OR 0.84
(0.64 to 1.09)
Favours FOLFIRI

⨁⨁⨁◯
MODERATE d

There was no significant difference in ORR between the CAPIRI and FOLFIRI in the subgroup analysis (pooled OR=0.84, 95 % CI=0.64 to 1.09, Z=1.30, P=0.192 in CAPIRI plus Bev versus FOLFIRI plus Bev.

We are moderately confident in the effect estimate of CAPIRI plus Bev versus FOLFIRI plus Bev on the efficacy in the overall response rate.

Overall response rate: CAPIRI versus FOLFIRI
№ of participants: 419
(3 RCTs)

OR 0.82
(0.66 to 1.03)
Favours FOLFIRI

⨁◯◯◯
VERY LOW a,b,e

There was no significant difference in ORR between CAPIRI and FOLFIRI (pooled odds ratio (OR)=0.82, 95 % CI=0.66 to 1.03, P=0.086).

We are unsure of the effects of CAPIRI versus FOLFIRI on overall response rate.

Diarrhea rate
№ of participants: 1304
(7 RCTs)

OR 2.80
(2.05 to 3.83)
Favours CAPIRI

⨁⨁⨁◯
MODERATE d

The overall analysis found diarrhea rates for the CAPIRI group to be significantly higher than those of the FOLFIRI group (pooled OR=2.80, 95%CI=2.05 to 3.83, P<0.001).

We are moderately confident in the effect estimate of CAPIRI, either alone or combined with Bev versus FOLFIRI on diarrhea rate.

Nausea rate
№ of participants: 1304
(7 RCTs)

OR 1.70
(1.05 to 2.76)
Favours CAPIRI

⨁⨁⨁◯
MODERATE d

The overall analysis found nausea rates for the CAPIRI group to be significantly higher than those of the FOLFIRI group (pooled OR=1.70, 95%CI=1.05 to 2.76, P<0.001).

We are moderately confident in the effect estimate of CAPIRI, either alone or combined with Bev versus FOLFIRI on nausea rate.

Febrile neutropenia rate
№ of participants: 1304
(7 RCTs)

OR 2.33
(1.27 to 4.28)
Favours CAPIRI

⨁⨁⨁◯
MODERATE d

The overall analysis found febrile neutropenia rates for the CAPIRI group to be significantly higher than those of the FOLFIRI group (pooled OR=2.33, 95 % CI=1.27 to 4.28, P<0.001).

We are moderately confident in the effect estimate of CAPIRI, either alone or combined with Bev versus FOLFIRI on febrile neutropenia rate.

Neutropenia rate
№ of participants: 1304
(7 RCTs)

OR 0.75
(0.58 to 0.96)
Favours FOLFIRI

⨁⨁◯◯
LOW d,f

The overall analysis found neutropenia rates for the CAPIRI group to be significantly lower than those of the FOLFIRI group (pooled OR=0.75, 95 % CI= 0.58 to 0.96, P<0.001).

Our confidence is limited in the effect estimate of CAPIRI, either alone or combined with Bev versus FOLFIRI on neutropenia rate.

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; SMD: Standardised mean difference; OR: Odds ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. Intention-to-treat analysis was not employed.

b. We were unable to evaluate publication bias for PFS and OS as that ≤5 studies is insufficient for this type of analysis.

c. Significant heterogeneity was observed when data from the remaining four studies were pooled (heterogeneity test: P=0.054, I2=60.7 %)

d. Included studies were not double-blinded (performance bias). Intention to treat-analysis was employed in one included study.

e. Small study sample

f. Pooled 95% confidence intervals cross the clinical border of 0.75.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-12-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-12-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-04-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het beschrijven van het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom: gestandaardiseerd en op hun wensen afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

De huidige samenstelling van de werkgroep

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
  • Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH

 

Voormalig betrokken werkgroepleden

  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
  • Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

 

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Medisch oncoloog

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

 

Adviseur Nordic Pharma.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije

Internist-oncoloog

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Monique Maas

Radioloog
NKI, AVL

Redactielid blad IMAGO (onkostenvergoeding)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

S. Dokter (Simone) MSc.

Verpleegkundig specialist MDL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK. In verbrand met de zeer verslechterde gezondheidstoestand en het overlijden van mw A. van Heijst wordt vanaf maart 2020 feedback vanuit het patiëntperspectief gegeven door dr. L. Meerman en mw. M. v.d. Bosch-Scholts.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Volgende:
Perioperatieve zorg